HU202237B - New process for producing macrolide compounds with antibiotic effect - Google Patents

New process for producing macrolide compounds with antibiotic effect Download PDF

Info

Publication number
HU202237B
HU202237B HU893030A HU303089A HU202237B HU 202237 B HU202237 B HU 202237B HU 893030 A HU893030 A HU 893030A HU 303089 A HU303089 A HU 303089A HU 202237 B HU202237 B HU 202237B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
process according
compounds
group
Prior art date
Application number
HU893030A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51628A (en
Inventor
Michael V J Ramsay
Neil Porter
Derek R Sutherland
Hazel M Noble
Richard A Fletton
John B Ward
David Noble
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT51628A publication Critical patent/HUT51628A/hu
Publication of HU202237B publication Critical patent/HU202237B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

A vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol Rl jelentése metil-, etil- vagy izorpopilcsoport. Ezeket a vegyületeket a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A vegyületek antibiotikus hatással rendelkeznek, és állatok és emberek parazitáinak, továbbá mezőgazdasági, kertgazdasági, erdőgazdasági, közegészségügyi és raktározási kártevők irtására alkalmasak. A vegyületek használhatók továbbá más aktív vegyületek előállításánál intermedierként.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során (Π) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy legfeljebb 25 szénatomos védőcsoport, hidrogénezünk, majd adott esetben az
5-helyzetben levő hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk.
A hidroxilcsoport védőcsoportjaként a technika állása szerint ismert védőcsoportokat alkalmazhatjuk, például amelyeket a „Prolcctive Groups in Organic Synthesis” Theodora W. Greene (Siley-Interscience, New York, 1981) és „Protectivc Groups in Organic Chemistry”, J.
F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) irodalmi hely ismertet. Alkalmas védőcsoportok, például az acilcsoportok, például az acetilcsoport.
Látható, hogy a (II) általános képletű vegyületek számos redukálható helyet tartalmaznak, a találmány szerinti eljárással azonban csak a 22,23-kettős kötést redukáljuk, anélkül, hogy a molekula többi részét befolyásolnánk.
A találmány szerinti eljárást hidrogén-atmoszférában, a 22,23-kettős kötés szelektív hidrogénezésére alkalmas homogén vagy heterogén katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen katalizátorok például az átmeneti fém tartalmú katalizátorok, például a ródium tartalmú katalizátorok, így például a (IV) általános képletű vegyület, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése halogcnatom. Előnyös homogén katalizátor a trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid.
A hidrogénezést 100-410 kPa nyomáson, előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol vagy toluol, alkanolok, például etanol, éterek, például tetrahidrofurán vagy észterek, például etil-acetát.
A hidrogénezést szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha -OR2 egy védett hidroxilcsoportot képvisel, a védőcsoport eltávolítását előnyösen olyan eljárással végezzük, amelyet az előzőekben említett könyvek ismertetnek. így például egy acilcsoportot, például acetilcsoportot bázikus hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy ammóniával vizes alkoholban, például metanolban, vagy savas hidrolízissel, például koncentrált kénsavval etanolban távolíthatunk el.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése a fenti, hidrogénezünk, majd kívánt esetben az 5-helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 jelentése izopropilcsoport
A (II) általános képletű vegyületek a (III) általános kcpletű vegyületekből állíthatók elő, ahol L jelentése hidrogénnel eltávolítható csoport, például egy aciloxicsoport, például (a) vagy (b) képletű csoport, R1 és R2 jelentése a fenti.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eliminációs reakciót végezhetjük pirolízissel, például 150 és'300 ’C közötti, előnyösen 200 és 250 ’C közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például triklór-benzolban, vagy oldószer alkalmazása nélkül, egy inért hígítószerben, például homokban.
Az olyan (III) általános képletű intermediereket, ahol R2 jelentése hidrogénatom cs L jelentése hidroxilcsoport, a 2 166 436 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Az olyan (III) általános képletű intermediereket, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és L jelentése hidroxilcsoport, a továbbiakban „A-faktor”-ként nevezzük.
Az olyan (III) általános képletű intermediereket ahol L jelentése aciloxi-csoport és/vagy R2 jelentése acilcsoport (például acetilcsoport), a megfelelő 5-OH, 23-OH-származékokból szokásos acilező reakciókkal állíthatjuk elő. Az acilezést végezhetjük egy alkalmas savval vagy annak reaktív származékával, például sav-halogeniddcl (például savkloriddal), anhidriddel vagy aktivált észterrel. Az olyan (III) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R2 jelentése hidrogénatom, az acilezést védett 5-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülcten végezzük, majd a vcdőcsoportot eltávolítva állítjuk elő a kívánt (III) általános képletű vegyületet.
A találmány szerinti eljárást a következő kiindulási anyag és végtermék előállítási példákkal szemléltetjük közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
1. Kiindulási anyag
5-Acetoxi-A-faktor g A-faktort 20 ml piridinben -5 ’C-on 8 ml ecetsavanhidriddel kezelünk, és a kapott oldatot 20 óra hosszat 3 ’C-on állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 100 ml benzolt, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen diklór-metán és aceton 40 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 2,06 g A-faktor-5-acetátot kapunk, amely 10% 5,23-diacetát-származékot tartalmaz. A vegyületeket reverz-fázisú preparatív HPLC-vel elválasztjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk (79% kitermelés).
(EtOH): 244,5 nm (Ε í 462), δ (CDC1,): 2,14 (s; 3H), m/z: 654,594 és 576.
2. Kiindulási anyag
5-Acetoxi-23-feniloxi-tiokarbonil-oxi-A-faktor
1,90 ml fenil-klór-tionoformiátot hozzáadunk 3,0 g 1. kiindulási anyag, 3,70 ml piridinnel és 30 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd a sötétbarna reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 250 ml 2 mól/1 sósavval, 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 250 ml NaCl-os vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (250 g szilikagél, Merck 9385). Eluálószerként etil-acetát és könnyű petróleum 1 : 4-1 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk, így *2,58 g cím szerinti terméket kapunk narancsszínű hab formájában.
HU 202 237 Β (EtOH): 235,6 nm (ε 34,500), 243,4 nm (ε 36,200); v™, 3470 (OH): 1730,1710 cnr1 (észter); 6 (CDClj: 7,42 (2H, t, J=8 Hz), 7,29 (IH, t, J(8 Hz), 7,12 (2H, d, J=8 Hz), 4,97 (IH, m), 3,95 (lh, d, J(10 Hz), 3,34 (IH, m), 2,17 (3H, s), 1,38 (IH, t, J(12 Hz).
3. Kiindulási anyag
5-Acetoxi-23-dezoxi-A22-A-faktor
1,00 g 2. kiindulási anyag, 75 ml vízmentes diglimmel készült oldatát visszafolyató hűtó alatt 17 óra hosszat nitrogénatmoszférában hevítjük. Lehűtés után a diglim nagy részét lepároljuk (fürdőhőmérséklet 50 ’C, 133,3 Pa), és a maradékot 250 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd NaCl-os vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (100 g szilikagél, Merck 9385). Eluálószerként etil-acetát és könnyű petróleum 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 730 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában.
[a] § + 113’ (c = 0,3, CHC1J, λ *£» 245 nm (ε^ 30,000); (CHBrJ
3460 (széles OH), 1235, 1730 és 1710 cm-1 (észter); δ (CDCb): 0,84 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 7Hz; 3H), 1,02 (d, 6Hz; 3H), 1,52 (s; 3H) 1,66 (s; 3H), 1,74 (s; 3H), 2,15 (s; 3H), 3,33 (m; ÍH), 3,71 (d, 10Hz; lH),3,9O(s; lH),4,06(d,6Hz; lH),5,52(m;2H), 5,56 (dd, 10 és 2Hz; IH). m/z = 636 (MJ.
1. példa
5-Acetoxi-23-dezoxi-A-faktor mg 3. kiindulási anyag és 17 mg trisz(trifcnil-foszfin)-ródium-klorid 3 ml vízmentes toluollal készült oldatát 72 óra hosszat hidrogénnyomás alatt keverjük. Ezután hozzáadunk újabb 32 mg katalizátort. 7 óra múlva az oldatot bepároljuk, a kapott barna maradékot hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyében oldva 5 g szilikagélen átszűrjük (Merck Kieselgel 60,0,0630,2 mm), amely szilikagél ugyanazzal az oldószer-rendszerrel készült. A kapott nyersterméket reverz fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 7 mg cím szerinti terméket kapunk piszkosfehér hab formájában.
V™ (CHBrJ 3420 + 3340 (OH), 1732 (acetát), 1710 cnr1 (karbonil); δ (CDClj: 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, IH).
2. példa
-Dezoxi-A-faktor
2,30 g 1. példa szerinti termék 57,5 ml metanollal készült oldatát 0,5 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 150 mg vizes nátrium-hidroxidot, a kapott sárga oldatot 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 2 n sósavval, vízzel, NaCl-os vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, így sárga habot kapunk, amelyet szilikagélen (200 g Merck Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm szemcseméret) hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografálunk, így 1,81 g cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában.
[a] g1 + 143’ (c = 0,3, kloroform), δ (CDClj: 3,27 (m; IH), 3,42 (d9; ÍH), 3,54 (m; IH) és 4,29 (t6; IH), m/z: 596,578,560,468,450,356,314,299,249,248,221 és 151.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy legfeljebb 25 szénatomos védőcsoport, hidrogénezünk, majd az 5-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben jelenlevő védőcsoporlját eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést egy átmeneti fémet tartalmazó katalizátor jelenlétében végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy (IV) általános kcpletű katalizátort alkalmazunk, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése halogénatom.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként trisz(trifcnil-foszfin)-ródium-(I)kloridot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén acctilcsoportot tartalmazó (II) általános kcpletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként egy (III) általános képletű vegyületből, ahol L hidrogénatommal eliminálható csoportot képvisel, egy ML-vegyület eliminálásával előállított vegyületet alkalmazunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként L helyén fenoxi- vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eliminálást pirolízissel végezzük.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületként egy L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyület acilezésével előállított vegyületet alkalmazunk.
HU893030A 1988-06-10 1989-06-09 New process for producing macrolide compounds with antibiotic effect HU202237B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813760A GB8813760D0 (en) 1988-06-10 1988-06-10 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51628A HUT51628A (en) 1990-05-28
HU202237B true HU202237B (en) 1991-02-28

Family

ID=10638416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893030A HU202237B (en) 1988-06-10 1989-06-09 New process for producing macrolide compounds with antibiotic effect

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5034542A (hu)
EP (1) EP0346133A3 (hu)
JP (1) JPH02124891A (hu)
KR (1) KR900000369A (hu)
AR (1) AR244693A1 (hu)
AU (1) AU620102B2 (hu)
BR (1) BR8902753A (hu)
DD (1) DD284675A5 (hu)
DK (1) DK284589A (hu)
GB (1) GB8813760D0 (hu)
HU (1) HU202237B (hu)
NZ (1) NZ229484A (hu)
PT (1) PT90818A (hu)
ZA (1) ZA894389B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474783A (en) † 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB215654A (en) * 1923-09-29 1924-05-15 George Scott Junior Improvements in load-engaging means for use with cranes and other lifting appliances
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
NZ213463A (en) * 1984-09-14 1993-04-28 American Cyanamid Co Antibiotic compound and compositions
AU596586B2 (en) * 1985-04-30 1990-05-10 American Cyanamid Company Chemical derivatives of antibiotics S541
ATE119905T1 (de) * 1985-09-13 1995-04-15 American Cyanamid Co Makrolide antibiotika und verfahren zu deren herstellung.
ATE82017T1 (de) * 1986-09-12 1992-11-15 American Cyanamid Co 23-deoxy-derivate von ll-f28249-verbindungen.
IN167980B (hu) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT51628A (en) 1990-05-28
JPH02124891A (ja) 1990-05-14
PT90818A (pt) 1989-12-29
AR244693A1 (es) 1993-11-30
BR8902753A (pt) 1990-02-01
AU620102B2 (en) 1992-02-13
US5034542A (en) 1991-07-23
ZA894389B (en) 1990-05-30
GB8813760D0 (en) 1988-07-13
NZ229484A (en) 1991-03-26
DK284589A (da) 1989-12-11
DK284589D0 (da) 1989-06-09
KR900000369A (ko) 1990-01-30
DD284675A5 (de) 1990-11-21
AU3623989A (en) 1989-12-14
EP0346133A2 (en) 1989-12-13
EP0346133A3 (en) 1991-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2501212A1 (fr) Nouveaux composes d'erythromycines a, procede pour leur fabrication et application de ces nouveaux composes a la lutte contre les bacteries
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
JPS63313796A (ja) ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類
JP3231765B2 (ja) デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法
KR100604699B1 (ko) 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법
JP5908479B2 (ja) クラジノース環のＣ−４”をエポキシド基で修飾した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規製造方法
KR910008112B1 (ko) O²,2' - 무수-1-(β-D-아라비노푸라노실)티민의 제조방법
WO2001064701A1 (fr) Procede de preparation de flavonoides
HU202237B (en) New process for producing macrolide compounds with antibiotic effect
US4933439A (en) Tylosin derivatives and processes for producing the same
US5262531A (en) Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine
US5006646A (en) Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
Jarosz et al. A convenient route to enantiomerically pure, conjugated dienes from sugar allyltin derivatives
US4158012A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
AU733033B2 (en) Process for the preparation of a deoxyuridine derivative
HU200471B (en) Process for producing 3-alkoxy-18methyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17-one derivatives
US5026832A (en) 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives
US4914195A (en) Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives
JPH0684367B2 (ja) フオルスコリン誘導体の新規製造法
US4161582A (en) Process to produce oxazinomycin
JPH0222254A (ja) ２，３―ジアミノプロピオン酸誘導体
JPS6152839B2 (hu)
US4921978A (en) Process for the preparation of a macrolide compound
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
JPH0529038B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee