JPH02124814A - 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は水溶性薬物を含有する徐放型マイクロカプセル
に関する。

従来の技術 長期間の投与を必要とする薬物については、種々の剤型
が提唱されている。その中でも、特開昭５７−１１８５
１２号公報には、鉱物油、植物油などのコアセルベーシ
ョン剤を用いた相分離法によるマイクロカプセル化が開
示されている。しかし、このような方法で得られたマイ
クロカプセルは製造の過程で粒子同志の粘着による合一
、割断面の生成などが起こり易く、再分散性の低下、初
期バーストの増大につながる。特に内包する薬物が水溶
性の場合、初期のバーストは防止し難い。

特開昭６０−１００５１６号公報には、水中乾燥法によ
るマイクロカプセルの調製法が開示されており、これら
の方法によると、内水相粘度を上げることにより、ある
いは薬物保持物質の添加によりＷ１０エマルションの粘
性を増大させることにより、または添加する薬物との相
互作用によって、マイクロカプセル中に薬物を効率よく
取り込ませることができる。

発明が解決しようとする課題 マイクロカプセル剤として薬物を生体に投与する場合、
生体本来の機能との相互作用に依存する要素が高いマイ
クロカプセル剤に対する要望は多面的であり、またこと
医薬品に関するものであるので、これら多面的な要件を
できるだけ満足しうるマイクロカプセルの提供が求めら
れている。

上記状況下、公知のマイクロカプセル剤によっては、い
つも満足しうる効果が技術的に達成されているとはいい
難い。

例えば、大多数の水溶性低分子薬物およびある種の水溶
性高分子薬物において、封入された薬物が初期に必要以
上に大量に放出され、一定速度の放出から大きく離れる
ことがあり、医薬品としての実用上困難を生じる場合が
ある。

課題を解決するための手段 このような事情に鑑み、本発明者らは、さらに広範囲の
水溶性薬物の徐放性製剤を開発するため、鋭意研究を行
い、塩基性の薬物保持物質を加えることにより、効率よ
く、初期バーストの少ない優れた性質を有するマイクロ
カプセルを得ることができることを見いだし、これに基
づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

すなわち本発明は、水溶性薬物および有機塩基性物質か
らなる薬物保持物質を含み、高分子重合物を壁物質とす
る水溶性薬物の徐放型マイクロカプセルを提供するもの
である。

本発明で用いられる水溶性薬物とは、親水性が強く、油
水分配率の小さいものが挙げられる。油水分配率の小さ
いものとは、たとえばオクタツール／水間の油水分配率
が０．１以下のものをいう。

該水溶性薬物としては、特に限定されないが、生理活性
を有するポリペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、
解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛
緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギ
ー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤
、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモ
ン剤、麻薬拮抗剤などが挙げられる。

上記生理活性ポリペプチドとしては、２個以上のペプチ
ドによって構成されるもので、分子置駒２００〜１００
，０００のものが好ましい。

該ペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン（Ｌ　Ｈ−ＲＨ）およびその誘導体［米
国特許筒３，８５３，８３７、同第４，００８．２０９
、同第３．９７２，８５９、同第４，２３４．５７１、
英国特許第１，４２３，０８３、ブロシーデインダス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス
（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、）第７８巻、第６５０９−６５
１２頁（１９８１年）参照１゜ＬＨ−ＲＨ拮抗物質（米
国特許筒４，０８６，２１９号、同第４，１２４．５７
７号、同第４，２５３，９９７号、同第４，３１７゜８
１５号参照）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトス
タチン誘導体（米国特許筒４，０８７，３９０号、同第
４．０９３．５７４号、同第４，１００．１１７号、同
第４，２５３，９９８号参照）、成長ホルモン、ソマト
メジン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ
Ｈ）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホ
ルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）その塩およびその誘導体
（特開昭５０１２１２７３号、特開昭５２−１１６４６
５号公報参照）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体
形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、
パップレシン、パップレシン誘導体（デスモプレシン［
アクタ・メゾイカ・スカンディナビ力（Ａｃｔａ。

Ｍｅｄ、　　５ｃａｎｄ、）、第１９２巻、２１〜２７
頁（１９７２）］参照）、オキントシン、カルシトニン
、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、バソア
クティブインテスチナルペプタイド（ＶＩＰ）、リポコ
ルチン、バソコルチン、心房性ナトリウム利尿ホルモン
（Ａ　Ｎ　Ｐ　）、セクレチン、パンクレオザイミン、
コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクト
ーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケ
ファリン、エンケファリン誘導体［ヨーロッパ特許出願
公開第３１５６７号公報参照］、エンドルフィン、キョ
ウドルフィン、インターフェロン（α型、β型、γ型）
、インターロイキン（■、■、■、■、ｖ、　ｖ’ｒ）
、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモ
スチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（
ＦＴＳ）、およびその誘導体（米国特許筒４，２２９．
４３８号参照）、およびその他の胸腺因子［プロシーデ
インダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・
サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓ
ｃｉ、　Ｕ。

Ｓ、Ａ、）、第７８巻、１１６２〜１１６６頁（１９８
１）］、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（
Ｃ５Ｆ）、モチリン、デイノルフィン、ボムベシン、ニ
ュウロテンシン、セルレイン、プラデイキ“シン、ウロ
キナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタ
ンスＰ１神経成長因子、血液凝固因子の第■因子、第■
因子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ１コリスチン、
グラミシジン、バシトラシンなどが挙げられる。

上記の抗生物質としては、たとえばゲンタマイシン、ジ
ベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラ
マイシン、アミカシン、クラジオマイシン、塩酸テトラ
サイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラ
サイクリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピ
ペラジリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリ
ジン、セフォチアム、セファロチン、セフメツキシム、
セフメタゾール、セファゾリン、セフメツキシム、セフ
ォベラゾン、セフメツキシム、モキソラク”タム、チェ
ナマイシン、スルフアゼシン、アズスレオナムなどが挙
げられる。

上記の抗腫瘍剤としては塩酸プレオマイシン、メントレ
キセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ１硫
酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、塩酸ダウノル
ビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスクチン、シ
トシンアラビノシト、５−フルオロウラシル、テトラヒ
ドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシ
バニール、レンチナン、レバミゾーノ呟ベスタチン、ア
ジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ　：Ｃ，ポリＡ：
Ｕ。

ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。

上記の解熱、鎮痛、消炎剤としては、サリチル酸ナトリ
ウム、スルビリン、フルフェナム酸ナトリウム、ジクロ
フェナックナトリウム、インドメタシンナトリウム、塩
酸モルヒネ、塩酸ペラジン、酒石酸レポルファノール、
オキシそルアオンなどが、鎮咳去たん剤としては、塩酸
エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピ
ン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ア
ロクラマイト、塩酸クロフェジアノール、塩酸ビコペリ
ダミン、クロベラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イ
ソプロテレノール、硫酸サルブタモール、硫酸テニルブ
タリンなどが、鎮静剤としては、塩酸クロルプロマジン
、クロクロルベラジン、トリフロペラジン、硫酸アトロ
ピン、臭化メチルスコポラミンなどが、筋弛緩剤として
は、メタンスルホン酸ブリシノール、塩化ツボクラリン
、臭化パンクロニウムなどが、抗てんかん剤としては、
フェニトインナトリウム、エトサクシミド、アセタゾラ
ミドナトリウム、塩酸クロルジアゼポキシドなどが、抗
潰瘍剤としては、メトクロプロミド、塩酸ヒスチジンな
どが、抗うつ剤としては、イミプラミン、クロミブラミ
ン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジンなどが、抗アレ
ルギー剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン、塩酸トリベレナミン、塩酸メト
シラジン、塩酸クレミゾーノ呟塩酸ジフェニルビラリン
、塩酸メトキシフェナミンなどが、強心剤としては、ト
ランスパイオキソカン７アー、テオフイロール、アミノ
フィリン、塩酸エチレフリンなどが、不整脈治療剤とし
ては、塩酸プロゲラノール、塩酸アロプレノロール、塩
酸ブタエトロール、塩酸オキシブレノロールなどが、血
管拡張剤としては、塩酸オキシ７エドリン、塩酸ジルチ
アゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジン、硫酸バメタ
ンなどが、降圧利尿剤としては、ヘキサメトニウムプロ
ミド、ベントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカ
ラジン、塩酸クロニジンなどが、糖尿病治療剤としては
、グリミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフ
ォルミン、塩酸ブフオルミン、メト７オルミンなどが、
抗凝結剤としては、ヘパリンナトリウム、クエン酸ナト
リウムなどが、止血剤としては、トロンボプラスチン、
トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセト
メナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アドレノクロム
モノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが、抗結
核剤としては、インニアシト、エタンブトール、パラア
ミノサリチル酸ナトリウムなどが、ホルモン剤としては
、コハク酸プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニ
ゾロン、デキサメタシン硫酸ナトリウム、ベタメタシン
硫酸ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセ
ストロール、メチマゾールなどが、麻薬拮抗剤としては
、酒石酸レバロ少ファン、塩酸ナロルフイン、塩酸ナロ
キソンなどが、それぞれ挙げられる。

本発明の水溶性薬物の液性は、酸性、中性９塩基性のい
ずれでもよく、酸性薬物、中性薬物を徐放させる目的で
、または塩基性薬物を低濃度で用いるときに有利に適用
することができる。

とりわけ水溶性薬物として中性または塩基性のポリペプ
チド、例えばＬＨ−ＲＨ，ＴＲＨもしくはこれらの誘導
体の徐放性製剤とする場合に、本発明が有利に用いられ
る。

上記水溶性薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効
果および効果の持続期間などにより異なる。一般に水溶
性薬物のマイクロカプセルは水中乾燥法又は相分離法で
つくられ、このときの内水相または水相中の薬物中の濃
度としては、約０゜０１％ないし約９０％（Ｗ／Ｗ）、
より好ましくは０．１％ないし８０％（Ｗ／Ｗ）から選
ばれる。

本発明で用いる薬物保持物質としては、内水相でそれ自
身高い粘性を示したり、個体および半個体である必要は
なく、陽電荷を有する塩基性の残基を持つものであれば
如何なる有機物質でもよく、用いる量で薬理作用を持た
ない、高分子重合体と相互作用を持つ物質をいい、通常
有機塩基である。

これら有機塩基性物質はその相互作用を示す塩基残基の
ｐＫａが８．０以上、好ましくは８．５〜１３．０のも
のをさす。また、これら有機塩基性物質の水溶液（１，
ｏｗ／ｖ％）のｐＨは７，０以上とりわけ７．５−１３
．０のものが好ましい。

該薬物保持物質の例としては、塩基性アミノ酸、塩基性
アミノ酸を含むポリペプチド、その他の有機塩基、例え
ば糖の塩基性誘導体や天然あるいは合成の塩基性高分子
が挙げられる。

該塩基性アミノ酸の例としては、アルギニン（ｐＫ、＝
　１２．４８　；　ｐ　Ｈｌ　Ｏ，８）、リジン（ｐＫ
ｘ＝ｌＯ，５３；　ｐＨ１Ｏ，ｏ）、ヒスチジン（ｐＫ
３＝９．１７　；　ｐＨ７，８）およびそれらの誘導体
が挙げられる。

該塩基性アミノ酸を含むポリペプチドの例としては、Ｌ
−Ａｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−ＬｙｓＳＬ−Ａｒｇ−Ｌ−
Ｐｈｅ、　Ｇｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ、　Ｇｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ
Ｇｌｙ％Ｇｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｌｙｓ、　Ｌ−Ｈｉ
ｓ　−Ｇｌｙ、Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−
Ｖａｔ、ＬＬｙｓ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ、　　Ｌ−
Ｈｉｓ−Ｌ　−Ｖａｌ、Ｌ　−Ｌｙｓ−Ｌ　−Ｌｙｓ−
Ｌ　−Ｌｙｓなどが挙げられる。なお、アミノ酸（残基
）の表示はＩＵＰＡＣ命名法の略号による。

該有機塩基の例としては、Ｎ−メチルグルカミン、ジェ
タノールアミンなどが挙げられる。

該天然あるいは合成の塩基性高分子の例としては、キト
サン、ポリーＬ−リジン、プロタミンなどが挙げられる
。

これらの化合物の中で、とりわけアルギニン、リジン、
ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミ
ンなどの単糖の塩基性誘導体などが特に好ましい。

これらの化合物は、１種類でもよく、また混合しても使
用され、その使用する量は化合物の種類によって異なる
が、（内）水層中での濃度が約０゜１％ないし９０％（
Ｗ／Ｗ）となる量、さらに好ましくは約５．０％ないし
７５％（Ｗ／Ｗ）となる量から選ばれる。

該高分子重合物としては、分子内に酸性残基を有し、水
に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子重合物を
示し、その例としてはたとえば、生体内分解型としてポ
リ脂肪酸エステル（ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ
クエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ乳酸カプロラクトンなど
）、ポリーσ−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−
ヒドロキシ酪酸、ポリアミノ酸（ポリーγ−ベンジル−
し一グルタミン酸、ポリーγ−メチルーＬ−グルタミン
酸など）などが挙げられる。さらに、生体適合性を有す
るその他の高分子重合物として、ポリアクリル酸、ポリ
メタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸との共重
合物、無水マレイン酸系共重合物等が挙げられる。これ
らの重合物は１種でもよく、また２種以上の共重合物、
あるいは単なる混合物でもよい。

これらの重合物の中で、特に、注射剤として用いる場合
は生体内分解型高分子重合物が好ましく、最も好ましい
ものとしては、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との共重
合物、あるいはその混合物が挙げられる。

本発明に使用されるこれらの高分子重合物の平均分子量
は約ｉ、ｏｏｏないし８００，０００のものが好ましく
、より好ましくは約２．０００ないし２００．０００の
範囲から選定される。

上記の高分子重合物として、ポリ乳酸−グリコール酸を
用いる場合、その組成モル比は約１００１０ないし４０
／６０が好ましい。

これら高分子重合物の使用する量は、水溶性薬物の薬理
活性の強さと、薬物放出の速度および期間などによって
決まり、たとえば水溶性薬物に対して１１５ないし１０
．０００倍（重量比）の量で調製されるが、好ましくは
１ないし１．０００倍（重量比）の量の重量物をマイク
ロカプセル基剤として用いるのがよい。

油層中め高分子重合物の濃度は、約０，５ないし９０％
（Ｗ／Ｗ）、さらに好ましくは約２ないし６０％（Ｗ／
Ｗ）から選ばれる。

上記高分子重合物を含む溶液（油層）は、高分子重合物
を油層中に溶解したものが用いられる。

該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ水と混
和しない性質のもので、高分子重合物を溶解するもので
あればよく、たとえばハロゲン化アルカン（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロメタ
ン、トリクロロエタン、四塩化炭素など）、酢酸エチル
、エチルエーテル、シクロヘキサン、ベンゼン、ｎ−ヘ
キサン、トルエンなどが挙げられ、これらは２種以上混
合して用いてもよい。

コアセルベーション剤としては、高分子重合物の溶剤に
混和する高分子系、鉱物油系または、植物油系の化合物
で、カプセル化用重合体を溶解しないものであればよく
、例えば、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿
実油、ココナツ油、アマニ油、鉱物油などが挙げられる
。これらは２種以上混合して用いてもよい。

本発明の徐放型マイクロカプセルは、例えば以下のよう
な方法によって製造される（水中乾燥法）。

すなわちまず、水に水溶性薬物を前記の濃度になる量を
用いて溶解し、これに薬物保持物質を前記の濃度になる
量を加えて溶解もしくは懸濁し、内水層とする。

これらの内水層中には、水溶性薬物の安定性、溶解性を
保つためのｐＨ調整剤として、炭酸、酢酸、シュウ酸、
酒石酸、コハク酸、リンゴ酸またはそれらのナトリウム
塩あるいはカリウム塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどを
添加してもよい。また、さらに水溶性薬物の安定化剤と
して、アルブミン、ゼラチン、クエン酸、エチレンジア
ミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、亜硫酸水素ナト
リウムなどを、あるいは保存剤として、バラオキシ安息
香酸エステル類（メチルパラベン、プロピルパラベンな
ど）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチロ
サールなどを添加してもよい。

このようにして得られた内水層を、高分子重合物を含む
溶液（油層）中に加え、ついで乳化操作を行い、Ｗ１０
型乳化物をつくる。

該乳化操作は、公知の分散法が用いられる。該方法とし
ては、たとえば、断続振とう法、プロペラ型撹はん機あ
るいはタービン型撹はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が挙げられる。

ついで、このようにして調製されたＷ１０型エマルショ
ンを水中乾燥法あるいは相分離法によりマイクロカプセ
ルを製する。水中乾燥法によりマイクロカプセルを製す
る場合は、該Ｗ１０エマルションをさらに第３層目の水
層中に加え、Ｗ１０／ＷＷの３層エマルションを形成さ
せた後、油層中の溶媒を脱着させ、マイクロカプセルを
調製する。

外層の水層中に乳化剤を加えてもよく、その例としては
、一般に安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成するもので
あればいずれでもよいが、たとえば、アニオン界面活性
剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤
（ポリオキシエチレンソルビクン脂肪酸エステル［ＴＷ
ｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ　６０　、アトラスパウダー社
］、ポリオキシエチーレンヒマシ油誘導体［ＨＣＯ−６
０、ＨＣＯ−３０、日光ケミカルズ］など）、あるいは
ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、カ
ルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが
挙げられ、これらの中の１種類か、いくつかを組み合わ
せて使用してもよい。使用の際の濃度は、約０．０１％
から２０％の範囲から適宜、選択でき、より好ましくは
約０．０５％から１０％の範囲で用いられる。

油層の溶媒の脱着は、通常用いられる方法が採用される
。該方法としては、プロペラ型撹はん機、あるいはマグ
不チックスターラーなどで撹はんしながら徐々に減圧し
て行うか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真
空度を調節しながら脱着する。この場合、高分子重合物
の固化がある程度進行し、内水層から薬物の放出による
損失が減少した時点で、溶媒の脱着をより完全にする目
的で、Ｗ１０／Ｗ型エマルションを徐々に加温して行う
と所要時間を短縮することができる。

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あ
るいは濾過して分取した後、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の水溶性薬物、薬物保持物質などを、
蒸留水で数回繰り返し洗浄した後、必要であれば加温し
減圧下でマイクロカプセル中の水分の脱着およびマイク
ロカプセル膜中の溶媒の脱着をより完全に行う。

相分離法によりマイクロカプセルを製する場合は、上記
のコアセルベーション剤を該Ｗ１０エマルションに撹は
ん下僚々に加え、高分子重合物を析出、固化させる。

このようにして得られたマイクロノノブセルは、濾過し
て分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗浄し、コア
セルベーション剤を除去する。さらに、水中乾燥法と同
様の方法で遊離薬物の除去、溶媒へ脱着を行う。洗浄中
の粒子同志の凝集を防ぐために、凝集防止剤を加えても
よい。

本発明の徐放型製剤としては、注射剤、経口投与剤、経
皮剤、経鼻投与剤、直腸、尿道、ちつ原剤などが挙げら
れる。

上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば軽く
粉砕した後、篩過して、大き過ぎるマイクロカプセル部
分を除去する。マイクロカプセルの粒子径は、徐放性の
程度により、懸濁注射剤として使用する場合には、その
分散性、通針性を満足させる範囲であればよく、たとえ
ば、平均径として約０．５〜４００μｍの範囲が挙げら
れ、より好ましくは約２〜２００μｍの範囲にあること
が望まれる。

このように、本発明によれば、生薬である水溶性薬物の
マイクロカプセルへのトラップ率を高めることができ、
初期過剰放出の少ない強固な壁膜を有するマイクロカプ
セルを製造することができる。

また、本発明のマイクロカプセルは、製造工程中でマイ
クロカプセル同志の凝集が少なく、任意の粒子径の、球
形状のよく整ったマイクロカプセルを得ることができる
こと、また、油層中の溶媒の除去工程の制御が容易で、
それによって、薬物放出速度を左右するマイクロカプセ
ルの表面構造（たとえば薬物の主な放出経路となる細孔
の数および大きさなど）を調節することができることな
ど多くの長所を有している。

本発明によって製造されたマイクロカプセルは、そのま
ま筋肉内、皮下、血管、臓器、あるいは関節腔、腫瘍な
どの病巣に容易に注射剤または埋め込み剤として投与す
ることができる。また、種々の製剤に成形して投与する
こともでき、そのような製剤を製造する際の原料物質と
しても使用され得る。

たとえば、本発明のマイクロカプセルを注射剤とするに
は、本発明のマイクロカプセルを分散剤（例、Ｔｗｅｅ
ｎ　８０、ＨＣＯ−６０、カルボキシメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパ
ラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化
ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などと共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コーン油
などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実際に使
用できる徐放性注射剤とする。

さらに、上記のマイクロカプセルの徐放性注射剤は、懸
濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤（たとえば、マ
ンニトール、ソルビトール、ラクドース、ブドウ糖など
）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥
して固型化し、使用時に、注射用蒸留水あるいは適当な
分散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が得られ
る。

本発明の徐放性製剤の投与量は、主薬である水溶性薬物
の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動
物［例、温血哺乳動物（例、マウス、ラット、ウマ、ウ
シ、ヒト）１、投与目的により種々異なるが、該主薬の
有効量であればよい。たとえば、上記温血哺乳動物に１
回あたり投与量として、マイクロカプセルの重量が好ま
しくは約００１ｍｇないしｌ　ＯＯｍｇ／Ｋｇ体重、よ
り好ましくは約０　、２　ｍｇないし５０　ｍｇ／　Ｋ
ｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。

このようにして、通常の一回投与量より多い有効量の水
溶性薬物、および生体適合性のある高分子重合物よりな
り、初期バーストが少なく長期間にわたって薬物を持続
的に放出させることができるマイクロカプセルとして調
製された医薬品組成物が得られる。

本発明においては、酸性残基を有する高分子が上記の塩
基性残基を有する薬物保持物質とその残基同志の相互作
用によって、強固なマイクロカプセル膜の形成、および
マイクロカプセルの比較的表層に近い部における拡散速
度の低下による、トラップ率の向上、不必要な過剰の初
期放出の抑制が得られると考えられる。従って、塩基性
残基を有する薬物保持物質の内、その残基の塩基性が高
い程、また残基の数が多いほど過剰な初期放出が防止で
きる。さらに内包する水溶性薬物が塩基性残基を有する
場合、あるいはプロドラッグとして上記水溶性薬物にあ
らかじめ塩基性残基を反応付加することによって、それ
自身が保持物質となり得るため、同様の優れたマイクロ
カプセルを製造することができる。

本発明により製造された徐放性製剤は、たとえば次の特
徴を有する。

（１）　　種々の投与剤形で水溶性薬物の良好な徐放性
が得られ、特に注射剤においては期待される治療を行う
のに、長期間投与が必要な場合、毎日投与するかわりに
、−週間に一回、−月間に一回、あるいは−年間に一回
の注射で、所望の薬理効果が安定して得られ、従来の徐
放性製剤に比較して、より長期にわたる安定な徐放性が
得られる。

（２）生体内分解型高分子重合物を用い注射剤として投
与する場合、埋め込みなどの外科手術がいっさい不用で
、一般の懸濁注射剤と全く同様に容易に皮下、筋肉内、
臓器および病巣に投与でき、再び取り出す必要がない。

（３）　　従来のＷ１０／Ｗ型エマルションをつくり、
これを水中乾燥に付す製造法よりも、マイクロカプセル
中に主薬である水溶性薬物を効率よく取り込ませること
ができ、しかも、微細な、球状の整ったマイクロカプセ
ルを得ることができる。

（４）従来のＷ１０／Ｗ型エマルションを調製しこれを
水中乾燥に付す製造法あるいは相分離による製造法より
も必要以上な初期放出を減少させたマイクロカプセルが
得られ、より一定速度の安全な優れた徐放性製剤となり
得る。

衷貴男 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例Ｉ ＴＲＨ（遊離体）２ｍｇを水０．０５＋＋＋＜１に溶解
し、薬物保持物質としてＮ−メチルグルカミンを３０ま
たは５０ｍｇ加えて溶解あるいは懸濁し、乳酸・グリコ
ール酸共重合物（乳酸／グリコール酸ニア５／２５、重
量平均分子量１４，０００、以下ＰＬＧＡと略称用ｇを
ジクロロメタン１．６ｇに溶解シた液に加え、小型ホモ
ジナイザー（ポリトロンキネマチカ社製、スイス）で３
０から６０秒間混合し、Ｗ１０型エマルションを得た。

このエマルションを０．１％ポリビニールアルコール（
ＰＶＡ）水溶液１００ｍ１２中に注入し小型ホモジナイ
ザーを使用してＷ１０／Ｗ型エマルションとした。

この後、Ｗ１０／Ｗ型エマルション液を撹はんしながら
ジクロロメタンの揮散によって内部のＷ１０型エマルシ
ョンを固化させた後、遠心分離機で捕集した。これを再
び蒸留水に分散し、さらに遠心分離を行い遊離薬物、遊
離薬物保持物質等を洗浄した。

捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって脱溶媒
および脱水をより完全とした後、粉末として得られた。

上記の方法で、ＴＲＨを仕込んだマイクロカプセルおよ
び比較のため製造したＮ−メチルグルカミンを含まない
マイクロカプセルの薬物トラップ率（仕込み量に対して
実際に取り込まれた量の％）、および３７℃で、ｐＨ７
，０リン酸緩衝液中で行ったｉｎ　　ｖｉｔｒｏ溶出試
験の中で、１日後のマイクロカプセル中に残存する量を
測定し表−１に示す。

表−１ Ａ　−２００Ｔ　　　　　　　　Ｏ８８，７Ｍ−２０３
Ｔ　　　　　　　　３　　　　　　　７６．２３２．７ ５９．９ ａ） ＰＬＧＡに対するＮ メチルグルカミン重量 （％） ｂ） ｐＨ７，０， １／３０Ｍリン酸緩衝液、 ３７℃ Ｎ−メチルグルカミンを添加していない時は、塩基性の
ＴＲＨを薬物に選んだことでマイクロカプセル中への薬
物トラップ率は高いが、１日後の残存量は３２．７％と
なり、６７．３％のＴＲＨが放出された。これに対し、
３および５％のＮ−メチルグルカミンを添加した場合は
、１日後の放出（初期放出）が、添加濃度に依存して次
第に減少し、より良好なマイクロカプセルを調製するこ
とかでき　ｊこ。

実施例２ 水溶性薬物に換え、マーカーとして汎用されているフェ
ノールレッドを用いた。

フェノールレッド　２ｍｇを水０．０５ａＣに溶解し、
薬物保持物質としてアルギニンを３０または５０ｍｇ加
えて溶解あるいは懸濁し、以下、実施例１と同様にして
、フェノールレッドを含有するマイクロカプセルが得ら
れた。

得られたマイクロカプセルのトラップ率、初期バースト
およびＬ　２．４週後の残存率を表−２，３に示す。

表−２ Ａ　−２００Ｐ Ａ　−２０３Ｐ ７３．６ ８０．８ ３５．７ ７５．２ ａ） ＰＬＧＡに対するアルギニン重量（％）表−３ Ａ−２００Ｐ　　　　３０．０　　３１．８　　　　９
．４Ａ−２０３Ｐ　　　　７２．０　　６７．３　　　
３１．９アルギニンを添加したマイクロカプセルは、そ
の添加濃度に依存して次第にトラップ率が増加し、１日
後の残存率は顕著に増大した。このアルギニンを３また
は５％添加したフェノールレッドのマイクロカプセルは
、低い初期放出の後、４週以上の長期にわたり、０次に
近い良好な放出性を示した。

実施例３ ＴＲＨ２ｍｇを水０．０５ｍ＋２に溶解し、薬物保持物
質としてヒスチジンをＩ　Ｏ，５０，９０マタは１５０
ｍｇ加えて懸濁し、以下、実施例１と同様にして、ＴＲ
Ｈを含有するマイクロカプセルが得られｔこ。

得られたマイクロカプセルの初期バーストを表４に示す
。

−２００Ｔ −２０１Ｔ −２０５Ｔ Ａ−２０９Ｔ Ａ−２１５Ｔ　　　　　　　　Ｉ ０　　　　　　　　　３２．７ １　　　　　　　　　５５．２ ５　　　　　　　　　７１．０ ９　　　　　　　　　７３．７ ５　　　　　　　　　７５．５ １日後の初期放出はヒスチジンの添加に従って著量に減
少し、５ないし１５％のヒスチジンを添加した場合、良
好な放出性を有するマイクロカプセルを調製することが
できた。

実施例４ メントレキセイト　２ｍｇを水０．１−に溶解し、薬物
保持物質としてリジンを２０または３０ｍｇ加えて溶解
し、以下、実施例１と同様にして、メソトレキセイトを
含有するマイクワカプセルが得られた。

得られたマイクロカプセルの初期バーストを表−５に示
す。

表−５ −２０２Ｍ ８１．２ ａ） ＰＬＧＡに対するリジン重量（％） １日後の初期放出はリジンの添加に従って著量良好な放
出性を有するマイクロカプセルを調製することができた
。

実施例５ ５−フルオロウラシル　２ｍｇを水０．１ｍ１２に溶解
し、薬物保持物質としてリジンを２０または３０ｍｇ加
えて溶解し、以下、実施例１と同様にして、５−フルオ
ロウラシルを含有するマイクロカプセルが得られに。

得られたマイクロカプセルの初期バーストを表６に示す
。

表−６ に−２０２Ｆ ６６．９ ａ） ＰＬＧＡに対するリジン重量（％） １日後の初期放出はリジンの添加に従って著明に減少し
、２および３％のリジンを添加した場合、良好な放出性
を有するマイクロカプセルを調製することができた。

実施例６ 塩酸プレオマイシン　２ｍｇを水０．１蔵に溶解し、薬
物保持物質としてリジンを２０または３０ｍｇ加えて溶
解し、以下、実施例１と同様にして、塩酸プレオマイシ
ンを含有するマイクロカプセルが得られた。

得られたマイクロカプセルの初期バーストラ表−７に示
す。

表−７ に−２０２Ｂ ５９．７ １日後の初期放出はリジンの添加に従って著明１−ｋｅ
７１ｔｈｌＨＱ＋−１−Ｆｌ”）１ＭＭｌｌｙ？−ｊｊ
ＪＧ有ｆｆ１Ｊ−１−ｊＬム命−夙ｙし）乙わよｔ／　
５７０　Ｖノソ７／て踪卯しＩこ切”自−１良好な放出
性を有するマイクロカプセルを調製することができた。

実施例７ メントレキセイト　ｌｏｍｇを水０　、１　ｍ（ｌに溶
解し、薬物保持物質としてＬ　−Ｌｙｓ　−Ｌ　−Ｌｙ
ｓ　−ＬＬｙｓを２０または３０ｍｇ加えて加温溶解し
、以下、実施例１と同様にして、メソトレキセイトを含
有するマイクロカプセルが得られた。

得られたマイクロカプセルの初期バーストを表−８に示
す。

表−８ Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−１日後の残存 ロット　　　　Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｙｓ Ｌ ０２Ｍ ７２．９ ａ） ＰＬＧＡに対するＬ Ｌｙｓ　−Ｌ　−Ｌｙｓ　−Ｌ　− Ｌｙｓ重量（％） 発明の効果 本発明の水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセルは、製
造時の薬物取り込み率（トラップ率）が高い上に、初期
放出が少なく、安全に投与できまた持続的で安定な徐放
効果が得られる。

代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 　水溶性薬物および有機塩基性物質からなる薬物保持物
   質を含み、高分子重合物を壁物質とする水溶性薬物の徐
   放型マイクロカプセル。