JPH0160009B2 - - Google Patents

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JPH0160009B2
JPH0160009B2 JP56145659A JP14565981A JPH0160009B2 JP H0160009 B2 JPH0160009 B2 JP H0160009B2 JP 56145659 A JP56145659 A JP 56145659A JP 14565981 A JP14565981 A JP 14565981A JP H0160009 B2 JPH0160009 B2 JP H0160009B2
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JP56145659A
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Berutoruto Rihiaruto
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Publication date
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Publication of JPH0160009B2 publication Critical patent/JPH0160009B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗高血圧組成物に関する。 本発明は Ａ 式ａ ［式中、R1aは水素又は（C1〜6）アルキルで
あり、R2a及びR5aは独立に（C1〜6）アルキル
であり、R3a及びR4aは独立にCOOR7a、
COR8a又は
【式】であり、但 し R7aは（C1〜6）アルキル、（C3〜6）アルコキ
シアルキル、（C3〜7）シクロアルキル又は
（C7〜10）フエニルアルキルであり、R8aは
（C1〜6）アルキルであり、R10a及びR11aの１つ
は（C1〜6）アルキルであり及び他は（C7〜10）
フエニルアルキルであり、そしてAaは（C1〜2）
アルキレンである］ の化合物の遊離の塩基形又は薬学的に許容しうる
酸付加塩形の化合物、及び Ｂ ４―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルア
ミノプロポキシ）インドール（ピンドロール）
又は４―（２―ベンゾイロキシ―３―tert―ブ
チルアミノプロポキシ―２―メチルインドール
（LT）、 を活性剤として含有する抗高血圧組成物を提供す
る。 組成物の成分Ａ）及びＢ）は一般に公知であ
る。特に式ａの化合物は、例えばヨーロツパ特
許公報第EP150号（特許願第78100165.6号）、英
国特許第2041358号（特許願第7943112号）及び英
国特許第2037766号（特許願第7943113号）から公
知である。 成分Ａ）としては、下記表に示す化合物が使用
できる。
【表】
【表】 式ａの成分Ａ）において、好ましくはR3a及
びR4aの１つはCOOR7aであり及び他はCOR8a、
【式】又はCOOR7aである。但 しR7a，R8a，Aa，R10a及びR11aは前述の通りで
ある。 R3a及びR4aが独立にCOOR7aである場合、好
ましくはR3a及びR4aの１つは（C2〜7）アルコキ
シカルボニルであり及び他は（C4〜7）アルコキシ
アルコキシカルボニル、（C4〜8）シクロアルコキ
シカルボニル、（C8〜11）フエニルアルコキシカル
ボニル又は（C2〜7）アルコキシカルボニルであ
る。R3a及びR4aの１つが（C2〜7）アルコキシカ
ルボニルであり及び他が（C5〜7）アルコキシアル
コキシカルボニル又は（C4〜7）アルコキシカルボ
ニルである場合、好ましくは炭素数が少くとも４
本の末端アルコキシの高々１つは分岐している。
活性成分Ａ）として好適なものは化合物番号７，
21，22，39，41，45，48，51〜57及び59の化合物
である。特に好適なものは、化合物番号21，22，
51，54及び55、特に22のものである。 活性剤Ｂ）として好適なものは、心筋収縮機能
を殆んど妨害せず及び脈摶数に殆んど影響しない
化合物、例えばある程度の固有の交感神経興奮性
活性を有する化合物である。具体的化合物は、４
―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルアミノプ
ロポキシ）インドール（ピンドロール）及び４―
（２―ベンゾイロキシ―３―tert―ブチルアミノ
プロポキシ）―２―メチルインドール（LT）で
ある。 本発明においては、前記成分Ａ）及びＢ）にさ
らに成分Ｃを組合せて使用することもできる。そ
の活性成分Ｃ）として好適なものは、公知の硝酸
の（C1〜6）脂肪族アルコールエステルである。特
に好適なものは、硝酸の（C3〜6）脂肪族ポリオー
ルエステル、例えばグリセリルトリナイトレート
及びマンニトールヘキサナイトレート、特にエリ
スリチルテトラナイトレート及びペンタエリスリ
トールテトラナイトレート、特にイソソルバイド
ジナイトレート（isosorbide dinitrate）である。 活性剤Ａ）及びＢ）は遊離の塩基形又は塩、例
えば酸付加塩形であつてよい。新規な組成物は、
薬学的に許容しうるに十分な純度の状態で、成分
Ａ）を成分Ｂ）及び／又はＣ）と処方することを
含んでなる方法によつて製造することができる。
通常の担体及び稀釈剤を含む薬学的賦形剤も処方
することができる。好適なものは成分Ａ）及び
Ｂ）を含有する組成物である。 本発明の組成物は、動物に対し薬理活性を有
し、それ故に薬学的な薬剤、例えば治療用の薬剤
としての用法が意図される。特に本発明の組成物
は、例えば次の如き標準試験で示されるようなカ
ルシウム拮抗作用を示す： 減極溶液に懸濁させた犬の分離冠状動脈のカル
シウムで誘導される収縮の禁止は、活性剤Ａ）約
10-10〜約10-8Mの濃度で観察される（Godfraind
and Kaba，Brit.J.Pharm.36，549〜560（1969）
の方法）。 成分Ａ）及びＢ）を含有する組成物は、更に次
の標準試験で示されるようにアドレナリン性のβ
―受体に遮断効果を示す： 分離した、自発的に鼓動するモルモツトの心房
において、アドレナーリンの正の変力性効果の禁
止は、活性剤Ｂ）約10-9〜約10-8Mの浴濃度で観
察された（K.Saameli，Helv.Physiol.Acta，
CR219〜CR221（1967）の方法）。 成分Ａ）及びＣ）を含有する組成物は、カルシ
ウム拮抗効果のほかに、前負荷（preload）及び
後負荷（afterload）の減少の形において開胸し
たネコに対する血液動力学的標準試験で示される
ように、動脈及び静脈の平滑筋の弛緩効果を示
す。成分Ａ）及び成分Ｂ）及び／又は成分Ｃ）を
含有する組成物は標準試験における血圧低下活性
で示される如き抗高血圧活性を示す。 例えば、組成物はGrollmanのラツト試験（参
照A.Grollman，Proc.Soc.Expt.Biol.and Med.
57，104（1944））において並びに元々高血圧症の
ラツトに対して同様の方法で行なわれる試験にお
いて、組成物を0.1〜10mg／動物の体重Kgの量で
皮下投与したとき血圧低下降下を示す。それ故に
本発明の組成物は、冠状動脈性心臓病、例えば狭
心症及び高血圧症の処置に用いることが意図され
る。 活性成分Ａ）、例えば化合物番号22の１日の経
口投与量は約５〜約200mg、特に約５〜約100mgで
あり、便宜的には化合物を約1.25〜約100mg、特
に約1.25〜約50mg含有する単位投薬形で１日２〜
４回に亘り分割投与され或いは持続性遊離形で投
与される。 活性剤Ａ）と活性剤Ｂ）の好適な重量比は、そ
の遊離の塩基に基づいて計算して約100：１〜約
１：10、特に約100：１〜約１：１、好ましくは
約50：１〜約５：１である。即ち化合物番号22及
びLTの場合、好適な範囲は約100：１〜約１：
１、特に約50：１である。化合物番号22及びピン
ドロールの場合、好適な範囲は約10：１〜約１：
10、特に約10：１〜１：１、特に約７：１であ
る。 成分Ａ）と成分Ｂ）と成分Ｃ）の好適な重量比
は、成分Ａ）及びＢ）の遊離の塩基に基づいて計
算して２〜20対0.2〜24対２〜10である。化合物
番号22、ピンドロール及びイソソルバイドジナイ
トレートの場合、好適な重量比は２〜20対１〜
1.5対２〜６、特に約７：1.5：６である。化合物
番号22、LT及びイソソルバジナイトレートの場
合、好適な重量比は約70：２：60である。 通常成分Ａ）及びＢ）及び／又はＣ）は、式
の化合物を遊離の塩基形で又は薬学的に許容しう
る酸付加塩形で、及びβ―アドレノセプター遮断
剤を遊離の塩基形又は薬学的に許容しうる塩、例
えば酸付加塩形で、及び／又は硝酸の（C1〜6）脂
肪族アルコールエステルを、薬学的担体又は稀釈
剤と一緒に含んでなる薬学的組成物の形で投与さ
れる。そのような組成物は通常の方法で例えば、
注射可能な溶液又は懸濁液の如き溶液剤又は錠剤
であるように処方することができる。 本発明の組成物は、驚くことに成分Ａ）、Ｂ）
及びＣ）に基づいて、それを単独で投与したとき
に予期できる好ましからざる副作用を示さないこ
とが今回発見された。成分Ａ）及びＢ）を含有す
る組成物の場合、驚くことにβ―アドレナリン遮
断剤及びカルシウム拮抗剤の組合せは一般に非常
に危険であるということを示す臨床上の徴候は何
も示さない。 β―アドレナリン性遮断剤並びに標準的なカル
シウム拮抗剤、例えばベラパミル（Verapamil）
及びニフエジピン（Nifedipine）がある程度の心
臓抑圧効果を有することは公知である。それ故
に、その組合せ物を使用することは、多くの機能
的余力を有さない心臓における相互作用がうつ血
性心麻酔に落ち入らせるという理由から、危険で
あると予期できる。この不十分な機能的余力の状
態は完全に排除するのが困難であり、厳しい冠状
動脈性心臓病の患者に共通である。 それ故に、一般に患者をカルシウム拮抗剤とア
ドレナリン遮断剤とで同時に処置すべきでないと
述べられている。ニフエジピン及びアドレナリン
―β―遮断剤の組合せの場合、非常に相反する意
見が表明されている。即ちベラパミルとβ―遮断
剤（S.Witchitz，et al.，Nouv.Presse M′ed.，
４，337（1975））及びニフエジピンとアテノロー
ル（G.Motte′ et al.，Nouv.Presse Me′d.，９，
379（1980））の同時投与の場合に心臓血管の事故
が報告されている。一般にそのような同時投与に
おいては最大の注意を払うことが推奨されている
（K.E.Wirth，Med.Welt，29，413（1978））。しか
しながら驚くことに、かなりの心臓抑圧効果を生
じさせるのに必要な活性剤Ａ）の投与量が、潜在
的なカルシウム拮抗効果を生じさせるのに効果的
な投与量よりも数倍多いということが今回発見さ
れた。 この観察は次のように行なつた。 最初に試験管内の冠状動脈においてカルシウム
拮抗作用の潜在性を決定した： 重さ15〜30Kgのいずれかのモングレル犬を、ペ
ントバルビトンの迅速静脈内注射（50mg／Kg）に
よつて麻酔をかけ、空気100mlを静脈内注射して
死亡させた。心臓を取り出し、これを改変Krebs
―Henseleit溶液（mM）：NaCl118、KCl4.7、
MgSO41.2、CaCl22.5、KH2PO41.2、
NaHCO325、グルコース11、中に37℃で入れ、
95％O2―５％CO2のガスを吹き込んだ。腹部の心
室間の動脈（外径約500〜1000μｍ）の分枝を切
除し、巾約１〜３mm及び長さ10mmのらせん形の細
片に切断した。次いで酸素中５％CO2の気体を連
続的に送入しているKrebs―Henseleit溶液を含
む37℃の器管浴10ml中に細片を入れた。この細片
の張力の変化を、電気機械的変換器（Statham
modelUC3）及び電位差計記録計により等大的に
記録した。実験の開始時に、細片を500mgの初期
張力まで延伸し、次いで浴媒体中において120〜
180分間平衡化させた。次いでKrebs―Henseleit
溶液を、NaClを同モル量の100mMKClで代替し
た溶液で置き換えた。次いでVan Rossum，Ｊ，
M.，Arch.Intern.Pharmocodvn.143，299（1963）
に記述された方法を用いることにより、CaCl2に
対する累積応答曲線を作つた。ある濃度に露呈す
る時間は、平衡（その濃度で到達される最大応
答）に達する期間に依存した。従つて拮抗剤の濃
度を増大させる間隔は固定しなかつた。成分Ａ）
又はベラパミルを、最初のCaCl2の投与前30分に
添加した。効果をnMCaCl2に対する先行応答の
パーセントとして表示した。すべての実験におい
て少くとも１つの細片を対照例として用いた。得
られたpA2値は化合物番号22に対して10.5及びベ
ラパミルに対して7.8であつた。 次いで調整したモルモツトの左動脈の収縮に及
ぼす効果を試験管内で測定した： 重さ250〜400ｇのいずれかの性のモルモツト
を、その頭を１撃して死亡させ、左動脈を素早く
心臓から切除し、30℃の改変した酸素化Tvrode
溶液に吊した。前負荷を１ｇに調整し、組織の下
端に取り付けられた白金陰極によつてペース
（pace）を調節するために１Hzの速度で10ミリ秒
の矩形波パルスを与えた。発現された張力を
StanthamUC3変換器を用いて等大的に測定した。
化合物番号22又はベラパミルを増大する量で浴に
添加した。化合物番号22の最高投与量0.444μMは
収縮力をそのベースライン値の56％までに減少さ
せた。ベラパミルの場合、約1.4μMで対比しうる
減少が得られた。ここでこれらの結果を冠状動脈
で得られた結果と比較すべきである。化合物番号
22の場合、言及した濃度とCa―拮抗のpA2との間
に約10000倍の差があり、一方ベラパミルではこ
の差が約100倍にすぎなかつた。これは化合物番
号22が、カルシウム拮抗作用の同様の程度に対し
てベラパミルよりも約100倍心臓抑圧性が低いこ
とを示している。このために、選択的に成分Ａ）
は心筋収縮に負の影響を及ぼす薬剤、例えばβ―
遮断剤と共用することができる。第２に、活性剤
Ａ）と活性剤Ｂ）との組合せは、望ましからぬ副
作用に対しい思いもよらない非付加性を示すこと
が発見された。 この観察は、次のように麻酔をかけて開胸した
ネコに関して行なつた： A.M.Rudolph及びM.S.HeymannのCirc.Res.
21，163（1967）に記述された且つR.P.Hof，F.
Wevler及びG.Stalder，Basic Res.Cardial.75，
747〜756（1980）において改変されたようなミク
ロスフイア法を使用した。心臓の流出量は、電磁
式流量計の流量シグナルから計算した。流量検知
管のプロデユーサー（producer）が示す補正因
子はネコの動脈血流にあてはまらなかつたから、
これらの検知管はG.D.Buckberg，et al.，J.
Applied Physiologv，31，598〜604（1971）の参
照流量法を用いることによりミクロスフイア注入
を伴なう各実験の終りに補正した。これは、「外
部器管」として見做しうる注射器中へ血液を公知
の速度で採取することから成立つている。ミクロ
スフイア循環の期間中、この採取を行なつた。次
いで注射器中のミクロスフイアの数を決定し、心
臓の流出量を次の如く計算した： CO＝Qs×Ni／Ns 〔式中、COは心臓の流出量であり、Qsは注射
器への流量であり、Niは注入したスフイアの数
であり及びNsは注射器中のスフイアの数であ
る〕。 体重２〜４Kgのネコをクロラロースウレタン
（43及び430mg／Kg）で麻酔にかけ、Loosco M.
K.インフアント・ベンチレーター（infant
ventiletor）を用いて正の端部吐出圧で換気し
た。次いで大腿部の動脈及び静脈内へカテテール
を挿入した。左の第４ろつ骨空間から胸部を開
き、大動脈からその外膜をとり、電磁式流量検知
管をその周囲に置いた。電磁式流量シグナル及び
その１次導関数、大動脈中の血液の促進、平均の
大動脈流量、位相的な及び平均の大動脈血圧、脈
はく数、及び平均の右心室圧をBeckmannR612
型８チヤンネル記録計で記録した。流量の測定に
は、Narco RT500流量計を用いた。微分は
HSE401型微分器によつて行なつた。大動脈根中
の血液の速度の１尺度である流量シグナルを電気
的に合計して平均の大動脈流量を得た。同時にこ
のシグナルを上述の微分器に送入した。微分器の
出力、即ち大動脈中の血液の促進は心筋機能の尺
度であり、これをdp／dt（R.R.Rushmer，
Circulation，29，268（1964），G.C.Van den Bos
et al.，Cardiovascular Research，７，834
（1973））の代りに用い、1981年出版のR.P.Hof及
びA.Hof，J.Pharmacological Methodsに従つ
てネコに適用した。実験の終りに、ネコを切開
し、器官又は組織の試料を計数ビン中に入れた。
この試料を、Packard Mod.9012γ―計数器中に
おいて、1024チヤンネルのパルス高分析機で計数
した。成分Ａ）、例えば化合物番号22を、活性物
質１mg当りポリエチレングリコール4001ml＋エタ
ノール１ml中に溶解し、43μｇ／Kgの投与量で静
脈内に投与した。冠状血液流は著るしく増大し
た。次いでLTを50μｇ／Kgの投与量で静脈内に
注入しながら実験を繰返した。60分の安定化期間
の後、化合物番号22を上述の如く正確に投与し、
予備処理をしてないものと著るしく類似した結果
を得た。即ち心筋収縮の尺度の関連する一般的な
血液動力学的変数、例えば血液の促進及び心臓の
流出量の変化の大きさと時間経過は予備処置して
ないネコ及びβ―アドレ，セプタ―遮断剤で予備
処置したネコにおいて対比することができた。こ
のことは、β―遮断剤が冠状血液流量を減少させ
ることが公知であるが故に、成分Ａ）及びＢ）の
組合せが非付加的であるということを意味する。
同一のことは脈はく数に関しても観察された。こ
のβ―遮断剤の適合性は、遮断前におけるイソプ
ロテレノール0.05μｇ／Kgの試験投与の効果を、
遮断後における0.1μｇ／Kgの効果と対比すること
によつて照合した。すべてのイソプロテレノール
の効果は完全に又は殆んど完全に用いるLTの投
与によつて抑制された。 更に成分Ｂ）によつて誘発される冠状血液流の
低下は成分Ａ）によつて補償され、成分Ａ）によ
つて誘発される前負荷の増大は成分Ｃ）によつて
補償されるということがわかつた。それ故に活性
剤Ａ）及び活性剤Ｂ）及び／又はＣ）の同時投与
は予期を越えて安全である。 本発明の組合せ物は、驚くことに例えば高血圧
の場合及び特に活性剤Ａ）又は活性剤Ｂ）又は活
性剤Ｃ）のいずれかを単独で投与したときに満足
に応答しない冠状脈病の場合に、不利な心臓抑圧
作用もなく使用することができる。 組合せ物の有利な効果は、活性剤Ａ）及びＢ）
及び／又はＣ）を、前述と同様の方法で、例えば
薬学的組成物の形で別々に投与したときにも得ら
れるということを理解すべきである。即ち治療上
有効な量の活性剤Ａ）及び活性剤Ｂ）及び／又は
Ｃ）をそのような処置の必要に応じて個体に投与
することができる。 所望により、活性剤は、ある投薬量での投与を
容易にするためにパツクで、例えば特別な注文の
場合にはブリスター・パツク（blister pack）で
製造することができる。適当な組成物は、同時の
投与のために必要とされるまで活性剤Ａ）及び
Ｂ）及び／又はＣ）を別々に含有するパツクから
なつていてよい。この場合には、予じめ決めた量
の活性剤Ａ）及び予じめ決めた量の活性剤Ｂ）及
び／又はＣ）を同時に投与するための教示も同封
される。 次の組成物は、標準的なカプセル化又は錠剤成
形法を用いて処方することができ、冠状動脈性心
臓病又は高血圧の処置の場合に２〜３回／日で経
口投与するのに有用である。 実施例 １成 分 カプセル剤（mg） 化合物番号22（遊離の塩基形） 25.0 ピンドロール（遊離の塩基形） 5.0 ラクトース 158.0 ポリビニルピロリドン 7.5 ステアリン酸マグネシウム 3.0 シリカ（コロイド状） 1.5 合計200.0 実施例 ２成 分 カプセル剤（mg） 化合物番号22 35.0 イソソルバイドジナイトレート 30.0 ピンドロール 7.5 ラクトース 58.0 マンニトール 150.0 トウモロコシ殿粉 15.0 シリカ（コロイド状） 1.5 ステアリン酸マグネシウム 3.0 合計300.0 実施例 ３成 分 カプセル剤（mg） 化合物番号22 35.0 イソソルバイドジナイトレート 30.0 ラクトース 65.5 マンニトール 150.0 トウモロコシ殿粉 15.0 シリカ（コロイド状） 1.5 ステアリン酸マグネシウム 3.0 合計300.0 実施例 ４成 分 錠剤（mg） 化合物番号22（遊離の塩基形） 25.0 ピンドロール（遊離の塩基形） 5.0 ポリビニルピロリドン 15.0 ラクトース 185.2 トウモロコシ殿粉 30.0 滑石 6.0 シリカ（コロイド状） 0.8 ステアリン酸マグネシウム 3.0 合計225.0 実施例 ５成 分 錠剤（mg） 化合物番号22 35.0 イソソルバイドジナイトレート 30.0 ピンドロール 7.5 ラクトース 53.5 マンニトール 150.0 トウモロコシ殿粉 15.0 ポリビニルピロリドンK30 6.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 合計300.0 実施例 ６成 分 錠剤（mg） 化合物番号22 35.0 イソソルバイドジナイトレート 30.0 ラクトース 61.0 マンニトール 150.0 トウモロコシ殿粉 15.0 ポリビニルピロリドンK30 6.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 合計300.0 実施例 ７ 実施例１〜６の処方物における化合物番号22の
代りに化合物番号41を用いることにより、同様の
用途の処方物を製造することができた。 実施例 ８ 実施例１〜６の処方物における化合物番号22の
代りに化合物番号51を用いることにより、同様の
用途の処方物を製造することができた。 実施例 ９ 実施例１，２，４及び５の処方物におけるピン
ドロールをLT1mg量で代替することにより、同様
の用途の処方物を製造することができた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ａ 式ａ ［式中、R1aは水素又は（C1〜6）アルキルで
    あり、R2a及びR5aは独立に（C1〜6）アルキル
    であり、R3a及びR4aは独立にCOOR7a、
    COR8a又は【式】であり、但 し R7aは（C1〜6）アルキル、（C3〜6）アルコキ
    シアルキル、（C3〜7）シクロアルキル又は
    （C7〜10）フエニルアルキルであり、R8aは
    （C1〜6）アルキルであり、R10a及びR11aの１つ
    は（C1〜6）アルキルであり及び他は（C7〜10）
    フエニルアルキルであり、そしてAaは（C1〜2）
    アルキレンである］ の化合物の遊離の塩基形又は薬学的に許容しうる
    酸付加塩形の化合物、及び Ｂ ４―（２―ヒドロキシ―３―イソプロピルア
    ミノプロポキシ）インドール（ピンドロール）
    又は４―（２―ベンゾイロキシ―３―tert―ブ
    チルアミノプロポキシ―２―メチルインドール
    （LT）、 を活性剤として含有する抗高血圧組成物。 ２ R3a及びR4aの双方が独立にCOOR7aであり、
    但しR7aが特許請求の範囲第１項記載と同義であ
    る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ R3a及びR4aが独立に（C2〜7）アルコキシカ
    ルボニルである特許請求の範囲第２項記載の組成
    物。 ４ ４―（２，１，３―ベンゾキサジアゾル―４
    ―イル）―１，４―ジヒドロ―２，６―ジメチル
    ―ピリジン―３，５―ジカルボン酸―ジエチルエ
    ステルを、Ａ）成分として含有する特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。 ５ ピンドロールをＢ）成分として含有する特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。 ６ さらにＣ）成分としてイソソルバイドジナイ
    トレートを活性剤として含む特許請求の範囲第１
    項記載の組成物。 ７ 成分Ａ）及びＢ）の重量比が100：１〜１：
    10である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８ ４―（２，１，３―ベンゾキサジアゾル―４
    ―イル）―１，４―ジヒドロ―２，６―ジメチル
    ―ピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエス
    テルを成分Ａ）として及びピンドロールを成分
    Ｂ）として成る特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。 ９ 成分Ａ）及びＢ）の重量比が10：１〜１：10
    である特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０ ４―（２，１，３―ベンゾキサジアゾル―
    ４―イル）―１，４―ジヒドロ―２，６―ジメチ
    ル―ピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエ
    ステルを成分Ａ）として、ピンドロールを成分
    Ｂ）として、及びイソソルバイドジナイトレート
    を成分Ｃ）として成る特許請求の範囲第６項記載
    の組成物。 １１ 成分Ａ）、Ｂ）及びＣ）の重量比が２〜20
    対１〜1.5対２〜６である特許請求の範囲第１０
    項記載の組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
JPS5978186A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
DE3419131A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832470A (en) * 1968-01-29 1974-08-27 H Russek Treatment of angina pectoris with a long-acting vasodilating agent and a beta adrenergic receptor blocking agent
ZA742728B (en) * 1973-05-08 1975-04-30 Simes Pharmaceutical composition for the treatment of coronaric ailments
GB1513742A (en) * 1975-01-31 1978-06-07 Ici Ltd 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them
GB1527543A (en) * 1976-04-15 1978-10-04 Degussa Basically substituted xanthine derivatives
DK149855C (da) * 1977-06-20 1987-04-21 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE2949464A1 (de) * 1978-12-18 1980-06-26 Sandoz Ag Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
FI793848A (fi) * 1978-12-18 1980-06-19 Sandoz Ag Benzoxadiazoler och benzothiadiazoler deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa

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