KR100259989B1

KR100259989B1 - 서방성 마이크로캡슐 제제 및 그의 제조법

Info

Publication number: KR100259989B1
Application number: KR1019920017934A
Authority: KR
Inventors: 다까다시게유끼; 우다요시아끼; 오가와야스아끼
Original assignee: 모리다 가쓰라; 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 2000-08-01
Also published as: EP0535937B2; ATE154241T1; EP0535937A1; DE69220317D1; US5622657A; DE69220317T2; KR930007440A; EP0535937B1; CA2079509C; US5651990A; CA2079509A1

Abstract

본 발명은 약제를 함유하여 미소립자의 응집방지제 필름으로 코팅된 중합체 미소립자를 함유함을 특징으로 하는 신규 미소립자 제제에 관한 것이다. 이 제제는 약제 함유 중합체 용액 및 미소립자의 응집방지제 수용액을 각각 다른 노즐에서 분무하고 분무 건조기에서 서로 접촉시킴으로써 제조된다.

Description

서방성 마이크로캡슐 제제 및 그의 제조법

본 발명은 약제를 함유하여 미소립자의 응집방지제 필름으로 코팅된 중합체의 미소립자를 함유하는 미소립자 제제 (이하, " 미소림자 제제 " 로 칭하기도 함) 및 분무건조에 의한 그의 제조법에 관한 것이다.

장기간 반복 투여를 필요로 하는 약제에 대해 각종 투약 형태가 제안되었다. 예를들면, JP-A 57-118512 (미합중국 특허 제 4,675,189 호) 은 광유, 식물성기름 등의 코아세르베이션제를 사용하여 상 분리법으로 약제를 미소캡슐화하는 것을 개시하고 있다. 그러나, 이 기술로 수득된 미소캡슐은 제조시 서로 저전단력을 갖기 쉬운 결점을 갖는다. 또한, 그의 대량생산은 다량의 용매가 사용되므로 곤란하다.

JP-A 60-100516 (미합중국 특허 제 4,652,441 호) 은 약제를 함유하는 3상 에멀션을 형성한 후 수중건조법으로 미소캡슐화하여 미소캡슐을 수득하는 통상의 미소캡슐화법을 개시하고 있다. 이 기술은 상기 부착의 결점에 대해서는 개선되었지만 아직도 개선의 여지가 있다. 즉, 수용성 약제의 경우 약제는 외부 수성상으로 누출되어 그 트래핑화율이 감소되므로 고함량의 약제를 갖는 미소캡슐을 수득하기는 곤란하다. 수용성 및 지용성 약제의 경우는 둘다 수중건조법이 장시간을 요구하고 동결건조공정이 분쇄에 필수적이다. 또한, 일반적으로, 이렇게 수득된 미소캡슐은 초기 방출율이 큰 약제를 갖는다. 또한, 미소캡슐은 제조공정 규모에 영향을 받기 쉽고 대규모 처리공정은 곤란하다.

한편, 1개 노즐을 사용하는 분무건조에 의한 미소캡슐화에 관한 보고가 있다. 그러나, 이들 보고에서는 모두 약제의 초기 방출율이 크고 목적하는 장시간에 걸친 서방성은 달성되지 않으며 다량의 미소캡슐이 서로 응집하고 분무 건조기에 부착할 수 있는 문제점이 있다.

본 발명의 주목적은 상호 응집 및 분무 건조기에의 부착 등 공지 서방성 미소캡슐의 상기 문제점을 최소화한 개선된 미소립자 서방제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 상기 개선된 미소립자 서방제의 제조법을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적 및 기타 목적 및 이점은 이하 기술에 의해 당업자에게 명백해질 것이다.

이런 상황하에, 본 발명자들은 수용성 또는 지용성 약제의 서방제를 개발하기 위해 예의 연구하였다. 결과로, 약제의 트래핑화율이 높고 약제의 초기 방출율이 작으며 물성이 우수한 미소캡슐은 (1) 약제 및 중합체를 함유하는 용액, (2) 내부상이 수용성 약제를 함유하는 용액이고 외부상이 중합체를 함유하는 용액인 유중수 (W/O) 형 에멀션 또는 (3) 분무 건조기의 1노즐 (2 - 유체노즐, 다 - 유체노즐 또는 압력노즐 또는 2액 분무용 회전 디스크) 에서의 약제의 미분된 입자를 함유하는 유중고체 (S/O) 형 현탁액을 원자화 및 분무하고, 다른 노즐로부터의 미소캡슐 응집 방지제 용액을 분무함으로써 단기간에 다량으로 효율적으로 계속하여 수득할 수 있다. 이 발견에 기초하여 더 연구한 후 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 약제를 함유하여 미소립자 응집 방지제의 필름으로 코팅된 중합체의 미소립자를 함유하는 미소립자 서방제를 제공한다.

또한, 본 발명은 미립자 응집 방지제 수용액 및 약제를 함유하는 중합체 용액을 별개의 상이한 노즐에서 분무하고 분무 건조기에서 서로 접촉시켜, 약제를 함유하며 미소립자의 응집 방지제 필름으로 코팅된 중합체의 미소립자를 생성함을 특징으로 하는 미소립자 제제의 제조법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 분무 건조기를 사용하여 중합체 및 약제를 함유하는 용액, 에멀션 또는 현탁액을 분무 건조함으로써 약제 손실을 최소화한 원하는 강력한 구조를 갖는 미소립자 제제를 제조하여 물 및 유기용매를 순식간에 휘발시킬 수 있다. 또한, 약제의 초기 방출율을 수중건조법의 경우에 비해 보다 소량으로 감소시킬 수 있다. 또한, 다른 노즐에서의 미소립자 응집 방지제 (이하, " 응집 방지제 " 로 칭함) 용액을 동시에 분무하여 미소립자 표면을 응집 방지제로 코팅함으로써 미소립자의 상호 응집 및 분무 건조기로의 부착을 방지하여 어느 동결건조공정도 사용하지 않고 단시간에 우수한 유동성을 갖는 분말 입자를 수득할 수 있다.

미소립자 제제의 예로는 미소캡슐 등이 포함된다. 가장 바람직한 예로는 미소캡슐을 들 수 있다.

응집방지제로는 일반적으로 인체에 적용가능하고 실온 (약 15 ~ 25℃)에서 고체이며 그 건조상태시 비부착성인 수용성 고분자재를 사용할 수 있다. 그 예로는 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 전분 (예. 옥수수전분, 감자전분 등) 등의 수용성 당류; 아미노산 (예. 글리신, 페닐알라닌 등); 단백질 (예. 젤라틴, 피브린, 콜라겐, 알부민 등); 수용성 셀룰로스 (예. 결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 등 및 그 염 등) 등이 포함된다. 이들은 단독으로 또는 그 조합으로 사용될 수 있다. 이들중 수용성 당류가 바람직하게 사용될 수 있다. 수용성 당류중 바람직하게 사용될 수 있는 것은 만니톨이다.

중합체에 대한 응집방지제의 중량비는 원하는 응집방지효과가 수득되는 범위 내일 수 있고, 중합체 중량의 약 0.1 ~ 약 100배, 바람직하게는 0.1 ~ 50배, 보다 바람직하게는 0.2 ~ 10배이다.

본 발명에 사용되는 약제는 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는 생물학적 활성을 갖는 펩티드, 기타 항생물질, 항종양제, 해열제, 진통제, 소염제, 진해거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈증성 이뇨제, 항당노병제, 항응고제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬제, 마취성 길항제, 뼈 재흡수 저해제, 맥관형성 저해물질 등이 포함된다.

본 발명에 사용되는 생물학적 활성을 갖는 펩티드는 바람직하게는 분자량 약 200 80,000 의 2개 이상의 아미노산이다.

펩티드의 예로는 황체형성 호르몬 - 방출 호르몬 (LH-RH), 유사한 활성을 갖는 그 유도체, 즉 하기식 (I) 의 펩티드, 또는 그 염이 포함된다 [미합중국 특허 제 3,853,837, 4,008,209 및 3,972,859 호; 영국 특허 제 1,423,083 호; 및 Proc. Nat. Acad. Sci. USA., Vol. 78, pp. 6509 6512 (1981)].

(Pyr)Glu-R₁-Trp-Ser-R₂-R₃-R₄-Arg-Pro-R₅(Ⅰ)

[상기 식중,

R₁은 His, Tyr, Trp 또는 p-NH₂-Phe 이고;

R₂은 Tyr 또는 Phe 이며;

R₃은 Gly 또는 D - 아미노산 잔기이고;

R₄은 Lue, Ile 또는 Nle 이며;

R₅은 Gly-NH-R₆(식중, R₆은 H 또는 히드록시기로 임의로 치환된 저급 알킬이다) 또는 NH-R₆(식중, R₆은 상기 정의와 동일함) 이다].

상기 식 (Ⅰ) 에서 R₃로 표시되는 D - 아미노산 잔기로는 탄소수 9 이하의 α - D - 아미노산 (예. Lue. Ile, Nle, Val, NVal, Abu, Phe, Phg, Ser, Tyr, Met, Ala, Trp, α - Aibu 등) 등이 있다. 이들 잔기는 적당한 보호기 (예. t - 부틸, t - 부톡시, t - 부톡시카르보닐 등) 를 가질 수 있다. 식 (Ⅰ) 의 펩티드 (이하, " 펩티드 (Ⅰ) " 로 칭함) 의 산 부가염 및 금속 착물은 펩티드 (Ⅰ) 과 동일한 방법으로 사용될 수 있다.

펩티드 (Ⅰ) 에서 아미노산, 펩티드, 보호기 등의 약어는 당분야에 상용되는 IUPAC-IUB 위원회 생화학 명명법에 따라 설정된 것이다. 아미노산의 광학 이성체 존재시 아미노산은 달리 지정되지 않는 한 L - 이성체로 표시된다.

본 명세서에서 식중 R₁가 His 이고, R₂가 Tyr 이며, R₃가 D-Leu 이고 R₄가 Leu 이며 R₅가 NHCH₂-CH₃인 펩티드 (Ⅰ) 의 아세트산 염은 "TAP-144 " 로 칭해진다. 펩티드의 아세트산 염의 일반명은 류프로렐린이다. 기타 LH-RH 유사체로는 나파렐린; (Pyro) Glu - His - Trp - Ser - Tyr - (3 - 나프틸) - D - Ala - Leu - Arg - Pro - GluNH₂, 고세렐린; (Pyro) Glu - His - Trp - Ser - Tyr - O - tert - 부틸 - D - Ser - Leu - Arg - Pro - 세미카르바지드 또는 그 염이 포함된다.

펩티드 (I) 의 예로는 LH-RH 길항제가 포함된다 (미합중국 특허 제 4,086,219, 4,124,577, 4,253,997, 4,317,815, 329,526 및 368,702 호).

또한, 생물학적 활성을 갖는 펩티드의 예로는 인슐린, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유도체 (미합중국 특허 제 4,087,390, 4,093,574, 4,100,117 및 4,253,998 호), 성장 호르몬, 프롤락틴, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 멜라노 사이트 자극 호르몬 (MSH), 티로트로핀 방출 호르몬 (TRH), 그 염 및 유도체 (JP-A 50-121273, JP-A 52-116465), 티로이드 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 여포 자극 호르몬 (FSH), 바소프레신, 바소프레신 유도체 {데스모프레신 [Folia Endocrinologica Japonica, Vol. 54, no. 5, pp. 676 ~ 691 (1978)]}, 옥시토신, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인체 태반 락토겐, 인체 융모성 고나도트로핀 (HCG), 엔케팔린, 엔케팔린 유도체 (미합중국 특허 제 4,277,394 호 및 EP-A 31,567) 등의 올리고펩티드; 및 엔도르핀, 키오토르핀, 인터페론 (α - 형, β - 형, γ - 형), 인터류킨(I ~ XI), 투프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스팀린, 흉선 액소형 인자 (THF), 혈청 흉선 인자 (FTS) 및 그 유도체 (미합중국 특허 제 4,229,438 호) 및 기타 흉선 인자 [Medicine in Progress, vol. 125, no. 10, pp. 835 ~ 843 (1983)]. 종양 괴사 인자 (TNF) , 콜로니 자극 인자 (CSF), 모틸린, 데이노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 카에롤레인, 브라디키닌, 우로키나제, 아스파라기나제, 칼리크레인, 물질 P, 신경성장인자, 혈액응고인자 VIII 및 IX, 리소짐 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신, 단백질 합성 자극 펩티드 (영국 특허 제 8,232,082 호), 위 억제 폴리펩티드 (GIP), 혈관활성 장내 폴리펩티드 (VIP), 혈소판 유래 성장인자 (PDGF), 성장 호르몬 - 방출인자 (GRF, 소마토클리닌), 골격형태발생 단백질 (BMP), 표피성장 호르몬 (EGF), 에리트로포이에틴 (EPO) 등의 폴리펩티드가 포함된다.

상기 항종양제의 예로는 블레오마이신 히드로클로라이드, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 아드리아마이신, 네오카르지노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴 - 5 - 플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지덱손, 글리시르히진, 폴리 I:C, 폴리 A:U, 폴리 ICLC, 시스플라틴 등이 포함된다.

상기 항생물질의 예로는 겐타미신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 롤리테트라시클린, 독시시클린, 암피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세포티암, 세프술로딘, 세프멘옥심, 세프메타졸, 세파졸린, 세파탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목소락탐, 티에나마이신, 술파제신, 아주슬레오남, 그 염 등이 포함된다.

상기 해열제, 진통제 및 소염제의 예로는 살리실산, 술피린, 플루페남산, 디클로페낙, 인도메타신, 모르핀, 페티딘, 레보르파놀 타르트레이트, 옥시모르폰 등이 포함된다.

진해거담제의 예로는 에페드린, 메틸에페드린, 노스카핀, 코데인, 디히드로코데인, 알로클라미드, 클로르페지아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬올, 이소프로테레놀, 살부타몰, 테레부탈린, 그 염 등이 포함된다.

진정제의 예로는 클로로프로마진, 프로클로로페라진, 트리플루오페라진, 아트로핀, 스코폴라민, 그 염 등이 포함된다.

근육이완제의 예로는 프리디놀, 투보쿠라린, 판쿠로늄 등이 포함된다.

항간질제의 예로는 페니토인, 에토숙시미드, 아세타졸라미드, 클로르디아제폭시드 등이 포함된다.

항궤양제의 예로는 메토클로프라미드, 히스티딘 등이 포함된다.

항울제의 예로는 이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페넬진 등이 포함된다.

항알레르기제의 예로는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민말레이트, 트리펠렌나민 히드로클로라이드, 메트딜라진 히드로클로라이드, 클레미졸 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 메톡시페나민 히드로클로라이드 등이 포함된다.

강심제의 예로는 트란스피에옥소캄포르, 테레필롤, 아미노필린, 에틸레프린 등이 포함된다.

항부정맥제의 예로는 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 부페톨룰옥시프레놀롤 등이 포함된다.

혈관확장제의 예로는 옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄 등이 포함된다.

저혈증성 이뇨제의 예로는 헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀라민, 에카라진, 클로니딘 등이 포함된다.

항당뇨병제의 예로는 글리미딘, 글리피지드, 펜포르민, 부포르민, 메트포르민 등이 포함된다.

항응고제의 예로는 헤파린, 시트르산 등이 포함된다.

지혈제의 예로는 트롬보플라스틴, 트롬빈, 메나디온, 아세토메나프톤, ε - 아미노카프로산, 트라넥삼산, 카르바조크롬 술포네이트, 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 등이 포함된다.

항결핵제의 예로는 이소니아지드, 에탐부톨, 파라 - 아미노살리실산 등이 포함된다.

호르몬제의 예로는 프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 헥소에스트롤, 메티마졸 등이 포함된다.

마취성 길항제의 예로는 레발로르판, 날로르핀, 날록손, 그 염 등이 포함된다.

뼈 재흡수 저해제의 예로는 (황 - 함유 알킬) 아미노메틸렌비스폴폰산 등이 포함된다.

맥관형성 저해물질의 예로는 안지오스타틱 스테로이드 [Science, 221, 719 (1983)], 푸마길린 (예. EP-A-325199 등), 푸마길롤 유도체 (예. EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-386667, EP-A-415294 등) 등이 포함된다.

이들 약제중 본 발명은 수용성 약제가 투여 초기에 과량 방출되기 쉬우므로 수용성 약제에 바람직하게 적용될 수 있다.

본 발명의 수용성 약제의 물에 대한 용해도는 n - 옥탄올 / 물 분배계수에 좌우된다.

본 발명에서 수용성 약제의 n - 옥탄올 / 물 분배계수는 바람직하게는 1 이하, 보다 바람직하게는 0.1 이하이다.

오일/물 분배계수는 문헌 [Robert E. Notari " Biopharmaceutics and Pharmacokinetics ", Marcel Dekker Inc., 1975, New York, U.S.A.] 의 방법으로 측정될 수 있다. 즉, 동량의 n - 옥탄올 및 완충액 (pH 5.5) 을 시험관에 넣어 1:1 혼합물을 수득한다. 완충액으로는 소렌센 완충액 [Ergebniss der Physiology 12, 393 (1912)], 클락 - 럽스 완충액 [Journal of Bacteriology 2, (1), 109, 191 (1971)], 맥클바인 완충액 [Journal Biological Chemistry 49, 183 (1921)]. 미카엘리스 완충액 [Die Wasser-Stoffionenkonzentration, p. 186 (1914)], 콜토프 완충액 [Bio Chemische Zeitschrift 179, 410 (1926)] 등을 들 수 있다. 시험할 적당량의 약제를 혼합물에 가하고, 시험관을 막고 항온욕 (25℃) 에 침지시킨 후 격렬하게 진탕한다. 액층 사이에 약제가 용해되어 평형에 도달한 것 같이 보이면 혼합물을 방치하거나 원심분리하고, 상부 및 하부 액층이 부분표본을 별도로 피펫으로 계량하여 각 층의 약제의 농도를 분석한다. 수층중의 약제 농도에 대핸 n - 옥탄올층중의 약제농도의 비는 오일/물 분배계수이다.

이들 약제 자체 및 그 약제학적으로 허용가능한 염을 본 발명에 사용할 수 있다.

약제가 아미노기 등의 염기성 잔기를 가질 경우, 약제의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 무기산 (예. 염산, 황산, 질산 등) 염, 유기산 (예. 탄산, 시트르신 등) 염이 있다. 약제가 카르복실기 등의 산성 잔기를 가질 경우, 약제의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 무기염기 [예. 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 트리에틸아민 등의 유기 염기성 화합물, 아르기닌 등의 염기성 아미노산 등] 염이 있다.

상기 약제이 사용량은 특정 종류의 약제, 원하는 약리 활성, 지속시간 등에 좌우된다. W/O 에멀션의 경우 내부 수성상 중의 약제 농도는 약 0.001 ~ 약 70 % (w/w), 바람직하게는 0.01 ~ 50 % (w/w) 이다.

본 발명에서 중합체는 약간 수용성 또는 수불용성이며 생체적합성을 갖는다.

" 약간 수용성 " 은 중합체의 물에 대한 용해도가 약 3 % (w/w) 를 초과하지 않음을 의미한다.

중합체의 사용량은 약제의 약리활성 강도, 약제의 방출율 및 기간 등에 좌우된다. 예를들면, 중합체는 약제 중량의 0.5 ~ 1,000배로 사용된다. 바람직하게는 약제 중량의 약 1 ~ 100배의 중합체가 사용된다.

사용되는 중합체의 중량 평균분자량은 약 3,000 ~ 30,000, 바람직하게는, 약 5,000 ~ 25,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 ~ 20,000 의 범위에서 선택될 수 있다.

사용되는 중합체의 분산도는 약 1.2 ~ 4.0, 바람직하게는 약 1.5 ~ 3.5, 보다 바람직하게는 약 1.5 ~ 2.5 의 범위에서 선택될 수 있다.

본 명세서에서 중량평균분자량 및 분산도는 겔 침투 크로마토그래피 (GPC) 로 측정된다.

본 발명의 중합체의 예로는 폴리 - α - 시아노아크릴레이트, 폴리지방산 에스테르 [예. 지방산의 단독중합체 (예. 폴리락트산 등) 또는 2종 이상의 지방산의 공중합체 (예. 락트산/글리콜산의 공중합체, 2 - 히드록시 부티르산/글리콜산의 공중합체 등), 단독중합체 및/또는 공중합체의 혼합물 (예. 폴리락트산 및 2 - 히드록시부티르산 / 글리콜산의 공중합체의 혼합물 등); 지방산의 예로는 α - 히드록시카르복실산 (예. 글리콜산, 락트산, 2 - 히드록시 부티르산, 2 - 히드록시 발레르산, 2 - 히드록시 - 3 - 메틸 부티르산, 2 - 히드록시카프르산, 2 - 히드록시이소카프르산, 2 - 히드록시카프릴산 등), α - 히드록시카르복실산의 환상 이량체 (예. 글리콜리드, 락티드 등), 히드록시디카르복실산 (예. 말산 등), 히드록시트리카르복신산 (예. 시트르산 등) 등], 폴리알킬렌 옥살레이트 (예. 폴리트리메틸렌 옥살레이트, 폴리테트라메틸렌 옥살레이트 등), 폴리 오르토 에스테르, 폴리 오르토 카르보네이트 및 기타 폴리카르보네이트 (예. 폴리에틸렌 카르바네이트, 폴리에틸렌 프로필렌 카르보네이트 등), 폴리아미노산 (예. 폴리 - γ - 벤질 - L - 글루탐산, 폴리 - L - 알라닌, 폴리 - γ - 메틸 - L - 글루탐산 등)등의 생분해성 중합체가 포함된다. 또한 생체접합성 중합체의 예로는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 폴리아미노산, 규소 중합체, 덱스트란 스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아세틸셀룰로스, 말레산 무수물 공중합체, 에틸렌 - 비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드 등이 포함된다. 이들 중합체는 단독으로 또는 그 조합으로 사용될 수 있다. 이들은 2개 이상의 중합체의 공중합체 또는 단순한 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 또한 그 염 형태로 사용될 수 있다.

이들 중합체 중 특히 바람직한 것은 폴리 지방산 에스테르, 폴리 - α - 시아노아크릴레이트이다. 가장 바람직한 예로는 폴리지방산 에스테르가 포함된다.

이들 지방산 에스테르중 특히 바람직한 것은 α - 히드록시카르복실산 단독중합체, α - 히드록시카르복실산의 환상 이량체, 2종 이상의 α - 히드록시카르복실산의 공중합체, α - 히드록시카르복실산의 환상 이량체 및 단독중합체 및/또는 공중합체의 혼합물이다. 보다 바람직한 예로는 α - 히드록시카르복실산의 단독중합체, 2종 이상의 α - 히드록시카르복실산의 공중합체, 및 단독중합체 및/또는 공중합체의 혼합물이 포함된다. 가장 바람직한 예로는 폴리락트산, 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 2 - 히드록시부티르산 및 글리콜산의 공중합체 및 그 혼합물이 포함된다.

이들 α - 히드록시카르복실산, α - 히드록시카르복실산의 환상 이량체, 히드록시디카르복실산, 히드록시트리카르복실산이 D -, L - 또는 D, L - 배열 될 수 있을 경우 D -, L - 및 D, L - 화합물은 동등하게 사용될 수 있다.

락트산 / 글리콜산의 공중합체가 상기 중합체로 사용될 경우 그 조성물(단량체) 비는 약 100/0 ~ 50/50 (w/w) 인 것이 바람직하다. 2 - 히드록시부티르산 / 글리콜산의 공중합체가 상기 중합체로 사용될 경우는 그 조성물(단량체) 비가 약 100/0 ~ 25/75 (w/w) 인 것이 바람직하다.

락트산 / 글리콜산의 공중합체 및 2 - 히드록시부티르산 / 글리콜산의 공중합체의 중량평균분자량은 바람직하게는 약 3,000 ~ 30,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 ~ 20,000 이다.

폴리락트산 (A) 및 2 - 히드록시부티르산 / 글리콜산 공중합체 (B) 의 혼합물이 상기 중합체의 한 예로 사용될 경우 혼합물은 배합비 약 10/90 ~ 90/10 (중량), 바람직하게는 약 25/75 ~ 75/25 (중량) 로 사용될 수 있다.

폴리락트산 (A) 의 중량평균분자량은 바람직하게는 약 3,000 ~ 30,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 ~ 20,000 이다.

공중합체 (B) 중의 글리콜산의 바람직한 비율은 약 40 ~ 70 몰 % 이다.

공중합체 (B) 의 중량평균분자량은 바람직하게는 약 5,000 ~ 25,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 ~ 20,000 이다.

본 발명의 미소립자 제제는 예컨대 약제를 함유하는 중합체 용액 및 미소립자의 응집방지제 수용액을 각각 다른 노즐에서 분무하여 분무 건조기에서 서로 접촉시키는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 미소립자 제제 제조시 약제가 수용성인 경우 약제는 물에 첨가되어 물에 용해됨으로써 내부 수성상용 용액을 제조한다. 수용성 약제의 안정성 또는 용해도를 유지하기 위한 pH 조정제로는 탄산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 인산, 그 나트륨염 또는 칼륨염, 염산, 수산화나트륨 등이 수용액에 첨가될 수 있다. 또한, 수용성 액제의 안정제로는 알부민, 젤라틴, 시트르산, 소듐 에틸렌디아민 테트라아세테이트, 덱스트린, 아황산수소나트륨 등이 첨가될 수 있다. 또한, 보존제로는 파라옥시벤조산 에스테르 (예. 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 티머로살 등이 첨가될 수 있다.

이렇게 수득된 내부 수성상용 용액은 중합체 함유 용액 (유상) 에 첨가된 후 에멀션화되어 W/O 형 에멀션을 제조한다.

상기 중합체를 함유하는 용액으로는 유기용매에 용해된 중합체 용액이 사용된다.

유기용매로는 비점이 약 120℃ 이하이고 물과 약간 혼화성이며 중합체를 용해할 수 있는 용매는 모두 사용될 수 있다. 그 예로는 할로겐화 알칸 (예. 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 지방산 에스테르 (예. 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 에테르 (예. 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 탄화수소 (예. 시클로헥산, n - 헥산 등), 방향족 탄화수소 (예. 벤젠, 톨루엔 등) 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 그 조합으로 사용될 수 있다.

에멀션화는 통상의 분산 기술로 수행할 수 있다. 예를들면, 간헐 진탕, 프로펠러 교반기, 터빈 교반기 등의 혼합기 사용에 의한 혼합, 콜로이드밀 조작, 기계적 균등질화, 초음파분리 등.

또는, 약제 (수용성 또는 지용성) 및 중합체는 유기용매 또는 물 및 물과 혼화성인 용매의 혼합물에 용해된다. 약제가 불용성일 경우 혼합물은 현탁조작되어 약제 미분립자를 함유하는 S/O 형 현탁액을 제조한다. 이 경우에 유기용매로는 상기 유기용매 외에 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 알콜 (예. 메탄올, 에탄올 등) 등의 물과 용이하게 혼화되는 용매를 사용할 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 그 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 약제 및 중합체를 균질 용해할 수 있는 상기 유기용매와 물의 혼합비가 적당한 혼합물을 사용할 수 있다.

이어서, 이렇게 수득된 W/O 형 에멀션, S/O 형 현탁액 또는 용액은 노즐을 통해 분무 건조기의 건조실로 분무되고, 원자화된 방울의 유기용매 및 물은 극단기간내에 휘발되어 분말화 미소립자 제제를 제조한다. 노즐로는 2액형 노즐, 압력형 노즐, 회전디스크형 노즐 등을 사용할 수 있다. 동시에, 미소립자의 응집을 방지하기 위해서는 응집방지제 수용액을 다른 노즐에서 분무한다. 즉, 2개 노즐을 제공하고, W/O 형 에멀션, S/O 형 현탁액 또는 약제 중합체 용액을 1개 노즐에서 분무하며, 이때 적당량의 응집방지제 수용액을 기타 노즐에서 분무하여 미소립자 표면에 코팅을 형성한다. 2액 노즐 또는 압력 노즐을 노즐로 사용할 경우 2개 노즐은 분무 건조기 중앙에 제공할 수 있다. 바람직한 것은 2액 분무용 구조를 갖는 노즐을 사용하여 응집방지제의 약제 - 중합체 용액 및 수용액을 노즐에서 혼합하지 않고 개별적으로 분무할 수 있도록 하는 것이다.

이렇게 수득된 미소립자 제제는 보다 완전하게는 감압하에 필요에 따라서는 가온하에 미소립자 제제내의 물 제거반응 및 미소립자 제제 내의 용매 제거반응을 수행한다. 미소립자 제제의 입자크기는 원하는 서방도에 좌우된다. 입자가 현탁액으로 사용될 경우 입자크기는 그의 분산도 및 니들 패스 요구도를 만족시키는 범위 내일 수 있다. 예를들면, 평균 직경은 약 0.5 ~ 400㎛ 범위가 바람직하고 약 2 ~ 200㎛ 범위가 보다 바람직하다.

따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 약제의 미소립자 제제로의 흡수비는 수중건조법에서 일어나기 쉬운 활성성분 손실이 없이 약 100 % 이하까지 증가될 수 있다. 또한, 유기용매의 사용량은 유중건조법의 경우에 비해 보다 작다. 또한, 수중건조법으로 용매를 제거하는데 매우 장시간이 소요되지만 이 시간은 현저히 감소될 수 있다. 띠라서, 본 발명의 방법은 공업 제조시 매우 유용하다.

또한, 본 발명의 미소립자 제제는 많은 이점을 갖는다. 예를들면, 미소립자 표면은 필름 형태로 응집방지제로 코팅되므로 미소립자 제제의 상호 응집은 제조과정중 거의 일어나지 않으며 구형 미소립자 제제를 수득할 수도 있다. 또, 용매 제거 공정을 조절하기 용이하므로 약제 방출속도에 영향을 주는 미소립자 제제의 표면구조 (예. 약제의 방출 주경로인 공극의 수 및 크기 등) 를 조절할 수 있다.

본 발명의 미소립자 제제는 주입체인 생체로 그대로 투여되거나 각종 제제 형태로 성형 투여될 수 있다. 또한, 미소립자 제제는 각종 제제 제조시 원료로 사용될 수 있다.

상기 제제로는 주사제, 경구제 (예. 분제, 과립제, 캡슐제, 정제 등), 경비제, 좌제 (예. 직장, 질 등) 등을 들 수 있다.

제제에 포함되는 약제의 양은 약제종류, 투약형태, 치료목적 등에 좌우된다. 그러나, 매 투여되는 약제 양은 통상 약 0.001mg ~ 약 5g, 바람직하게는 약 0.01mg ~ 약 2g 에서 선택될 수 있다.

이들 제제는 약제학 분야에서 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 미소립자 제제를 주사제로 가공처리하면 이들은 분산제 (예. 트윈 80, HCO-60 Nikko Chemicals, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트 등), 보존제 (예. 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알콜, 클로로부탄올 등), 강장제 (예. 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 글루코스 등) 등과 함께 수성 부형제로 분산된다. 또한 부형제는 식물성기름 (예. 올리브유, 참기름, 땅콩기름, 면실유, 옥수수기름 등), 프로필렌 글리콜 등일 수 있다. 이런 방식으로 서방제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 미소립자 제제가 그 자체로 공지인 방법에 의해 경구제로 가공처리될 경우, 이들은 부형제 (예. 락토스, 수크로스, 전분 등), 붕해제 (예. 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예. 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스 등) 및/또는 윤활제 (예. 활석, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 등) 와 혼합되고, 혼합물은 금형에서 압축된 후 필요에 따라 제제는 그 자체로 공지인 방법으로 코딩되어 풍미를 차단하거나 장용성 또는 지속성 방출성을 제공할 수 있다. 코팅제로 사용가능한 것으로는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 트윈 80, 플루오르닉 F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 유드라기트 (, 서독; 메타크릴산 - 아크릴산 공중합체) 및 산화티탄 및 산화제 2철 등의 색소가 있다.

본 발명에 따른 미소립자 제제에서 경비제를 제조하기 위해 상법으로 고체, 반고체 또는 액체 상태가 제공된다. 예컨대 고체 경비제를 제조하기 위해서는 미소캡슐은 그 자체로 또는 부형제 (예. 글루코스, 만니톨, 전분, 미결정성 셀룰로스 등) 및/또는 농후제 (예. 천연 점액, 셀룰로스 유도체, 폴리아크릴레이트 등) 와 함께 분만 조성물로 가공처리된다. 액체 조성물을 제조하기 위해서는 미소캡슐은 주사제 경우와 거의 동일한 방법으로 유성 또는 수성 현탁액으로 가공처리된다. 반고체 제제는 수성 또는 유성 겔 또는 연고일 수 있다. 어느 경우에나 pH 조정제 (예. 탄산, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예. p - 히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등) 등을 가할 수 있다.

본 발명에 따른 미소립자 제제의 좌약은 유성 또는 수성 고체 또는 반고체 상태 또는 액체 상태 모두 그 자체로 공지인 방법으로 제조될 수 있다. 이런 조성물의 올레아젠성 염기의 종류는 미소캡슐을 용해시키지 않기만 하면 임의이다. 따라서, 예컨대 고급 지방산 글리세라이드 [예. 카카오 버터, Witepsol (Dynamit-Novel, 독일) 등], 중급 지방산 [예. Miglyol (Dynamit-Novel) 등] 및 식물성 기름 (예. 참기름, 콩기름, 면실유 등) 을 들 수 있다. 수성 염기로는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 예시되고, 수성 겔 염기는 천연 점액, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 폴리아크릴레이트 등에서 선택될 수 있다.

본 발명의 제제의 투여량은 활성성분의 종류 및 양, 투여형태, 약제 방출 지속시간, 수용체 동물 (예. 생쥐, 쥐, 말, 소, 사람 등의 온혈동물) 및 치료목적에 좌우된다. 그러나, 활성성분의 유효량은 충분히 투여되어야 한다. 예를들면, 인체에 대한 1회 투여량은 미소캡슐 중량으로 약 1mg ~10g, 바람직하게는 약 10mg ~ 2g 범위에서 선택될 수 있다.

상기 주사제를 사용하는 경우 현탁액의 부피는 약 0.1 ~ 5ml, 바람직하게는 약 0.5 ~ 3ml 범위에서 선택될 수 있다.

본 발명에서 미소립자 제제용 기재인 중합체는 미합중국 특허 제 3773919, 4273920, 4675189, 4767628, 4677191, 4849228 호 또는 EP-A-481732 의 방법과 같은 그 자체로 공지인 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 미소립자 제제는 예컨대 하기 특징을 갖는다:

(1) 각종 투여형태의 약제의 서방성은 보장될 수 있다. 특히, 주사제에 의한 장기간 처리가 원하는 효과에 대해 필요할 경우 제제수단은 매일 주사제를 투여하는 대신 1주 또는 1개월에 1회 또는 심지어 1년에 1회의 투여일정으로 원하는 약리 활성을 안정하게 달성한다. 따라서, 통상의 지속방출성 약제에 비해 본 발명의 서방제는 보다 긴 지속효과를 보장한다.

(2) 주사제를 본 발명의 미소립자 제제를 사용하여 제조하는 경우에는 이식 등의 외과수술을 전혀 필요로 하지 않는다. 제제는 통상의 주사성 현탁액에서와 동일한 방법으로 피하 또는 근육내 투여될 수 있으며 이들을 체내에서 제거할 필요가 없다.

또한, 주사제는 종양 자체, 염증부위 또는 수용체 영역으로 직접 투여 되어 전신 부작용을 조절하고 약제가 보다 장기간에 걸쳐 표적 기관에 효율적으로 작용할 수 있게 하여 약제 효험을 증대시킬 수 있다. 또한, 이 주사제는 문헌 [Kato et al., Lancet II, pp. 479 ~ 480 (1979)] 의 신장암 및 폐암의 혈관 색전 요법에서 동맥내 투여제로 사용될 수 있다.

(3) 활성성분의 방출은 연속적이며, 호르몬 길항제, 수용기 길항제 등의 경우에 매일 투여에 의한 것보다 보다 강력한 약리활성이 수득된다.

(4) 약제는 통상의 W/O/W 형 3상 에멀션의 수중조건에 의한 것보다 보다 효율적으로 미소립자 제제에 트래핑화될 수 있다. 또한, 미분된 평활한 구형 미소립자 제제를 수득할 수 있다.

(5) 통상의 수중건조법으로는 거의 수득될 수 없는 약제 함량 10 ~ 50 % 의 미소립자 제제를 수득할 수 있다.

(6) 통상의 수중건조법에 비해 용매 제거속도가 크므로 미소립자 제제의 경화속도가 크며 보다 강력한 구조의 미소립자 제제를 수득할 수 있다. 따라서, 투여후 초기 약제 방출속도는 감소될 수 있다.

(7) 미소립자 제제의 응집 및 접착은 약제 및 중합체만을 함유하는 용액을 분무한 경우에 비해 현저히 감소된다.

하기 실험예 및 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하나 그 범주를 한정하려는 것은 아니다. 달리 지정되지 않는한 농도를 나타내는 퍼센트는 모두 중량/부피 퍼센트(w/v %) 이다.

[실험예 1]

류프로렐린 아세테이트 (1g) 를 60℃ 에서 물 (10ml) 에 용해시킨다. 이 용액에 염화메틸렌 (25ml) 중에 용해된 락트산 - 글리콜산 공중합체 (락트산 / 글리콜산 = 75/25, 폴리스티렌으로 계산된 평균분자량 : 1,200) (9g) 의 용액을 가한다. 혼합물을 소형 균등질화기 (폴리트론, Kinematica 제, 스위스) 로 에멀션화하여 W/O 형 에멀션을 수득한다.

(1) 수중건조법 (종래 방법, 이하 " A 방법 " 으로 칭함)

상기 W/O 형 에멀션을 균등질화기를 사용하여 0.5 % PVA 수용액 (500ml) 중의 (W/O)/W 형 에멀션으로 전환한다. 이어서, 에멀션을 통상의 프로펠러 교반기로 3시간 서서히 교반한다. 염화메틸렌을 휘발시키고, (W/O) 형 미소캡슐을 경화한 후, 생성 미소캡슐을 원심분리로 수거한다. 동시에, 미소캡슐을 정제수로 세척한다. 수거된 미소캡슐을 하루종일 동결건조시켜 분말을 수득한다.

(2) 분무건조법 (본 발명, 이하 " B 방법 " 으로 칭함)

상기 W/O 형 에멀션을 유속 10ml/분으로 2개 유체 노즐의 1 노즐에서 분무하고, 동시에 2 % 만니톨 수용액을 유속 10ml/분으로 다른 노즐에서 분무건조기의 건조실로 분무하여 미소캡슐을 분말로 수득한다. 건조실의 입구 온도는 100℃ 이고 출구 온도는 50℃ 이며 기류는 80kg/hr 이다.

A 및 B 방법으로 제조된 미소캡슐의 각종 물성을 비교한다. 결과를 표 1에 나타낸다.

1) 약제 흡수율은 다음과 같이 측정된다.

미소캡슐 내의 류프롤리드 아세테이트를 히다찌 L-6300 장치 (Hitachi, 일본) 를 사용하여 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 측정하고, 미소캡슐 (50mg) 을 디클로로메탄 10ml 및 1/30M 인산염 완충액 (pH 6.0) 20ml 의 혼합물에 용해시키고, 완충액으로 추출된 류프롤리드 아세테이트를 하기 조건하에 자외선 (UV) 검출기를 사용하여 HPLC 방법으로 분석한다; 컬럼, Lichrosorb RP. 18 250mm 길이 4mm i.d.; 컬럼온도, 30℃; 이동상, 0.25M 아세토니트릴 100ml 및 메틸 알콜 150ml 의 혼합물; 유속 0.7ml/분; 파장 280nM. 약제 흡수율 (%) 은 하기 식에서 산출된다;

2) 1일 방출율 (%) 은 다음과 같이 측정된다.

미소캡슐 (50mg) 을 진탕 병에서 0.05 % 트윈 - 80 (kao-Atlas, 도오꼬) 을 함유하는 pH 7.0 의 1/30M 인산염 완충액으로 이루어진 방출 배지 10ml에 현탁시킨다. 이것을 진탕기 (Taiyo Scientific Industrial Co., 도오꼬)를 사용하여 37℃ 에서 1일간 진탕한다.

미소캡슐 내의 잔존 류프롤리드 아세테이트는 미소캡슐을 상기 분석법 1) 으로 0.8㎛ 밀리포어 필터를 통과시켜 여과한 후 측정한다.

1일 방출은 (%) 은 하기 식에서 산출된다;

3) 입자크기분포 (㎛)는 다음과 같이 측정된다.

미소캡슐(100mg)을 이소톤 II 용액 (Nikkaki Ltd., 일본) 에 현탁시킨다. 이 현탁액을 구경관 100㎛ 또는 280㎛ 가 장치된 멀티라이저 (Coulter Inc. Co., 미합중국) 에 적용시켜 미소캡슐의 입자크기분포를 측정한다.

표 1 에서 알 수 있듯이, 미소캡슐 표면을 주사형 전자현미경으로 관찰하면, A 방법으로 제조된 미소캡슐 표면상에는 다수의 공극이 관찰되는 반면, B 방법으로 제조된 미소캡슐 표면상에는 공극이 거의 관찰되지 않고 표면은 필름형태로 균등질하게 만니톨로 코팅된다. 약제, 즉 류프로렐린 아세테이트의 흡수율은 A 방법보다 B 방법에서 더 크다. B 방법으로 제조된 미소캡슐의 방출시험에서 1일간 약제 방출량 (초기 방출율)은 A 방법에 의한 것보다 더 많다.

B 방법으로 수득된 미소캡슐의 입자크기분포는 A 방법으로 수득된 것보다 더 샤프하다. 제조시 소요되는 시간은 A 방법에서 약 24시간이고, B 방법에서는 약 10분으로 매우 짧다. 즉, 전반적인 비교시 B 방법이 A 방법보다 미소캡슐의 제조방법으로 더 유용하다.

[실험예 2]

티로트로핀 - 방출 호르몬 (TRH) (1.0g) 및 락트산 - 글리콜산 공중합체 (락트산 / 글리콜산 = 75/25, 평균분자량 : 16,000) (9.0g) 를 아세톤 (30ml) 및 물 (3ml) 의 혼합용매에 균등 용해시킨다. 용액을 유속 10ml/분으로 분무 건조기 중앙의 2 2 - 유체 노즐의 1 노즐에서 분무하고, 동시에 5 % 만니톨 수용액을 미소캡슐 응집 방지용의 다른 노즐에서 분무하여 미소캡슐을 분말로 수득한다. 미소캡슐의 TRH 함량은 9.8 % (흡수율 : 98%) 이고, M/30 인산염 완충액 (pH 7.0, 37℃) 에서 초기 방출율은 5 % 이다. 입자크기분포는 5 ~ 50㎛ (평균 20㎛) 이다. 미소캡슐은 구형이며 표면상에 공극이 거의 없다.

[실시예 1]

α - 인터페론 (500mg) 및 젤라틴 (50mg) 을 50℃ 에서 물 (300mg) 에 용해시킨다. 용액을 염화메틸렌 (4ml) 에 용해된 폴리락트산 (분자량 21,000) (3,500mg) 의 용액에 가한다. 생성 혼합물을 20초간 플리트론으로 균등질화하여 W/O 형 에멀션을 수득한다. W/O 형 에멀션을 이중구조를 갖는 회전 디스크형 노즐의 하나 (내부) 에서 주입 분무하고, 동시에 0.5 % 폴리비닐 알콜 (PVA) 을 함유하는 2 % 만니톨 수용액을 다른 (외부) 노즐에서 주입 분무한다. 분무건조후 원하는 미소캡슐을 분말로 수득한다.

[실시예 2]

메토트렉세이트 (1g) 및 2 - 히드록시 부티르산 - 글리콜산 공중합체 (2 - 히드록시 부티르산 / 글리콜산 = 50/50, 평균분자량 10,000) (9g) 를 물 (5ml) 및 아세토니트릴 (30ml) 의 혼합액에 용해시킨다. 용액을 2액 분무용 구조를 갖는 2 유체 노즐 (3 유체 노즐) 의 최내부 도관에서 분무한다. 젤라틴 (1 %) 수용액을 중앙 도관으로 통과시키고 압축 공기를 최외부 도관으로 통과시켜 용액을 원자화 및 분무한다. 이렇게 해서 원하는 미소캡슐을 수득한다.

[실시예 3]

세포티암 디히드로클로라이드 (4g) 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (Na-CMC) (600mg) 를 60℃ 에서 물 (2ml) 에 용해시킨다. 용액을 클로로포름 (40ml) 에 용해된 폴리락트산 (분자량 30,000) (10g) 의 용액과 혼합한다. 혼합물을 교반하여 W/O 형 에멀션을 수득한다. W/O 형 에멀션을 2 - 유체 노즐의 하나에서 분무하고, 동시에 5 % 락토스 수용액을 다른 노즐에서 분무하여 원하는 미소캡슐을 수득한다.

[실시예 4]

지용성 약제, DN-2327 (0.5g) 및 락트산 - 글리콜산 공중합체 (락트산 / 글리콜산 = 75/25, 평균분자량 : 10,000) (4.5g) 를 아세토니트릴 (15ml) 에 용해시킨다. 용액을 2 - 유체 노즐의 하나에서 분무하고, 동시에 5 % 만니톨 수용액을 다른 노즐에서 분무하여 원하는 미소캡슐을 수득한다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 미소립자 제제는 약제 함량이 높으며 약제의 초기 방출율이 감소되고 입자크기분포가 뚜렷한 우수한 제제이다.

Claims

수용성 당류, 아미노산, 단백질 및 수용성 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택된 응집방지제의 필름으로 코팅되고, 약제를 함유하는 폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 중합체 미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는, 입자의 크기가 약 0.5 ~ 400 ㎛ 인 서방성 마이크로캡슐제제.
제1항에 있어서, 미립자가 내부 수성상을 함유하며 내부 수성상이 약 0.001 ~ 약 70 % (w/w) 의 약제를 함유하는 제제.
제1항에 있어서, 약제가 생물학적 활성 펩티드, 항생물질, 항종양제, 해열제, 진통제, 소염제, 진해거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈증성이뇨제, 항당뇨병제, 항응고제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬제 및 마취성 길항제로 구성된 군에서 선택된 1종인 제제.
제1항에 있어서, 응집방지제의 양이 중합체 중량의 약 0.1 ~ 약 100 배인 제제.
약제를 함유하는 폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 중합체 용액, 및 수용성 당류, 아미노산, 단백질 및 수용성 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택된 응집방지제 수용액을 각각 다른 노즐에서 분무하고, 분무건조기에서 서로 접촉시켜, 약제를 함유하며 미립자의 응집 방지를 위해 상기 응집방지제의 필름으로 코팅된 중합체 미립자를 제조하는 것을 특징으로 하는, 미립자 제제의 제조법.
제5항에 있어서, 약제를 함유하는 중합체 용액이 균등질 용액인 제조법.
제5항에 있어서, 약제를 함유하는 중합체 용액이 내부상이 약제 함유 수용액이고 외부상이 중합체 함유 용액인 W/O 형 에멀션인 제조법.
제5항에 있어서, 약제 함유 중합체 용액이 약제 입자를 함유하는 S/O 형 현탁액인 제조법.
제7항에 있어서, 내부 수성상이 약 0.001 ~ 약 70 % (w/w) 의 약제를 함유하는 제조법.
제5항에 있어서, 약제가 생물학적 활성 펩티드, 항생물질, 항종양제, 해열제, 진통제, 소염제, 진해거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈증성이뇨제, 항당뇨병제, 항응고제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬제 및 마취성 길항제로 구성된 군에서 선택된 1종인 제조법.
제5항에 있어서, 응집방지제의 양이 중합체 중량의 약 0.1 ~ 약 100 배인 제조법.
제5항에 있어서, 입자크기가 약 0.5 ~ 400㎛ 인 제조법.
제5항에 있어서, 미립자 제제가 서방성 미립자 제제인 제조법.