JPH01502269A - 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物 - Google Patents
抗高コレステロール血性テトラゾール化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
抗高コレステロール血性テトラゾール化合物発明の背景
1、発明の分野
本発明は酵素3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(14MG−Co
A)レダクターゼの前動阻害物質であり、従って高コレステロール血症、高リポ
タンパク血症及びアテローム硬化症の治療または予防に有用である新規テトラゾ
ール化合物を提供する0本発明はまた該テトラゾール化合物を製造する新規方法
およびそれらの製造における一定の中間体を提供する。
2、開示の陳述
エンド−(A、 E+do)ほかによりジャーナル・オプ・アンチバイオチフク
ス(Journal of Antibiotics)、29.1346〜13
48(1976)に開示された天然発酵生成物、コンパクチン(Com−pac
tin) (R= H) %およびアルパーツ(A、W、 Alberts)ほ
かによりプロシーディングズ・オプ・ザ・ナシッナル・アカデミ−・オブ・サイ
エンス(Proc、 Natl、^cad、 5ci) U、 S、^、、77
゜3957 (1980)に開示されたメビノリン(Mevinolin) (
R−CH,)は、ヒトを含む哺乳動物中のコレステロール合成調整の律速酵素お
よび自然点である酵素HMG−CoAレダクターゼの阻害によりコレステロール
生成物を制限する非常に活性な抗高コレステロール血剤である。コンパクチン(
R−H)およびメビノリン[R−CHI iまたロバスタチン(lovasta
tin)として知′られる〕は次に示す構造:
コンパクチン、R−H
メビノリン、 R”CHs
を有する。
高コレステロール血症の治療に有用な多くの構造的に関連する合成化合物もまた
特許および他の刊行物中に開示された。最も密接に関連する合成技術は次のとお
りである:ミスチュイ (S、 Mistui)ほかに対し1980年4月15
日に発行された米国特許第4,198,425号には高脂質血症の治療に有用な
、一般式、
(式中、Aは直接結合、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはビニレン基を
表わし、R’ 、R’およびR%は種々の置換基を表わす)
を有する新規メバロノラクトン誘導体が開示されている。
1981年3月4日に公表された欧州特許臼1i11 EP−24,348号に
は構造、
〔式中、AはHまたはメチルであり、Eは直接結合、−CBg−1−(CHt)
!−1−(CL)s−または−CH−CB−であり、R1、R1およびR3は
それぞれ種々の置換基を表わす〕を有する新規低コレステロール血および低脂肪
血性化合物並びにラクトン環の加水分解開裂から生ずる相当するジヒドロキシ酸
が開示されている。
ライラード(A、X、Willard)ほかに対する1983年3月1日に発行
された米国特許第4,375.475号には前記EP24.348号特許出願と
実質的に同様の構造が開示され、それに一致する。
1983年1月5日に公表された欧州特許臼@ E P −68,038号には
構造、
を有する分割されたトランス鏡像体、および相当するジヒドロキシ酸またはその
薬学的に許容される塩、その製造法およびそれらの薬学的組成物が開示され、特
許請求されている。
1984年6月7日に公表された国際特許m11184102131号には構造
、
たは二級のCI−hアルキル、C!−、シクロアルキルあるいはフェニル−(C
Bg)−一であり;
Xは−(CHffi)ll−または−CB−CH−テあり;nは0.1.2また
は3であり;
R’%R’、RhおよびR−は種々の置換基を表わす〕を育するメバロノラクト
ンのli伯体が記載されている。
1984年8月2日に公表された国際特許出1iWO84102903号には構
造
B
〔式中、
nは0,1.2または3であり、qはともに0であるがまたは1つが0であり他
が1であり、
を有するメバロノラクトン類(以体力(君己載されてしする。
1985年5月22日に公表された欧月1特許出願EP−142,146号には
構造、
〔式中、Eは−CHz CL 、CH−Cl−またLよ(CHz)i−であり、
Zは
(式中、点線は0.1または2個の二重結合の存在が可能な二重結合を表わす)
である〕
を有するメビノリン祿抗高コレステロール血剤のオキソ類似体が開示されている
。
ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー(J、 Med。
Ches、)、1工、347〜358 (1985)中にストンカー(G、。
E、 5tokker)ほかが一連の5−置換3,5−ジヒドロキシペンタンa
およびそれらの誘導体の製造および試験を報告している。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J、 Med。
Chew、)、29.159〜169 (1986)にホフマン(W、 F。
Hoffman)ほかは一連の7−(置換アリール)−3,5−ジヒドロキシ−
6−ヘプテン(ヘプタン>taおよびそれらのラクトン誘導体の製造および試験
を開示している。@告された系列中の好ましい化合物の1つは構造、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J、 Med。
E、 5tokker)ほかは一連の7− (3,5−二置換(1,1’−ビフ
ェニル)−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸およびそれらの
ラクトン類の合成を報告している。この論文に報告された2つの好ましい化合物
は構造、を有する。
ウェレイング(J、 R,Wareing)に対する1986年9月23日−に
発行された米国特許第4.613.610号には高リポタンパク血症およびアテ
ローム硬化症の治療に有用な、一般式、(式中、Xは−(CHg)−、−CH−
CB−、−CB−cH−Cat−または−CH,−CH−CB−であり、nは0
. 1. 2または3であり、R1゜R” 、R” 、R’ 、Rゝ R& 、
R?およびZは種々の置換基を表わす〕
を有するメバロノラクトンのピラゾールM4Q体およびその誘導体が記載されて
いる。
前記特許および論文のいずれにも本発明の化合物を製造する可能性を開始または
示唆していない。
本化合物中にテトラゾール部分を結合する特有の構造特徴は前記技術とは実質的
に興なるけれども、有効なHMG−CoA活性を示す。
発明の概要
本発明は式、
(式中、R’ 、R’ 、R” 、R’ 、R’およびR’ 、tet 。
n並びにAは後記のとおりである)
を有する新規化合物を提供し、それは酵素3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリ
ル補酵素A (HMG CoA)レダクターゼの有効阻害物質であり、高コレス
テロール血症、高リポタンパク血症およびアテローム硬化症の治療に有用である
0本発明はまた有用な中間体およびそれらの製法、並びに式Iの化合物を製造す
る方法を提供する。
発明の説明
本発明は酵素HMG−CoAレダクターゼの阻害物質であり、高コレステロール
血症、高リポタンパク血症およびアテローム硬化症の治療に有用であり、式、
(式中、
R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、c l−4アルキル、C1−
、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;Bt 、R3、R5およびR6
はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C+−aアルキルまたはC、−aアルコキシ
であり;nはθ〜2(0および2を含む)の整数であり;R7は水素、C8−、
アルキル% c+−aアルコキシ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエトキ
シ)メチルであり;Xは一〇Hまたは!0であり、
R@は水素、加水分解可能なエステル基または非毒性の薬学的に許容される塩を
形成するカチオンである〕を有する新規テトラゾール化合物を提供する。
本発明はまた式Iの化合物を製造する方法および式Iの化合物の製造における中
間体を提供する。
こ\におよび請求の範囲に用いたrc、、アルキル」、rC+−iアルキル」お
よびrC+−aアルコキシ」という語は(特に別記しないかぎり)非枝分れまた
は枝分れ鎖のアルキルまたはアルコキシ基例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシルなどを表わす
、好ましくはこれらの基は1〜4個の炭素原子を含み、最も好ましくはそれらは
1個または2個の炭素原子を含む、こ\におよび請求の範囲に用いた置換基rC
+−aアルコキシ(低級)アルキル」中の「(低級)アルキル」という語は1〜
4個の炭素原子を含む非枝分れまたは枝分れ鎖アルキル基を表わし、好ましくは
2個の炭素原子を含む0個々の場合に特に示さなければ、こ\におよび請求の範
囲に用いた「ハロゲン」という語には塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が包含さ
れるものとし、こ\におよび請求の範囲中に用いた「ハロゲン化物」という語に
は塩化物、臭化物およびヨウ化物アニオンが包含されるものとする。こ−におよ
び請求の範囲中に用いた「非毒性の薬学的に許容される塩を形成するカチオン」
という語には非毒性のアルカリ金属塩例えばナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウム、アンモニウム塩、並びに非毒性アミン例えばトリアルキル
アミン、ジベンジルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペ
リジおよびカルボン酸の塩の形成に使用された他のアミンとの塩が包含されるも
のとする。特に示さなければ、こ−におよび請求の範囲中に用いた「加水分解性
エステル基」という語には生理学的に許容され、生理学的条件下に加水分解でき
るエステル基例えばC,、アルキル、フェニルメチルおよびピバロイルオキシメ
チルが包含されるものとする。
式lの化合物において、二重結合はすべて、こ−におよび請求の範囲中に用いた
構造式中に示されるようにトランス配置、すなわち(E)、にあるものとする。
本発明の化合物が1つまたは2つの不斉炭素原子を育することができるので、本
発明にはこ\におよび請求の範囲中に記載される式Iの化合物の可能な鏡像体お
よびジアステレオマー形態のすべてが包含される。不斉の2つの中心を含む式I
の化合物はRR1R3,SRおよびSS鏡像体として示される4つの可能な立体
異性体を生ずることができ、4鏡像体はすべて本発明の範囲内にあると考えられ
る。殊に、3および5−位にヒドロキシ基をもつ2つの不斉炭素原子を有する式
Iの化合物は、(3R553)、(33,5R)、(3R,5R)および(3S
、5S)立体異性体として示される4つの可能な立体異性体を生ずることができ
る。
こ\におよび請求の範囲中に用いた「(土)−エリトロ」という語には(3R,
5S)および(3S、5R)鏡像体の混合物が包含されるものとし、「(土)−
トレオ」という語には(3R15R)および(3S、5S)鏡像体の混合物が包
含されるものとする。単−呼称例えば(3R,5S)の使用にはお〜むね1つの
立体異性体が包含されるものとする。弐Iの化合物のラクトン形態はまた、4お
よび6−位における2つの不斉炭素原子を存し、生ずる4立体異性体は(4R1
63)、(43,6R)、(4R16R)および(4S、6S)立体異性体とし
て示すことができる。
こ−におよび請求の範囲中に用いた「トランス」ラクトンという語には(4R,
6S)および(4S、6R)鏡像体の混合物が包含されるものとし、「シス」ラ
クトンという語には(4R,6R)および(4S、6S)鏡像体の混合物が包含
されるものとする。
異性体の混合物は本質的に知られた方法、例えば分別結晶、吸着クロマトグラフ
ィーまたは他の適当な分離法により個々の異性体に分離することができる。生ず
るラセミ化合物は適当な塩形成基の導入後常法で、例えば光学活性塩形成剤との
ジアステレオマー塩の混合物を形成し、混合物をジアステレオマー塩に分離し、
分゛離した塩を遊離化合物に転化することにより鏡像体に分離することができる
。可能な鏡像体形態はまたキラル高圧液体クロマトグラフィーカラムによる分別
により分離することができる。
式lの化合物の(+)異性体の製造を望むならば、本発明の合成(±)異性体を
当業者によく知られた分割法により分割することができる。この一般クラスの化
合物における分割操作の例としてライラード(A、 K、 Willard )
ほかに対する1983年3月1日発行の米国特許第4,375,475号には過
剰のd−(+)−α−メチルベンジルアミン(またはf−(−)−α−メチルベ
ンジルアミン)によるラセミ(±)トランスラクトンの分割、生じた2ジアステ
レオマーアミンの分離および相当する例えばナトリウム塩への加水分解が記載さ
れている。生じた塩は次いで常法により相当する酸、エステルおよびラクトンに
転化することができる。好ましくは、式Iの化合物の光学活性鏡像体を立体選択
性合成操作により製造することができ、その若干がこ\に記載される。光学活性
試薬をこ\に記載される適当な中間体と組合せて用いると式Iの化合物の所望の
鏡像体が生ずる。
式Iの化合物が主に元素分析により確認されるように種々の量の溶媒を含むこと
が明らかであるので、本発明は式Iの化合物の溶媒和物を包含するものとする。
若干の場合に、生成物が実際の溶媒和物であることができると思われるが、他の
場合に生成物は単に付着溶媒を保持し、または溶媒和物と若干の付着溶媒との混
合物であることができる。好ましくは溶媒和物が水であり、最も好ましくは1〜
3モルの水である。下記実施例は分析に合せた溶媒の量が示され、融点は特に示
さなければ溶媒和生成物の融点である。
式1の化合物中、R’ 、R” 、R3、R’ 、R’ お、及びR−は独立に
、好ましくは水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ
る。より好ましくはR1およびR4は水素であってRt 、Rs 、 Rsおよ
びR−は独立に水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、最も好
ましくはR1およびR4は水素であって、Rt%R3、R8およびR−は独立に
水素、フルオロ、メチルまたはメトキシである。nが0.1または2であること
が好ましく、より好ましくはnは1である。好ましくはtetはIH−テトラゾ
ール−5−イルまたは1−置換−IH−テトラゾール−5−イルである。より好
ましくはtetは1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル、1−エチル−I
H−5−トラゾール−5−イル、1−メチルエチル−IH−テトラゾール−5−
イルまたは1−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−イ
ルであり、最も好ましくはtetは1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
である。Xが−OHまたは一〇であることが好ましく、最も好ましくはXは−○
Hである。好ましくはR@は水素、CI−6アルキルまたは薬学的に許容される
カチオンである。最も好ましくは、R6は薬学的に許容されるカチオン、殊にナ
トリウムまたはカリウムである。
Aがヒドロキシ基をもつ2つの不斉炭素原子を含む式Iの化合物中、エリトロ異
性体が好ましく、(3R15S)異性体が最も好ましい、Aがラクトン形態中に
2つの不斉炭素原子を含む式1の化合物においてトランス異性体が好ましく、(
4R16S)異性体が最も好ましい。
式Iの化合物は種々の操作により、好ましくは式■、または■。
11a Ilb
〔式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Cl−4アルキル%
Cl−4アルコキシまたはトリフルオロメチルでであり;R1、R3、Rsおよ
びR&はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、cI−aアルキルまたはC1−aアル
コキシであり;R7はC3−4アルキル、C,−、アルコキシ(低級)アルキル
、(2−メトキシエトキシ)メチル、またはR′″(R”はトリフェニルメチル
である)
である〕
の化合物から出発して製造することができる。
式naおよびnbの化合物は、適宜置換されたベンゾフェノン■から、反応図式
1に示されるように四置換オレフィン■へのアルドール縮合、およびテトラゾー
ルエステル■への転化次いでテトラゾール部分のアルキル化並びに化合物■およ
び■中のエステル基の還元とその後生じたアルコール■および■の酸化により製
造することができる。
反息■弐上
反応図式1 (続き)
反応図式■中、R1、R1、R3、Ba 、Rs%R−およびR7は前記のとお
りである。弐mの、適宜置換されたベンゾフェノンはルイス酸により触媒された
置換フェニルの一般的な、よく知られたフリーデル・クラフッ反応により、例え
ば四塩化炭素中で塩化アルミニウムで約0℃で製造することができる。非常に多
くのベンゾフェノン類が知られ、それらの製造は技術的に記載され、他の多くが
市販されている0例えば、式■の多くの出発物質はオシー(G、 01ab )
により「フリーデル・クラフッおよび関連反応(Friedel−Crafts
and Re1ated Reactions) J ; Vol、 3、パ
ート1および2、インターサイエンス・パブリフシャーズ(Interscie
nce Publishers、 New York) % 1964およびそ
の中の参照文献中に記載されている。フリーデル・クラフッ反応はベンゾフェノ
ン類の混合物を生ずることができ、そのように製造されれば混合物を公知の常法
により分離することができる。
式■の適当なベンゾフェノンを氷酢酸および有機溶媒例えばベンゼンまたはトル
エンを含む溶媒混合物中で触媒、好ましくはβ−アラニンの存在下に、シアノ酢
酸エチルで処理することができる0反応を溶媒の還流温度で進行させ、生ずる水
をディーン・スターク(Dean−5tark) トラップまたは類似の装置で
、四置換オレフィン■の生成が実質的に終るまで共沸点に除去する0次いで化合
物■中のニトリル基を、アジドトリプチルスタンナンとの反応を無溶媒または不
活性有I!溶媒例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン中溶媒の還流温度で行
なうことにより、化合物Vの複素環テトラゾール部分に転化させる。
式VのIH−テトラゾール化合物を次に、当業者によく知られた方法により種々
のアルキル化剤でアルキル化することができる。
従って、式VのIH−テトラゾールを非反応性溶媒例えばベンゼン、トルエン、
ジエチルエーテルおよびN、N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中
、−30℃〜約50℃の温度で強塩基例えば水素化ナトリウム次いでアルキル化
剤例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ブロモトリフェニルメタンなどで、また
はイソブチレンで強酸例えば硫酸の存在下に処理することができる。
温度は臨界的でなく、通常、用いるアルキル化剤による。この非特異的アルキル
化生成物はアルキル化生成物の異性体混合物を生じ、それを常法例えば結晶化ま
たはクロマトグラフィーにより分離して所望の1−置換テトラゾール化合物■お
よび2−置換テトラゾール化合物■を得ることができる。
使用される反応条件と特異的アルキル化剤との組合せが主に1つの異性体を生成
できることは当業者により認められよう0例えば、R1およびR4がパラ−フル
オロであり、R1、R3,8%およびR6が水素である式Vの化合物のとき、化
合物Vをイソブチレンでアルキル化すると、実施例32に示されるように、主に
2−異性体テトラゾールを生ずる。あるいは、アルキル化反応の条件を変えて、
所望のテトラゾール■および■を約1:1〜約5:1の種々の比で生成させるこ
とができる。Rtが水素である式Iの化合物の製造を望むときに、保護基例えば
トリフェニルメチルを有する化合物Vをアルキル化することが好ましい、この場
合に、実施例106に示されるように、化合物■の2−異性体が主に生成される
。後に、保護基を除去するとR7が水素である式Iの化合物が得られる。従って
、アルキル化生成物■および■の相対量が用いる反応条件および試薬により影響
されることができることは当業者に明らかであろう。
式■および■のテトラゾールエステルは次いで、混合物として一緒に、または好
ましくはi準的技術による分離後側々に、一連の公知の反応によりそれぞれアル
コール■および■に転化することができる。1反応経路によれば、式■の化合物
を初めに常法例えば塩基加水分解、すなわち水酸化リチウム、水酸化カリウムお
よび水酸化ナトリウムにより、加水分解される。生じた酸(すなわち実施例4)
は次いで塩化メチレン中で還流温度で、試薬例えば塩化オキサリルと反応させる
ことによりアシルクロリドに転化され(実施例6A)、生じたアシルクロリドを
還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムでテトラヒドロフラン中で一7
8℃で還元すると式■のアルコールが生ずる0式■のアルコールは、エステル■
のアルコール■への転化に用いたと類似の一連の反応により式■のエステルから
製造することができる。あるいは、そしてより好ましくは、アルコール■および
■は、相当するエステル■および■から一段階で、還元剤例えば水素化ジイソブ
チルリチウムで非還元性不活性溶媒例えば塩化メチレン中で、低温好ましくは約
−78℃で還元することにより製造することができる。
式■および■のアリルアルコールの混合物は普通の酸化剤例えばクロロクロム酸
ピリジニウムにより非反応性溶媒好ましくは塩化メチレン中で室温で容易に酸化
することができる。より好ましくは、分離された式■および■のアリルアルコー
ルを個々に、同様に酸化して式naおよびmbの相当するアリルアルデヒドを生
成させることができる。
式1の化合物は式11aまたはnbの化合物から、数種の新規中間体を経由する
種々の代替反応図式により製造することができる。
nが0.1または2である式1の化合物の製造が必然的に3つの新規アルデヒド
中間体を包含することは当業者により理解されよう、従って、n=aQである式
Iの化合物の製造を望むならば、式I[aまたはnbの化合物はこ\に記載され
るように適当なアニオンアルキル化が行われる。しかし、n−1または20式l
の化合物の製造を望むならば、反応図式2および3にそれぞれ示されるように、
1−異性体に対する必要な新規な同族アルデヒドXおよびXI並びに2−異性体
に対するアルデヒドX11およびX1llを製造するためにウィッチヒ(Wi
tttg)反応が行なわれる。
尻重m
尻!
反応図式2および3中、R’ 、R” 、R’ 、R’ 、R’ 、R”および
R7は前記の通りであり、R1またはR” (R”はトリフェニルメチルである
)であることができる0例えば反応図式2において、式11aのアリルアルデヒ
ドを非反応性溶媒例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1.2−ジ
メトキシエタンなどの中でトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドで処
理することができる0反応の温度は臨界的ではなく、室温から溶媒の還流温度ま
でで行なうことができる0便宜上、反応を還流温度で行なうことが好ましい0反
応条件および式Haの化合物の当量当りに用いるトリフェニルホスホラニリデン
アセトアルデヒドの当量数が臨界的であることは当業者により理解され認められ
よう、隼に1当量または1当量よりわずかに多いウインチヒ試薬を用いてしかし
反応条件例えば時間、温度、添加法などが注意深く制御されなければジエンアル
デヒドXおよびトリエンアルデヒドXIの混合物を生ずることができる。アルデ
ヒドXおよびXIの割合はもちろん反応条件による。記載される特定実施例、実
施例8、において一般式naの相当するアルデヒドから約9:1の一般式Xおよ
びXIのアルデヒドが生じた。またウインチヒ反応を用いて、ウインチヒ試薬1
当量未満を用いて主にジエンアルデヒドXを生成させることにより化合物の選択
性反応および分離を容易にすることができる0例えば、実施例69に記載される
ように、半当量のウインチヒ試薬の使用が所望のジエンアルデヒドXおよび未反
応アルデヒドIlaが得られ、次にそれを一層容易に分離すること゛ができた。
好ましくは、反応は例えば実施例77に記載されるように、制御反応条件下に約
1当量のウインチヒ試薬で行ない、検出可能量(NMRによる)の同族トリエン
アルデヒド生成することなく所望のジエンアルデヒドXを生成させる。しかし、
式XIのトリエンアルデヒドの製造を望むならば、式11aのアルデヒドの反応
は少なくとも2当量のウインチヒ試薬で行なうか、あるいはジエンアルデヒドX
をさらに当量のウインチヒ試薬と反応させて式XIのトリエンアルデヒドを生成
させる。従って、nが1または2である所望の同族体アルデヒドXおよびXIの
製造をそれぞれ適当な量のウインチヒ試薬および反応条件を用いて望むように制
御できることは当業者により容易に理解されることができる。
式nbのアルデヒドの相当する同族体、式X■のジエンアルデヒドおよび式xm
のトリエンアルデヒドへの転化は、反応図式3に示されるように、式XおよびX
Iのアルデヒドの製造に記載したと同様の操作により行なうことができる0反応
図式2および3のビニル系アルデヒドの若干が容易かつ便宜に分離され、他は一
層困難であることが理解されよう、アルデヒドがここに使用されるクロマトグラ
フィー系により分離困難であった特定の場合に1、アルデヒド例えばアルデヒド
XおよびXIの混合物を次の段階に用い、そこでジエンおよびトリエン化合物の
分離およびi認をクロマトグラフィーまたは他の普通の技術により一層容易に行
なうことができる。
Xが−OHである式■の化合物は式11a 、 Ilb 、 X、 XI 。
x■またはXmの化合物から反応図式4に示される一般反応経路により製造する
ことができる。論議のために、反応図式2および3のすべてのアルデヒドが1つ
の式に組合わされ、式XIV (式中、nは0,1または2であり、R1、Rt
、R3、R4、R%およびRhは前記のとおりである)の化合物として示され
る。
反応図式4
及鷹」わ(±(aき)
反応図式4において、R9が加水分解性エステル基例えばメチル、エチルおよび
t−ブチルエステルである式xvの終りから2番目の中間体は式XIVの相当す
るアルデヒドから、例えば実施例10および90に記載されるように、その場に
生じたアセト酢酸エステルのジアニオンとの反応により製造することができる。
反応は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で一り8℃〜約0℃、好まし
くは約−78〜−40℃の低温で、反応が実質的に終るまで行なうことができる
0式XVの化合物が式XIνのアルデヒドの混合物から製造されたならば、式X
Vの、殊にnが1および2である化合物の分離を、この段階で常法により有利に
分離および単離することがでる。
式xvのケトンエステルは、よく知られた還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム
、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミルボラン、ジボ
ラン、アンモニアボラン、t−プチルアミンボラン、ピリジンボラン、水素化ト
リーS−ブチルホウ素リチウム、またはカルボン酸エステル基を還元または加水
分解しない他の類憤の還元剤によるケトン基の還元により式1a几&か一工(1
す1シ8罰り灯仄しいエソiu共n優り圧駅七煎入1シ)るために二段階立体特
異的還元により立体特異的に行なわれる。
式XVの化合物の立体特異的還元は三置換アルキルボラン好ましくはトリエチル
ボラン、あるいはアルコキシジアルキルボラン好ましくはメトキシジエチルボラ
ンまたはエトキシジエチルボラン〔テトラヘドロン・レターズ(Ttoprah
edron Letters) 、28.155 (1987))で、約−70
℃ないし約室温の温度で行なわれる。生じた錯体は次いで、水素化ホウ素ナトリ
ウムで、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1
.2−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン中で約−50〜約−7
8℃の温度で還元される。還元は次にメタノールの添加により終えられる。立体
特異的還元から生じた式1aの化合物のエリトロ配置にヒドロキシ基をもつ2つ
の不斉炭素原子を含有する。従って、ここに用いた条件下のケトン基の還元は主
に式1aの化合物のエリトロ異性体および少量の、好ましさの少ないトレオ異性
体を生ずる。生じたエリトロートレオ異性体の比は、用いた特定化合物および用
いた反応条件により変動する0通常、この比は約9=1〜9.8:0.2である
。しかし、非特異的還元の使用は通常、異性体の1:1混合物を生ずる。しかし
、異性体の混合物を分離し、常法により精製し、次いで当業者によく知られた常
法で一般式Iの化合物に転化することができる。
Xが−OHであり、R1が水素(IC)、加水分解性エステル(Ia)または非
毒性の薬学的に許容される塩を形成するカチオ′ン(!b)であるとAが規定さ
れおよびAがラクトンの形B(Id)にある式Iの化合物は反応図式5に示され
るように製造され、望むならば相互転化させることができる。
式ユjヨレ釦批
反応図式5において、R’ 、R” 、R” 、R’ 、R’ 、R’、Let
およびnは前記のとおりであり、R9は加水分解性エステル基であり、MOはカ
チオンである0式1 aの化合物からの弐lbの化合物の製造は、好ましくは塩
基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムによる塩基加
水分解により、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、エタノールおよびメタノー
ル中で0〜約50℃の温度で行なわれる。カチオンの形態は通常、使用される水
酸化物の相当するカチオンにより決定される。しかし、望むならばカチオンをイ
オン交換樹脂による処理により他のカチオンに交換することができる。
式1cの化合物は普通のラクトン化法により、例えば酸を不活性臂’lam媒例
えばベンゼン、トルエンおよびキシレン中で加熱し、生ずる水を共沸的に除去す
ることにより、または不活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼン、ジエチルエー
テルまたは塩化メチレン中で式1cの化合物を乾燥剤例えばNa、SOa、 M
g5Oaまたはモレキュラーシーブの存在下に酸例えばp−)ルエンスルホン酸
で処理することにより式1dの相当するラクトンに環化することができる。好ま
しくは、ラクトン化はカルボキシル基を実施例に記載されるようにカルボジイミ
ドで、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは塩化メチレンまた
は酢酸エチル中で、約室温で活性化することにより行ない式1dのラクトンを生
成させる。ヒドロキシ基をもつ2つの炭素原子の相対立体化学配置が式1cにお
いてエリトロとして達成されればラクトン化は式1dの好ましいトランスラクト
ンを生じ、そうでないとラクトン化はトランスおよびシスラクトンの混合物を生
ずる。
生じた式1dのラクトンは、望むならば塩基または酸で加水分解してそれぞれ式
1dまたは式1cの化合物を生成させることができ、あるいはラクトンをアルコ
ールの存在下に加水分解して式laの化合物を生成させることができる。
置換基Aの規定中、Xが一〇である式lの化合物は反応図式6に示されるように
弐XIVの適当なアルデヒドと式XVIのホスホナート化合物との反応により生
成させることができる。
反息皿ムエ
反応図式6において、R’ 、R1、R’ 1、R’ 、R’ 、R& 。
tetおよびnは前記のとおりであり、R?は加水分解性エステル基である0式
1aの化合物の製造は反応図式6に示されるように、不活性有機溶媒例えばアセ
トニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなど中で、0℃
ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温で、適当な有機塩基の存在下に行なうこ
とができる。適当な有機塩基には第三級アミン例えばトリエチルアミン、N−メ
チルモルホリン、N−メチルピペリジン、1.4−ジアザビシフo[2,2,2
)オフ97 ((DABCOJ) 、1.8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウ
ンデク−7−エン(rDBLl) ) 、1゜5−ジアザビシクロ(4,3,0
)ノン−5−エン(rDBNJ)などが包含される。生じたR9が加水分解性エ
ステル基である式1eの化合物は望むならば常法により加水分解して、ここに記
載され反応図式5に例示されたR1置換基にR9が転化された式Iの化合物を生
成させることができる。
他の反応経路において、nが1であり、Xが−OHであり、telが1−メチル
−IH−テトラゾール−5−イルである好ましい態様の式Iの化合物を反応図式
7に記載される操作により製造することができる。
反息園立工
反応図式7において、R’ 、R” 、R” 、R’ 、R’およびR6は前記
のとおりであり、R9は加水分解性エステル基であり、RI3は非置換あるいは
1または2個のCI−aアルキルまたはクロロ置換基により置換されたフェニル
であり、Xはブロモ、クロロまたはヨードである)である、ここに、1987年
2月25日に提出した米国特許出願第018.558号に、並びに我々および衣
食の同僚、コーラカンタン・パラスブラマニアンはか(Neelakantan
Balalsubras+anian and Peter J、 Brown
)により提出された(同日に)一部継続米国特許出願(CT−1890A)中に
記載される式X■のホスホニウム塩または弐X11aのホスホン酸エステルは、
テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters )
+ 25 。
2435 (1984)および米国特許第4.571.428号に記載された操
作により製造される式■のシリル保護アルデヒドと反応させて式XIXのシリル
保護化合物を製造することができる0反応は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロ
フランおよびN、N−ジメチルホルムアミド中で強塩基例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、n−ブチルリチウムまたはカリウムt−ブトキシドの存在下に、
約−78℃〜約0℃の温度で行なうことができる6式XIXの化合物は次いで周
知操作例えば48%フン化水素酸により、好ましくはテトラブチルアンモニウム
フルオリドで、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフランおよびアセトニトリル
中で容易に脱シリルして式Ifのエリトロ化合物(式1aの一層好ましい態様の
化合物)を生成させることができる。R*ll換基は次いで、ここに記載され反
応図式5中に示されるR8置換基に転化することができる。
式Iの化合物の主に1つの立体異性体を製造することを望むとき、光学的に純粋
な出発物質を用いることが好ましい、Xが−OHである式1の化合物の1異性体
の製造に使用できる種々の操作が反応図式8.9およびlOに例示される。Aが
として示される式Iの化合物の最も好ましい異性体は(3R15S)異性体であ
り、Aが
として示される式1の化合物の最も好ましい異性体は(4R96S)異性体であ
る0反応図式5に示したように相互変換できるので、式Iの化合物に対する前記
Aの規定の単に1つををすることが必要であることが理解されよう、光学的に純
粋な出発物質の使用を例示するため、式lの化合物の好ましい態様例えば式If
の化合物の(3R,5S)異性体の3合成経路による製造が反応図式8.9およ
びlOに示される。
反皮皿弐l
X
厘I」いl(続き)
XXII
式1gの(4R,63)化合物
反応図式8において、RI、R1、R工、R4、Rs、R−は前記のとおりであ
り、R”はt−ブチルジフェニルシリルである。
出発物質XXおよびXXIIは公知であり、それらの製造はテトラヘドロン・レ
ターズ(Tetrahedron Letters)、11.4302(198
2)および米国特許第4.613.610号にそれぞれ記載されている。
式XVIIまたは式XV11aの化合物を式XXの化合物と不活性有機溶媒中で
反応させて式χXIの化合物を生成させることができ、次いでそれを酢酸、テト
ラヒドロフランおよび水を含む溶媒混合物中で酸で加水分解し、次いで塩化メチ
レン中でクロロクロム酸ピリジニウムで穏酸化すると式XXIIIの所望のトラ
ンスラクトンを生ずることができる。あるいは、弐XXIIIのトランスラクト
ンを、式XVIIの化合物と式χXllの化合物との縮合により直接生成させる
ことができる。アセトニトリル中の48%フン化水HRによる、好ましくはテト
ラブチルアンモニウムフルオリドによる脱シリル化は式1gの化合物の(4R,
63)鏡像体を生じ、望むならば次いでそれを式Ifの化合物の(3R,5S)
鏡像体に転化させることができる。
反息皿広亙
a
ヌ鷹」いl(続き)
XIV
返鷹」いl (続き)
式Ifの(3R,5S)化合物
第2の立体特異的経路が反応図式9に示され、図式中、R1、R雰、R3、R4
、RSおよびR&は前記のとおりであり、R9は加水分解性エステル基であり、
R111はt−ブチルジメチルシリルである0式Xaのジエンアルデヒドをシア
ン化ナトリウムで処理することができ、それにより生じたシアンヒドリンを式X
XIVのテトラヒドロピラニル(THP)誘導体に転化させる0式XXVIの化
合物は、初めに強塩基例えばn−ブチルリチウムで処理した弐XXIνの化合物
と式XXVのヨードエステルとを反応させることにより製造することができる@
R”がt−ブチルジメチルシリルであり、R9がメチルである光学的に純粋な保
護されたヨードヒドリンXχνの製造はテトラヘドロン・レターズ(τetra
hedronLetters)、25. 2951 (1985)中に記載され
ている。保護基の除去は酸加水分解により行なうことができ、式XXVTIのケ
トアルコールが生ずる。ここに記載したように水素化ホウ素ナトリウム−トリエ
チルポランまたは水素化ホウ素ナトリウム−アルコキシジアルキルボランを用い
る式XXVIIの化合物の立体特異的還元を用いて5−ケト基を所望(5S)立
体化学に還元すると式Ifの化合物の(3R,55)鏡像体を生ずることができ
る。従9て、反応図式9は3−位に適当に置換した炭素原子を与えた光学的に純
粋な出発物質XXVを用いて5−ケト官能の立体特異的還元を指向することによ
る式lの化合物の(3R,5S)の異性体の製造法を提供する。
反息皿弐上皇
及ヌ」I!Ll(続き)
第3の立体特異的経路は反応図式10に示され、図式中、R1、R” 、R”
、R’ 、R’ 、’ R’ #よびR” !!前記0と#すT:ある。
式XXVIIIの出発物質は公知であり、その製造はテトラヘドロン・レターズ
(丁etrahedron Letters)、25+ 5031 (19’8
4)に記載されている0式XXVIIIの化合物を初めに非求核性塩基、好まし
くはリチウムジイソプロピルアミドで、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中
で処理し、生じたエノシートを次いで式Xaのアリルアルデヒドと反応させると
式XXIXのトリフェニルエステルが生ずる。弐XXIXの化合物をメタノール
中でナトリウムメトキシドで処理すると弐XXXのメチルエステルを分離させる
ことができる0式χXXのメチルエステルを、非求核性塩基例えばリチウムジイ
ソプロピルアミドで同反応容器中で発生させた酢酸t−ブチルのアニオンと反応
させると、それにより式XXXIのケトエステルが生成される。あるいは弐XX
XIの化合物の製造を、弐XXIXのトリフェニルエステルのt−ブチルエステ
ルのアニオンによる直接処理により行なうことができる。生じた弐XXXIのケ
ト官能基を、ここに記載されるように水素化ホウ素ナトリウム−トリエチルボラ
ンまたは水素化ホウ素ナトリウム−アルコキシジアルキルボランによる選択性立
体特異的還元を用いて式1fの化合物の(3R5;5S)鏡像体を製造すること
ができる。従って、反応図式10は、5−位中に適当な置換炭素原子を与えた光
学的に純粋な出発物質XXVIIIを用いて3−ケト官能基の立体特異的還元を
指向することによる式Iの化合物の(3R,5S)異性体を製造する方法を提供
する R1およびR′がフルオロであり、R1、R1、R5お5 よびR6が水
素であるここに記載した特定実施例において主に(3R,5S)鏡像体である式
Ifの化合物の製法が提供される。
本発明の好ましい態様において、式Iの化合物は構造、R1およびR1はそれぞ
れ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはトリフ
ルオロメチルであり;R1、Rs 、R1およびR1はそれぞれ独立に水素、ハ
ロゲン、C1+ aアルキルまたはCl−4アルコキシであり;nは0〜2(0
および2を含む)の整数であり;R?は水素、Cl−aアルキル、Cl−4アル
コキシ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエトキシ)メチルであり;Xは−
OHまたは−0であり;
R・は水素、加水分解性エステル基または非毒性の薬学的に許容される塩を形成
するカチオンである〕を有する。
本発明のより好ましい態様において、式lの化合物は構造、
【式中、R’ 、R
” 、Rs、R’ 、R’およびR6はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ
、メチルまたはメトキシであり;R7はC8−4アルキルであり;RIは水素、
C1−&アルキルまたは非毒性の薬学的に許容できる塩を形成する塩である〕を
有する。殊に好ましい態様においてR1はメチルである。
本発明の他のより好ましい態様において、式Iの化合物は構造、(式中、R’、
R”、R”、R’、R’#よびR”は+れぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、
メチルまたはメトキシであり;R7はC+−aアルキルである)
を有する。殊に好ましい態様においてR?はメチルである。
現在本発明の殊に好ましい化合物と息われるものは、1m)9.9−ビス(4−
フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチル、
(b)9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸またはそ
の非毒性の薬学的に許容される塩・
(C)9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸ナトリウ
ム、
(d)9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸の(3R
15S)鏡像体またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
1619.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸ナトリウ
ムの(3R,5S)鏡像体、(f)トランス−6−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−
ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(幻 トランス−6−C4,4−ビス(4−フルオロフェニル)=3−(1−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒド
ロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(hlll、11−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−1
0−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8,10−ウンデカ
トリエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
(i)11,11−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−1
0−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8,10−ウンデカ
トリエン酸ナトリウム、(Jl )ランス−6−(4,4−ビス(4−フルオロ
フェニル)−3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブ
タジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(k)9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸またはそ
の非毒性の薬学的に許容される塩、
+119.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸ナトリウ
ム、
((6) 9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−5−オキソ−6,8−ノナジェン
酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
+n19.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(1−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イル)−5−オキソ−6,8−ノナジェン酸ナ
トリウム、+019,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ
シ−8−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)−6,
8−ノナジェン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
(p19,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジ
ェン酸ナトリウム、Tq19.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジ
ヒドロキシ−8−(1−(1−メチルエチル)−LH−テトラゾール−5−イル
)−6,8−ノナジェン酸エチル、(r)9.9−ビス(4−フルオロ−3−メ
チルフェニル)−3゜5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)−6,8−ノナジェン酸またはその非毒性の薬学的に許容される
塩、
1s)9,9−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン酸ナトリウム、+z19.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(l−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナ
ジェン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩・
〜) 9.9−ビス(4〜フルオロフエニ・ル)−3,5−ジヒドロキシ−8−
(1−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸ナトリ
ウム、
IV)9.9−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8
−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸また
はその非毒性の薬学的に許容される塩、
(ロ) 9.9−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−
8−(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸ナ
トリウム、
(X)9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,
8−ノナジェン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
OQ9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1
−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8
−ノナジェン酸ナトリウム、1!19.9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−3゜5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)−6,8−ノナジェン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
(aa)9.9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3゜5−ジヒド
ロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジ
ェン酸ナトリウム、(bb)9.9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル
)−3゜5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
)−6,8−ノナジェン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩、
(cc)9.9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3゜5−ジヒド
ロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジ
ェン酸ナトリウム、である。
他の観点において、本発明は式、
R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−、アルルキル、C3−
、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;RR” 、R3、R’ !Sよ
びRhはそ、れぞれ独立に水素、ハロゲン、CI−aアルキルまたはCl−4ア
ルコキシであり;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;R7はC1−
4アルキル、Cl−aアルコキシ(低級)アルキシ1、(2−メトキシエトキシ
)メチルまたはR” (R””はトリフェニルメチルである)である〕
の新規中間体を提供する。
好ましい態様において、式XIVの化合物は構造、〔式中、R1およびR4はそ
れぞれ独立に水素、ハロゲン、C、−aアルキル、C1−aアルコキシまたはト
リフルオロメチルであり;Rt 、R3、R5およびR6はそれぞれ独立に水素
、ハロゲン、Cl−4アルキルまたはC3−4アルコキシであり;nは0〜2(
0および2を含む)の整数であり;RtはC1−4アルキル、C1−4アルコキ
シ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエトキシ)メチルである〕
を存する。
より好ましいB様において、弐XIVの化合物は構造、(式中、R’ 、R′、
Rコ、R′、RSおよびR−はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル
またはメトキシであり;ReはC+−aアルキルである)
を育する。殊に好ましい態様においてR7はメチルである。
他のより好ましい態様において、弐XIVの化合物は構造、(式中、R’ 、R
’ 、R” 、R’ 、R’ およびR’ L;lれぞh独立に水素、フルオロ
、クロロ、メチルまたはメトキシであり、ReはC8−4アルキルである)
を有する。殊に好ましいB様においてR1はメチルである。
なお他の観点において、本発明は式、
(式中、R1およびR′はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ct−aアルキル%
Cl−4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R” 、R” 、R%
およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Cl−aアルキルまたはC1−4
アルコキシであり;nはO〜2 (0および2を含む)の整数であり; jet
はル、C3−4アルコキシ(低級)アルキル、(2−メトキシエトキシ)メチル
またはR” (R”はトリフェニルメチルである)であり、Reは加水分解性エ
ステル基である〕の新規中間体を提供する。
好ましいB様において、式XVの化合物は構造、〔式中、R′およびR4はそれ
ぞれ独立に水素、ハロゲン、C+−aアルキル、C,−aアルコキシまたはトリ
フルオロメチルであり;′R1、R3、R%およびR−はそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、; C1−4アルキルまたはC81アルコキシであり;nは0〜2
(0および2を含む)の整数であり;R7はC1−、アルキル、CI−4アルコ
キシ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエトキシ)メチルであり;R?は加
水分解性エステル基である〕を有する。
より好ましいB様において、式XVの化合物は構造、(式中、R’ 、R” 、
R3、R’ 、R’およびRhはそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、メチ
ルまたはメトキシであり、R?はC1−4アルキルである)
を有する。殊に好ましい態様においてR′はメチルである。
式lの化合物は酵素3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A (HMG
−CoA)レダクターゼ、コレステロールの生合成における律速酵素、の拮抗阻
害物質であり、従ってヒトを含め動物中のコレステロール生合成の選択的抑制剤
である。従って、それらは高コレステロール血症、高リポタンパク血症およびア
テローム硬化症の治療に有用である0式1の化合物の生物活性は次の3つの異な
る生物試験で示すことができる。
試験A:ミクロソームHMG−CoAレダクターゼの試験管内阻害未処理の、完
全に活性化したミクロソーム形態のラット肝[HMG−CoAレダクターゼ(サ
ブユニットMW約100,000ドルトン)をパーカー(Parker)ほか、
バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケーシヨンズ
(Bioche園、 Biophy。
Res、 Commun、)、 l 25.629〜635 (1984)に記
載されたように調製し、検定に対する酵素源として用いた。 EMG−CoAレ
ダクターゼ活性は基本的にシャピロ(Shapiro)ほか、ビオシミ力・工・
ビオフィジカ・アクタ(Biocbem、 Biophys、 Acta) 、
370.367〜377 (1974)の方法によりインゲブリツェンはか(I
ngebritsen and Gibson) 、メリーズ・イン・エンチモ
ロジ−(Meth、 Enzysol、) ?土、486〜497(1981)
により記載された変形法で測定したが、内部標準3H−メバロノラクトンは検定
の終了後に加えた。この操作において酵素はNADPHの存在下に基質C3−”
C)−HMG−CoAからの生成物”c−メバロナートの形成を測定することに
より検定される。14C−メバロナートはそのラクトンに転化され、シリカ薄層
クロマトグラフィー〔ワンドマン(Whatman ) L、K 5 D、 5
0 : 50ベンゼン:アセトン中で展開〕により内部標準としての3H−メバ
ロノラクトンの存在下に分離される。検定は、生成物形成が時間および酵素濃度
に関して一次である条件下に行なった。
レダクターゼ阻害を測定するため、水またはジメチルスルホキシドに溶解し、緩
衝液AC30mMイミダゾール・HCI、250mM−NaC11mM−EDT
A、1mM−EGTA、5mM−DTT、20μMロイペプチン、pH−7,2
)中に希釈した試験化合物をミクロソーム(80〜160μgタンパク質、緩衝
液A中)の分割量とともに、次いでd、 1− (3−”C) −HMG −C
oA(0,33mM、 2.0dps+ /ピコモル)およびNADPH(3,
OmM)を添加してインキユベートした1表1中の各化合物に対する50%阻止
濃度(IC,。)は、2回検定した各試験化合物の少くとも4希釈を用いて測定
した酵素活性対阻害物質対数濃度における低下率の一次回帰線から計算した。
表 1
ミクロソームHMG−CoAし゛り −ゼの11 >330
12 0.037±0.Ol
l 3 1.09±29
15 5.7
44 0.16
65 1.6
92 0.029
99 0.58
120 0.044
126 0.19
132 1.4
試験B:分離した肝細胞コレステロール生合成検定無傷実質肝細胞を、コレスチ
ラミン含有量または正常食を与えたおすウィスター(Wistar)ラット(1
80〜280g)から、セグレン(Seglen)によりメリーズ・イン・セル
・バイオロジー(Methods in Ce1l Biology )、〔プ
レスコント (D、 Prescott)編) Vol、 13、pp、29〜
83、アカデミツク・プレス(Academic Press、 New Yo
rk) (1976)に実質的に記載されたコラゲナーゼ潅流を用いて分離した
。細胞調製物は生存力(トリバンブルー排除)が90%を超えたときのみ用いた
。コレステロール生合成はインゲブリツェン(Ingebritsen )ほか
、ジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミストリー(J、 Biol、 Cb
c謡、)、1エエ、9986〜99B9 (1979)により全(細胞プラス培
地)3β−ヒドロキシステロール中への(”H)−水からの3Hの肝細胞による
取込みとして測定した。肝細胞ステロールおよび脂質をケイテス(Kates
)によりテクニクス・イン・リピドロジ−(丁echniques in Li
pidology)、〔ケイテス(M、 Xates) り、pp、349.3
60〜363、ノース・ホランド・バブリジング社(North Ho1lan
d Publ、 Co、、^―5terdas) 、1972に記載された方法
の変形により分離した。ステロールを分離するため、細胞をメタノール:クロロ
ホルム:水(2: 1 : 0.8)で抽出し、クロロホルム相を分離し、ベン
ゼンで抽出して微量の水を除き、次いで窒素下に乾燥した。残留物を75℃でメ
タノール:水(9:l)中の0.30 N−NaOHでけん化した。アルカリ性
混合物を次いで石油エーテルで3回抽出すると非けん化脂質が得られ、それは遊
離および初めにエステル化されたコレステロールを含有する。
抽出物を担体コレステロール(0,1■)および10%ベンゼンの存在下、窒素
下に乾燥し、残留物をアセトン:エタノール(1:1)に溶解する。最後に、3
β−ヒドロキシステロールを過剰のジギトニンで沈殿させ、沈殿をアセトンで洗
浄し、窒素下に乾燥し、トルエン:メタノール(1: 1)中に溶解する。”H
4識ステロールを液体シンチレーシヨンにより定量し、計数効率に対して補正す
る。若干の試験において、I40−コレステロールを回収の指標として初期抽出
物に加え、それは平均80±3%であった。
コレステロール合成の阻害を測定するため、新たに分離した細胞の重複または三
重複分割量を、炭酸水素塩およびHEPESil衝液pn7.3s、プラス2%
ウシ血清アルブミンを含むイーグル(Eagle )最小必須培地中に95%0
.+5%COを雰囲気下に慈濁させた(2.OsJ中100■の細胞正味重量)
、細胞を、ナトリウム塩の水溶液またはラクトンのジメチルスルホキシド溶液と
して加えた試験化合物の分割量とともにまたはその存在なくlO分間前インキュ
ベートした。対照はビヒクルのみを与えた。
次いで〔3H〕−水(1,OmC4毎mAインキュベージ2ン容積)または2
l4C−アセタート(0,5pCi毎−!インキュベーション容積)をそれぞれ
に加え、細胞を定量とう下に37°で60分間インキュベートした。これらの条
件はトリチウムまたはIJCのステロール中への時間線型取込みを生じた0表2
に示される試験化合物によるステロール生合成の阻害に対するICs。は阻害物
質の少くとも4s度を用いた%阻害(対照と比較)対対数濃度の直線回帰曲線か
ら計算した。従って、試験Bはコレステロールの細胞内合成を阻害する試験物質
の能力を測定する。
表2
した コレステロールの 八 の
12 23.0±11
13 24.0
138 7.4
メビノリン(11+パスタチン) 46.0±26試験C:ラット中の生体内急
性コレステロール生合成阻害おすウィスター(Wistar)ラント(160〜
200g、ケージ当り2匹収容)を正常食〔ピュリナ・ラント・チャウ(Pur
inaRat Cbow)および水、任意量〕で少くとも7日間逆照明スケジュ
ール(7:OOam〜5:00ps暗黒)で維持した0食物は投薬の15時間前
に除いた。化合物を8:0Oa−に、試験化合物のナトリウム塩、ラクトン類ま
たはエステルの水またはプロピレングリコール溶液0.5〜1.0mlを用いて
胃内挿入により投与した。対照は等容積のビヒクルを与えた。
試験物質を与えた30分後にラットに(1−”C)酢酸ナトリウム(1〜3 m
Ci/ミリモル)約120uC4毎体重−を含む0.9%NaCff10.9m
jを腹腔内に注射した。60分の取込み期間後、ラットを剖検し、肝臓および血
液試料を得た。ヘパリン+EDTA処理血液の遠心分離により得た血漿の分割量
(1,0mA)および肝臓ホモジネートの分割量(0,50gの肝臓湿潤量に相
当する)を放射性標識3β−ヒドロキシステロールの測定のためにとった。
肝臓試料に対するステロールの分離は肝細胞操作(試験B)に対して記載したケ
イテスCKates )の方法に従ったが、血漿試料は直接けん化し、次いでジ
ギトニン沈殿性ステロールを分離した。
14C標識したステロールを液体シンチレーシッン計数により定量した(効率補
正)、肝臓中および血漿コレステロール中に取込まれたI40の平均阻害率を処
理動物の群について計算し、同時に行なった対照に対する平均値と比較した。
従って、試験Cは経口投与でラット中の生体内コレステロールの新規生合成を抑
制する試験物質の能力に関する情報を与える。
例えば、試験Cを用いると、実施例12の化合物が血漿および肝臓コレステロー
ルの両方について0.08■/眩の50%阻止量(ED、。)を生じ、参照物質
メビノリンに対して0.04■/−のED%。値が得られ、それは類似の操作を
用いてメビノリンに対して得られた値に匹敵した〔アルパーツ(Alberts
)ほか、プロシーディングズ・オプ・ザ・ナショナル・アカデミイー・オブ・
サイエンス(Proc、 Natl、 Acad、 Sci、) 、7エ、39
57〜3961(1980))。
前記試験管内および生体内試験A、BおよびCの結果は、式Iの゛化合物がコレ
ステロール生合成を阻害し、従って高コレステロール血症の治療にを用であるこ
とを示す。
他の態様において、本発明は式Iの少くとも1種の化合物を薬学的担体または希
釈剤と組合せて含む薬学的組成物を包含する。
他の態様において、本発明は動物に式lの少くとも1種の化合物の有効コレステ
ロール阻止量を投与することを含む、それを必要とする動物中のコレステロール
生合成を阻害する方法に関する。
治療使用には、式Iの薬学的に活性な化合物は通常、必須活性成分として少くと
も1種の前記化合物を、固体または液体の薬学的に許容される担体と、および場
合により薬学的に許容される補助剤および賦形剤と関連して含む薬学的組成物と
して標準的および普通の手法を用いて投与される。
薬学的組成物は経口、非経口または直腸坐剤により投与することができる0種々
の薬学的形態を用いることができる。従って、固体担体が使用されれば、調製物
は錠剤辷なし、粉末またはペレット形態て硬ゼラチンカプセル中に置かれ、ある
いはトローチまたはロゼンジの形態であることができる。固体担体は普通の賦形
剤例えば結合側、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊側、潤滑剤などを含むことができ
る1錠剤は望むならば常法によりフィルムコートすることができる。液体担体が
使用されれば、調製物はシロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、注射用無菌ビ
ヒクル、水性または非水性液体懸濁物の形態であることができ、あるいは使用前
に水または他の適当なビヒクルによる再構成用乾燥生成物であることができる。
液体調製物は普通の添加剤例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を
含む)、保存剤並びに着香剤および(または)着色剤を含むことができる。非経
口投与に対しビヒクルは通常、少くとも大部分無菌水を含むが、しかし塩溶液、
グルコース溶液などを用いることができる。注射可能懸濁液もまた使用すること
ができ、その場合に普通の懸濁化剤を使用できる。普通の保存剤、緩衝剤なども
また非経口剤形に加えることができる。
薬学的組成物は適当な量の活性成分、すなわち本発明による式lの化合物、を含
む所望の調製物に適する普通の方法により調製される。
式1の化合物の薬量は患者の体重、投与の方式のような因子だけでなく、また所
望のコレステロール生合成の阻害程度、および使用される個々の化合物の力価に
よる。使用される個々の薬量(および1日当りに投与する回数)に対する決定は
医師の裁量内にあり、コレステロール生合成の満足な阻害または低下のための本
発明の個々の環境に対する薬量の力価決定により変えることができる。各経口薬
量単位は活性成分を約0.01〜約10■/眩体重、最も好ましくは約0.05
〜約2■/一体重の量で含む、活性成分は、好ましくは1日1〜4回等用量で投
与される。しかし、通常小薬量を投与し、治療下の宿主に対する最適薬量が決定
されるまで薬量を徐々に増加させる。
式、
(式中、R’ %R” 、R” 、R’ 、R’およびR6は前記のとおりであ
る)
を有する本発明のより好ましい態様の化合物を製造する殊に好ましい方法は、1
987年2月25日に提出した米国特許出m第018.558号に、および我々
および我々の同僚、コーラカンタン・パラスプラマニアンはか(Neelaka
atan Ba1asubrasaniaa andPeter J、 Bro
wn)により(同日に)提出された相当する一部m続米国特許出願第(CT−1
89OA)中に記載されている。
式ncの化合物は種々の操作により、好ましくは式、(式中、R1、R1、Rs
、R4、RSおよびR′は前記のとおりでアリ、RI +は水素、CI−6ア
ルコキシカルボニルまたはメチルである)
の化合物から製造することができる。
弐XXHIの化合物の使用は反応図式1中に記載されたアルキル化混合物を回避
する有効かつ選択的な方法を与える。
式XXXIIの化合物は弐mの適宜置換されたベンゾフェノンから、反応図式1
1に示されるように、式χXXIIIの適当に5−置換したl−メチルテトラゾ
ールでアルキル化し、次いで生じた弐XXXIνの第三級アルコールの脱水によ
り製造することができる。
尻重」■(LL
反応図式11において、R’ 、R” 、R” 、R’ 、R’ %R’および
R11は前記のとおりである。弐mの適宜置換されたベンゾフェノン類は一般に
、よく知られたフリーデル・クラフッ反応により製造することができる。R”が
水素である弐XXXIIIの出発物質は市販されているが、R11がCl−4ア
ルコキシカルボニルまたはメチルである出発物質は、1.5−ジメチルテトラゾ
ールと強塩基例えばブチルリチウムとを約−70〜0℃の温度で反応させ、生じ
たそれらのアニオンをこ−に記載のように、好ましくはそれぞれクロロギ酸エチ
ルまたはヨウ化メチルに加えるかまたはそれで処理することにより製造すること
ができる。
式XXXTITの適当な5−置換1−メチルテトラゾールを強塩基剤例えばn−
ブチルリチウムで、約−20〜約−78℃、好ましくは約−40〜−78℃の温
度で不活性有1m溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1.2−
ジメトキシエタンなど中で処理することができる。住じた式XXXIIIのアニ
オンを次いで式■の所望のベンゾフェノンで処理すると式XXXIVの相当する
第三級アルコールを生成させることができる。
式XXXIIの化合物は式XXXIVの化合物から晋通の脱水操作により製造す
ることがてきる。脱水は式XXXIVのアルコールを適当な不活性有機溶媒例え
ばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中で少量の有機酸または鉱酸例えばp−)
ルエン酸または硫酸とともに乾燥期例えばNatSOa、M、SO□、モレキュ
ラー・シーブなどの存在下に加熱することにより行なうことができ、あるいは、
好ましくは生ずる水をディーツ・スタークトラップまたは11位の装置で共沸的
に除去する。あるいは式XXXIVのアルコールを簡単に約190℃の温度で硫
酸水素カリウムとともに加熱することができる。
R11がエトキシカルボニルである特定例において、1−メチル−5−テトラゾ
リル酢酸エチルと式■のベンゾフェノンとの反応を四塩化チタンおよび四塩化炭
素の存在下に行なって、一段階で式XXXII の相当するオレフィンを直接生
成させることができる。
式11cの好ましいアルデヒドは操作に使用されるR11置換基により式XXX
IIの化合物から種々の操作により製造することができる。従って、R11がエ
トキシカルボニル(XXXIIc) 、水素(XXXIIc)またはメ5−ル(
XXXIId) i”ある式XXXII ノ化合物を反応図式12に示されるよ
うに式ncのアルデヒドに転化できることは当業者により理解されよう。
反息皿犬上1
XXX11a XXXIIb
XXXIId XXXIIe
反応図式12においてR1、R” 、R富、R′、RSおよびR6は前記のとお
りである0式XXXlIbのアルコールは、好ましくは式XXXI Iaのテト
ラゾールエステルを、還元剤例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで非還元性
不活性溶媒例えば塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン中で低温度、好ましく
は約−78℃で、還元することにより一段階で製造することができる。生じた弐
XXX11bのアリルアルコールを次いで普通の酸化剤例えばクロロクロム酸ピ
リジニウムにより非反応性溶媒、好ましくは塩化メチレン、中で室温で容易に酸
化して弐11cの所望のアルデヒドを生成させることができる8式XXXlIc
の化合物を、その場で不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフランまたは1.2−
ジメトキシエタン中で強塩基例えばn−ブチルリチウムで生成させた弐XXXI
lcのアニオンをギ酸エチルで処理することにより直接式11cのアルデヒド
に転化させることができる。
式11cの化合物はまた式XXXIIdの化合物から、初めに式χXXIIdの
化合物を触媒例えばアゾビスイソブチロニトロニトリルまたは過酸化ベンゾイル
の存在下に四塩化炭素中でN−ブロモスクシンイミドで処理し、次いで生じた式
XXX11eのアリルプロミドを2−二トロブロバンと反応させることにより、
こ−におよびオルガニツク・シンセシス・コレクティブ・ポリウムl V (O
rg、 Syn。
Co11. Vow、 IV ) 、932 ニ記載された一般操作により製造
することができる。あるいは、式XXX11eのアリルプロミドを式XXXl1
bのアルコールから、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンによる処理によ
り製造することができる。
式Ifの化合物を製造する他の好ましい操作において、反応図式13に示される
ように、式XVIIおよびXVllaの中間体が提供される。
返ヌ」ILL主
XVlla
反応図式13において、R1、R” 、R” 、R’ 、R’、R’H+x、R
I3およびXは前記のとおりである0式XXXlIcのアリルプロミドを普通の
方法で、不活性有機溶媒例えばシクロヘキサン中でホスフィン類例えばトリフェ
ニルホスフィンと反応させて式XVIIのホスホニウム塩を生成させることがで
きる。あるいは式XXXl1eのアリルプロミドを普通の方法で、亜リン酸エス
テル例えば亜リン酸トリメチルおよび亜リン酸トリエチルと溶媒なくまたは不活
性有機溶媒中で、好ましくは溶媒なく、反応させて式XVIIaのホスホン酸エ
ステルを生成させることができる。
式XVIIまたはXVIIaの中間体を、次いで反応図式7に示される一連の反
応により式1fの化合物に転化させることができる。
本発明の式IfおよびIgの化合物を製造する他の殊に好ましい方法は式、
XXXVa XXXVb
(式中、R”およびR1?はそれぞ九C1−アルキルであるかまたはR14およ
びR1?はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチルであり、R1*は水素、C3−4アルキルまたは金属
カチオンである)を有する実質的にシス形態にある中間体の使用である0式XX
XVaおよびXXXVbの化合物の製造および使用は、ウィリアム・ティ・ハン
ほか(William、 T、 Ran and John J、 Wrigh
t)により提出された(同日に)米国特許(CT−1928)に記載されている
。
こ−に記載した式XXXVa 、 XXXVbの置換1,3−ジオキサン化合物
および他の114Hの化合物もまた次に示されるように、4および6−位に2つ
の不斉炭素原子を含み、生ずる4立体異性体は(4R16S)、(43,6R)
、(4R16R)および(4S、6S)立体異性体として示すことができる。用
いた「トランスJ−1,3−ジオキサンという語は(4R16R)および(43
,6S)a検体の混合物を含むものとし、「シス」−1゜3−ジオキサンという
語は(4R165)および(4S、6R)好ましい鏡像体が偶然1,3−ジオキ
サン中間体の最も好ましい鏡像体と同様の(4R16S)立体異性呼称を有する
ので、可能な混同を回避するために追加の「トランス」または「シス」の呼称が
付記されている。
式XXXVaおよびXXXVbの化合物は反応図式14に示されるように、式χ
XXVIのアルデヒドとアセト酢酸のエステルとを反応させ、次いでケトンまた
はケタールを式XXχVlllの化合物と反応させ、次に生じた式XXXIXの
1.3−ジオキサンを加水分解し、弐XXXχの酸を適宜分割することにより製
造することができる。
反庭区立上土
XXVI
XXVII
XXXVIII
XXIX
XXXVa XXXVb
反応図式14において、RI′およびRISはそれぞれ独立に水素、Cl−4ア
ルキルまたはフェニル(場合により1または2個のCl−4アルキル、ハロゲン
、Cl−4アルコキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていることがで
きる)であり、R1@は加水分解性エステル基であり、mは0または1であり、
R1−およびR1’tは前記のとおりである。
式XXXVIIのケトエステルはアセト酢酸のエステルと式XXXVIのアルデ
ヒドとを、当業者により知られた操作により、不活性有機溶媒例えばテトラヒド
ロフラン中で、約0〜−約78℃の温度で、塩基例えば水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドおよびn−ブチルリチウムの存在下に反応させること
により製造することができる。
mmQおよびm瞠1である式χXXVIの出発物質は公知であるかまたは公知方
法により容易に製造することができるa m −1である式XXXVIの出発物
質はまた、m−0である式XXXν1の化合物とウインチヒ試薬例えばトリフェ
ニルホスホラニリデンアセトアルデヒドとの反応、およびよく知られた他の方法
により製造することができる0式XXXVIの出発物質中の二重結合(m−0)
または二重結合(m−1)の相対配置がトランス、シスまたはそれらの混合物で
あることができることは当業者により理解されよう、各幾何異性体(E)または
(Z)の相対量は商業的入手性または製造に使用される反応条件により決定され
よう、こ\に記載する特定実施例において、主にトランス(E)異性体を含む混
合物が使用された。小割合の他の異性体が反応図式14に示される一連の反応を
通して存在できるとしても、二重結合が酸化され、それによりオゾン分解反応中
に除去されるので異性体の相対量が臨界的でないことは当業者に明らかであろう
。
式XXXVIIのケトエステルはよく知られた還元剤によるケトン基の還元によ
り式り!XVIIIのジヒドロキシエステルに還元することができる。好ましく
は、還元は、式XXXVIIIのジヒドロキシエステルの好ましいエリトロ異性
体の生成を最大にするために、二段階立体特異的還元により立体特異的に行なわ
れる。立体特異的還元は、三置換アルキルボラン好ましくはトリエチルボランま
たはトリーn−ブチルボラン、あるいはアルコキシジアルキルポラン好ましくは
メトキシジエチルボランまたはエトキシジエチルボラン〔テトラヘドロン・レタ
ーズ(丁etrahedron Letters ) 、28.153(19B
?))で、−70℃ないし約室温の温度で行なわれる。生じた錯体を次いで水素
化ホウ素ナトリウムで、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルおよび1゜2−ジメトキシメタン、好ましくはテトラヒドロフラン、中で
約−50〜約−78℃の温度で還元する0次いで還元を水性過酸化水素および緩
衝液を添加するかまたは添加せず、メタノールの添加により終らせる。弐XXX
VIIIの化合物の若干は知られ、米国特許第4,248.889号(1981
年2月3日発行)および米国特許4.650.890号(1987年3月17日
発行)に記載されている。
式XXXIXの化合物は式χXXVIIIの化合物から、ケトン例えば2−プロ
パノン、3−ペンタノン、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンを適当な不
活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン中で約20℃ないし使用
溶媒の還流温度の温度で、少量の有りl酸、*aまたは樹B酸例えばp−)ルエ
ンスルホン酸および硫酸の存在下に反応させ、場合により形成される水を乾燥剤
例えばNa、SOa、Mg5Oaおよびモレキュラーシープで、あるいはディー
ン・スタークトラップまたは類僚の装置による共沸除去により除去することによ
り製造することができる。弐XXXVI11の化゛合物とケトンとの反応はまた
溶媒の存在なく行なうことができる。
あるいは、弐XXXIXの化合物の前記反応をケタール例えば2.2−ジメトキ
シプロパン、1.1−ジメトキシ−シクロヘキサンなどで行なうことができる。
R”が加水分解性エステル基、好ましくはC1−4アルキルである式XXXVa
の化合物は式XXXIXの相当する化合物から、常法を用いてオレフィン基をア
ルデヒド基に酸化することにより製造することができる。あるいは、弐XXXI
Xを初めに塩基加水分解により式XXXXの化合物に加水分解し、次いでそれを
酸化するとRI″が水素である式XXXVaの化合物が得られる。殊に便宜な酸
化法は不活性前i溶媒例えばメタノール、酢酸エチルおよび塩化メチレン中の式
XXXIXまたはXXXXの化合物とオゾンとの約−50〜約−78℃の温度に
おける反応である。オゾンとの反応が反応混合物の着色により終了すると、中間
体オシニドを穏和な還元剤例えばジメチルスルフィドおよびトリフェニルホスフ
ィンの添加により分解して式XXXVaの所望のアルデヒドが得られる。
式XXXVb 17)好ましいシス−(4R16S)アルデヒドは式XXXXの
相当するラセミ酸から、普通の分割法例えば適当な塩形成基の導入後の分別結晶
により製造することができる。光学活性塩形成剤例えば(Is、2R)−エフェ
ドリンおよびα−メチルベンジルアミンで形成される生じたジアステレオ異性体
塩の混合物を分離し、分離した分割された塩を弐XXXVbの化合物に転化させ
る。
好ましくは塩形成剤は(Is、2R)−エフェドリンであり、分離の方法は分別
結晶による0分割は不活性有機溶媒中で、好ましくは分割された塩が溶液から結
晶化できる炭化水素−アルコール溶媒の混合物、例えばヘキサン−メタノール混
合物中で行なうことができる。望むならば、式χXXVbの酸をRI′が金属カ
チオンである塩に、またはR”がC1−4アルキルである加水分解性エステル基
に転化させることができる。
式XXXXIVa 5XXXXIVbおよびIgの最も好ましい抗高コレステロ
ール血性化合物は、こ\におよびウィリアム・ティ・ハンほか(Willia−
丁、 Ran and Joh++ J、 Wright )により提出された
(同日に)米国特許出!(CT−1928)中に記載される一般操作により式X
XXVaまたはXXXVbの化合物から製造することができる。
式XXXVaのアルデヒドの使用は反応図式15に示され、式XXXVbのキラ
ルアルデヒドの使用は反応図式16に示される。
反夏皿犬上1
式1gの化合物
反息皿弐工1
反応図式15および16において、R’ 、R” 、R” 、R’、RS、R6
%R16R1? およびR11は前記のとおりである。
はC1−4アルキルであり、R13は非置換あるいは1または2個の01−4ア
ルキルまたはクロロ置換基により置換されたフェニルであり、Xはブロモ、クロ
ロまたはヨードである)である0式XVIIのホスホニウム塩および弐X¥l
Iaのホスホン酸エステルの製造は、ここにおよび図式13に記載される。R1
9がCI−、アルキルであるそれぞれ式XXXXIIまたはXXχX1llの化
合物を生ずる式XVIIまたはXVllaの化合物と式XXXVaまたは弐XX
XVbの化合物との反応は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフランおよびN、
N−ジメチルスルフィド中で、強塩基例えばn−ブチルリチウムの存在下に約−
50〜約78℃の温度で行なうことができる0式XV11またはXVIIa (
7)化合物と、R+qが水素である式XXXVaまたはXXXVb (7)化合
物との反応を行なうとき、強塩基例えばn−ブチルリチウム2当量の使用が好ま
しい、あるいは、式XXXVaまたはXXXVbの化合物の塩を調製し、次いで
それを式XVIIまたはXVllaの化合物および強塩基で処理することができ
る。添加の方法、塩形成およびイリドの調製は当業者によく知れられいる0式χ
XXXIIまたはXχXXIIIのテトラゾール化合物はよく知られた操作例え
ば、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で穏和な酸例えば0.2 N−
HClおよび0.5 N −HCfにより容易に保護基を除いて式XXXXIV
aのエリトロ化合物または弐XXXXIVb ノ(3R,5S)化合物を生成さ
せることができ、次いでそれを当業者によく知られた晋遣の方法で式1gのトラ
ンス化合物または式1gの(4R96S)化合物に転化させることできる。
なお他の観点において、本発明は構造、(式中、R1%R2、Rm 、R4、2
% $よびRaは前記ノトオりであり、Rzaは水素、C3−、アルキルまたは
金属カチオンであり、RlIはC11アルキル、ヒドロキシCI−6アルキル、
フェニルCl−6アルキル、ヒドロキシフェニルCl−6アルキル、アミドC1
−6アルキル、c+−hアルコキシカルボニルC1−4アルキル、イミダゾール
−4−イル−CI−6アルキル、CI−6アルキルチオCl−6アルキルまたは
インドール−3−イルC1−4アルキルであり、アミドエステル部分はL−配置
にある)を有する式lの化合物の好ましい態様のプロドラッグ形態を提供する。
′
式XXXXV (7)化合物において、R’ 、R” 、R” 、R’ 、R1
およびR−は独立に、好ましくは水素、ハロゲン、C8−4アルキルまたはCI
−4アルコキシである。より好ましくはR1およびR1は水素であってRt 、
R3,2%およびR6は独立に水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキ
シであり、最も好ましくはR1およびR′は水素であってR2、Ra 、Rsお
よびR6は独立に水素、フルオロ、メチルまたはメトキシである。Rloが水素
、C14アルキルまたは金属カチオンであることが好ましい、R21ハC+ −
aアルキル、ヒドロキシC+−tアルキル、フェニルCI−寞アルキル、ヒドロ
キフェニルCI−tアルキル、アミドCl−!アルキル、C14アルコキシカル
ボニルC14アルキル、イミダゾール−4−イルC1−、アルキル、CI−1ア
ルキルチオCI−1アルキルまたはインドール−3−イルC8−、アルキルであ
り、アミドエステル部分はL−配置にある。3および5−位にヒドロキシ基をも
つ2つの不斉炭素原子を有する式XXXχVの立体異性体は好ましくはエリトロ
であり、最も好ましくは立体異性体は式XXXXνの(3R,5S)化合物であ
る。
式XXXXVの化合物は本発明の化合物のプロドラッグであり、それらは全身性
投与後に有用な抗高コレステロール血性物質に生化学的に転化される0式XXX
XVの最も好ましいアミド酸およびアミドエステル誘導体はボルドウィン(Ba
ldwin)他に対する米国特許第4.678.806号(1987年7月7日
)に記載され、反応図式17に最も好ましい異性体に対して例示される一般操作
により式1gの(4R,6S)化合物から製造することができる。
反庭区弐上1
式XXXXVの(3R,5S)化合物
反応図式17において、R1%Rt%R” 、R’ 、R’ 、R′およびR1
1は前記のとおりであり、R9は加水分解性エステル基である。ここに記載され
た式1gの化合物は適当なし一アミノ酸のエステルと不活性有機溶媒例えばテト
ラヒドロフラン中で、好ましくは溶媒の還流温度で反応させて式XXXXVIの
化合物を生成することができる。Rz・が水素または金属カチオンである式XX
XXVの化合物の製造を望むならば式XXXXVの化合物を普通の方法で希水酸
化アルカリ例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムで制御条件下に加水分
解して式XXXXVの化合物を生成させることができる。
本発明のプロドラッグ化合物は非経口的または、好ましくは経口的にカプセル、
錠剤、注射可能調製物の形態で、または本発明の化合物に対し記載された形態で
投与することができる。経口薬量単位は1日1〜4回等用量で投与される約0.
01〜約10mg/kg体重の量で活性成分を含む。
式XXXXVの化合物はまた、胆汁酸を胃腸管中の非再吸収性形態に結合できる
薬学的に許容される非毒性のカチオン性ポリマー例えばコレスチラミン、コレス
チラミンおよびポリ 【メチル−(3−トリメチルアミノプロピル)イミノトリ
メチレンシバライド〕と共投与することができる。ポリマーと本発明の化合物と
の相対量は約10:1〜約10,000:1である。
特定態様の説明
以下の実施例において、温度はすべて摂氏度である。融点はトーマス・ツーバー
(丁bomas−1oover )毛管融点測定装置で記録され、沸点は特有圧
力(mIlg)で測定され、真温度は未補正である。
プロント磁気共鳴(’HNMR)スペクトルはプルカー(Bruker )AM
300、プルカーWM360またはパリアン(Varian ) T″−60C
W分光計で記録した。スペクトルはすべて特記しなければCDCj s 、DM
SO−diまたはD80中て測定し、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン
(TMS)の低磁場δ単位で報告され、プロトン間結合定数はヘルツ(Hz )
で報告される0***バタンは次のように示される:s、−重線;d、二重線;t
、三重線;q、四重線;m、多重線Hbr、ブロードピーク;dd、二重線の二
!線、炭素−13核磁気共鳴(”CNMR)スペクトルはプルカーAM300ま
たはプルカーWM360分光計で記録し、ブロードバンドプロトン デカンブリ
ングした。スペクトルはすべて内部重水素ロンク法で示さなければCDC15、
DMSOdhまたはDtO中で測定し、化学シフトはテトラメチルシランがら低
磁場δ単位で報告される。赤外(IR)スペクトルはニコμ7)(N1cole
t )MX −I F T分光計で、ポリスチレンフィルムの1601cm−’
に対し校正した4000a*−’から400cs−’まで測定し、逆センチメー
トル(am−’)で報告される。相対強度は次のように示される:S (強)、
m(中)およびW(弱)、旋光でCHC1m中示した濃度で測定した。
ガスクロマトグラフィー・質量スペクトル(GS−MS)はフィニイガン(Fi
nnigan ) 4500ガスクロマトグラフイー・四重極質量分析計で70
eVのイオン化電位で測定した。質量スペクトルはまた高速原子衝@ (FAB
)法を用いてクレイトス(Kratos)MS−50装置で記録した。質量デー
タはフォーマント二親イオン(M゛)またはフ“ロトン化イオン(M+H)”、
で示される。
分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)はブレニートシリカゲルプレート(6
0F−254)で行ない、UV光、ヨウ素蒸気および(または)次の試N :
(a)メタノール性リンモリブデン酸(2%)および加熱、(b)試薬(a)、
次に5 M −H2SO,中の2%taコバルトおよび加熱、01つによる発色
を用いて可視化した。
カラムクロマトグラフィー(またフラッシュカラムクロマトグラフィーとして示
される)はガラスカラム中の微粉砕シリカゲル(シリカゲル−H上32〜63μ
m)および示した溶媒により大気圧より若干高い圧力を用いて行なった。オゾン
分解反応はウエルスバンハ(Welsνach )オゾネータT−23型を用い
て行すった。溶媒の蒸発はすべて減圧下に行なった。用いたベキサンおよびヘキ
サン類という語には米国化学会(American ChemicalSoci
ety )により規定された異性体C6炭化水素の混合物も含まれ、「不活性」
雰囲気という語は、特に示さなければアルゴンまたは窒素雰囲気である。
実施例1
2−シアノ−3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−プロペン エチル
4.4′−ジフルオロベンゾフェノン20.0g(92ミリモル)、シアノ酢酸
エチル11.0g(97ミリモル)の乾燥ベンゼン10〇−Zおよび氷酢酸20
−1の混合溶媒中の触媒量のβ−アラニン(0,9g)を含む混合物を還流し、
ディーン・スターク水トラツプを用いて水を分離した。水の分離は初めの2時間
の間(補集水層0.4wrl>速かったが、しかしその後は遅かった。共沸蒸留
を14日間続けた。ヘキサン類中10%EtOAc (ν/ν)で溶離した分析
用TLC(メルク(Merck )プレート、0.25g、シリカゲルプレート
−F〕はR,〜0.2(所望生成物)およびRt=0.45(4,4’−ジフル
オロベンゾフェノン出発物質)に2スポツトを示した。粗反応混合物を水(40
wIIX 2)で洗浄し、水性洗液を合せてEtOAc (150taIX 2
)で抽出した。を機層を合せてMg5Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると生成
物が淡色立方晶結晶として結晶化した。粗生成物を捕集し、1:1のヘキサン類
中のEtOAc (v/ν)で洗浄し、次いで8:1 (ヘキサン類:酢酸エチ
ルV/ν)から再結晶すると分析的に純粋な表題化合物16.2g(56,3%
)が得られた;融点−114〜116℃。
IR(KBr) y、、、: 3000 (s)、 2225 (s)、 19
31 (vs)、 1605(s)、 1513 (s)、 1250 (s)
、 844 (s)、 >−’ ;’HNMRCCDCl m”)δ: 1.1
9 (3B、 t、 J−7,1Hz)、 4.18 (2tl。
q、 J−7,1Hz)、 7.08−7.15 (6B、 m)、 7.40
−7.42 (2B、 m):”CNMRCCDC1,)δ: 13.75゜6
2.27.104.05.116.69゜115.53 (d、 tJt−r
・22.7 Hz)、 115.88 (d、 ”JC−F □22.7 Hz
)。
131.64 (d、 ”Jc−r J、I Hz)、 132.66 (d、
”JC−F −9,111z)。
134.25,134.31,134.36,164.01.(d、 ’JC−
F □252.9 Hz)。
164.52 (d、’JC−F lI254.0 Hz)、166.65 p
pm。
元素分析;計算値 (C+J+3NOtFt) :C,69,01; H,4,
15; N、 4.47゜測定値、 C,6B、91; It、 4.15.
N、 4.62゜実施例2
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(IH−テトラゾール−5−イル
)−2−プロペン エチル乾燥50−l丸底フラスコに2−シアノ−3,3−ビ
ス(4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸エチル5.0g(16,0ミリモ
ル)、次にアジドトリブチルスタンナン(Rev、 Traν、 Chin−+
1上、202〜5 (1962)に記載された操作に従って調製〕8.0g(2
4,1ミリモル)および試薬用トルエン2.0 ■lを装入した。不均一混合物
を防護壁の背後の油溶中でかくはんして加熱還流(110℃)した、固体出発物
質は徐々に溶解して淡色濃厚シロンプ状物質を形成し、均一な混合物を20時間
かくはん還流した。 CIICj、中の20%Meal (v/v )で溶離し
た分析用TLCはRt−0,26(条)に生成物を示した。粗反応混合物を等容
積のジエチルエーテルで希釈し、激しくかくはんしたKFの飽和水溶液(200
−l、48%HBFa 2 @Jを含む)中へ性別した。嵩高な沈殿(BuzS
nF )が混合後すぐに認められ、加水分解を16時時間待させた。懸濁液を濾
過し、濾液をEtOAc (100sjX2)で抽出した。有機層を合せてMg
5On上で乾燥し、減圧下に濃縮した0表題化合物が濃縮液から結晶化し、白色
の分析的に純粋な物質4.54g(77%)が得られた;融点−159〜161
℃。
IR(KBr) y、、、 : 3438 (br)、 1713 (vs)、
1600 (s)、 1510(s)、 123B (s)、 841 (s
) cs−’ ;’HNMR(CDC1s)δ: 0.92 (3H,t、 J
−7,6Hz)、 3.98 (2B。
q、J−7,6Hz)、7.3−6.7 (8H,m)、10 (1B、v、b
r、);l″CNMR(CDCl s)δ: 166.52.163.54.(
d、 ’Jc−r ・250.7Hz)、163.46 (d、 ’Jc−r
t262.7 Hz)、 157.14.136.40.134.74゜131
.71 (d、 ”JC−F −67,2Hz)、 131.59 (d、 ”
JC−F 富66.4 Hz)。
115.75 (d、 ’Jc−r 〜18.982)、 115.45 (d
、 ”Jc−r 〜18.1 Hz)。
62.11.13.47 ppm。
元素分析;計算値 (C+J+、FtNaOt) :C,60,27,B、 4
.06. N、 15.50゜分析値;C,60,67、H,3,96; N、
15.72゜実施例3
3.3−ビス(4−フルオロフェニル’)−2−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)−2−プロペン酸エチルおよび3:3−ビス(4−フルオロフ
ェニル)−2−(2−メチル−2H−テトーゾールー5−イル)−2−プロペン
エチルA、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH
−一トーゾールー5−イル)−2−プロペン エチル3.3−ビス(4−フルオ
ロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロ
ペン酸エチル0.5g(1,40ミリモル)の乾燥ベンゼン100m1.中のア
ルゴン下の45℃の溶液に水素化ナトリウム100■(tJ2.油中60%、2
.5ミリモル)を一度に加えた。帯灰色!A濁液を45℃で30分間かくはんし
、次いでヨウ化メチルls+j!(16,1ミリモル)を加え、フラスコをゴム
栓でシールした。アルキル化を40〜45℃で合計4日間進行させた。ヘキサン
中の20%EtO^Cで2回溶離した分析用TLCは単に2つの異性体生成物を
Rf−0,16(主異性体4)およびR,=0.22(小量異性体5)を示した
。粗反応混合物を等容積の水で洗浄し、水相をジエチルエーテル50aJで1回
逆抽出した。有II層を合せてMg5Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると粗生
成物が得られた。
1−異性体:2−異性体に対する生成物比はガスクロマトグラると測定された。
上記のように製造された粗生成物混合物(5,0g)を熱酢酸エチル201Il
中へとり、それに熱へキサン類40■lを加えた。透明溶液を室温に徐冷すると
表題化合物2.16g(52%)が無色大針状晶として得られた;融点−144
〜145℃。
IR(XBr) ”1lall = 1713 (vs)、 1600 (s)
、 1513 (s)、 1325(s)、 1163 (s)、 838 (
s) as−’ ;’RNMR(CDCJ 3)δ: 7.4−6.8 (8)
1.簡)、 4.06 (2B、 q。
J−7,1112)、 3.68 (3)1. s)、 1.00 (3H,t
、 J−7,1Hz);”CNMR(CDCj! s)δ: 165.44.1
63.6 (d、 ’Jc−r ・250.7Hz)、 163.4 (d、
’JC−F −252,9Hz)、 156.85.152.37.135.8
8゜131.32 (d、 3Jc−r ・8.3 Hz)、115.94 (
d、會JC−F −21,9Hz)。
115.64 (d、”JC−F −22,7Hz)、61.84. 33.7
6、 13.59 ppm。
元素分析;計算(i! (Cr、H+JtNaOz> :C,61,62; H
,4,35; N、15.13゜測定値; C,61,63; R,4,45;
N、 15.21゜B、3.3−ビス(4−フルオロフェニル) −2−(2
−メチル−28−ナトーゾール−5−イル)−2−プロペン エチル段階A中の
再結晶の濾液から得られる残留物(2,0g)(約等部の1−および2−メチル
異性体を含む)をシリカゲル(35g)クロマトグラフィーにより精製した0適
当な画分を蒲集し、蒸発させると結晶性成物が得られた。ヘキサン類−酢酸エチ
ル混合物(9: 1 ; ν/V)から再結晶すると表題の化合物が得られた;
融点117〜118℃。
IR(KBr) y、、、 : 1713 (vs)、 1600 (s)、
1506 (s)、 1250(sh)、 1225 (vs)、 850 (
m) cs−’ ;’HNIIR(CDCj! 2)δ: 7.4−6.8 (
8H,■)+ 4.20 (311,s)。
406 (2B、 Q、 J−7,1Hz)、 0.99 (3H,t、 J−
7,1Hz);13CNMR(CDCAs)δ: 167.12.163.02
(d、 ’JC−F −272,6Hz)、 163.03 (d、 ’JC
−F 11225.7 )1z)、 162.80.152.59.137.0
3(d、 ’Jc−v l=4 Hz)、 135.96 (d、 ’Jc−r
l=3 Hz)、 131.94 (d。
”Jc−r J、3 Bz)、131.08 (d、 ”Jc−t J、3 H
z)1120.4B。
115.37 (d、すC−F 1=21.9 Hz)、 115.26 (d
、 ”JC−F I=22.7 )1z)61.41.39.40.13.61
ppm ;元素分析;計算値 (C+eH+JJ−Ox) :C,61,62
,H,4,35; L 15.13゜測定値、 C,61,77; 11.4.
44; N、 15.38゜実施例4
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)−2−7”ロペン3.3−ビス(4−フルオロフェニル−2−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル4.0g
(10,8ミリモル)の、メタノール20m[とテトラヒドロフラン20−lと
の混合物中00℃(氷水浴)の溶液にH!0中の3モル水酸化リチウムの溶液(
9m/)を加えた。けん化反応を一夜(約16時間)進行させると透明な均一溶
液が生じた。ヘキサン類中の30%酢酸エチル(ν/ν)で2回溶離した分析用
TLCは所望生成物を原点に示した。粗反応混合物を3モルHCffi溶液10
−lの添加により酸性になし、有機物質を2回酢酸エチル(20■!×2)中へ
抽出した。有機層を合せてMg5Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると生成物が
淡黄色固体として得られた。
EtOAc−ヘキサン類混合物(1:9;v/v)から再結晶すると表題の化合
物3.8g(100%)が得られた;融点−205〜206℃。
JRCKBr>y、、、: 343B (br)、 2900 (br)、 1
725 (s)、 1713(s)、 1600 (s)、 1501 (s)
、 1231 (vs)、 1156 (s)、 850 (s)口″;
’HNMR(CDCj s)δ: 7.9−6.4 (81’l、 s)、 3
.68 (3H,s) ;’ ”CNMR(CDCl s)δ: 166.57
.163.3 (d、 ’Jc−y −249,9Hz)、 163.03 (
d、 ’JC−F □25013z)、155.68.152.61,135.
58゜134.74.131.75 (d、 ’JC−F −8,3Hz)、
131.28 (d、 ’Jc−r 七9.IHz)、 117.115.7
(d、 ”JC−F −22,6Hz)11!5.4 (d、 ”JC−F t
22.6Hz)、33.69PM ;
元素分析;計X値 (C+tE□F!N、O,) :C,59,05; H,3
,53; N、 16.37゜測定価: C,59,54; )l、 3.58
; N、 16.27゜実施例5
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−2H−ナトーゾー
ル−5−イル −2−プロペン実施例4の一般操作を、しかしそれに用いた3、
3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−
5−イル)−2−プロペン酸エチルの代すに3.3−ビス(4−フルオロフェニ
ル)−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エ
チルを用いて繰返すと、酢酸エチル−ヘキサン類からの再結晶後に表題化合物が
実質的に定量的収率で得られた;融点−154〜155℃。
IR(KBr) y、、、I: 343B (br)、 3000 (br)、
1675 (s)、 1600(s)、 1503 (s)、 1231 (
s)、 1225 (s)、 1150 (s)、 838 (s) ca−’
;’[I NMR(CDCjコー11?l5o−di)δ: 7.33−7.2
8 (2L *)、 7.05−6.96 C4B、 *)、 6.87 (2
H,t、 J−8,64H2)、 4.23 (3H,s) ;130)HガR
(CDCl s−D’ASO−dh)δ: 16B、70.163.05. (
tl。
’Jc−y ・248.4 Hz)、163.07.162.66 (d、 ’
Je−v −249,9Hz)。
151.81.136.81.136.22.131.83 (d、 ”JC−
F J、3 Hz>、 131.20(d、 3JC−F J、3 Hz)、
121.04+ 115.24 (d+ ”Jc−r ・21.9 tlz)+
115−14 (d+ ”Jc−y 嵩21.l Hz) PPs ;元素分析
;計算値 (CrtH+1Ftll14(h) :C,59,65; H,3,
53; N、 16.37゜測定値、 C,59,56; H,3,59; )
i、 16.36゜実施例6
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−一トーゾー
ルー5−イル)−2−プロペ −ルA、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)
−2−(1−メチル乾燥(0,1wmHg−80℃)3.3−ビス(4−フル
オロフェニル”)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)=2−
プロペン酸3.8g(11,0ミリモル)の乾燥塩化メチレン20−1中の溶液
に精製塩化オキサリル(Cabz上で再蒸留)4ml(46,0ミリモル)を一
度に加えた0反応混合物を徐々に還流温度に2時間温ためた。混合物を減圧下に
蒸発させて揮発性溶媒を除去し、次いで過剰の塩化オキサリルを減圧(20wH
g)下に室温で2時間および高真空(0,1wag)下に50℃で16時間除去
すると表題の化合物が得られた。
B、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルニュH−?)九
ムニ四二」::鰺す−ニlニブyニジ畳2ヒー一段11Aで製造されたアシルク
ロリドをテトラヒドロフラン150sfに溶解し、アルゴン下に一78℃に冷却
した。この淡褐色溶液に一78℃で水素化したアルミニラ五すチウムをTHF溶
液(1,0モル)で8.0■l加えた。15分後に分析用TLCはRf −0,
23(ヘキサン類中50%EtOAc、v/v )に単に1つの移動スポットを
示した。粗反応混合物を2M−HzSOm (20sjりで希釈した。水層を酢
酸エチル(40霧l×2)で抽出した。有機相を合せてMg5Oa上で乾燥し、
減圧下に濃縮すると表題の化合物3.64g(100%)が得られた。
粗アリルアルコールをさらに精製することなく直ちに次の段階に用いた。MS
(CI):m/e=328. (M+)()” :IR(KBr) ν、、、:
3388 (v、br)、 1600 (s)、 1501 (s)。
1225 (s)、 1156 (s)、 838 (s)、 750 (s)
、 cx−’ ;’B NMR(CDCI2 s)δ: 7.5−6.9 (8
B、 m)、 4.52 (2fl、 br)。
3.42 (3B、 s)、3.75 (1B、 br、 DgO交換性) ;
’HNMR(DMSO−di) δ : 7.5−6.9 (8H,m)、5.
23 (IL t。
J−5,5Hz)、4.27. (2B、d、J−5,5Hz)、354 (3
B、s) ppwr ;C,3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1
−メチル二上且二l」I1上」二j二:9リニニLゴ乙二≦九二之−一粗アリル
アルコール3.64g(段階Bで製造〕の塩化メチレン40111中の室温で激
しくかくはんした溶液にクロロクロム酸ピリジニウム2.6g(12,0ミリモ
ル)を一度に加えた0分析用TLCはその直後にRf−0,34に約50%の生
成物並びにR,−0,14に出発物質(50%EtOAc : ヘキサン類v/
vで溶離)を示した。酸化を室温で合計16時間進行させるとその間に出発物質
がすべて消費され、TLCは生成物のみを示した。粗反応!!A濁液をシリカゲ
ルの層に通して濾過し、ヘキサン類中の10%(v/ν)酢酸エチル11および
ヘキサン類中の20%(ν/ν)酢酸エチルIEで洗浄した。減圧下に濃縮すら
れた;触点−141〜142℃、MS (C1):m/e −326、CM+H
)” ;
IR(MBr) ν、、、 : 3075 (+s)、2875 (s+)、1
675 (s)、1600(s)、 1501 (s)、 1238 (s)、
1156 (s)、 850 (s)、 750 (s)。
am−’;
’HNMR(CDC1s)δ: 9.63 (IL s)、 9.5−6.9
(8)1. m)。
3.74 (3B、 s)。
13c NMR(CDCA 3)δ: 188.92.165.44.164.
68 (d。
’JC−F =254.4 Hz)、 164.10 (d、 ’Jc−y □
255.911z)、 151.34゜134.31,133.77 (d、
”Jt−r J、3 Hz)、 132.69.132.23 (d。
”Jc−r =1−5 Hz)、 123−7(L 116.26 (d+ ”
JC−F t21.9 Hz)。
116.18 (d、 ”Jc−r □22.7 Hz)、 34.10 pp
m ;元素分析;計X(I (C+J+JxNaO) :C,62,58; I
I、3.71; N、17.1?。
測定値、 C,62,41; H,3,85; N、 16.9B。
実施例7
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−2且二土上jヅニ
J竺」ニョ」σ二」し≦白辷土り二乞−−−−−−実施例60段iA、Bおよび
Cの一般操作を、しかし段iAに用いた3、3−ビス(4−フルオロフェニル)
−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸の代り
に3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−2H−テトラゾ
ール−5−イル)−2−プロペン酸〔実施例5で製造〕を用いて繰返すと表題の
化合物がガム質固体として76%の通算収率で得られた。MS (CI):m/
e−326゜(M+H)’ 。
IR(KBr) V、−、= 2863 (m)、 2750 (M)、 16
81 (S)、 1600(s)、 1503 (s)、 1225 (s)、
1156 (s)、 838 (s)、 752 (s)、 as−’ ;’
B NMR(CDCj s)δ: 9.65.7.34−7.30 (28,a
)、7.15(2B、 t、 J−8,5Hz)、 7.01−6.96 (2
)1. s)、 6.88 <2B、 t、 J=8.4Hz)、 4.29
(3H+ s) ;”CNMR(CDCj!s) 6 : 190.08.16
4.30 (d、 ’Jc−r ・254.4Hz)、 163.5 (d、
’Jc−r −252,17Hz)、 163.20.161.37.135.
55゜133.49.133.66 (d、 ”Jt−t 奪1.6 Hz)、
132.38 (d、 ”JC−F □9.IHz)、 131.40.12
7.54.115.86 (d、 ”JC−F lI26.4 Hz)、115
.57(d、”Jc−y 飲28.7 Ez)、39.55 ppm ;元素分
析;計算値 (C+tH+*FzIllaO) :C,62,58: H,3,
71; N、 17.17゜測定値; c、 62.27: l、 4.22;
N、 15.83゜実施例8
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)−2,4−ペン ジェナール3.3−ビス(4−フルオロフェニ
ル) −2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナー
ル0.70g(2,1ミリモル)とトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒド0.72g(2,5ミリモル)とのアルゴン下、室温の乾燥混合物に乾燥ベ
ンゼン20−1を加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下に還流温度に温ため、反応
を還流温度で30分間進行させた。ヘキサン類中の20%酢酸エチル(ν/V
)で4回ifJMした分析用TLCは生成物に対する単に1つのスポットをRv
−0,15に示した。粗反応混合物をヘキサン類で飽和したシリカゲルカラム上
に性別した。所望生成物をヘキサン類中の20%EtOAc (ν/v)1.5
1で溶離するとTLCにより均一と思われる表題化合物0.67g(89%)が
得られた。
’HNMR(CDC1s)δ: 9.53 (Ill、 d、 J−7,5Hz
)、 7.47 (IH。
d、 J冨15.7 Hz)、 7.4−8.8+ mL 5.80 (18,
dd、 J+*7.4 Hz、 Jz”15.7 Hz)、 4.11 (2B
、 Q、 J−7,1Hz)、 3.58 (311,s)、 1.26 (3
H。
t、J−7,I Ez) pp−0
前記生成物のプロトンNMR(300M)(z )はそれが7.7−ビス(4−
フルオロフェニル)−6−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2
,4,6−ヘプタトリエナール約10%を副生物として含有することを示し、そ
の除去は容易でなかった。この物質をさらに精製することなく次の製造に用いた
。
実施例9
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチル−2H−テトラゾー
ル−5−イル)−2,4−ペン ジエナール実施例8の一般操作を、それに用い
た3、3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)−2−プロペナールの代りに3.3−ビス(4−フルオロフェ
ニル”)−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナ
ール〔実施例7で製造) 0.67 g (21,0ミリモル)を用いて繰返し
た0反応をトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド0.64g(21,
0ミリモル)で行なうと表題の化合物0.66g(90,5%)が得られた。
’HNMR(CDCj a)δ: 9.57 (1)1. d、 J−6,8H
z)、 7.50 (1B。
d、J−16,5Hz)、7.3−6.8 (8H,m)、5.94 (1B、
dd、J−6,8,16,5Hz)+ 4.30 (3H1s) pp−0実施
例10
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチルお
よび11.11−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−10−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8,10−ウン
デカトリエン エチル
A、9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジエン エチ
ル
NaH(0,64g、16.0ミリモル)(鉱油中60%)の乾燥テトラヒドロ
フラン20−1中の、アルゴン下の冷却@濁液(0℃、氷水浴)にアセト酢酸エ
チル2.04 mA C16,0ミリモル)を4等部で加えた。均一透明溶液を
0℃で30分間かくはんし、次いで2.5モルn −BuLi 6.4 mA
(16,0ミリモル)を15分間にわたり滴加した。橙色のジアニオン溶液を0
℃でさらに1時間かくはんした。氷水浴を一78℃のアセトン−ドライアイス浴
に換え、ジアニオンを套管により5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−
(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール(
2,82g。
8.01ミリモル)を含むテトラヒドロフラン(20s1)i液中へ移した0分
析用TLCはRv−0,15(ヘキサン類中の50%EtOAc)に主所望生成
物およびR,−0,2に少量生成物を示した。粗反応混合物をIN−HCj40
sjで希釈し、水層を酢酸エチル(50mjx2)で抽出した。有機層を合せ
てMgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。所望生成物をフランシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン類中の20%EtOAc (ν/v
)で溶離して精製すると表題の化合物2.26g(58,5%)が得られた。
MS (CI) : mAe −483、(M+H)’。
IR(IBr) W、、、 = 3450 (v、by)、 1738 (s)
、 1725 (s)。
1606 (s)、 1513 (va)、 1225 (s)、 1163
(s)、 844 (s) cs−’ ;’HNIIR(CDC1m)δ: 7
.4−6.8 (8B、 s)、 6.72 (Ill、 d。
J−15,6Hz)、4.63 (1B、蒙)、4.17 (2B、q、J−7
,1Hz)、4.13(1B、 m)+ 3.60 (3B、 s)、 3.5
2 (Ill、 d、 J−3,9Hz、 DzO交換性)。
3.47 (2H,s)、 2.74 (2H,d、 J−6,0Hz)、 1
.26 (311,t、 J−7,1Hz) ppm ;
” CNMR(CDCJ s)δ: 164.21.135.98.132.3
4 (d。
コJC−F J、31(z)、 131.45 (d、 ’Jc−r ・9.1
Hz)、115.74 (d。
”Jc−y 家21.9 EX)+ 115.74 (L ”Jc−r 寡21
−I H2C100−86+67.61.61.5B、 49.85.49.0
7.33.56.14.10 ppm−B、11.11−ビス(4−フルオロフ
ェニル)−5−ヒドロキシ−10−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イ
ル)−3−オキソ−6,8,10−ウンデカトリエン エチル段階Aのシリカゲ
ルカラムをさらに溶離すると少量の生成物(Rf−0,2)が得られた。フラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーを、ヘキサン類中の20%EtOAcをWi
III Wi媒として繰返すと表題の化合物が得られた。
’B NMR(CDCjs) δ : 7.4−7.1 (411,醜)、6.
9−6.8 (411゜m)、 6.58 (1B、 d、 J−15,5Bり
、 6.31 (1B、 dd、 J−10,7,15,0Hz)、 5.80
.1B、 dd、 J−10,7,15,4Hz)、 5.66 (IB、 d
d、 J−5,5゜15.1 Hz)、4.64 (1B、m)、4.18 (
2B、q、J−6,9Hz)、3.58 (38゜s)、3.46 (2B、s
)、3.02 (1B、s)、2.75−2.72 (28,−)、1.27(
3B、t、J−6,982) ppm。
実施例11
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル −68−) ジエン
エチル
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチル(
2,19g、 4.53ミリモル)(高真空下に30℃で48時間乾燥)の無水
テトラヒドロフラン40−l中のアルゴン下00℃(氷水浴)の溶液にテトラヒ
ドロフラン中のトリエチルボラン溶液(4,8mA、 4.9ミリモル)を一度
に加えた。混合物をアルゴン下で合計1時間かくはんした。
冷却水浴をアセトン−ドライアイス浴に換え、反応混合物にNaBHa (0,
20g、5.3ミリモル)を一度に加えた0反応ぎ濁液を一78℃で2時間か(
はんすると透明均一な淡黄色溶液が生じた。粗反応混合物をIN−HCJ40
mlで希釈し、次にEtOAc(40mjx2)で抽出した。有機層を合せてM
g5Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると生成物が濃厚シロップ状物質として得
られ、それをさらにメタノール300*jで希釈し、溶液を室温で16時間放置
した後減圧下に蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによりヘキサン類中の30%EtOAc 2j!を溶M溶媒として用い
て精製した。適当な両分を捕集し、蒸発させると表題の化合物1.48g(68
%)が得られた。
MS (CI):m/e=485. (M十H)’ ;IR(lBr) y、、
、 = 3438 (s)、 1734 (s)、 1600 (s)、 15
13(s)、 1225 (s)、 1163 (s)、 844 (s)、
cs−’ ?’)I N?lR(Dガ5o−di)δ: 7.4−7.3 (4
B、 m)、 7.04 (2B、 t。
J=8.9 Hz)、 6.9−6.7 (211,s+)、 6.52 (1
B、 dd、 Jd、 15.2 )1z)。
5.16 (1B、dd、J−5,6,15,711z)、4.89 (1B、
d、J−4,8Hz)。
4.72 (11,d、J−5,5Hz)、4.13 (IH,m)、4.04
(211,q、J−7,2Hz)、 3.85 (1B、 s+)、 3.7
5 (38,s)、 2.42 (1B、 dd、 J−4,6,15Ez)、
2.28 (III、dd、J−8,3,15Hz)、5.5 (IL m)、
4.2 (Ill。
m)、 1.17 (3B、 t、 J−7,2Hz);13CNMR(DMS
OJ*) δ: 171.02.163.51.163.05.153.03゜
145.34.139.46.136.34,132.2 (d、 ”Jc−r
J、3 Hz)、 131.0(d、l3Jc−y J、I Hz)、 12
5.IL 121.64.115.41 (d、 ”Jc−r *20.411
z)、115.13.(d、 ”JC−F Jl、I Hz)、 67.79.
64.76、59.50゜44.10.42.34.33.44.14.019
P@ ;元素分析;計算値 (C*5HtJ*Na0J :C,61,98:
B、 5.41. N、 11.56゜測定値; C,61,51; n、 5
.67; N、 11.12゜実施例12
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル −6,8−ノナジェ
ン ナトリウム9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ
−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6゜8−ノナジェン酸
エチル(1,231g、2.54ミリモル)のテトラヒドロフラン35−!中の
0℃の溶液にlN−NaOH溶液2.54sj!(1,0当量)を清加した。添
加速度は反応混合物の色が濃こはく色または帯赤色に変わるのを防ぐように十分
遅くすべきである0反応混合物を30分間0℃でか(はんすると透明均一溶液が
させた。CHCJs中の20%MeOH(v/v )で溶離した分析用TLCは
Rf−0,2に所望の生成物を示した。有i溶媒の大部分を約10℃で減圧(2
0wHg)下に蒸発させた。生じた濃厚シロップ状物質を水4■lで希釈し、次
いで溶液を0.01mHgで凍結乾燥すると、約1モルの水を含むと思われるナ
トリウム塩として!lEH化合物1.126g(100%)が得られた;融点>
100℃、分解。
IR(KBr) V、、、: 3400 (v、br)、 1600 (s)、
1575 (s)、 1513(s)、 1438 (s)、 1404 (
s)、 1225 (s)、 1156 (s)、 83B (s) as−’
;’B )iMR(D?l5O−di) δ : 7.3−7.4 (4H,
m)、7.06 (1B、br。
Dよ0交換性)、 7.00−7.06 (2fl、 m)、 6.87−6.
91 (2B、 −)、 6.49(IH,d、 J−15,7Hz)、 5.
13 (1B、 dd、 J−5,4,15,7Hz)、5.05(1B、 b
r、 010交換性)、 4.14 (1B、 +*)、 3.74 (3H,
s)、 3.62(1B、 s)、 1.99 (18,dl、 J−3,7,
13,5Hz)、 1.80 (1)1. dd。
J−8,5,13,5Hz>、 1.43. (1B、 m)、 1.30 C
IH,m) ;11(xガ!l (D耶0−dh)δ: 175.87.161
.85 (d、 1.Tc−F・246.1Hz)、161.37 (d、 ’
JC−F −246,9Hz)、153.08,144.97.139.88゜
136.40.135.51.132.22 (d、 ”JC−F −8,38
2)、 130.97 (d。
”JC−F −8,311z)、124.66.121.74,115.42
(d、”Jc−r ・21.9Hz)、 115.12 (d、 ”JC−F
−23,4Hz)、 68.23.65.71.44.50゜43.55. 3
3.45 ppm ;元素分析;計夏値 (CzsHt+FxNaOaNaLO
) :C,55,64; H,4,67; N、11.28゜測定[; C,5
5,24; H,4,65; N、 10.85゜実施例13
トランス−6−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−2H−とラン−2人、 (±)−エリトロ−9,9−ビス(4−
フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−1)(−テト
ラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン(+−)−エリトロ−9,9−ビス
(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−
テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチル(0,64g。
1.32ミリモル)のテトラヒドロフラン25−l中の0℃の溶液に1.0モル
NaOH溶液1.32s1を加えた。淡黄色懸濁液を0℃で2時間かくはんする
と透明淡黄色溶液が生じた。粗反応混合物を水性HCI (2N)溶液511J
で希釈し、有機物質を酢酸エチル(40mfX2)中へ抽出した。有機抽出物を
合せてM g S Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると淡黄色ガム質物質が得
られた。粗ジヒドロキシ酸を高真空下に厳吉に乾燥(0,01mHg:室温、2
4時間)した後次の段階に供した。
B、)ランス−6−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)−1゜3−ブタジェニルツーテトラヒドロ
−4−ヒドロキシ−2H−ピーン−2−オン
前記段階Aの乾燥酸を乾燥塩化メチレン100 Il中にアルゴン下に室温で溶
解させ、次に1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミ
ドメト−p−トルエンスルホナー)1.7g(4,0ミリモル)を加えた。ラク
トン化は、ヘキサン類中の50%酢酸エチルで3回溶離した分析用TLC(Rf
−0,12)により示されるので15分未満で終えた。溶媒の大部分を減圧下に
蒸発させ、残留物を水(4Oa上)で洗浄し、次いで酢酸エチル(40mjx2
)で抽出した。有機層を合せてMg5Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると生成
物0.54g(89,7%)が得られた。生成物の純試料はシリカゲルの短層に
通しへキサン類中の40%酢酸エチル(v/v)で溶離することにより得られ、
約2モルの水を含むと思われる表題の化合物が得られた。MS (CI):m/
e−438,(M十H)” 。
JR(KBr) V−、* : 3425 (br)、 173B (v、s、
)、 1600 (s)。
1513 (s)、 1225 (vs)、 1156 (s)、 103B
(s)、 838 (s) cs−’ ;’11 NMR(CDCI りδ:
7.26−7.21 (211,m)、 7.14 (2L d。
J−8,711z)、 6.86 <4H,d、 J−6,8Hz)、 6.7
2 (IIl、 dd、 J=0.8゜15.6 Hz>、5.34 (1B、
dd、J−7,1,15,6Hz)、5.18 (IB、m)。
4.37 (1B、m)、3.57 (38,s)、2.68 (II(、dd
、J−4,5,18Hz)。
2.60 (1B、 ddd、 JJ、63.2.5.18 Hz>、 2.4
4 (IH,d、 J−2,6fit。
DIG交換性)、 2.00 (1B、 di、 J−18,1,7tlz)、
1.79 (01,td。
J、2.7.18 Hz) ppm ;”CNMR(CDCj s)δ: 16
9.20.163.162.5.153.20゜14B、81.135.61.
134.95.132.45 (d、 ”JC−F J H2)、132.52
゜131.51. (d、 ”JC−F =8 Hz)、 130.04.12
0.44.115.95. (d。
”Jc−r ”21.9 Hz)、115.83 (d、”Jc−r −21,
9Hz)、75.67゜62.54. 38.58. 35.5B、33.64
PI)II ;元素分析二計夏値 (CzJteFzNJs2HzO) :C
,5B、22; Il、s、1o; N、11.81゜測定値; C,59,0
6; n、 4.45; N、 11.25゜前記ラクトンの試料をシクロヘキ
サン−ベンゼンがら結晶化すると表題の化合物が約1モルのベンゼンを含む結晶
固体として得られた;融点−105〜106℃。
元素分析二計算値 (CtsHzeFtN−OsCbHb) :C,67,48
; E、 5.07: N、 10.85゜測定値;C,67,44,1+、
5.23; N、 10.59゜実施例14
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン−エチルA、9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−
(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジ
エン エチル
実施例10、段IAの一般操作を、それに用いた5、5−ビス(4−フルオロフ
ェニル)−4−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペン
タジェナールの代りに5゜5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチ
ル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール0.66 ’
g(1,87ミリモル)を用いて繰返し、それによりシリカゲルクロマトグラフ
ィー後に表題の化合物0.53g(59%)が得られた。
B、(4)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナ
ジェン−エチル前記段階Aの生成物をトリエチルポランおよび水素化ホウ素ナト
リウムで、実施例11に記載した一般操作に従って処理すると、シリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製後に表題の化合物0.37g(69,5%)が得られ
た。
’HNMR(CDC7!りδ: 7.30−7.22 (2B、 m)、 7.
07 (2B、 t。
J−6,7Bり、 6.89−6.86 (2H,s)、 6.78 (2L
t、 J−8,7Hz)。
6.66 (1B、 d、 J−15,5Hz)、 5.39 (1B、 dd
、 J=6.3.15.5 Hz)。
4.41 (IL *)、4.2 (1B、 s)、 4.27 (3B、 s
)、 4.18 (2H,Q。
J−7,1Hz)、 3.92 (IH,br、 D*O交換性)、3.69
(1B、 br、 IhO交換性)+ 2.47−2.42 (2B、蒙)+
1.66−1.58 (2B、 m)、 1.26 (3B。
t、 J寓7.1 Hz) ;
13CNMR(CDCj 3)δ: 172.29.162.52 (d、 ’
JC−F lI249.9Hz)、 161.94 (d、 ’Jt−v 富2
48.4 Hz)、 145.74,137.59,137.33゜136.8
7.132.37 (d、 ”JC−F −8,3Hz)、 131.69 (
d、 ”JC−F J、3)1z)、 12B、53.124.90.115.
50 (d、 ’Jc−y −21,1Hz)、 115.2(d、 ”JC−
F JOHz)、 72.11.68.07.60.74.42.52.41.
73゜39.42.14.17 ppm。
実施例15
(±)−エリトロ−11,11−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−10−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8,1
0−ウンデカトリエン酸エチルおヨヒ(±)−エリトロ−11,11−ビス(4
−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−10−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)−6,8,10−ウンデカトリエン酸ナトA、(±)−
エリトロ−11,11−ビス(4−フロオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ
−10−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8,10−ウン
デカトリエン−エチル
実施例11の一般操作を、しかしそれに用いた9、9−ビス(4−フルオロフェ
ニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)
−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチルの代りに11.11−ビス(4−フ
ルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−10−(1−メチル−IH−テトラゾール
−5−イル)−3−オキソ−6,8,10−ウンデカトリエン酸エチル〔実施例
1O2段階Bで製造)0.12gを用いて繰返すと、それによりシリカゲルクロ
マトグラフィー後に表題の化合物50■(42%)が得られた。
’B NMR(CDCjs)δ: 7.4−6.8 (88,m)、 6.57
(IB、 d。
J−15,4Hz)、 6.29 (1B、 dd、 J−10,8,15,1
Hz)、 5.80 (11,dd。
J−10,7,15,4Hz)、 5.07 (1B、 dd、 J−5,7,
15,1Hz)、 4.44(IH,q、J−5,8Hz)、4.24 (In
、m)、4.16 (21,q、J−7,1Hz)。
3.83 (In、 br、 DzO交換性)、3.65 (11,br、 D
!0交換性)。
3.58 (3H,s)+ 2.47 (2B、 d、 J−6,3Hz)、
1.62 (28,@)、 1.28(3E、 t、 JC7,1ilり ;”
CNMR(CDCj s) δ : 172.43. 162.87 (d、
葛JC−F−257,46Hz)、 162.47 (d、 ’Jc−y*24
9.91 Hz)、 153.45.146.20.138.62゜135.9
81135.50,133.98.132.39 (d、 ”JC−F J、3
11z)。
131.48 (d、 ’JC−F −8,3Hz)、 131.18.129
.80.129.16゜121.95.115.75 (d、 ”JC−F 露
22.OHz)、 115.67 (d、 ”Jc−r −22,0Hz)、
71.72.6B、34.60.82.42.45.41.5?、 33.54
゜14.16 PP@。
B、(±)−エリトロ−11,11−ビス(4−フロオロフェニル)−3,5−
ジヒドロキシ−10−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8
,10−ウンデカトリエン ナトリウム
段v#Aの生成物を実施例12に記載した一般操作によりけん化すると表題の化
合物が定量的収率で得られた。
’HNMR(D?l5O−di) δ : 7.5−6.8 (8B、m)、6
.44 (III、d。
J−15,5Hz)、6.17 (III、dd、J−11,4,14,8Hz
)、5.7 (2111,m)4.14 (1B、 q、 J−5,5Hz)、
3.7 (2B、 br、 DzO交換性)、 3.67(3B、s)、3.
90 (1B、m)、2.02 (IL d、J−11,7Ez)、1.84(
1B、 dd、 J−8,6,14,4Hz)、 1.46 (1B、 m)、
1.29 (III、■> pp@。
+2cNガR(DFISo−d、)δ: 176.12.152.81.141
.50.136.25゜135.62.134.02.132.35.132.
24.127.72.128.04.122.17゜115.48 (d、 ”
Jc−y ・21.9 Hz)、115.19 (d、 ”JC−F −21,
1Hz)。
68.31.65.73.44.59.43.57.33.40 ppm。
実施例16
トランスー6− (4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(2−メチル
−2H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル〕−テラトヒドロ−
4−ヒドロキシ−2H−ビラン−2−オン
実施例13、段階Aおよび段階Bの一般操作を、しかしそれに用いた(±)−エ
リトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−
(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチル
の代りに9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−
(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチル
370■を用いて繰返すと、シリカゲルクロマトグラフィー後に表題化合物14
6■(44%)が得られた。MS(C1):m/e=439. (M+H)’
;IR(KBr) ”l1m1l : 3438 (v、br)、 1731
(x)、 1600 (s)、 1503(vs)、1219 (vs)、11
53 (s)、1056 (m)、1031 (a)、83B (s)cs−’
;
’B NIIR(CDC1s)δ: 7.29−6.82 (8B、 m)、
6.69 (IB、 d。
J−15,6Hz)、5.44 (1B、dd、J−9,0,15,6Hz)、
5.24 (1B、m)。
4.27(3H,s)、 4.30 (lH+ m)+ 4.21 (III
81 DxO交換性)、 3.69(IL br、s LO交換性)、 2.6
−2.4 (2H,m)、 2.1−1.7(2B、 s) ;’ ”CNMR
(CDCl s)δ: 169.94.162.70 (d、 ’Jc−r −
249,2112)、 162.12 (d、 ’JC−F lI249.9
Hz)、 147.68.147.47.132.27゜136.11,132
.36 (d、 3JC−F −8,3Hz)1131.71 (d、 3JC
−F□B、3Hz)、 131.17.131.10.130.88.128.
62.124.28)、115.52 (d。
”JC−F −20,4Hz)、 114.95 (d、 ”JC−F 112
1.9 Bり、 76.16.62.33+39.49. 3B、66、 35
.99 ppm ;元素分析:計重値 (CzsBzaFzNaOs2HtO)
?C,58,22; 11.5.10; N+ 11.81゜測定値i C,
5B、92: II、 4.62; N、 11.21゜実施例17
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル −68−) ジエン
トリウム実施例12の一般操作を、それに用いた(±)−エリトロ−9:9−
ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−I
H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチルの代りに9.9−
ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(2−メチル−2
H−テトラゾールー5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチルを用いて繰返すと
、それにより凍結乾燥後に表題化合物が、約1モルの水を含有すると思われるナ
トリウム塩として定量的収率で得られた。
IR(KBr) v、、、= 3413 (v、br)、 1600 (s)、
1575 (s)、 1500(s)、 1400 (s)、 1219 (
s)、 1088 (s)cs−’ ;’HN?IR(DMSO−dh)δ:
7.36−6.82 (8H,m)、 6.50 (1B、 d。
J−15,5Hz)、 5.28 (1B、 dd、 J−5,8,15,5E
z)、 5.0 (IH,br。
0.0交換性)、4.9 (1B、 br、 DxO交換性)、 4.28 (
3B、 s)、 4.13(IH,d、J−5,94112)、3.64 (1
B、m)、2.03 (IL dd、J=3.6゜14.982)、 1.85
(1B、 dd、 J−8,7,14,911z)、 1.5−1.2 (2
B、 m) ;”CNMR(D?l5O−di) δ: 176.25.103
.18.161.47. (d。
’JC−F □240 Hz)、 143.15.137.60.136.40
.125.48.115.12゜114.46.68.52.65.84.44
.61.43.55 ppm。
元素分析:計算値 (CtsHt+FzNmOaNaH*O) :C,55,6
4; Il、 4.67、 N、 11.29゜測定値、 C,55,22;
II、 4.79: N、 11.21゜実施例18
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−5−オキソ−6,8−ノ ジエン フェニル
メチル
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)プロプ−2−エナール(2,50g、7.7ミリモル)、6−(
ジメチルホスホノ)−3−ヒドロキシ−5−オキソヘキサン酸フェニルメチル(
3,93g、11ミリモル)、および無水臭化リチウム(1,40g)をア七ト
二トリル中で混合し、1.8−ジアゾビシクロ(5,4,0)ウンデク−7−エ
ン(1,2mj、8.0ミリモル)を加えた。混合物をアルゴン下に23℃で4
4時間かくはんした後減圧で濃縮した。残留物をCHzCj* (50mj)と
氷冷H,PO,(100園1)との間に分配させた。有機層を水(2X50mj
)で洗浄し、無水NazSO4上で乾燥し、蒸発させると橙色発泡体4.2gが
得られた。粗生成物をシリカ上に予め吸収させ、シリカゲル(10〜40)カラ
ム上で、40%酢酸エチル/ヘキサンを溶離溶媒として3回フラッシュクロマト
グラフを行なうと表題の化合物0.36 gが得られた。
MS (CI):mle−545,(M+H)” ;IR(KBr) ’−−−
: 3440 (O)り、 1735 cs−’ (C(−0)OCHz)
;’B NMR(CDC1s)δ: 2.50 (d、 2L C−2またはC
−4C)It。
J、6.2)、 2.63 (d、 2B、 C−2またはC−4C11,、J
・5.9)、 3.33 (s。
18、OR)、3.50 (s、3H,NCHs)、 4.42 (m、18.
CHOH)、5.09 (s。
2B、 −0CR1)、 5.80 (d、 IH,C−5オレフィンII、
J、16)、 6.85−7.34 (s+、 13B、 Arc)、 7.5
2 (6,1B、 C−7オレフインH,J=16)。
実施例19
(土)−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(1−
メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−5−オキソ−68−ノナジェン ト
リウム
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−5−オキソ−6,8−ノナジェン酸フェニル
メチル(0,34g、 0.62ミリモル)をテトラヒドロフラン(4mff1
)および水(1ml> に溶解した。IN水酸化ナトリウム(0,62mJ、0
.62ミリモル)を加え、溶液を24℃で6時間かくはんした。混合物を水(1
0mA)で希釈し、ジエチルエーテル(3X50mA)で洗浄した。
水性部分を凍結乾燥すると表題の化合物0.17g(52%)が得られた;融点
−166〜180℃(分解)。
IR(KBr) νam* : 1585 cs−’ (Coo−) ;’II
N?IR(DMSO−di)δ: 1.76 (dd、Ill、 C−4CB
、 J戴8.4. 16)。
1.97 (dd、1B、C−4CB、J露3.5.16)、 2.42 (m
、IB、C−2CHt)。
3.71 (s、 3L NCl1z)、 3.93 (L 11. CtlO
H)、 5.80 (d、Ill、 C−6オレフインB、 J−16)、 6
.89−6.94 (m、 2!l、 Arc)、 7.06−7.12 (瞥
。
2B、Arc)、 7.30 (4,1B、 C−7オレフインI1. J−1
6)、 7.38−7.41(m、411. Arc)。
元素分析二計算値 CCts、BIJzNaOaNa 3.5BtO) :C,
51,21; Il、4.86; N、10.39゜測定値;C,51,44:
n、 3.97. )!、 9.46゜実施例20
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)−1
H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペン酸エチルおよび3.3−ビス(4
−フルオロフェニル) −2−[2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾー
ル−5−イルツー2−プロペン エチル
A、3.3−ビス(4−フルオロフェニル) −2−(2−(1−メチルエチル
)−2H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペン エチル
3.3−ビス(4−フルオロフェニル”)−2−(IH−テトラゾール−5−イ
ル)−2−プロペン酸エチル(2,6g、7.3ミリモル)〔実施例2で製造〕
の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド20−E中のアルゴン下に冷却した(−7
8℃、ドライアイス−アセトン)溶液にNaH(0,44g、 11.0ミリモ
ル;鉱油中60%)、次いで試薬用2−ヨードプロパン(2,0mj!、20.
0ミリモル)を一度に加えた。濃厚反応混合物をアルゴン下に一78℃で30分
間かくはんし、混合物を16時間にわたり徐々に室温に温ためた。ヘキサン類中
の50%酢酸エチルで1回溶離した分析用TLCはR,−0,86に単に1つの
スポットを示した。白色g3液を半飽和ブライン40−1、次いで酢酸エチル2
0mjで希釈した。水層を酢酸エチル(2X20−l)で洗浄した。有機層を合
せてMISOa上で乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘキサン類中の8%(v/v
)酢酸エチルで4回溶離した分析用TLCはRf−0,38(21)およびRt
−0,49(21a)に2つのスポットを示した。所望生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによりヘキサン類中の8%EtOAcで溶離して精製した
。速い移動生成物を捕集すると表題の化合物1.64g(56,5%)が得られ
た。MS ((1)?m/e=399. (M+H)’″ ;’HNMR(CD
Cj s)δ: 7.29−6.85 (8H,■)、 4.94 (IH,七
重線、 J−6,711z)、 4.09 (2H,q、 J−6,9Hz)、
1.50 (6H,d。
J−6,8Hz)、 1.01 (3B、 t、 J−6,9Ez) ;”CN
MR(CDi 3)δ: 167.04.163.20 (d、 ’Jc−r
W=248.4Hz)、 162.82 (d、 ’JC−F −240Hz)
、 152.65.136.85.136.19゜131.83 (d、 ”J
C−F −8,3Hz)、 131.04 (d、 ”Jc−y J、3 Hz
)。
115.97.115.85.115.34 (d、 ”Jc−v □21.9
11z)1115.11 (d。
”Jc−y −21,912)、 61.3B、 56.48.22.04.1
3.68 ppwI。
B、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)
−1H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペン エチル
前記段階へのシリカゲルカラムをさらにヘキサン類中の8%EtOAcで溶離す
ると遅い移動生成物(R,−0,38)が得られた。適当な画分を捕集すると表
題の化合物0.95g(32,7%)が得られた。MS (CI)=m/e−3
99,(M+H)” ;’HNMR(CDCj! s)δ: 7.25−6.8
5 (8H,s)、 4.30 (1B、七重線、 J−6,8Hz)、 4.
04 (2B、 q、 J−7,1Hz)、 1.26 (68,d。
J−6,8Hz)、1.01 (38,t、J−7,1)!2) :”CNMR
(CDCj! s)δ : 165.6,162.7 (d、’Jc−y ・2
00 )1z)。
155.7,135.8. 134.2. 132.1 (d、”Jc−r =
8.3 )1z)、131.0 (d。
”Jc:r □6.8 Hz)、115.8 (d、”JC−F −21,9H
2)1115.7 (d。
”Jc−r −21,9Hz)、61.81. 51.07. 22.1B、1
3.61 ppm。
実施例21
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−[1−(1−メチルエチル)−1
H−テトラゾール−5−イルツー2−プロベナーJし
A、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)
−1H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペン
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)−1
H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペン酸エチル(0,95g、 2.3
9ミリモル)のテトラヒドロフランおよびメタノールの1:1 (ν/ν)混合
物20−1の冷(0℃)溶液にLionの水溶液(4,Omn、3モル)を一度
に加えた0反応混合物を0℃で15分間かくはんし、次いで室温に温ためた。け
ん化を室温でさらに4時間進行させると非常に淡色の透明溶液が生じた。粗反応
混合物を2M−)IzSOa 12鰺lで希釈し生成物をジエチルエーテル(4
0s[x2)中へ抽出した。有機層を合せてMg5Oa上で乾燥し、減圧下に濃
縮し、次に高真空(0,01mHz)下に室温で24時間厳密乾燥すると表題化
合物が得られた。該プロペン酸をさらに精製することな(次の段階に用いた。
B、3.3− (4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)−
1H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペノイルクロリド
段v#Aで製造された乾燥酸の乾燥塩化メチレン20−l中の室温の溶液に塩化
オキサリル(CaHt上で再蒸留した)4−1を加えた。混合物をアルゴン雰囲
気下に2時間還流すると淡褐色溶液が生じた。揮発性溶媒の大部分を減圧下に蒸
発させ、最後の少量の塩化オキサリルを高真空(0,OI IImug)下に室
温で12時間除去すると表題の化合物が得゛られた。
C,3,3−ビス(4−フルオロフェニル’)−2−(1−(1−メチルエチル
)−1H−テトラゾール−5−イル)−2−7’ロベノール
段階Bで製造された酸クロリドを乾燥テトラヒドロフラン20mAに溶解し、次
いで水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中、1.0モル)1.8
sjをアルゴン’J 囲気下に一78℃で徐々に加えた。ヘキサン類中30%E
tOAc (ν/ν)で1回mNAした分析用TLCはRt−0,46にアルコ
ール生成物を示した。粗反応混合物を希B!504 (HzO中2N)に性別し
、所望生成物をジエチルエーテル3部(40m1x3)で抽出した。有機抽出物
を合せてMg5Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると表題の化合物1.07 g
が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
D、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)
−1H−テトラゾール−5−イルクー2−プロペ −ル
段階Cで製造されたアリルアルコール(0,96g)を乾燥塩化メチレン45w
11に室温で溶解し、この激しくかくはんした溶液にクロロクロム酸ピリジニウ
ム0.64 g (2,96ミリモル)を一度に加えた0反応混合物を4時間か
くはんした後、ヘキサン類中の10%EtOAc (ν/ν)で1回、ヘキサン
類中の20%EtOAc (v/v )で2回溶離した分析用TLCはR,−0
,22に1つの主生成物スポットを示した。粗混合物を約IIへインチ厚さのシ
リカゲル層に注ぎ、ヘキサン類中の20%EtOAcで溶離すると表題化合物0
.51g(53%)が得られた。MS(CI):m/e−355,(M十H)’
″。
実施例22
3.3−ビス(4−フルオロフェニル”)−2−(2−(1−メチルエチル)−
2H−テトラゾール−5−イルゴー2−ブロベナーlし
実施例21、段階A、B、CおよびDの一般操作を、それに用いた3、3−ビス
(4−フルオロフェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾ
ール−5−イルツー2−プロペン酸エチルの代りに3.3−ビス(4−フルオロ
フェニル)−2−(2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル
ツー2−プロペン酸エチルを用いて繰返し、それにより表題化合物が88%収率
で得られた。
実施例23
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−(1−メ
チルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノナジ
ェン酸エチルおよび11.11−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキ
シ−10−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツー3
−オキソ−6,8,10−ウンデカド1エン エチルA、5.5−ビス(4−フ
ルオロフェニル) −4−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル)−2,4−ペンタジェナールおよび7.7−ビス(4−フルオロフェ
ニル”I −6−CI−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イル
)−2,4,6−ヘプタトリエナール3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−
2−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツー2−プロ
ペナール(0,51g、 1.4ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド(0,48g、 1.6ミリモル)のアルゴン下の室温の乾
燥混合物に乾燥ベンゼン24−1を加えた。淡褐色の悲濁液を激しくかくはんし
、約120℃の油浴中で加熱した。混合物を速やかに加熱し、還流を一夜(約1
6時間)続けた。ヘキサン類中の20%EtOAc (ν/v )で5回溶離し
た褐色溶液の分析用TLCは単に1つのスボ7)をR,−0,26に示し;出発
アルデヒドの根鉢が検出されなかった。粗反応混合物をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフにかけヘキサン類中の25 EtOAc (ν/v)約11で溶離
した。適当な画分が表題化合物0.54g(99%)を生じ、それはTLCによ
り均一であった。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
B、9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−(1
−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノ
ナジェン酸エチルおよび11.11−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒド
ロキシ−10−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツ
ー3−オキソ−6,8,10−ウンデカトリエン エチル
テトラヒドロフラン(2,5鵬り中のア七ト酢酸エチル(0,36sj、 2.
8ミリモル)のジアニオンを、実施例10に記載したようにNaH(0,11g
−2,8ミリモル)(鉱油中602)およびヘキサン中の2.5M−n −Bu
Li (1,2mA!s 3.0ミリモル)を用いて0℃でアルゴン下に発生さ
せた。ジアニオン溶液を一78℃に冷却した後、套管により、段階Aで製造され
たジェナールおよびトリエナール化合物0.52g(1,4ミリモル)を含む一
78℃のテトラヒドロフラン(5ml>溶液中へ移した0反応混合物を一78℃
でアルゴン下に15分間かくはんした。ヘキサン類中の50%EtOAcで2回
溶離した分析用TLCは主に1スポツトをR,−0,41に、および小量成分を
R,斌0.47に示した。淡褐色の反応混合物を2 M−H,SOa 5−!で
希釈し、EtOAc(40■l×2)で抽出した。有機層を合せてMgSO4上
で乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりヘキサン類中の20%EtO^C(ν/v)を溶a溶媒として用いて精製し
分離した。
Rr−0,41を有する適当な両分を合せて蒸発させると表題化合物、!1.9
−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−(1−メチルエ
チル)−18−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノナジェン酸
エチル0.29g(41%)が得られた。
’B NMR(CD(jいδ: 7.29−7.25 (211,m)、 7.
12 (2B、 t。
J−8,64Hz)、6.93−6.81 (4B、m)、6.75 (IH,
d、J−15,511z)。
5.27 (1B、 dd、 J−5,64,15,5Hz)、 4.62 (
18br、Q、 J−5,7Hz)。
4.29 (IH,七重線、 J−6,6EK)、 4.17 (2H,q、
J−9,1Hz)。
3.46 (2B、 br、s)、 2.72 (2L d、 J−6,0!1
z)、 1.26 (3B、 t。
J蓼9.I Hz)、 1.3−1.2 (6H,br、 ハンプ)PpjR,
−0,47を有する適当な両分を合せて蒸発させると表題化合物、11.11−
ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−10−(1−(1−メチルエ
チル)−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8,10−ウンデ
カトリエン酸エチル0.13g(17,3%)が得られた。 −’B NMRC
CDCl s> δ : 7.29−7.22 (2B、−)、7.20−7.
10(21,m)、 6.91−6.80 (4H,m)、 6.59 (II
l、 d、 J−15,4Hz)。
6.29 (IH,dd、 J−10,7,15,2Hz)、 5.70 (1
1dd、 J−10,7゜15.4 Hz)、 5.84 (IH,dd、 J
−9,9,15,5Hz)、 4.62 (2H,br)。
4.27 (ll’l、七重線、 J=6.6 Hz)、 4.17 (211
,q、 J−7,0Hz)。
3.46 (2B、 s)、 3.1 (1B、 br、 DxO交換性)、
2.75−2.69 (2+1゜m)、 1.26 (3B、 t、 J=7.
0 Hz)、 1.38−1.05 (6H,br、 ハンプ。
イソプロピル基土の束縛回転) PplI。
実施例24
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[2−(1−メ
チルエチル)−2H−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノナジ
ェン酸エチルおよび7.7−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−
6−(2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3−オキ
ソ−6−へブテン エチル
実施例23、段階Aの一般操作を、それに用いた3、3−ビス(4−フルオロフ
ェニル)−2−(1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツ
ー2−プロペナールの代すに3゜3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2
−(1−メチルエチル)−28−テトラゾール−5−イルツー2−プロペナール
を用いて繰返すと、それにより主に5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4
−[2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾ−れた;MS (CI):m/
e=381. (M+H)”、この生成物を次いで実施例23、段階Bの一般操
作を行ない、それにより、若干の分離できない7.7−ビス(4−フルオロフェ
ニル)−5−ヒドロキシ−6−(2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾー
ル−5−イルツー3−オキソ−6−ヘプテン酸エチルを含む9.9−ビス(4−
フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−(1−メチルエチル)−2H
−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチルが69
.7%収率で得られた。
’HNMR(CDCj s)δ: 7.31−7.11 (28,■)+ 7.
10−7.04 (2)1゜m)、6.91−6.78 (4L m)、6.7
2 (IB、d、J−15,5fix)、5.46 (1B。
dd、 J−5,91,15,7Hz)、 4.95 (Ill、七重線J−6
,8H2)、 4.64 (ltl。
br、s)、 4.17 (211,q、 J−7,2Hz)、 3.46 (
2)1. s)、 2.75−2.72 (211゜m)、 1.49 (6B
、 d、 J−6,8Bz)、 1.28 (311,t、 J−7,2Hz)
PPj実施例25
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−[1−(1−メチルエチル)−1H−ナトーゾール−5−イル)−6
,8−ノ ジエン エチル9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロ
キシ−8−CI−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イル〕=3
−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチル0.29g(0,57ミリモル)の乾燥
テトラヒドロフラン5 ml中の0℃(氷水浴)のアルゴン下の溶液にテトラヒ
ドロフラン中のトリエチルボラン(1,0モル溶液)0.65s7を加えた0反
応混合物を一5℃〜0℃で1時間かくはんした後、それをアルゴン下に一78℃
(ドライアイス−アセトン浴)に冷却した。この淡黄色溶液に固体NaBHa
(25z、0.66ミリモル)を加え、還元を一78℃で2時間進行させた。還
元を無水C1hOH26μlの添加により促進させた。さらに1時間後、ヘキサ
ン類中の1 : l (v/v ) EtOAcで1回溶離した分析用TLCは
出発物質の完全な消失を示した。
低温反応混合物をIM−H2SO420mzで希釈し、を機物質をEtOAc
(40ml X 2)中へ抽出した。有機層を合せてMg5OA上で乾燥し、減
圧下に濃縮すると淡黄色シロップ状物質が得られた。
シロップ状物質をMeOH200ml中に再び溶解し、溶液を室温て一夜放置し
た。ヘキサン類中の50%EtOAcで2回溶離した分析用TLCは主に1つの
主スポットをRt”0.32に示した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりヘキサン類中の30%(ν/v ) EtOAcを用いて精製すると表題の
化合物0.23 g(79%)が得られた。
IR(KBr) $’、、、: 3438 (v、br)、 1731 (s)
、 1600 (s)、 1503(s)、 1225 (s)、 1156
(s)、 83B (s)、 750 (s) Cs−’ ;’HNMR(CD
CJ s) δ : 7.29−7.25 (211,−)、7.12 (2H
,t。
J−8,6Hz)、6.61−6.93 (41,m)、6.73 (IH,d
、J−15,8Hz)。
5.25 (1B、 dd、 J−15,8,6,5Hz)、 4.42 (1
B、 q、 J−5H2)、 4.30(IH1七重線、 J−6,7112)
、 4.22 (1B、 m)、 4.22 (21,v、br、 DtO交換
性)、 4.16 (2B、 q、 J−7,2Hz)、 2.47−2.45
(2H,m)、 1.59−1.57 (2B、 m)、 1.26 (3H
,t、 J−7,2Hz)、 1.4−1.0 (68,br、イソプロピル基
土の束縛回転);
IコCNMR(CDCl s)δ: 172.26.162.8 (d、 ’J
C−F −250,7Hz)、 162.41 (d、 ’JC−F −250
,7Hz)、 152.10.146.19.138.44゜137.88.1
35.98.135.40.132.32 (d、 ”JC−F −8,3Hz
)、 131.72(d、 ’JC−F −8,3Hz)、 127.61.1
21.81.115.71 (d、 ”Jc−r 茸21.IFlz)、115
.48 (d、 ”JC−F □21.I Hz)、 ?1.63.6B、20
.60.7?。
50.78.42.29.41.68.24−20 (v、br 束縛回転に基
くイソプロビルシグナルに対する)、 14.14 ppva ;元素分析:計
算値 (CzJseFJaOa) :C,59,11; H,6,25; N、
10.21゜測定値; C,60,40; Fl、 5.66; N、 9.
91゜実施例26
(±)−工IJ ドロー11.11−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−
ジヒドロキシ−10−(1−(1−メチルエチル)−IH−テトラゾール−5−
イル)−6,8,10−ウンデカトリ実施例25の一般操作を、それに用いた9
、9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−(1−メチ
ルエチル)−1H−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノナジェ
ン酸エチルの代りに11.11−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキ
シ−10−CI−(1−メチルエチル)−IH−テトラゾール−5−イルツー3
−オキソ−6、8,10−ウンデカトリエン酸エチル(0,13g%0.24ミ
リモル)を用いて繰返すと、それにより表題の化合物140■が得られた。
’HNMR(CDCj!s)δ: 7.29−7.22 (2B、踏)、 7.
13 (21,t。
J−8,6Hz、 6.92−6.80 (4B、 m)、 6.58 (In
、 d、 J=15.4 Hz)、 6.27(Ill、 dd、 J−10,
7,15,1Hz)、 5.70 (1)1. dd、 J=10.6.15.
5 Hz)。
5.66 (IH,dd、 J−5,8,15,4Hz)、 4.43 (11
,q、 J=6.0 Hz)。
4.27 (IH,七重線、 J−6,5Hz)、 4.24 (1B、 m)
、 4.15 (2B、 q。
J−7,2Hz)、 3.91 (IB、 br、 D!O交換性)、3.78
(IH,br、 DJ交換性)、 2.48−2.43 (2H,m)、 1
.65−1.58 (2H,m)、 1.42−1.32および0.97−0.
67 (v、br、ハンプイソプロピルシグナルに対する)。
1.26 (3H,t、 J−7,2Hz) ppwh。
実施例27
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6
,8−ノナジェン酸エチルおよび(±)−エリトロ−7,7−ビス(4−フルオ
ロフェニル)−3゜5−ジヒドロキシ−6−(2−(1−メチルエチル)−2H
−テルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[1−(1−メチルエチル)−1
H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチルの代
りに、若干の7.7−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロ革シー6−
(2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−
6−ヘブテン酸エチルを含む9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒド
ロキシ−8−[2−(1−メチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イルツー
3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチル〔実施例24で製造〕を用いて繰返す
と、それによりシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、表題化合物がそれぞ
れ53%および38%の収率で得られた。
それぞれ、
’ONガR(CDC1s)δ: 7.28−7.23 (211,■)、 7.
07 (2B、 t。
J−8,6Hz)、 6.86−6.71 (4B、 m)、 6.66 (I
II、 d、 J−15−711z)。
5.45 (1B、 dd、 J=6.4.15.8 )1z)、 4.95
(IL七重線、 J=6.7 Bz)。
4.43 (18,br)、 4.22 (1B、 br)、 4.16 (2
B、 Q、 J−7,2Hz)、 3.90(IE、 br、 DtO交換性)
、3.64 (1B、 br、 DtO交換性)、 2.47−2−43(2B
、 +s)、 1.67−1−60 (2H,m)、 1.48 (6B、 d
、 J=6−7 Hz)、1.25(3B、 t、 J=7.2 Hz) ;1
3CNMR(CDCf 3)δ: 172.32. 163.77、 162.
.53 (d、’Jc−r=248.4 Hz)、161.86 (d、’JC
−F 寥247.6 Hz)、145.61. 137.88゜137.05,
136.28. 132.38 (d、”Jc−r I=8.3 Hz)、13
1.64 (d。
”JC−F・8.3 Hz)、 131.19.131.08.128.36.
125.42. 115.58 (d。
tJc−r =21.9 Hz)、114.67 (d、”Jc−r ・21.
9 Hz)、 72.15.68.0B。
60.74.56.41.42.54.41.73.22.04.14.17
ppm、および’HNMR(CDCj 3) δ : 7.30−7.26 (
2B、−)、7.07 (211,t。
J−8,6Hz)、 6.94−6.70 (2H,+m)、 6.83−6.
77 (2E、 m)、 4.92 (1B。
七重線、 J−6,7Hz)、 4.24 (IL @)、 4.92 (IJ
m、ヒドロキシ基の1つに隣接するメチンプロトン) 、4.14 (2H,
q、 J−7,1l12)。
4.00 (1B、 d、 JJ、5 Hz、 DxO交換性)、 3.54
(IH,d、 J−2,5Hz)。
2.45−2.42 (2H,m)、 1.85 (2B、 t、 J−6,I
Ez)、 1.48 (38,d。
J−6,8Hz)、 1.47 (3B、 d、 J=6.8 Hz)、 1.
25 (3H,t、 J−7,1)12)。
目CNMR(CDCj! 2)δ: 172.18.162.91.162.5
1 (d、 ’Jc−v11248.4 Hz)、 162.、OO(d、 ’
Jt−t −246,9Hz)、146.44.137.33゜135.98,
131.26 (d、 ”JC−F −8,3Hz)、131.19 (d、3
Jc−r J、3Hz)、 12B、33.115.52 (+!、 Jc−r
=21.1 Hz)+ 114.73 (d、 Jc−r=21.9 Hz)
、 ?1.31.67.77、 60.65.56.50.41.85.41.
45.21.98゜14.18 ppwr。
実施例2日
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−(1−メチルエチル)−1H−ナトーゾール−5−イル −6
,8−ノナジェン ナトリウム(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ
フェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−[1−(1−メチルエチル)−1H−
テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチル(230■、0.45
ミリモル)のテトラヒト0フラン10mA中の0℃(氷水浴)の溶液にlN−N
aOH溶液450 sal (1,0当量)を加えた。乳濁液を0℃で1時間か
くはんすると透明均一な溶液が生じた。ヘキサン類中の50%EtOAcで2回
溶離した分析の大部分を減圧下に10〜15℃で除去し、水溶液を高真空下に0
℃で凍結乾燥すると表題の化合物が定量的収率で得られた:融点〉120℃、分
解。
IR0fBr) y、、、 = 3438 (v、br)、 1600 (s)
、 1581 (s)、 1513(s)、 1400 (s)、 1225
(s)、 1160 (s)、 838 (s) cm−’ ;’)l NMR
(D?l5O−di)δ : 7.41−7.29 (411,纏)、7.07
−6.91 (411゜m)、 6.53 (1B、 d、 J−15,6Hz
)、 5−06 (IIl、 dd、 J=5−4.15.711z)。
4.48 (IIl、七重線、 J−6,6Hz)、 4.14 (IB、 q
、 J−5−9Hz)、 3−64(IH,m)、 3.8−3.2 (2B、
br、 ハンプ)、 2.02 (Ill、 dd、 J−3,6゜15.0
82)、1.84 (1B、dd、J=8.4. 14.9 Hz)、1.5
−1.3 (III、−)。
1.3−1.1 (1B、 m)、 1.15 (6B、 br、s、束縛回転
を示したイソプロピルシグナル);
”CNMR(DI’l5O−di) δ: 176.30.161.82. (
d、 ’JC−F −246,1Hz)、 161.41 (d、 ’JC−F
=246.912)、 151−53.144.45゜139.87,136
.11.135.45.132.14 (d、 Jc−r =8.311z)、
131−28(d、 ”Jc−r J、3 Ez)、 125.39.122.
23.115.44 (d、 ”Jc−r =21−9Hz)、 115.05
(d、 ”Jc−r 1I21.9 fiz)、 6B、14.65.68.
50−05゜44.48.43.48.22.06 ppm;元素分析:計算
値 (CtsB*5FaaOaNa 2BtO) :C,55,35; B、
5.39. N、 10.32゜測定値: C,54,63: B、 4.79
. N、 9゜35゜実施例29
(±)−エリトロ−11,11−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−10−(1−(1−メチルエチル)−LH−テトラゾール−5−イル
)−6,8,10−ウンデカトリエン ナトリウム
実施例26の生成物に実施例28の一般的操作を行ない、それにより表題の化合
物が定量的収率で得られた;融点〉100℃分解。
IR(KBr)ν、、、: 3425 (v、br)、 1600 (s)、
1575 (sh、 s)。
1513 (s)、 1400 (s)、 1225 (s)、 1163 (
s)、 838 (s) 01−’ ;’B NMR(Dζ5o−dJδ: 7
.42−7.30 (4H,m)、 7.14−7.03 (2H。
a)、 6.92−6.87 (2E、 m)、 6.46 (IH,d、 J
−15,4Hz)、 6.17 (IH。
dd、 J−14,8,15,4Hz)、 5.72 (IH,dd、 J=5
.2.14.9 Hz)、 5.61(1B、 dd、 J−10,9,15,
3Hz)、 5.0 (1B、 br)、 4.48 (IH,七重線。
J−6,6Hz)、 4.12 (IH,m)、 3.64 (1)1. br
)、 2.01 (IH,d、 J=12.6 Hz)、 1.84 (IH,
dd、 J−8,0,14,3Hz)、 1.6−0.8 (6H,v、br。
ハンプ、束縛回転を示したイソプロピルシグナル);”CNMR(D?l5O−
d、) δ: 175.93.162 (d、 ’JC−F =250 Hz)
。
161 (d、 ’Jc−r ・250 Hz)、 151.35.144.7
1.141.56.136.09゜135.57.133.82.132.31
(d、コJc−r J、3 Hz)、 131.41 (d。
”JC−F J、3 Hz)、 128.65.127.61.122.58.
115.46 ((]、 ”JC−F =21.1 Hz)、 115.14
(d、 ”JC−F □ 21.911z)、 68.41.65.83゜50
.11.44.65.43.51.22.07 (v、brイソプロピル炭素に
対するシグナル> ppm。
実施例30
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(1−メチルエチル)−2H−ナトーゾール−5−イル −6
,8−ノ ジエン ナトリウム実施例27で製造された9、9−ビス(4−フル
オロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(2−(1−メチルエチル)−2
H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチルを実施例28の一
般的操作により処理し、それにより表題の化合物が定量的収率で得られた;融点
〉120℃、分解。
JR(KBr)ν、、−: 3438 (v、br)、 1600 (s)、
1513 (s)、 1483(m)、 1400 (m)、 1321 (s
)、 1225 (s)、 1188 (s)、 1156 (s)、 838
(s) 01−’ ;
’HNMR(DMSO−di) δ : 7.29−7.22 (4B、m)、
6.95 (2R,t。
J=8.8 Hz)、 6.84−6.78 (2B、 s)、 6.53 (
IH,d、 J−15,6Hz)。
5.34 (1B、 dd、 J=5.6.15.6 Hz)、 5.02 (
IH,七重線、 J□6.7 Hz)。
4.15 (IH,Q、 J=5.9 Hz)、 3.65 (IN、 q、
J−4,0Hz)、 3.37 (2H。
br、S、 D、O交換性)+ 2.04 (LH,dd、 J−15,0,3
,5Hz)、 1.85 (IH。
dd、 J−8,6,15,1Hz)、 1.40 (6H,d、 J−6,7
Hz)、 1.47−1.23 (2)I。
br、ハンプ);
13CNFIR(IIMSO−di) δ: 176.28.162.88.1
61.59 (d。
’JC−F =246.13 Hz)、 160.94 (d、 ’JC−F
−245,4)lx)、 143.20゜139.49.137.81.136
.26.132.06 (d、 3Jc−r J、3 Hz)、 131.30
(d、 ”Jc−r J、3 Hz)、 130.93,126.00.125
.85.115.32 (d。
”Jc−r □21.9 Hz)、 114.46 (d、 ”JC−F 1=
21.9 Hz)、 79.09.6B、53゜65.83.55.72.44
.64.43.53.30.36.21.69 ppm。
元素分析二計算値 (CzSRzsFtNaOaNa 2HzO) :C,55
,35; H,5,39; N、 10゜32゜測定イ直 : C,55,96
,H,4,86; N、10.27゜実施例31
(±)−エリトロ−7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−6−(2−(1−メチルエチル)−2H−テ実施例27で製造された7、
7−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6−(2−(1−
メチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−6−ヘブテン酸エチルを実
施例28の一般操作により処理し、それにより表題の化合物が定量的収率で得ら
れた;融点〉120℃、分解。
IR([lr) ν5sll : 343B (s、 v、br)、 1600
(s)、 1575 (s)。
1512(s)、 1406 (s)、 1225 (s)、 1156 (s
)、 838(s) cs−’ ;’B )i?lR(D?1SO−di)δ:
7.41−7.36 (2B、 m)、 7.23 (2H,t。
J−8,7Hz)、 6.93 (2B、 t、 J−8,8Hz)、 6.8
6−6.82 (2B、 m)、 4.98(IH1七重線、 J−6,7Hz
)、 4.67 (1B、 t、 J−6,7Hz)、 3.76 (IH。
m)、 3.35 (br、s、 DtO交換性)、 1.99 (1B、 d
d、 J−3,15,0112)。
1.80−1.63 (3B、m)、1.41 (3B、d、J=6.4 Hz
)、1.38 (311,d。
J・6.5 Hz) ;
1”CNMR(DMSO−di) δ: 176.42.161.34 (d、
’Jc−y −244,6Hz)、 160.7 (d、 ’JC−F −2
37,1Hz)、 162.25.143.93.137.88゜136.44
.131.11 (d、 ’Jc−y□8.011z)、130.85 (d、
’JC−F□B、0+1z)、 114.97 (d、 ”JC−F *21
.I Hz)、 114.33 (d+ ”Jc−r *21.I Hz)67
.76、 65.80. 55.40. 43.12. 42.89. 30.
33. 21.7B、21.58 ppm(非等価イソプロピルシグナル);
元素分析二計算値 (CzSRzsFtNaOaNa 11!O) :C,55
,42,II、 5.05; N、 11.24゜実施例32
3.3−ビス(4−フルオロフェニル”)−2−(2−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2−プロペン エチル
3.5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1)(−テトラゾール−5−イ
ル)−2−プロペン酸エチル10gの乾燥ジエチルエーテル250mf中の一5
0℃に冷却したかくはん悲濁液に液体イソブチレン(予めドライアイス−アルコ
ール浴中で気体物質から凝縮した)60*zを徐々に加えた。かくはんおよび冷
却を続け、濃HtSOa50 mAを徐々に注意深く加えた0次いで混合物をス
テンレス鋼パー(Parr )容器中に密閉し、−30℃で40時間かくはんし
た。圧力を放出した後、混合物を徐々に、注意深く過剰の飽和NaHCO,溶液
に加えた。水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、Na、SOa上で乾燥し、
減圧で濃縮すると表題の化合物7.8g(67,8%)が得られた、融点143
〜140℃。
IR(KBr) ’saw : 3438 (v、br、)+ 1738 (s
)、1625 (s)。
1600 (s)、 1240 (s)、 1225 (s)、 842 (s
) cm−’ ;’Iil NMR(CDCl 3)δ: 7.29−7.24
(2H,s)、 7.07−6.84 (6H。
s+)、 4.10 (2F1. q)、 1.59 (9H,s)、 1.0
3 (3H,t) ppm。
元素分析:計算値 (Ct+H*tFaNaOz ) :C,64,07; H
,5,38; N、 13.5B。
測定値: C,64,15; H,5,25; N、 13.5B。
実施例33
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(1,1−ジメチルエチル
)−2H−テトラゾール−5−イルゴー2−プロペナール
A、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(1゜3.3−ビス(
4−フルオロフェニル)−2−(2−(1゜1−ジメチルエチル)−2H−テト
ラゾール−5−イルツー2−プロペン酸エチル(2,0g、4.8ミリモル)の
乾燥塩化メチレン(10wjり中のアルゴン下に一78℃でかくはんした溶液に
、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(塩化メチレン中の1.0モル溶液)1
0w4を3分間にわたり加えた。還元をアルゴン下に一78℃で2時間進行させ
た。ヘキサン類中の20%(v/ν)酢酸エチルで2回溶離した分析用TLCは
R,−0,42における出発物質がなく、所望生成物に対する R,−0,14
に主スポットを示した。粗反応混合物を(−78℃で)2N−HCItl 0
簡lで希釈し、酢酸エチル(40■l×2)で抽出した。有機層を合せてMg5
Oa上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、室温で高真空下に一夜乾燥すると表題の化
合物が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
’HNMR(60MHz) (CDC1s)δ: 7.4−6.9 (8B、
+m)、 9.7(さ1/4L L 少量のアルデヒド、 4.6 (2B、
d、 J=6 Hz)。
1.56 (9H,s) ppm。
B、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(1゜1−ジメチルエ
チル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2−プロペナール
段階Aで製造された粗アリルアルコールを乾燥塩化メチレン60mzに溶解し、
この室温でアルゴン下に激しくかくはんした溶液にクロロクロム酸ピリジニウム
(1,2g、5.5ミリモル)を一度に加えた。わずかに発熱性の酸化を室温で
2時間進行させた。ヘキサン類中の20%(V/ν)酢酸エチルで2回溶離した
分析用TLCはRe−0,35にアルデヒドを示した。粗反応混合物をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフにかけてヘキサン類中の5%(v/v)酢酸エチル
11で溶離するとTLC均一生成物1.59g(89%)が得られた@ EtO
A(−ヘキサン−特表平1−5022t;9 (37)131−133℃。
IR(KBr) v、ll、l: 348B (m)、1669 (s)、16
00 (s)、1508(s)、1475 (−)、1231 (s)、121
9 (s)、1156 (s)、850(s) 01−’;’B NMR(CD
Cj s) δ : 9.72 (1B、s)+ 7.38−7.33 (2B
、m)。
’117 (2B、t+ J−8,6Hz>、7.00−6.84 (41,m
)、1.63 (9B、s);13CλMR(CDCA’ s)δ: 190.
14,164.27 (d、’Jc−r −246,1Hz)、163.35
(d、’Jc−r −240Hz)、162.5.160.9. 135.82
゜133.58. (d、”Jc−y −8,3Hz)、132.26 (d、
3Jc−r J、3 Hz)。
12B、4. 115.85 (d、”Jc−r =21.9 fiz)、11
5.22 (d、”JC−F−21,9Hz)、63.95. 29.24 p
pm ;元素分析:計算値 (CZ。H+5hli、O) :C,65,21,
B、4.92; N、15.21゜測定値: C,65,33; II、 4.
93: N、 15.44゜実施例34
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−(1,1−ジメチルエチル
)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2゜4−ペン ジエ −ル
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(1゜1−ジメチルエチル
)−2H−テトラゾール−5−イルツー2=プロペナール(1,59g、 4−
3ミリモル)の乾燥ベンゼン60mf中のアルゴン下の温かくはん溶液にトリフ
ェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1,45g、4.7ミリモル)を一
度に加えた。試薬は温(55℃)溶液に速やかに溶解し、均一混合物を徐々に加
熱し16時間還流した。ヘキサン類中の20%(ν/ν)酢酸エチルで5回溶離
した分析用TLCはRt=0.52に所望生成物を示した。粗反応生成物をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン類中の10%(ν/ν)酢酸
エチルで溶離すると生成物1.7gが得られた。
EtOAc−ヘキサン類混合物から再結晶すると純粋な表題化合物が得られた;
融点−171〜174℃。
IR(KBr) y、、、l: 3000 (s)、 1675 (s)、 1
669 (s)、 1600(s)、 1508 (s)、 1225 (s)
、 1159 (s)、 1119 (s)、 843 (s)ロー1;
’HNMR(CDC1s)δ: 9.55 (1B、 d、 J@7.4 Hz
)、 7.50(1B、d、J−15,6Hz)、7.33−7.26 (2L
m)、7.18−7.13 (2L s)。
6.92−6.79 (4B、m)、5.96 (IH,dd、J−7,5,1
5,6Hz)、1.63(9L s);
’ ”CNMR(CDCl s)δ: 193.38.163.5 (d、 ’
JC−F □240Bり、 162.5 (d、 ’JC−F =240 Hz
)、 154.5.151.5.149.49゜137.0.135.5.13
2.81 (d、 ”Jc−r J、3 H2)1132.05 (d。
”Jc−r J Hz)+ 115.80 (d、 ”JC−F *21.9
Hz)、 114.98 (d。
’Jc−y −21,9Hz)、64.3+ 29.23 pp+s ;元素分
析二計算値 (CztEz。FtN、O) :C,66,99; H,5,10
,N、 14.18゜測定値: C,67,14,11,5,1?、 N、 1
4.55゜実施例35
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(1,1−ジメチルエチル)−2H−一トーゾールー5−イル
)−6,8−ノ ジエン エチルA、9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−
5−ヒドロキシ−8−(2−1,1−ジメチルエチル)−2H−テトラゾール−
5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジエン エチル乾燥テトラヒドロフラン
8 ml中のアセト酢酸エチル(400pi、3.1ミリモル)のジアニオンの
溶液を実施例10に記載したように、NaB (鉱油中60%) 13 (Ig
(3,2ミリモル)およびヘキサン類中の2.5M−BuLi (1,27m
l、 3.2ミリモル)を0℃でアルゴン下に用いて発生させた。BL色のジア
ニオン溶液を一78℃に冷却した後、套管により5.5−ビス(4−フルオロフ
ェニル)−4−(2−(1,1−ジメチルエチル)−2H−テトラゾール−5−
イル)−2,4−ペンタジェナール(0,96g、2.4ミリモル)を含む一7
8℃のテトラヒドロフラン(12mJ)溶液中へ移した1反応混合物を一78℃
で5分間かくはんした。ヘキサン類中の50%(v/ν) EtOAcで1回溶
離した分析用TLCはR,−0,35に主生成物スポットを示した0反応混合物
をlN−HC720mlで希釈し、有機物質をEtOAc (20wbl X
2)で抽出した。有機層を合せて!’1g5Oa上で乾燥し、減圧下に蒸発させ
、高真空(0,001mHg)下に室温で一夜(16時間)乾燥すると表題の化
合物が得られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
B、(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−[2−(1,1−ジメチルエチル)−2H−テトラゾール−5−
イル)−6,8−ノナジェン エチル
段階Aの粗ケトンを乾燥テトラヒドロフラン10m7にアルゴン下に0℃に溶解
した。この淡褐色の溶液にテトラヒドロフラン中の1.0モルトリエチルボラン
3.0mlを加えた。混合物を0℃で1.5時間かくはんした後、それを−78
℃(ドライブ゛イスーアセトン浴)に冷却した。このかくはん溶液にNaBHa
120■(3,2ミリモル)を加え、還元を一78℃で3時間進行させた。冷反
応混合物をIN HCjlO+wjで希釈し、生成物を酢酸エチル(40■l×
2)中へ抽出した。有機層を合せてMg5Oa上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生
成物を無水メタノール200sjに再び溶解し、溶液を16時間かくはんし、ヘ
キサン類中の50%(v/v)酢酸エチルで1回溶離した分析用TLCはRt−
0,31における単に1つの主スポットを示した。ヘキサン類中のlO〜20%
EtOAcを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行なうと表題
化合物1.07g(83,5%)が得られた。
IR(KBr ) ν、、、 : 343B(s )、 2988(s )、
173Hs )、 1600(s )、 1503(v、s、 )、 1225
(s )、 1156(s )、 838(s )、 750(s)as−’;
’HNIIR(CDCj s ) δ: 7.28−7.24(2B、 m )
、 7.07(28,t。
J−8,682)、 6.86−6.73(48,m )、 6.69 (IH
,d、 J−15,7Hz )+5.48(11,dd、 J−6,3,15,
8Hz )、 4.44(IB、 wa )+ 4.23(IH。
−)、 4.16(2B、 Q+ J−7,011z )、 3.85(11,
br、 DzO交換性)。
3.50(1B、 br、 DzO交換性)、 2.48−2.45(28,m
)、 1.69−1.54(2H,wh )、 1.59(9B、 s )、
1.26(3H,t、 J−7,0Hz );1りCNMR(CDCj s
) δ: 172.38.162.5(d、 ’JC−F−249.2112)
。
161.82(d、 ’Jc−y・248.4 Hz)、 145.53.13
7.96.136.96゜136.29.132.35(d、 ”Jc−rJ、
3 11z)、 131.61(d、 ”Jc−y−7,6Hz)、12B、3
9.125.58,115.3Hd、 ”Jc−r□21.9 Hz)、114
.59(d、 ”Jc−y1121.9 Hz)、?2.24.68.10.6
3.75.60.75.42.52゜41.62.29.16.14.15 p
pm。
元素分析:計算(if(Czs)Is*F、N、048tO):C,61,75
; B、 6.29. N、 1(1,2B。
測定値: C,61,22i E、 6.03; N、 10.02゜実施例3
6
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(1,1−ジメチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル
)−6,8−ノナジェン酸ナトリウム
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(1,1−ジメチルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル
−6,8−ノナジェン酸エチル(330mg、 0.63ミリモル)のテトラヒ
ドロ7ラン6−!中の0℃の溶液に1モルNaOH溶液630plを加えた。混
S懸濁液を0℃で30分間、次いで室温でさらに2.5時間かくはんすると透明
均一な溶液が生じた。ヘキサン類中の50%(v/V)酢酸エチルで1回溶離し
た分析用TLCは原点における不動スポット以外に出発物質を示さなかった。揮
発性溶媒の大部分を減圧下に約10〜15℃で蒸発させた。生成物のナトリウム
塩の溶液を高真空下に凍結乾燥すると表題の化合物320mg(定量的)が得ら
れた;融点〉120℃、分解。
IR(KBr ) ”11m1l : 3413(v、 br )、 1600
(s )+ 1575(s )。
1503 (s )、 1338(s )、 1225(s )、 1156(
s )、 838(s )cs−’ ;
’HNMR(DMSO−da ) δ: 7.29 (4H,d、 J−7,2
Hz)、 6.95 (2B。
tt J=8.9 Hz )、 6.83−6.78(2B、 wa )、 6
.53 (LH,d、 J−15,5Hz)。
5.37(11,dd、 J−5,6,15,6Hz )、5.0(In、 b
r DrO交換性)。
4.16(IH,q、 J−6,11’lz )、 3.67(III、 m
)、 3.37(IL br、 DtO交換性、 2.05(IH,dd、 J
=15.1.3.5 Flz )、 1.86(II(、dd、 J−8,6,
15,1Hz )+ 1.53−1.29(2L m )、1.54(9H,s
) :”CNMR(DMSO−da )δ: 176.40.162.50,
161.54(d、 ’Jc−r・246.1 Hz )、 160.98(d
、 ’Jc−r□259.7 Hz)、 143.15.139.54゜137
.87.136.23.132.0(d、 ”Jc−rl=8.3 Hz)、1
31.25(d。
’Jc−y 寥?、6 Hz L 125.9L 115.31(d、”Jc−
y□21.9 Hz)。
114.43(d、ζre−y・21.9 Hz)、68.45. 65.75
. 63=35. 44.64゜43.52. 28.53 ppm。
元素分析二重真値(CthB*qFzNaOaNaHtO):C,56,11;
H,5,61,N、10.07゜測定値: C,56,96: It、 5.
06. N、 9.99゜実施例37
4.4′−ジフルオロ−3,3′−ジメチルベンゾフェノン2−フルオロトルエ
ン(8■l、73ミリモル)を、塩化アルミニウム(61,43g、460ミリ
モル)と四塩化炭素(135■l)との0℃で激しくかくはんした混合物に加え
た。10分後四塩化炭@(75aj)中の2−フルオロトルエン(92■l、8
37ミリモル)を4時間にわたり滴加し、混合物を0℃で2時間かくはんした。
注:2フルオロトルエンの添加後自然に激しい反応が起った。混合物を一20℃
に冷却し、2N−H(1(25010でクエンチした。有機層を分離し、プライ
ンで洗浄し、乾燥した( MJISO4) −?9媒を蒸発により除去し、残留
物をベンゼン(2COmj)に溶解し、水(200醜l)および酢酸(50請7
りを加えた。15時間かくはん後、有機層を分離し、乾燥(MgSOa)し、蒸
発させた。エタノールから結晶化すると表題の化合物50g(49%)が得られ
た;融点128〜130℃。
IR(KBr) 1mgw : 1650o++−’。
’HNMR(CDCj s ) δ: 7.66 (d、 J−7−3Hz、
2B )、7.58(s、2B )、7.09 (t、J−8,8Hz、2日
)、2.32 (s、6B )。
元素分析二計算値(C+sH+thO):C,73,16: B、 4.91゜
測定値: C,72,96; !l、 4.80゜実施例38
1.1−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル) −2−(1−メチル−I
H−テトラゾール−5−イル)エタノール1.5−ジメチルテトラゾール(2,
55g、26ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(15■l)中の一78℃の
溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液12.5■l、31.2
ミリモル)を加え、混合物を15分間かくはんした。乾燥テトラヒドロフラン(
20sj)中の4.4′−ジフルオロ−3,3’−ジメチルベンゾフェノン(5
g、20.3ミリモル)を加え、混合物を1時間かくはんし、次いで2N−HC
J (250m1)でクエンチした。水相を酢酸エチル(3X 50sf)で抽
出し、有機層を合せて乾燥(Mg5Oa ) L、蒸発させた。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより20%(v / v ) EtOAc−ヘ
キサンを溶離剤として用いて精製すると生成物3.7g(53%)が得られた。
EtOAc−ヘキサン類から再結晶すると表題の化合物が得られた;融点、4
1〜42℃。
IR(KBr ) I’ wax : 3400(br )Ql−’;’HNM
R(CDCJ s)δ: 7.20 (d、 J−7,182)+ 2!?+
)、 7.10(wh、 2B)、 6.88(t、 J−8,6Hz、 2H
)、 4.84(s、 IH)、 3.77(s。
3B )+ 3.71 (s、 2H)、 2.20(s、 6B );元素分
析:計算値(C+sll+5FtN、O):C,62,79; H,5,27,
N、 16.27゜測定(1:C,62,73,H,5,32,N、 16.1
6゜実施例39
1.1−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル) −2−(に)jソ辷二り
1二l」」じε:と二1:」」リニ三之:/−一一一一−−1,1−ビス(4−
フルオロ−3−メチルフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)エタノール(3,58g%1O99ミリモル)と硫酸水素カリウム(5
30mg)との混合物を195℃で1.5時間加熱した。混合物を70℃に冷却
し、クロロホルム(50m1)を加えた。不溶性物質を濾過により除き、濾液を
蒸発させた。残留物をEtOAc−ヘキサンから結晶化すると表題の化合物3.
38g(100%)が得られた;融点−138〜139℃。
’HNMR(CDC13) δ: 7.20−6.80(J fJ )、 6.
65(s、 IH)。
3.56 (a、 3B )、 2.28 (s、 3B )、 2.18 (
s+ 31 )。
元素分析:計算(1< C+J+JJLa >:C,66,25: 11.4.
95; N、 17.17゜測定値: C,66,15; n、 5.05;
N、 17.24゜実施例40
3.3−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル) −2−(にL±酋二」」
上j」jし2ソ辷−L−仁松−二り二A三ユ之二五1.1−ビス(4−フルオロ
−3−メチルフェニル)−2−(1−メチルテトラゾール−5−イル)エテノ(
3,58g、 11.0ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(20園1)中の
一78℃の溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液5.3+j;
13.25ミリモル)を加え、混合物を一78℃で0.5時間かくはんした。ギ
酸エチル(1,33m1; 1.22 g、16.5ミリモル)を加え、混合物
を25℃に1時間にわたり温ため、次いで2N−HCI (250+J)でクエ
ンチした。水相を酢酸エチル(3×50m1)で抽出し、有機層を合せて乾燥(
Mg5o、 ) シ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより20%E
tOAc−ヘキサンを溶#荊として用いて精製すると表題化合物2.2g(57
%)が発泡体とし7M、られた、MS (CI):m/e=355、(M特表平
1−5022f:9 (39)
+H)” ;
IR(KBr ) v−−x : 1660cm−’;’11 NMR(CDC
j! 、 ) δ: 9.62(s、1B )、7.25−7.05(m、3B
)。
6.85−6.65(s、3H)+ 3.73 (s、3H)、2.34(s、
3B )、2.13 (s。
3H)。
元素分析二計算値(Cl9H16F!N−0):C,64,41; H,4,5
6; N、15.82゜測定値: C,64,60: H,4,70,N、 1
5.62゜実施例41
5.5−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール
3.3−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2=(l−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナール(2,12g、5.98ミリモ
ル)とトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1゜89g、6.22
ミリモル)とのアルゴン雰囲気下の混合物に乾燥ベンゼン(26@Z)を加えた
。懸濁液をアルゴン下に油浴中で速やかに加熱還流した。固体は還流温度で速や
かに溶解し、色が暗褐色になった0反応を還流温度で合計6時間進行させた。ヘ
キサン類中の20%(V/V)酢aXチルで10回溶離した分析用TLCはRf
−0,35に所望生成物を示した。粗反応混合物をシリカゲルの短層に性別し、
ヘキサン類中の20%(V/V)酢酸エチル21で溶離すると表題の化合物(T
LC均一) 2.12g (93,3%)が得られた0MS (CI):m/e
−381、(M+H)” ;
IR(KBr ) v、、、 : 1679(s )、 1606(s )、
1591 (s )、 1500(s )+ 1438 (m )、 1250
(s )、 1231 (s )、 1138(s )、 1125(s)
ロー3;
’HNMR(CDCJ!s ) δ: 9.53(1B、 d、 J−7,47
Bz )、 7.44(1B。
d、 J−16,0Hz )+ 7.15−7.09 (38,wh )+ 6
.9−6.7(3H,m )。
5.80(1B、 dd、 J−15,6,7,44Hz )、 3.55(3
H,s )、 2.33(3H。
d、J−1,9Hz )、2.IN 3H,d、 J−1,8Hz );13C
NMR(CDCj 3 )δ: 192.51.162.4 (d、’Jc−r
−250.1Hz ) 162.0 (d、’Jc−r−250 Hz)115
6.23.152.57.147.&21134.88.134.83.134
.37.133.77(d、 ”JC−F−6,04Hz )、 133.19
゜(d、 ”JC−F−6,04Hz )、131.94.130.04(d、
”Jc−rJ、31 Hz)。
129.32 (d、”Jc−yJ、31 Hz )、126.22. 126
.00. 119.57゜115.66 (d、 ”Jc−v−23,4Hz
)+ 115.59 (d、 ”JC−F−23,41Hz)。
33.64. 14.59. 14.36 ppm;元素分析:計算値(Cz+
II+5FtN、O):C,66,31: E、4.77; N、14.73゜
測定価:C,66,36; H,4,71,N、 14.15゜実施例42
9.9−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジエ
ン エチル乾燥テトラヒドロフラン(15@Z)中のアセト酢酸エチルのジアニ
オン(1,42sJ、11.1ミリモル)の溶液を実施例10に記載したように
NaH(鉱油中60%)450mg(11,3−’Jモル)およびヘキサン中の
2.5M−n−BuLi4.5@Z (11,1ミリモル)を用いて0℃でアル
ゴン下に発生させた。橙色のジアニオン溶液を一78℃に冷却した後套管により
5,5−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール(2,12g−5,6
ミリモル)を含む一78℃のテトラヒドロフラン(15@Z)溶液中へ移した0
反応混合物を一78℃で15分間かくはんした。
ヘキサン類中の50%(V/V)酢酸エチルで1回溶離した分析用TLCはRr
−0,16に主生成物を示した0反応混合物をINlN−HCl2Oで希釈し、
有機残留物を酢酸エチル(30sj×2)で抽出した。有機層を合せてMg5O
a上で乾燥し、減圧に濃縮すると淡色のシロップ状物質が得られた。粗生成物を
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけヘキサン類中の35%(V/V
)酢酸エチルで溶離すると表題の化合物1−39 g (48,7%)が得られ
た。MS (CI):m/e−511、(M+H)” ;IR(KBr ) v
、、、 : 3219(v、s、 br )、 3000(s )、 1744
(s )。
1719(s )、 1500(s )、 1325(wa )、 1250(
s )、 1231(s )。
1119(s )+ 1035(s L 735(s )3−’;’HNMR(
CDCf s ) δ: 7.1−7.0 (3H,■)+ 6.8−6.6(
3H,wr )。
6.68(1B、 d、 Jd5.63 Hz )、5.30(1B、 dd、
J=5.76、15.63 Hz )。
4.63(18,br )、 4.18(2B、 Q、 J=6.96 Hz
)、 3.54(31,s )。
3.44(2L s )、2.93(IH,br、 IhO交換性)、 2.6
5−2.75(211,m )。
2.29(3H,d、 J=1.65 Hz )、 2.08(3R,d、 J
−1,41Hz )、 1.27(3H,t、 J−6,96Bz );”CN
MR(CDCl z ) δ: 166.66、161.52(d、 ’Jc−
r□248.40Hz)、 161.13(d、 ’JC−F=250.66
Hz )、 153.53.148.0B、 135.64゜135.26.
135.031133.44(d、”Jc−r富4.53 Hz )、 132
.71. (d。
’Jc−yt4.53 Hz )、 129.58 (d、 ”JC−F118
.31 Hz )、 128.73(d、 ”JC−F−7,55Hz )+
128.36.125.33.125.44.120.47゜115.21(d
、 ”Jc−y=21.90 Hz )、67.93.61.59.49.86
,49.0?。
33.56.14.46(d、 ”Jc−r=11.33 Hz )、 14.
33114.09 ppwI:元素分析二計算値(CzdlzaFtN−OaE
tO):C,61,36,H,5,72; N、10.60゜測定値: C,6
2,47; l’!、 5.59; N、 8.23゜実施例43
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3,
5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−6,
8−ノナジェン エチル実施例42において製造された9、9−ビス(4−フル
オロ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチル(1,39g
、2.7ミリモル)をトラヒドロフラン30m1中に、アルゴン下に0℃(氷水
浴)で溶解した。この黄色溶液にテトラヒドロフラン中のトリエチルボラン溶液
(テトラヒドロフラン中IM)3ml (3,0ミリモル)を一度に加えた。溶
液を0℃で1時間かくはんした後、それを−78℃(ドライアイス−アセトン浴
)に冷却した。このかくはん淡黄色溶液に乾燥NaBHa (0,12g、3.
2ミリモル)を加え、反応を一78℃でさらに1時間進行させた。−78℃の粗
反応混合物をIN−)ICJ20■lで希釈し、冷慈濁液を室温に温ためた。有
機残留物を酢酸エチル(30@l X 2)で抽出し、有機層を合せてFJgS
Oa上で乾燥し、減圧下に濃縮すると濃厚シロップ状物質が得られた。粗物質を
メタノール250mj中に再び熔解し、溶液を室温で16時間放置した。メタノ
ール溶液の分析用TLC(ヘキサン類中の50%(V/V)酢酸エチルで2回溶
離した〕はRf−0,10に生成物を示した。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによりヘキサン類中の20%(V/V)酢酸エチルで溶離して精製
した。適当な画分を捕集し、表題の化合物0.95g(68%)が得られた。M
S (CI):m/e−513、CM十H)” ;IR(KBr ) ”1la
ll = 3438(s )、3000(s )、1735(s )。
1500(s )、144Hg )、1250(s )、1230(s )、1
119(s )am−’;’HNMR(CDCjs ) δ: 7.0B−7,
02(3B、m )、6.77(Ill、t。
J−8,91Hz )、6.69−6.63(28,wh )、6.66(IH
,d、J−15,7Hz )+5.3HIH,dd、J−6,12,15,7H
z )、4.42(IB、br )、4.22(IH。
br )、 4.16(2B、 q、 J−7,2Hz )+ 3.80(IH
,br、 DzO交換性)。
3.72(1B、 br、 DzO交換性)、 3.56(3B、 s )、
2.45(21,d。
J−6,12Hz))、2.28(3B、d、J−1,65Hz )、2.08
(3B、d。
J−1,5Hz )、 1.8−1.57(211,wr )、 1.26(3
L t、 J−7,2Hz );息3CN?lR(CDCA S ) δ :
172.47 、161.1 (d、’Jc−r 11248.4Hz)、15
3.66、 147.5. 137.66、 137.31. 135.78.
133.36. 132.68(d、’Jc−y”6.04 Hz )+ 1
29.58.(dt ”Jc−y・8.31 Hz )。
128.68 (d、”Jc−yJ、31 Hz )+ 127.43. 12
5.50. 115.16 (d。
”Jc−y−22,65Hz )、 71.98.68.40,60.8B、4
2.37,41.45゜33.56. 14.53. 14.33. 14.1
5 ppm;元素分析二計算値(CzJs。FtN404 ):C,63,27
,H,5,90; N、10.93゜測定値: C,62,80; 11.6.
11: N、 10.34゜実施例44
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3,
5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−6,
8−ノ ジエン ナトiウム(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ−
3−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン酸エチル(0,80g、1.56ミ
リモル)のテトラヒドロフラン(20m+1)中のアルゴン下00℃の溶液に、
]、 ON−NaOH4液(1,56m1)を一度に加えた。淡黄色の乳濁液を
0℃(氷水浴)で2時間かくはんすると淡色透明な溶液が生じた。CHCjs中
の20%(V/V)メタノールで溶離した分析用TLCはRt−0,16に生成
物を示した。揮発性有機溶媒の大部分を減圧下に蒸発させ、所望生成物を高真空
下に凍結乾燥すると、約1モルの水を含むと思われる表題の化合物0.8g(定
量的)が得られた。
IR(KBr ) νm1llI: 3425(v、 br )+ 1575(
s L 1500(s )+1438(s )、 1400(s )、 122
5(s )、 1116(s )am−’:’II )l?IR(DMSO−d
i )δ: 7.26−7.19(311,■)、 6.95(1B、 t。
J−8,91Hz )、 6.78−6.70(2[1,m )、 6.49(
IH,d、 J−15,5Hz )。
5.13(11,dd、 J−5,43,15,5Hz )、 4.15(1B
、 br、 q、 J−6,30Hz )、 3.68(3H,s )、 3.
67(1B、 br )、 3.45(2B、 v、br、 IhO交換性)、
2.26(3B、 br、s )、 2.05(3H,br、s )、 2.
05 (IB、 br )。
1.85(1B、 dd、 J−8,37,14Hz )、 1.554.25
(2B、 s) ;”C)l?lR(DMSO−di )δ: 175.09.
159.03(d、 ’Jc−μ242.36Bz)、 160.08(d、
’JC−F−242.3611z )、 151.84.144.17.138
.35゜135.01(d、 ”Jc−rJ、78 Ez ) 134.12(
d、 ”Jc−rJ、02 Hz )。
131.83(dt ’Jc−rt4.53 Hz L 130.83(dt
”Jc−y*3.78 Hz L12B、34(di ”Jc−rJ、31 E
z )+ 127.11(tL ”Jc−rJ、31 Hz )+123.84
.123.52.123.30.123.10.112.87.120.49.
113.99(d。
’Jc−y−22.658x L 113−69(L ’Jc−y!23.41
Hz L 67.66+65.12.44.12.43.24.33.18.
14.0.14.15 ppm;元素分析:計算値(C*5HxsFtNaOa
Na 2HtO) :C,55,35; n、 5.39. N、 10.33
゜測定値: C,55,01; E、 5.01. N、 9.82゜実施例4
5
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−エチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)−2−プロペン酸エチルおよび3゜3−ビス(4−フルオロフェ
ニル)−2−(2−エチル−2H−−トープ−ルー5−イル)−2−プロペン
エチルA、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−エチル−28−
ナトーゾール−5−イル)−2−プロペン エチル3.3−ビス(4−フルオロ
フェニル)−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル〔
実施例2で製造〕10.0 g (0,028モル)のN、N−ジメチルホルム
アミド75■!中の溶液に鉱油中の60%水素化ナトリウム1.2g(0,03
モル)を加えた。0.5時間かくはんした後水素化ナトリウムが溶解し、ヨード
エタン8.5 g (0,056モル)を加えた。溶液を室温で16時間かくは
んし、水で400mjに希釈し、CHICltで抽出した。抽出物を乾燥し、減
圧で濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して鉱油を除去した。残留物をCH,l
j、に溶解し、乾燥シリカゲルを加えることによりシリカゲル上に吸収させ、次
いで減圧で濃縮して乾燥粉末にした。この物質をシリカゲルカラムの上部に移し
、ヘキサン中の10%(V/V)酢酸エチルで溶離すると表題の化合物4.9g
(45,5%)が得られた;融点−113〜114.5℃。
JR(1!Br ) y、、、 :1710(s )、 1601 (s )、
1505(s )、 1160(s )、 596(s )、 550(s
) cs−’ ;’B NMR(CDCjs ) δ: 7.31−7.28(
s、2B )、7.11−6.85(m。
6B )、 4.56(q、 2H)、 4.10(q、 28 )、 1.5
1(t、 3B )、1.02(t。
311 )pp腸:
”CN?lR(CDCj 1 ) δ: 167.03.165.62(d )
、 165.28(d )。
162.64.160.64(d )、 160.34(d )、 152.7
6、136.86(d )。
136.00(d )、 131.92(d )、 131.75 (d )、
131.10 (d )、 130.92(d )、115.53(d )+
115.35(d )+ 115.13(d )、114.96(d )。
61.41. 48.31. 14.51. 13.70 pp+*;元素分析
二重真値(CtoH+、FzN40□):C,62,50; H,4,73;
N、14.58゜測定値: C,62,28; H,4,72; N、 14.
51゜B、3’、3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−エチル−IH
−一トーゾールー5−イル)−2−プロペン エチル段iAのシリカゲルカラム
の溶離をヘキサン中の10%(V/V)酢酸エチルで続けて得られた適当な画分
を蒸発させると表題の化合物5.1g(47,4%)が得られた;融点−97〜
99℃。
IR(KBr ) yll、、 :1720(s )、 1605(s )+
1507(s )、 1160(s )、 845(s )、 540(s )
cs−’H’HNMR(CDC1s ) δ: 7.40−6.90(s、
8B )、 4.00(q、 2B)+3.88(q、 2B )、 1.16
(t、 3)1 )、 1.00 (t、 311 ) pp纏;元索分析二
計算値(CZ。HrJJlaOt ) :c、 62.50: H,4,73;
N、 14.5B。
測定値: C,62,27,H,4,73; N、 14.51゜実施例46
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−エチル−1H−一トーゾー
ルー5−イル)−2−プロペノール3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2
−(1−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル(1
,0g、2.6ミリモル)のCH,C/ 、中の一78℃の溶液に水素化ジイソ
ブチルアルミニウム溶液(塩化メチジ291.0モル)7.8mA!(7,8ミ
リモル)を速やかに加えた。45分間かくはんした後、混合物をIN−HCj!
溶液でクエンチした。を機層を分離し、乾燥(?IgSO,) L、減圧で濃縮
した。残留油状物質をヘキサンで摩砕すると表題の化合物0.9g(100%)
が得られた;融点−103〜111℃。
’HNMR(CDCJ *)6 ニア、41−7.34(42B )、7.18
−7.09(m、2B )。
6.91−6.87(m、4E )、4.7 (s、2B )、3.80(q、
2B )、1.21 (t。
3B )pps;
l″CNMR(CDCl s)δ:166.04.165.91(d )、 1
65.47(d )。
161.08.160.84.156.02.135.78(d )、 134
.22(d )、 131.73(d )、 131.69(d )、 131
.55(d )、 131.51(d )、 116.01(d )。
115.94(d )、 115.57(d )、 115.50(d )、
61.91.42.85゜14.13 ppm:
元素分析二計算値(C+、IIlJtNJ ) :C,63,16; H,4,
72; N、 16.37゜測定値:C,62,99; !1.4.73; N
、 16.40゜実施例47
実施例46の一般操作を、それに用いた3、3−ビス(4−フルオロフェニル)
−2−(1−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル
の代りに3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−エチル−2H−テ
トラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル1.0gを用いて繰返すと、そ
れにより表題の化合物0.9gが得られた;融点−82〜84℃。
’HNMR(CDC73) a : 7.30−7.33(m、 2B )、
7.08−6.87(m、 6B )。
4.57(d、 2B )、 4.48(d、 2B)、 2.88(t、 I
n )、 1.43(t、 III );’ ”CN1IR(CDCf 、)δ
: 165.04.164.82(d )、 164−67(d )。
160.12.159.78.147.0B、 137.56(d )、 13
6.45(d )、 131.47(d )、 131.43(d )、 13
1.34(d )、 131.25(d )、 115.53(t )。
115.13(t )、114.72(d )+ 62.89. 4B、24.
14.40 ppm;元素分析:計算値(C+J+JtNaO) :C,63
,16; H,4,72; N、 16.37゜測定値: C,63,22;
B、 4.74; N、 16.41゜実施例48
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−エチル−IH−ナトーゾー
ル−5−イル)−2−プロペ −ルクロロクロム酸ピリジニウム(0,9g)
を3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−エチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)−2−プロペノール0.8g(2,3ミリモル)の塩化メチレ
ン中の溶液に加えた。溶液は明黄色になり、次いで暗色ガム質沈殿の形成により
暗化した。室温で16時間かくはんした後、混合物を直接シリカゲルカラムに性
別し、塩化メチレンで溶離すると表題の化合物0.65g(83%)が得られた
;融点−144〜145℃。
IR(KBr ) V、、Il:1680(s )、 1600(s )、 1
515(s )、 1135(s )、 855(s )+ 840(s );
’HNMR(CDCj i)δ: 9.65 CIIl、 s )、 7.36
−7.20(4B、 −)。
7.05−6.88(4B、 m )、 4.01(2B、 q )、 1.3
8(3B、 t );13CNMR(CDCJ 2)δ: 189.02.16
7.07(d )、 166.51(d )。
164.68.162.04.150.41.133.65(d )、 133
.49(d )、 132.34(d )、 132.18(d )、 124
.11.116.46(d )、 116.34(d )。
116.02(d )、 115.90(d )、 43.00.14.34
ppm;元素分析:計算値(C+sB+JtNaO) :C,63,53; H
,4,15,N、 16.47゜測定値: C,62,90; H,4,13,
N、 16.37゜実施例49
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−エチル−2H−fトラゾー
ル−5−イル)−2−プロペナール3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2
−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−プロペノールとクロロ
クロム酸ピリジニウム(4,5g)との反応を実施例48に記載したように行な
い、それにより表題の化合物3.25g(79,7%)が得られた;融点−】3
8〜139℃。
’E NMR(CDC7s)δ: 9.70 (1B、 s )、 7.39−
7.32(2B、 m )。
7.23−7.14(2B、 −)、 7.04−6.86(4B、鵬)+ 4
.62(211,q )。
1.56(3H,t ):
”C)iMR(CDCJコ)δ: 190.04.166.71(d )、 1
65.86(d )。
163.01.161.61.161.16(d )、 160.86(d )
、 135.62(d )。
135.55(d )、 133.69(d )、 133.53(d )、
132.37(d )、 137.19(a )、 127.74.116.0
6(t )、 t15.59(t )、 115.17(t )。
4B、45.14.59 ppm;
元素分析:計算値(C+J+aFxN40 ) :C,63,53; H,4,
15: N、 16.47゜測定値: C,63,53; n、 4.11;
N、 16.7を実施例50
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−エチル−IH−ナトーゾー
ル−5−イル)−2,4−ペンタジェナール3.3−ビス(4−フルオロフェニ
ル)−2−(1−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナール
(0,65g″、1.9ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデンアセト
アルデヒド0.64g(2,1ミリモル)のベンゼン中の溶液を還流温度で2時
間加熱した。溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカ題の化合物0.55g
(79,7%)が得られた;融点−163〜165℃。
’B NMR(CDC1s)δ: 9.54 (11(、d )、 7.49(
Ill、 d )、 7.42−6.96(8N、 m )、 5.76(IL
dd )+ 8.89(2B、 q )、 1.27(3H,t)13CNM
R(CDCf s)δ: 192.41.166.21(d )、 165.7
7(d )。
161.18’、 160.71.155.04.151.58.150.10
.148.34.148.27゜147.91.138.90.134.97.
134.53.132.77、132.60.132.20゜132.03.1
20.35.116.43.116.26.116.03.115.7B、 4
2.66゜14.30 PP−;
元素分析:計算値(CZ。H+hFzNaO) :C,65,57; H,4,
41; N、 15.30゜測定値: C,65,32; H,4,77; N
、 14.76゜実施例51
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−エチル−2H−一トーゾー
ルー5−イル −2.4−ペンタジェナール実施例soの操作を、3.3−ビス
(4−フルオロフェニル)−2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル
)−2−プロヘナール3.25g(9,2ミリモル)およびトリフェニルホスホ
ラニリデンアセトアルデヒド3.05g(10,0ミリモル)を用いて繰返すと
、それにより表題の化合物3.3g(95%)が得られた;融点−117〜12
0℃。
’HNMR(CDCf s)δ: 9.54 (IH,d )+ 7.49(1
)1. d )、 7.34−7.11(4L −)+ 7.00−6.78(
4L wr )+ 5.94(18,dd )、 4.60(2E、 q )+
1.52(3B、 、t );目CNMR(CDCf s)δ: 193.2
3.165.83.165.08.162.9]。
160.83.160.10.154.47.151.28.149.46.1
40.21.132.89゜132.72.132.13.132.00.13
0.56.116.00.115.56.115.2B。
114.89. 4B、46. 14.63 ppmH元素分元素分析値計算値
。H+eFz島0):C,65,57; H,4,41; N、15.30゜)
; 測定値:C,65,36i H,4,40; N、 15.64゜実施例5
2
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−エチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジエン エチル
5.5−ビス(4−フルオロフェニル’I −4−(1−エチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール0.5g(1,4ミリモル)の
テトラヒドロフラン中の一50℃の溶液にア七ト酢酸エチルジアニオンの新たに
調製した0、8MtI液[実施例10に記載した] 1.75宵j’ (14ミ
リモル)を加えた。
溶液を30分間−50℃でかくはんし、次いで次の30分間9−一10℃に温た
めた。溶液をlN−HClでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物
を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりクロロホルムで溶離して精製し、表題の化合物0.4gが油状物質として得
られた。MS (CI): m/e=497、CM十H)” i’HNMR(C
DCl 2) δ : 7.29−7.11(4H,m )、6.87−6.8
3(4B、−)。
6.72(18,6)+ 5.24(IL dd )+ 4.62(IB、 @
)、 4.16(2L q )。
3.88(2B、 q >、 3.44(2B、 s )、 3.30(IH,
d )、 2.71(2H,d )。
1.25(3B、 t ) pps;
13CNMI?(CDC1コ)δ: 166.69.165.31.164.9
2.160.32゜159.95.152.64.146.82.136.7.
135.98.135.34.135.26゜135.18.132.38.1
32.20.131.62.131.45.12B、26.121.25゜11
5.92.115.78.115.48.115.34.91.4B、 67.
75.61.51.49.87゜49.14. 42.55. 14.27.
14.09 ppm。
(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−68−ノナジェ
ン エチル
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−エチル−2H−テトラゾー
ル−5−イル)−2,4−ペンタジェナール(2,0g)のテトラヒドロフラン
20mA中の一40℃の溶液にアセト酢酸エチルジアニオンの0.8 Mの新調
製溶液〔実施例1゜に記載した)6.9m/ (5,6ミリモル)を加えた。溶
液を一40℃で30分間かくはんし、次いで一10’Cに温ためた0合計1時間
後に反応をIN−MCIでクエンチした。混合物をクロロホルムで抽出し、Mg
5Oa上で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると純粋な表題化合物0.4gが得られた。MS (ET):
m/e−496,M” ;’RNMR(CDCl s ) δ: 7.29−7
.22(2H,■)、 7.13−7.04(21(。
m )、 6.90−6.78(4B、 m )、 6.7N 1B、 d )
、 4.68−4.48(3H,wI)。
4.15(2B、 q )、 3.45(2B、 s L 2.73(311,
dブロード肩付)。
1.49(3B、 t )、 1.27(3L t ) pps;”CNl’l
R(CDCjs ) δ: 164.95.164.28.163.91.15
9.99゜159.39.145.98.137.64.137.56.136
.20.136.06.135.21゜132.42.132.25.131.
71.131.53.128.90.115.54.115.10゜!14.9
3.114.48.9131.68.11.61.44.49.93.49.3
6.48.2B。
14.62.14.10 ppm:
相表題化合物の追加量1.55gもまた得られ、さらに精製することなく用いた
。
実施例54
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン−エチル9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1
−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェン
酸エチル(0,5g、1.Qミリモル)のテトラヒドロフラン中00℃の溶液に
トリエチルボラン溶液(テトラヒドロフラン中1.0M溶液) 1.1*j!
(1,1ミリモル)を加えた。
溶液を2.5時間かくはんし、次いで一78℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリ
ウム(0,08g、2.0ミリモル)を、次いでメタノール0.5sj!を加え
た。−78℃で2,5時間か(はんした後、混合物を等容積のヘキサンで希釈し
、lN−MCI!でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾
燥(Mg5Oa ) シ、減圧で濃縮し、次いでメタノールに溶解し、室温で1
6時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによりクロロホルム中の2%メタノールで溶離して精製すると表題の
化合物0.3gが油状物質として得られた。
MS (El):m/e=498.M” ;’HNMR(CDC13) δ:
7.27−7.13(4H,m )、 6.88−6.84(4B。
m)、 6.71(In、 d)、 5.28(11,dd)、 4.18(1
B、 m)、4.17(3L q overブロード−)+ 3.88 (2L
q )、 3.7H2)1. dd )。
2.45(2J d )、 1.59(3R,t )、 1.28(3B、 t
) ppm。
”CNMR(CDCf5 ) δ: 172.37.165.26.164.8
7.160.31゜159.90.146.38.137.77、135.89
.135.82.135.28.132.29゜132.17.131.61.
131.43.127.39.121.48.115.89.115.75゜1
15.49.115.30.71.80.60.86.42.4B、 42.2
5.41.47.14.26゜14.18 ppm。
実施例55
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン酸エチルおよび(±)−エリトロ−7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−
3,5−ジヒドロキシ−6−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−
6−ヘプテン エチル
A、(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)=3.5−ジヒ
ドロキシ−8−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナ
ジェン酸エチル粗9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8
−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナ
ジェン酸エチル(実施例53で製造)1.55g(3,0ミリモル)のテトラヒ
ドロフラン中の0℃の溶液にIM)リエチルボラン溶液(テトラヒドロフラン中
の1.OMi液)3.3ml<3.3ミリモル)を加えた。2.5時間かくはん
した後、溶液を一78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.25g(6,3
ミリモル)、次いでメタノール1.2+1を加えた。さらに2.5時間かくはん
した後反応混合物を等容積のへキサンで希釈し、lN−HClでクエンチした。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合せて乾燥(M、SO,) L、減圧で
濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、室温で16時間かくはんした。メタノ
ール溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりCHC
J 3中の1%CH!ORでr?Iltして精製した。適当な両分を合せて減圧
下に蒸発させると表題の化合物0.65 gが油状物質として得られた。
MS (El):m/e−498,M”″ ;’B NMR(CD(J @ )
δ: 7.30−7.02(4B、膳)、 6.80−6.72(4FI。
m )、 6.68(IH,d )、 5.45(411,dd )、 4.5
2(2B、 q )、4.48(IH,wr )+ 4.15(3H,q ov
er wx )、3.72(1B、 a )、 2.45(211゜dd )、
1.67(2B、wa )、1.45(3B、t )+ 1.25(3B、t
) ppm:13CNMR(CDCJ s ) δ: 164.92. 164
.29. 164.11. 163.99゜159.98,159.34,14
5.65,141.24,137.69.13t64.136.83゜136.
29. 136.21. 132.39. 132.23. 131.69.
131.51. 128.40゜125.09. 115.53. 115.1
0. 114.93. 114.51. 72.17. 68.09゜60.7
8. 48.26. 42.50. 41.66、 14.68. 14.19
ppm。
B、(±)−エリトロ−7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−6−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6−ヘプテン
エチル段階A中のシリカゲルカラムの溶離の適当な両分を合せて蒸発させると
表題の化合物0.2gが得られた;融点124〜128℃。
MS (El):m/e=473.MH”;’HNMR(CDCJ s ) δ
: 7.32−6.78(81,m )、 4.93(IE、 m )。
4.55(2B、 q )、 4.17(38,q over wI)、3.8
8(Ill、 d )、 3.64(IH。
d )、 2.45(2H,dd )+ 1.83(2B、 m )、 1.4
6(3B、 t ) 1.27(31゜t ) ppm;
13CNMR(CDCl5 ) δ: 177.18.164.94.164.
44.163.16゜160.01.159.51.146.58.137.1
1.137.05.135.92.135.86゜131.31.131.15
.130.98.127.98.115.73.115.31.115.01゜
114.58.71.44.68.56.67.86.65.28.60.72
.4B、33.42.44゜41.74.41.44.41.36.14.53
.14.21 ppm:元素分析二計算値(Cz−FItthFxN−0−0,
5HtO):C,59,87; H,5,66; N、 11.6を測定値:C
,59,62,H,5,62,N、 11.21゜実施例56
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン ト言つム9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−
8−(l−エチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6゜8−ノナジェン酸エ
チル1.0g(2,0ミリモル)およびIN水酸化ナトリウム2■fi(2,0
ミリモル)のエタノール25−l中の溶液を45分間かくはんした0反応混合物
を減圧で濃縮し、残留物を水に溶解した。水溶液を減圧で凍結乾燥すると、約1
モルの水を含むと思われる表題の化合物が得られた;融点−193〜203’e
、MS (FAB):m/e−493,(M+H)’ ;IR(KBr ) v
、、Il: 3200(v、 br )、 1650(br )、 1600(
s )+1580(s )、 1510(s )、 1410(br )、 1
230(s )、 850 >−’H’B )iMR(CDCj z ) δ:
7.37−7.29(48,腸)、 7.05−6.88(411゜m )、
6.50(1)1. d )、 5.08(IH,dd )、 4.12(i
ll、 s )、4.04(2H,q )、 3.62(1)1. wh )、
3.35(2B )+ 2.03−1.78(211,閤)。
1.46−1.23(2B、wr )、1.18(3F1. t ) ppm。
元素分析:計算値(CzaBtsFzNaOaNaH@0):C,56,48;
E、 4.94; N、 10.9B。
測定値: C,56,28; H,4,96; N、 10.56゜実施例57
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン ナトリウム(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3
,5−ジヒドロキシ−8−(2−エチル−2H−テトラゾールモル)およびIN
水酸化ナトリウム溶液1.3s1(1,3ミリモル)のエタノール25mf中の
溶液を1時間かくはんした0反応溶液を減圧で濃縮し、残留物を水に溶解した。
水溶液を減圧で凍結乾燥すると表題の化合物が得られた;融点−170〜190
℃。
MS (FAB):m/e=493. (M十H)’ ;IR(KBr ) v
、、w : 3200(v、 br )、 1650(br )、 1605(
s )。
1580(s )、 1512(s )、 1410(br )、 1230(
s )、 850(s) cs−’H重If NMR(DPlsO−di )
δ : 7.34−6.79(8B、−)、6.50(1B、d )。
5.31(IL dd )、5.0(In、br、m )+ 4.58(2B、
Q )、4.13 (111゜wI)、 3.63(IL @ )+ 3.35
(IB、 br、m )、 2.03−1.78(211,s )。
1.46−1.20 2B、m )、1.34(3B、t ) PP閤。
元素分析二計算値(CtaHzJtNaOaNa 1.3BtO):C,55,
88; E、 s、oo; N、 10.86゜測定価:C,55,41; H
,4,67; N、 10.54゜実施例58
(±)−エリトロ−7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−6−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6−へブテン−ナ
トリウム
(±)−エリトロ−7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ
キシ−6−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6−ヘプテン酸エ
チル(実施例551段階Bで製造) 0.2 g (0,45ミリモル)および
IN水酸化ナトリウム溶液0.45■j(0,45ミリモル)のエタノール10
−l中の溶液を゛1時間かくはんした0反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水
に溶解した。水溶液を減圧で凍結乾燥すると表題の化合物が得られた:
’HNMR(CDCl5 ) δ: 7.3−6.7(88,霞)、 5.7(
211,by、s )。
4.8(1B、 m )、 4.4(211,q )、 3.9(1B、 m
)、 3.65 (1B、 m )+2.7(2B、−)、1.9(211,w
I )、1.2(3B、t ) PPII;目CNガR(CDCj x ) δ
: 179.64.164.62.164.26.163.27゜163.59
. 159.71. 159.35. 145.67、 137.52. 13
7.46. 136.06゜135.98. 131.34. 131.20.
129.12. 115.65. 115.22. 114.86゜114.
44. 70.30. 58.26. 48.18. 18.41. 14.4
8 ppm;元素分析二計算値(CttHzlFtNaOaNa2HzO>:C
,52,59; )I、5.02. N、11.16゜測定価:C,52,81
; H,5,32; N、 9.64.。
実施例59
1.1−ビス(2,4−ジメチルフェニル”)−2−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)エタノール1.5−ジメチルテトラゾール(8,9g、
91.0ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン10 (1+1中の一60℃の溶
液にn−ブチルリチウム(1,89M1液48m1.91.0ミリモル)を加え
た。20分間かくはんした後、乾燥テトラヒドロフラン50mI中の2.2’、
4.4’−テトラメチルベンゾフェノン(18g。
フロミリモル)〔ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
−(J、 AM、 Che+s、 Sac、 )、 B上、485 B (19
59)に記載された操作に従って調製〕を加え、溶液を1時間かくしんし、その
時間の間に一20℃に温ためた0反応をlN−HClでクエンチし、次いでクロ
ロホルムで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥(Mg5O,) L、蒸発させる
と表題の化合物22gが得られた;融点−175〜177℃。
IR(KBr ) y、、、 : 3390(br )、 1620(s )+
1460(s )+ 1200(s )+ 820(s ) ca−’H’B
NガR(CDCj s ) δ: 7.26(2B、 d )+ 6.95−6
.83(4H,wh )。
4.00(1B、 s )、 3.82(2B、 s )、 3.41(3B、
s )、 2.23(6B、 s )。
1.83(6B、s ) ppmH
菖コCNMR(CDCj s ) δ : 152.34. 139.28.
137.32. 135.79゜133.24. 126.26. 125.9
2. 77.47.35.04. 32.99. 21.2B、20.76元素
分析二計算値(Ct。Ft−Neo ):C,71,41; n、7.20.
N、16.67゜測定値: C,70,82; If、 7.26: N、 1
6.45゜実施例60
1.1−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)エテノ1.1−ビス(2,4−ジメチルエチル)−2−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エタノール(1,8g、5.4ミリ
モル)とt!水素カリウム(10(leg)との混合物を190℃に予め加熱し
た油浴中に置いた。15分後に融解物を冷却し、残留物に塩化メチレンを加えた
。不溶物を除去し、溶液を蒸発させた。残留物をイソプロピルエーテルから結晶
化すると表題の化合物1.2gが得られた;融点−143〜143.5℃。
IR(KBr ) ν、、、 : 2930(s )、 1635(s )、
1620(s )、 1510(s )、 1450(s ) 820(s )
、 740(s ) cs−’H’B NMR(CDCl S )δ: 7.1
5−6.80(6B、 wr )、 6.60(1B、 s )。
3.40(3H,s )、 2.36(3B、 s )、 2.30(3H,s
)、 2.18(3H,s )。
1.85(3B、s ) ppm;
”CNMR(CDCff1 s ) δ: 154.18.152.21.13
8.54.138.38゜138.06.135.67、135.40.135
.18.131.78.131.72.129.90゜129.66、126.
77、126.55.111.99.33.65.21.02.20.69.1
9.951)pH;
元素分析:計算値(C8゜B*tNal:C,?5.45: H,6,97:
N、17.60゜測定(11C,75゜04; 11.7.03. N、 17
.63゜実施例61
3.3−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−2−(1−メチル二土にlユjy
上」二」ニョコヒニ二しゴ乙−−九二と一一一一1.1−ビス(2,4−ジメチ
ルフェニル) −2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エテノ(
1,0g、3.1ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン10−1中の溶液にn−
ブチルリチウム(1,89M1Q液1゜641.381ミリモル)を−78℃で
加えた。冷却下に30分間かくはんした後、ギ酸エチル(0,3g、4.0ミリ
モル)を加え、混合物を冷却下に2時間かくはんした0反応をIN−HCjでク
エンチし、クロロホルムで抽出した。
有機部分を合せて乾燥(Mg5Oa ) シ、蒸発させた。残留物をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の10%(v / v )酢酸
エチルで溶離して精製すると生成物0.9gが油状物質として得られた。油状物
質をイソプロピルエーテルで摩砕すると表題の化合物が固体として得られた;融
点−117〜120’c、MS (C1):mle−341、(M + H)’
″ ;1B )IMR(CDCj ! ) δ: 9.58(III、 s )
、 7.25−6.78(7H,@ )。
3.70(3H,s )、2.40(3B、 s )、 2.25(3B、 s
)、 2.20(311,s )。
1.90(3H,s ) pp−;
鳳”CNMR(CDCjs ) δ: 1B9.49. 168.80. 15
1.05. 140.87゜140.26.137.06.135.86.13
4.87.133.28.132.04.129.60゜126.62.125
.2B、 34.1?、 21.21.21.06.20.37.20.07
ppmB元素分析:計算値(C*+Hx*N−0):C,?2.81; ml、
6.41; L 16.1B。
測定値: C,72,99,11,6,43; N、 16.09゜実施例62
5.5−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−メチル−IH−ナトー
ゾール−5−イル)−2,4−ペン ジエ −ル3.3−ビス(2,4−ジメチ
ルフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロ
ペナール(4,5g、13.0ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデン
アセトアルデヒド(4,1g、 13.0ミリモル)のベンゼン中の溶液を還流
温度で6時間加熱した0反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離して精
製すると表題の化合!lil!!5.9gが油状物質として得られた。MS (
CI)=m/e−313、(M+H)” ;
IR(KBr ) ν、、、 : 1742(s )+ 1680.1615.
1450(s )、 1130(s )、 830(s )、 810(s )
3−’?’RNMR(CDCj x ) δ: 9.42(IL d )+
7.3(IH,d )+ 7.14−6.85(6B、 m )、 5.80(
1B、 dd )、 3.52(31,s )、 2.35(3H,s )。
2.20(6)1. s )、 1.85(3H,s ) ppm;”CNMR
(CDCff1 ) δ: 192.53.158.44.152.18.15
0.60゜148.18.139.45.139.25.136.14.135
.98.135.18.134.63゜131.78.131.70.131.
28.130.10.126.45.126.25.121.26゜33.61
.20.90.20.71.20.18.20.11 PI)II;元素分析:
計算値(CzsHtaNaO):C,74,1?、 H,6,50; N、 1
5.05゜測定値=(、?2.82; H,6,85: li、 13.33゜
実施例63
9.9−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシー8−(1−メチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチ
ル
実施例42の一般操作を、それに用いた5、5−ビス(4−フルオロ−3−メチ
ルフェニル)−4−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−
ペンタジェナールの代りに5゜5−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−4−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール5.
9g(16,0ミリモル)を用いて繰返し、それにより生じた粗動質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%(V/V)メタノール
で溶離して精製すると表題の化合物4gが得られた。
”B NMR(CDCj s ) δ: 7.10−6.95 (3B、 wh
)、 6.83−6.75(3H。
■)、 6.50(11,a )、 5.30(IH,da )、 4.60(
IH,■)+ 4.14(2H,q)、 3.60(3H,s )+ 3.43
(2B、 s )+ 3.0(1B、 bs )、 2.70(2B、 d )
+ 2.35(3H,s )、 2.20(3H,s )、 1.90(3H,
s )。
1.28(3B、t ) ppm;
lCNMR(CDIJ3 ) δ: 202.15.166.59.153.3
9.149.71゜138.17.136.15.135.98.135.81
.135.32.134.96.131.63゜131.42.130.34.
130.04.128.22.126.36.126.21.122.03゜6
7.91.61.34.49.79.49.24.33.76、21.06.2
0.89.20.49゜20.28.14.02 PPII;
元素分析二計算値(C*Js4N40゜):C,69,31; H,6,82;
N、 11.15゜測定価: C,68,29; )I、 6.91; N、
10.88゜実施例64
(±)−工IJ )ロー9,9−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−
ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾ−符表千1−502269
(45)
ル)−5−イル)−6,8−ノナジェン エチル実施例43の一般操作を、それ
に用いた9、9−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ
−8−(1−/チルーIH−テトラゾールー5−−イル)−3−オキソ−6,8
−ノナジェン酸エチルの代りに9.9−ビス(4−ジメチルフェニル)−5−ヒ
ドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナ
ジェン酸エチル4g(8,0ミリモル)を用いて繰返し、それにより生じた粗動
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%(V/V
)メタノールで溶離して精製すると表題の化合物2.5gが得られた。MS(C
I)=m/e=505、(M+H)” ;’II NMR(CDCJ ! )
δ: 7.10−6.90 (311,纏)、 6.85−6.68(311゜
園)、 6.43(1B、 d )、 5.30(IH,dd )、 4.40
(1B、蒙)、 4.35−4.08(3H,q over m )、 3.9
0 (1B、 s )、 3.78(IH,s )、 3.58(3)1. s
)、 2.47(2H,d )+ 2.30(3H,s )、 2.15(6
B、 s )。
1.88(3H,s )、1.60(2B、wr )、1.25(3B、t )
ppm;1工CNMR(CDCf s ) δ: 172.23.153.6
7、149.39.149.31゜138.18.136.87.136.14
.135.95.135.52.131.75.131.54゜130.17.
127.62.126.47.126.32.122.37.72.05.68
.26゜60.76、42.4B、 41.70.33.86.21.18.2
1.00.20.64.20.40゜14.21 pp+B
元素分析:計算値(C1J3iド404):C,69,03; L 7.20:
N、 11.11゜測定値: C,6B、13; L 7.25; N、 1
0.84゜実施例65
(±)−エリトロ−9,9−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナ
ジェン ナトリウム(±)−エリトロ−9,9−ビス(2,4−ジメチルフェニ
ル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イ
ル)−6,8−ノナジェン酸エチル(2,5g、4.95ミルモル)のエタノー
ル中の溶液に水酸化ナトリウム溶液(1、ON溶液4.95ml、 4.95ミ
リモル)を加えた。1.5時間かくはんした後、ヘキサン中の25%(V/V)
酢酸エチルで溶離した分析用TLCは出発物質を示さなかった。溶液を減圧下に
濃縮し、所望生成物を高真空下に凍結乾燥すると表題の化合物がベージュ色の粉
末として得られた。MS (FAB):m/e−498、Mo ;
IR(KBr ) v、、、 : 3200(v、 br )、 1620(肩
) 、 1580(br )。
1450、1410.705(s ) cIl−’;’B NMR(IhO)
δ: 6.93−6.4N 6B、■)、 6.31(III、 d )。
5.21(1B、 dd )、 4.23−4.17(1B、 s )、 3.
93 (1B、 m )、 3.66(311,s )、 3.59(2L Q
)、 2.31−2.10(2H,wh )、 2.01(31,s)。
1.73(3H,s )、 1.67(3B、 s )、 1.65−1.48
(1,511,wa )、 1.12(二2B、t ) ppm;
元素分析二計算値(CzJs+Na0aNa O,7モルEtol():C,6
4,27; R,6,69; N、 10.56゜測定値: C,64,48;
H,6,84; N、 10.56゜実施例66
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(2−メトキシエトキシ)
メチル−IH−テトラゾール−5−イルツー2−プロペン酸エチルおよび3゜3
−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル
−2H−テトラゾール−5−イル −2−プロペン エチル水素化ナトリウム(
鉱油中60%0.67g、14.0ミリモル)を3.3−ビス(4−フルオロフ
ェニル)−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン酸エチル(5
,0g、14.0ミリモル)〔実施例2で製造〕のジメチルホルムアミド(5,
0mj)中の溶液に加え、混合物をかくはんすると透明な溶液が生じた。
次いでMEMクロリド(塩化2−メトキシエトキシメチル’) (3,5g、2
8.0ミリモル)を加え、混合物を64時間かくはんした。
混合物を水(200mjりで希釈し、塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を乾燥(Mg5O,) L、溶液を真空で濃縮すると表題化合物6g
が油状物質として、’HNMRにより確認すると約1:1の比で得られた。MS
(CI):m/e=445、(M+H)” i’HNMR(CDC1s )
δ: 7.29−6.84 (8B、 wr )、 5.84(2H,s )。
5.43(2B、 s )、 4.06(2B、 * )、 3.53−3.4
0(4H,wb )、 3.37(3B。
s )、0.99(3E、s ) ppw+:13C計R(CDCjs ) δ
: 166.23.165.90.165.78.165.59゜165.12
.163.15.162.34.160.93.160.77、160.62.
160.20゜157.36.153.61.152.20.136.66、1
36.61.135.94.135.88゜134.53.134.45.13
2.20.132.03.131.88.131.73.131.19゜131
.03.130.87.120.04.115.85.115.66、115.
49.115.42゜115.22.115.05.114.96.95.54
.92.21.80!7.76.79.71.69゜71.10.70.95.
69.53.69.09.67.37.66.73.61.70.61.38゜
5B、89.36.35.31.30.27.80.26.76、1?、65.
13.60.13.52pp■;
実施例67
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(2−メトキシエトキシ)
メチル−IH−テトラゾール−5−イルツー2−プロペノールおよび3.3−ビ
ス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル−2
H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペノール
[化メチレン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(IM溶液65mj、
65.0ミリモル)を、3.3−ビス(4−フルオロフェニル) −2−(1−
(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−イルゴー2−プロ
ペン酸エチルおよび3.3−ビス(4−フルオロフェニル) −2−(2−(2
−メトキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール−5−イルゴー2−プロペン
酸エチル(6,0g、13.0ミリモル)(実施例66で製造)を塩化メチレン
(50sffi)中に含む一78℃の溶液の溶液に加えた。−78℃で3時間か
くはんした後、反応混合物を過剰のIN−HCjの添加により加水分解した。水
層を分離し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合せて乾燥し、減圧下に1
1!すると表題の化合物5.2gが油状物質として、’HIIIMHにより確認
すると約1:1の比で得られた。MS (El):m/e−402、M″″ ;
元素分析:計算値(C,。LeFっNaps )C,59,70; 11.5.
02: N、 13.93゜測定値: C,59,89; 11.5.09;
N、 13.99゜実施例68
3.3−ビス(4−フルオロフェニル”)−2−(1−(2−メトキシエトキシ
)メチル−IH−テトラゾール−5−イルツー2−プロペナールおよび3.3−
ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル−
2H−テトラゾール−5−イル −2−プロペ −ル
クロロクロム酸ピリジニウム(6,6g)を、3.3−ビス(4−フルオロフェ
ニル)−2−(1−(2−メトキシ)メチル−1H−テトラゾール−5−イルツ
ー2−プロペノールおよび3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−
(2−メトキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール−5−イルツー2−プロ
ペノール(5,2g、13.0ミリモル)〔実施例67で製造〕を塩化メチレン
中に含む溶液に加えた。室温で18時間かくはんした後、反応混合物はガム状沈
殿の形成で暗化した0反応混合物をデカントし、塩化メチレン溶液を減圧で濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで
溶離して精製すると表題の化合物3gが油状物質として、’HNMHにより確認
すると約1=1の比で得られた。MS (El):m/e−400、Mo ;
’HNMR(CDCj3) δ: 9.73(IH,s )、 9.60(1B
、 s )。
7.44−6.91(9L m )、 5.92(2)1. s )、 5.5
7(2H,s )+ 3.68−3.38(7L vh ) ppsB
13CKFIR(CDCl 3 ) δ: 189.62.188.78.16
6.87.166.57゜166.34.165.68.165.60.163
.17.161.85.161.65.161.55゜161.29.160.
66、151.11.134.39.134.33.133.43.133.5
5゜133.37.133.0B、 132.42.132.25.132.0
6.129.34.129.19゜128.96.127.22.123.65
.116.12.115.94.115.69.115.50゜115.26.
115.0?、 80.92.77.01.70.87.69.40.69.2
6.68.83゜62.06. 58.78. 50.23. 46.41 p
pmH元素分元素分析値計算値1eLJJaOs )C,60,00; H,4
,54; N、 13.99゜測定値: C,58,11; H,4,65;
N、 13.19゜実施例69
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−C2−(2−メトキシエトキシ)
メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナールおよび5.5−ビ
ス(4−フルオロフェニル)−4−(1−(2−メトキシ)メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル −24−ペン ジエ −ル
A、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(2−メトキシエトキ
シ)メチル−2H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペ −ル
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−(2−メトキシエトキシ)
メチル−IH−テトラゾール−5−イルツー2−プロペナールおよび3.3−ビ
ス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル−2
H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペナール(3,5g、8.75ミリモ
ル)〔実施例68て製造〕およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒ
ド(1,33g、4.4ミリモル)をベンゼン(50mf)中に含む溶液を還流
温度で6時間加熱した0反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の15%(V/V)酢酸エチルで溶離
して精製した。
適当な画分を濃縮すると未反応表題化合物の有効な分離および単離が出来た0M
S (C1);m/e)401、(M+H)” ;’It NMI? (CDC
Js ’) δ: 9.70(IL s )+ 7.40−6.80(9B、
m )+5.85(2B、 s )、 3.60−3.40(4B、 m )、
3.35(3B、 s ) ppm;”CNMR(CDCj s ) δ:
189.66、166.66、165.76、163.21゜161.72.1
63.21.161.72.161.64.160.75.149.10.13
5.46゜135.38.133.61.133.44.133.27.133
.16.132.79.132.64゜132.31.132.14.131.
94.131.B6.127.32.116.01.115.91゜115.5
6.115.14.80.99.70.91.69.46.58.89 ppm
;B、5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−(2−メトキシエト
キシ)メチル−IH−テトラゾール−5−イル〕−2,4−ペンタジエ −ル
前記段#tAのシリカゲルカラムの溶離を続けると所望の生成物が得られた。適
当な画分を合せて減圧下に蒸発させると表題の化合物1.1gが得られた。MS
(CI):m/e=421、(M十H)゛ ;
’HNMR(CDCj s ) δ: 9.60(IH,d )、 7.45(
1)1.6 )、 7.38−6.80 (8B、 m )、 5.70(II
l、 dd )、 5.30(2H,s )、 3.68−3.40(411,
−) 3.30(3B、 s ) pplsi”CKFIR(CDCjコ )
δ: 192.42,166.17,165.72,161.16゜160.7
0.155.23.152.49.147.96.135.04.134.96
.134.55゜134.48.132.90.132.73.132.21.
132.04.131.85.119.94゜116.31.116.0B、
115.87.115.64.76.67、71.01.69.53゜58.9
6 pp−;
実施例70
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−(2−メトキシエトキシ)
メチル−2H−テトラゾール−5−イル〕−2゜4−ペン ジェナール
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)
メチル−2H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペナール(1,4g、3.
5ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1,3g
、4.3ミリモル)〔実施例69、段階Aで分離〕のベンゼン25−!中の溶液
を還流温度で12時間加熱した0反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上のカラムクロマトクラフィーによりヘキサン中の20%(V/V)酢酸
エチルで溶離して精製すると表題の化合物0.9gが油状物質として得られた。
MS (CI):m/e−427、(M + H)’″ ;
’B NMR(CDCjs ) δ: 9.52(III、d )、7.48(
III、d )、7.32−7.10 (4B、 wh )+ 6.92−6.
75(4B、 −)、 5.85(3B、 s over dd )。
3.6−3.5(4H,m )+ 3.35(3H,s ) ppmH13CN
MR(CDCJff ) δ: 193.07. 165.85. 165.0
4. 163.50゜160.85. 160.0?、154.72. 149
.12. 136.61. 136.59. 135.29゜135.24.
133.64. 133.47. 132.84. 132.67、 132.
35. 132.13゜131.96. 131.91. 123.79. 1
15.99. 115.55. 115.35. 114.93゜81.12.
70.96. 69.55. 58.98 pp−。
実施例71
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−(2−メ
トキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−イル −3−オキソ−6,
8−ノナジェン エチルアセト酢酸エチルジアニオン(実施例10に記載したよ
うに新たに調製した1M溶液2.6 wh 1 )を5.5−ビス(4−フルオ
ロフェニル)−4−(1−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)−2,4−ペンタジェナール(1,1g、2.6ミリモル)のテ
トラヒドロフラン15−l中の一40℃の溶液に加えた。2時間かくはんした後
、ヘキサン中の25%(V/V)酢酸エチルで溶離した分析用TLCが出発アル
デヒドを示したので、さらにジアニオン溶液1.2mJを加えた0反応混合物を
0℃に温ため、次いでIN−H(lでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽
出し、乾燥(Mg51.) シ、真空で濃縮した。
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%
(V/V)メタノールで溶離して精製すると表題の化合物0.9gが油状物質と
して得られた。MS (C1)=m/@−557、(M十H)” ;
’HNMR(CDCj’! ”) δ: 7.5−6.6(9B、 m )、
5.43(2B、 s )。
特表千1−50224;9 (47)
5.00(IO,dd >、 4.6(In、 m )、 3.7−3.4(6
B、 s over m )。
3.30(3B、s )、2.72(2!(、d )、1.22(3B、t )
ppwr。
実施例72
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−(2−メ
トキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール−5−イル −3−オキソ−6,
8−ノ ジエン−エチルアセト酢酸エチルジアニオン(実施例1Oに記載したよ
うに新たに調製した1M溶液2.1 m l )を5.5−ビス(4−フルオロ
フェニル)−4−[2−(2−メトキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール
−5−イル]−2,4−ペンタジェナール(0,9g、2.0ミリモル)のテト
ラヒドロフラン15−l中の一50℃の溶液に加えた。1時間かくはんした後、
さらにジアニオン溶液1園lを加え、混合物をさらに30分間かくはんした0反
応混合物をIN−HCJでクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を乾燥(Mg5O4) L、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%(V/V)メタノール
で溶離して精製すると表題の化合物0.55gが得られた。MS (C1):m
/e=557、(M+H)’ ;’HNMR(CDC1i ) δ: 7.30
−7.05(4H,m )、 6.90−6.70(5B。
−)+ 5.85(2B、 s )、 5.35(1B、 dd )、 4.7
0−4.53(1B、 wr )。
4−17(2B、 q )、 3.48(411,m )、 3.38(38,
s )、 2.72(2B、 d )。
1.26(31,t ) ppm;
13CNMR(CDCf s ) δ: 202.03.190.30.166
.60.164.8B。
164.36.164.15.159.92.146.22.137.49.1
37.41.135.13゜132.29.132.13.131.63.13
1.47.131.18.131.05.131.02゜130.93.128
.67、124.46.115.45.115.03.114.92.114.
51゜91.16.80.80.70.84.69.2B、 67.96.61
.37.58.90.49.82゜49.18. 14.01 ppm。
実施例73
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−[1−(2−メトキシエチル)メチル−IH−一トーゾールー5−イ
ル −6,8−ノ ジエン エチル9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5
−ヒドロキシ−8−(1−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イルツー3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エチル(0,9g、1.6
ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mff1)中の一10℃の溶液にトリエ
チルボラン(1M溶液2.1■l)を加え、混合物を45分間かくはんし、その
間に初期黄色溶液が無色になった。
溶液を一78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0,13g。
3.2ミリモル)およびメタノール(0,75■l)を加えた。−78℃で2時
間後、溶液をヘキサン50m#で希釈し、IN−HCZで加水分解した。水層を
分離し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合せて乾燥(Mg5Oa ) シ、
減圧で濃縮した。残留物をメタノール(30m1)に溶解し、溶液を40時間か
くはんした。溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより塩化メチレン中の1%(V/V)メタノールで溶離して精製すると
表題の化合物0.4gが得られた0MS (CI):m / e = 559、
(M+H)” ;’HNMR(CDCjs ) δ: 7.4−6.8(8H,
m )、 6.65(1B、 d )。
5.40(2B、 s )、 4.95(IH,dd )、 4.4−3.5(
8B、 m )、 3.30(311゜s )、 2.40(211,d )、
1.80−1.35(2B、■)、 2.20(3H,t )ppm。
実施例74
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール−5−
イル)−6,8−ノナジェン酸エチル
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−(2−メ
トキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール−5−イルツー3−オキソ−6,
8−ノナジェン酸エチル(0,9g、1.6ミリモル)のテトラヒドロフラン(
15■l)中の0℃の溶液にトリエチルポラン(IMi液2.1■z、2.1ミ
リモル)を加え、溶液を1.5時間かくはんするとその間に黄色が消えた。
混合物を一75℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0,13g、3.2ミリ
モル)およびメタノール(0,9m j )を加えた。2時間かくはんした後、
溶液をヘキサン50−lで希釈し、IN−HCZの添加により加水分解した。水
層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合せて乾燥(Mg5O,、)
L、減圧で濃縮した。残留物をメタノールに熔解し、溶液を16時間かくはんし
た。メタノール溶液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン中の1.5%(V/V)メタノールで溶離して精製
すると表題の化合物0.6gが得られた。MS(CI)= m/e−559、(
M+H)” ;’HNMR(CDCjs ) δ: 7.38−7.04(41
1,wa )、 6.92−6.65(58゜−)、 6.92(2B、 s
)、 6.40(IH,dd )、 4.45(1B、 s )、 4.153
L q over −)、 3.43(411,s )、 3.32(3B、
s )、 2.45(28,6)1.72−1.65(2B、m )、1.25
(3B、t ) pp−:”C)iMR(CDCl s ) 6 : 172.
45.165.05.164.69.164.32゜160.12.159.4
0.146.06.137.75.137.70136.96.136.13゜
132.44.132.28.131.82.131.66、131.40.1
31.25.131.05゜12B、32.124.91.115.65.11
5−40.115.23.114.92.114.69゜80.97.72.2
5.71.05.69.4B、 68.22.60.90.59.15.42.
53゜41.06. 14.27 ppm。
実施例75
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−
イル)−6,8−ノナジェン酸ナトリウム
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ
キシ−8−(1−(2−メトキシエトキシ)メチル−IH−テトラゾール−5−
イル)−6,8−ノナジェン酸エチル(0,3g、0.54ミリモル)および水
酸化ナトリウム(IN:Ig液0.54層1,0.54ミリモル)のエタノール
(15m1)中の溶液を3時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮し、所望の生成
物を高真空下に凍結乾燥すると約2モルの水を含むと思われる表題の化合物25
0mgが得られた;融点−110〜135℃。
MS (FAB):m/e=553、(M十H)” ;’HNMR(DzO)δ
: 7.3B−7,33(2B、 m )、 7.22−7.18(2H,t
)。
6.98−6.89(4B、 wr )、 6.67(Ill、 d )、 5
.50(2B、 s )、 5.23(IH。
dd )、 4.27(1B、 wh )、 3.93(IL va )+ 3
.61−3.46(4H,m )。
3.28(311,s )、 2.30−2.28(2B、 m )、 1.6
8−1.50(2H,ya )ppi+;”CNMR(020) δ: 181
.37.165.49.165.02.162.75゜162.27.149.
52.138.74.137.38.136.57.133.84.133.7
5゜132.97.132.88.129.29.121.34.116.98
.116.73.116.49゜78.19.72.00.71.02.70.
74.68.31.59.5B、 46.05. 44.11元素分析:計算値
(CxhHtJtNaO,Na2BtO):C,53,06: H+ 5.31
; N、 9.53゜測定fl: C,53,36; H,5,04; )i、
9.02゜実施例76
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル−2)!−テトラゾールー5
−イル)−8,9−ノナジェン酸ナト1ウム
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロ
キシ−8−(2−(2−メトキシエトキシ)メチル−2H−テトラゾール−5−
イル)−6,8−ノナジェン酸エチル(0,45g、 0.81ミリモル)およ
び水酸化ナトリウム(IN溶液0.81mf、0.81ミリモル)のエタノール
(10aJ)中の溶液を30分間かくはんした。溶液を減圧で1mし、所望の生
成物を高真空下に凍結乾燥すると表題の化合物350s+gが橙色粉末として得
られた;融点−175〜190℃、MS (FAB):m/e=551、(M−
H)−1
IR(KBr ) W、、* : 3400(v、 br )、 1603.1
585.1515(s )。
1410(br )、 1230842(s ) cm−’;’HNMR(Dz
O)δ: 7.17−7.11(2L wI)、 7.02−6.97(2H,
t )。
6.81−6.58(5B、 s )、 5.86(2B、 s )、 5.3
5(1B、 dd )、 4.26(IH,m )、 3.97−3.93(I
L m )、 3.41−3.24(411,@ )、 3.22(3B、 s
)、 2.33−2.2N 2B、 sl)、 1.67−1.48(2H,
wh )ppm;元素分析二重真値(CthhJzNaOhka o、5nlo
):C,55,62; B、 5.03: N、 9.98; Hto、 1
.60゜測定値: C,55,46j )1.5.03: N、 9.79;
uzo、 1.89゜実施例77
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)−2,4−ペン ジェナール3.3−ビス(4−フルオロフェニ
ル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナール
(71,6g、0.22モル)およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアル
デヒド(66,8g、0.22モル)の混合物に乾燥ベンゼン1.11を加え、
慈濁液を30分間にわたり還流温度に加熱した0反応を還流温度で2時間進行さ
せた。ヘキサン類中の30%(V/V)酢酸エチルで5回溶離した分析用TLC
は所望生成物に対するRf−0,37に単に1つの主スポットを示した。粗熱反
応混合物を等容積のヘキサンで希釈し、温混合物を速やかに活性炭層に通して濾
過した。濾液を室温で放置するとそれから所望生成物58.12g(75,2%
)が捕集された。濾液の第2の結晶化は主にトリフェニルホスフィンオキシトを
生じた。濾液を濃縮するとさらに所望の生成物が得られ、表題の化合物が合計7
1g(91,8%)得られた。物質を合せて酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
ると純粋な表題化合物が得られた;融点−164〜165℃、再結晶物質の’H
NMIIは検出可能な二重同族化生成物を示さなかった。
元素分析:計算値(C+J+4FJ−0):C,64,77: B、 4.01
; N、 15.90゜測定値: C,65,20i H,4,09,N、 1
6.03゜実施例78
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−一トーゾー
ルー5−イル)プロペ −ルA、1.1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−
<1−メチル−IH−一トーゾールー5−イル)エ ノール1.5−ジメチルテ
トラゾール(0,98g、 10.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(20*
J)中の一30℃の溶液にn−ブチルリチウム<tlaMm液4.1ml、10
.0ミリモル)を加えた。0.25時間かくはんした後、溶液を一50℃に冷却
し、4゜4′−ジフルオロベンゾフェノン(1,74g、8.0ミリモル)を加
えた。−50℃で1時間および一1O℃で1時間かくはんした後、反応をIN−
塩酸でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、減圧で蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の40
%(V/V)酢酸エチルで溶離して精製すると表題の化合物2.0gが得られた
;融点−116〜118℃。
元素分析二計算値(C+Jr−FtN−0):C,60,76; n、 4.4
7; N、 17.72゜測定値: C,60,62; B、 4.52; N
、 17.63゜B、1.1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチ
ル−LH−ナトーゾール−5−イル)エーン1.1−ビス(4−フルオロフェニ
ル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エタノール(4,2
g、12.7ミリモル)〔段階Aで製造〕とia水素カリウムとの混合物を19
5℃で0.5時間加熱した。冷却後、混合物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄
した。有機層を乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕す
ると表題の化合物3.9gが得られた;融点!169〜171℃。
元素分析:計算値(C+J+xFtNa ):C,64,43,It、 4.0
6; N、 18.88゜測定値: C,63,93; B、 4.00; N
、 19.25゜C,3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチ
ル−IH−一トーゾールー5−イル)プロペ −ル1.1−ビス(4−フルオロ
フェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エテノ(1,
0g、3.3ミリモル)〔段階Bで製造〕のテトラヒドロフラン(10wj)中
の−80℃の微細巳濁液にn−ブチルリチウム(2,14M溶液1.54■l、
3.3ミリモル)を加えると暗紫色が生じた。−80℃で40分間かくはんした
後ギ酸エチル(0,32g、4.3ミリモル)を加え、混合物を一80℃で2.
5時間かくはんした。混合物をIN塩酸で加水分解し、塩化メチレンで抽出した
。抽出物を乾燥(Mg5O,)し、減圧で蒸発させた。残留物をジエチルエーテ
ルで摩砕すると黄色固体0.77 gが得られた、融点、128〜131t、固
体を酢酸イソプロピル−へ牛サンから結晶化すると表題の化合物0.55gが得
られた;融点=130〜132℃。
元素分析:計算価(C,、)1.、F□N、O):C,62,58; H,3,
71; N、 17.1B。
測定値: C,62,15; l(、3,82; N、 16.75゜実施例7
9
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−1H−一トラゾー
ルー5−イル)−2,4−ペンタジェナール3.3−ビス(4−フルオロフェニ
ル”)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)プロペナール(1
,0g、3.07ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒド(0,93g、 3.07ミリモル)のベンゼン中の溶液を1時間還流温度
に加熱した。ベンゼンを減圧で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによりヘキサン中の15%(V/V)酢酸エチルで溶離して精製すると表題
の化合物0.7gが得られた;融点−156〜157.5℃。
元素分析二重真値(C+J+4FJ、O):C,64,77: H,4,01;
N、 15.91゜測定値: C,65,13; 11.4.05; L 1
5.71゜実施例80
一特表平1−5022に9 (4g)
3.3−ビス(4−フルオロフェニル) −2−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)−2−プロペナールA、5−エチルー1−メチル−IH−テト
ラゾール1.5−ジメチルテトラゾール(49g、0.05モル)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(50■l)中のスラリーにヘキサン類中の2、5 M −n−ブ
チルリチウム(20m&、0.05モル)を−78℃で不活性雰囲気下に15分
間にわたり加えた。この混合物を30分間かくはんし、この時間の間に帯黄色沈
殿が生じた0次いでヨウ化メチル(3,7−10,06モル)を15分間にわた
り加えた。さらに30分間かくはんした後、透明反応混合物を水で希釈し、酢酸
エチル(3X5Gmj)で抽出した。水層をクロロホルム(2X 25a+j)
で洗浄し、有機層を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると油状
物質が得られた。油状物質を蒸留により精製すると表題の化合物5.2g(92
%)が得られた;沸点=89〜90℃、0.05■lg。
’HNMR(CDCjs ) δ: 4.05(s、 3B )、 2.86(
q、 2B )、 1..41(t、 3B ):
”CNMR(CDCJ s ) δ: 156.0.33.24.16.75.
11.20゜B−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−
IH−ナトーゾール−5−イル)プロパツール5−エチル−1−メチル−IH−
テトラゾール(5,6g、 0.05モル)〔段階Aで製造〕の乾燥テトラヒド
ロフラン60mj中の溶液にヘキサン中の15M−n−ブチルリチウム(20■
l、0.05モル)を−78℃(浴温)で不活性雰囲気下に5分間にわたり加え
た。混合物を30分間か(はんし、乾燥テトラヒ)ドロフラン25蒙l中の4.
4′−ジフルオロベンゾフェノン(1,0,8g、0.05モル)の溶液を5分
間にわたり加えた。この混合物をさらに2時間かくはんし、その間に浴温を徐々
に一20℃温ためた。
反応をlN−HC7!でクエンチし、酢酸エチル(3X 50mjりおよびクロ
ロホルム(3X50園1)で抽出した。有機層を合せてfL酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮すると白色固体が得られた。固体をエタノール−ヘキサンか
ら結晶化することにより精製すると表題の化合物10.8g(65%)が得られ
た;融点=160〜161℃。
IR(KBr ) W*** :3400 cs−’ ;’H)iMR(CDC
l x ) δ: 7.8−7.02(m、8tl )、5.95(s、1B
)。
4.65(4,11)、 3.98(s、 3H)+ 1.29(d、 2Il
)。
”CNガR(CDCJs ) δ: 162.57.162.37.159.1
4.156.71゜142.48.140.54.128.25.128.13
.127.52.127.42.114.67゜114.41.114.38.
78.56.36.99.33.43.14.52゜元素分析二計算値(C+t
H+hFJaO):C,61,81: R,4,88; N、 16.96゜測
定411: C,61,79; H,4,90; N、 17.09゜C,1,
1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−一トーゾールー
5−イル)−1−プロペン1.1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−
メチル−IH−テトラゾール−5−イル)プロパツール(8,25g、0、02
5モル)〔段tlBで製造〕およびI)−トルエンスルホン酸−水和物100m
gのキシレン(60■l)中のスラリーをディー゛ン・スターク水捕集装置を用
いて12時間加熱還流した0反応混合物をIN −NaOB (10mA)で(
その間に温ためられた)、および水(100mj)で洗浄した。有機層を濃縮す
ると生成物の灰白色結晶が得られた。これをエタノール−ヘキサンからの再結晶
により精製すると表題の化合物7.1g(91%)が白色結晶として得られた:
M点=146〜147℃。
IR(KBr ) y、、、 = 1575; 1500cm−’。
’HNMR(CDCj s ) δ: 7.42−6−85((8B >、3.
53(s、3B )。
2.14(s、 3B );
Isc N1IR(CDCjs ) δ: 163.37.163−08.16
G、13.155.t61゜144.60.145.34.136.47.13
6.42.136.24.136.19.131.・65゜131.54.13
1.11.131.01.119.53.115.51.115.27.115
.22゜33.50.21.20゜
元素分析二計算値(C,、H,、F、N、):C,65,37; n、 4−5
1: L 17.94゜測定値: C,65,64; Il、 4.61: N
、 1B、09゜D、3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−1−ブロモ−2
−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン1.1−ビス
(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
)−1−プロペン(61,46g。
0、197モル) 〔段階Cで製造〕、N−ブロモスクシンアミド(35,06
g、0.197モル)および触媒量の7ゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化
ベンゾイルの四塩化炭素C1,21)中のスラリーを不活性雰囲気中で2時間に
わたり加熱還流した0反応混合物を室温に冷却し、反応混合物から固体を濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体をトルエン−ヘキサンから再結晶する
と表題の化合物72g(93%)が白色固体として得られた;融点−159〜1
60℃。
IR(KBr ) vm*x : 1600cm−’。
’HNMR(CDCjs ) δ= 7.5−7.Hwr、 8B )、 4.
44(s、 21 )。
3.53(s、 3B )。
13c 闘R(CDI、 ) δ: 163.94.163.74.160.6
0.160.45゜143.42. 149.68. 135.20. 135
.15. 134.69. 131.43. 131.31゜130.90.
130.80. 119.57. 115.94. 115.77、 115.
65. 115.50゜元素分析:計算値(Cr、B15FzBrNa ):C
,52,19; H,3,34; N、14.32゜測定値: C,52,58
; H,3,47; N、 14.49゜E、3.3−ビス(4−フルオロフェ
ニル)−2−(1−メチルニュJ二j」」し公シと二り二土止り二」二1]じt
漏−と−一一一ナトリウムエトキシド(ナトリウム金属3.93g、0.17モ
ル)の無水エタノール500腸l中の溶液に2−二トロプロパン(16,6jg
、0.187モル)を徐々に5分間にわたり加えた。
前記段v#Dで製造されたブロモ化合物(67,1g、0.17モル)を一部ず
つ10分間にわたって加えた0反応混合物を2時間かくはんし、エタノールを減
圧で除去した。残留物をcBzcitc500■1)に溶解し、水(250mj
りで洗浄し、Kmナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下に濃縮すると油状物
質が得られた。油状物質を熱トルエン(350ml>に溶解し、ヘキサン(35
0■1)で摩砕すると表題の化合物50.6g(91%)が白色結晶として得ら
れた;融点−135〜137℃。
実施例81
〔1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)−1−プロペン−3−イル〕 ト1フェニルホスホニウムプロ
ミド
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−1−ブロモ−2−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン(1,95g、 0.005モル)
〔実施例80、段階DT:製造〕およびトリフェニルホスフィン(1,3g、
0.005モル)のシクロヘキサン(2S園J)中のスラリーを加熱還流した
0反応混合物は30分後に透明溶液になり、1時間後に白色沈殿が現われた。混
合物をさらに8時間加熱し、室温に冷却し、固体を濾過により捕集し、ジエチル
エーテルで洗浄した。この白色粉末を真空で50℃で乾燥すると表題の化合物3
.0g(92%)が得られた;融点=254〜255℃。
IR(KBr ) シー、l: 3450.1600.1500.14253−
’’E N?lR(DIISO−06)δ: 7.92−6.80(wh、 2
3)1 )+ 4.94(66、28)。
3.83(s、 3B );
”CNMR(DMSO−di )δ: 163.53.163.36.160.
28.160.87゜154.04.153.89.152.76、135.1
1.134.79.134.16.133.68゜133.54.130.53
.130.45.130.35.130.21.130.0?、 11B、02
゜116.89.116.18.115.89.115.62.115.32.
111.43.111.39゜34.22.2B、88.2B、22゜元素分析
二計算値(C5JxsBrhN4P ):C,64,31; H,4,32;
N、 8.5?。
測定値: C,64,02; II、 4.37: N、 8.89゜実施例8
2
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン メチルホスホニウムプロミド(0,326g、 0.5ミリモル)〔実施例
81で製造〕およびエリトロ−3,5−ビス(ジフェニル−t−プチルシリルオ
キシ)−6−オキソ−ヘキサン酸メチル〔カーパ(P、 Kapa)ほか、テト
ラヘドロン・レターズ(τetrahedronLetters)、2435〜
2438(1984)およびカーパ(PJapa)に対する米国特許第4,57
1,428号(1986年2月18日発行)に記載された一般操作に従って製造
) (0,26g、 0.4ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミトロ」l)中
のスラリーにカリウムt−ブトキシド(0,067g、 0.6ミリモル)を不
活性雰囲気下に一20℃(浴温)で加えた。スラリーは赤色溶液になり、−10
℃で18時間かくはんした0反応混合物を塩化アンモニウム溶液(10mj)の
添加により処理し、塩化メチレン(2X 30m1)で抽出した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が得られた。油状物質をシリカゲル
のバンドに通して精製し、主画分が油状物質(160mg)として分離された。
油状物質(160mg)をテトラヒドロフラン(2■1)中の1Mテトラ−n−
プチルアンモニウムフルオリド溶液および氷酢酸数滴とともに18時間かくはん
した0反応混合物を水(10m1)に江刺し、酢酸エチル(3X20+A)で抽
出した。有機層をfL酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質が得られた
。油状物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル
:ヘキサン(2: 1)でmHして精製すると表題の化合物0.08g(75%
)が油状物質として得られた。MS (CI):m/e=471、(M+H)”
;
’HNMR(CDCj s ) δ: 7.26−6.6(園、 911 )+
5.37(dd、 Ill )。
4.44(41B )、 4.24(s、 III )+ 3.7Hs、 3H
)、 3.56(s、 3H)。
2.47(6,28)、 1.58(■、211)。
より極性の両分もまた分離され(二20mg)、相当するトランスラクトンとし
て1!認された。
実施例83
−り一互二二」七υh虹三ニュー」ニニ二乙し±盈ご」C6乙x’)ヱ四塩化炭
素(14mN)中の塩化アルミニウム(6,1g、 46.0ミリモル)の十分
にかくはんした混合物に0℃で3−フルオロトルエン(合計10g、90.0ミ
リモルからIg)を加え、混合物を10分間かくはんした。四塩化炭素9■!中
の残余の3−フルオロトルエンを加え、混合物を0℃で4時間かくはんした。混
合物を一20℃に冷却し、IN塩酸25@Jの添加により加水分解した。有機層
を分離し、減圧で濃縮した。残留物を、ベンゼン(20mj) 、水(2(1+
j)および酢酸(5輸りの混合物とともに16時間かくはんした。水層を分離し
、ジエチルエーテルで抽出した。有機部分を合せて乾燥(Mg5Oa ) シ、
減圧でmWMした。
残留物の分析用TLCは3スポット;R,−0,67,0,59および0.56
(シリカゲル上、ヘキサン中の5%(V/V)酢酸エチル〕を示した。ヘキサン
中の0.5%(V/V)酢酸エチルによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、R,−0,67〔ヘキサン中の5%(V/V)酢酸エチル〕を有す
る物質を含む適当な百分を捕集すると表題の化合物1.3gが得られた;融点−
50〜52℃、MS (CI):m/e−247、(M+H)” ;蔦B NM
R(CDCjs ) δ : 7.26(2E、dd )、6.96(211,
dd )。
6.87(2B、 dt )、 2.42(6B、 s )。
元素分析:計算値(Cr*H1*Fオ0):C,73,17: B、 4.92
゜
測定+[: C,73,34; !1.5.02゜実施例84
2.4′−ジフルオロ−4,2′−ジメチルベンゾフェノンRr=0.59の物
質を有する実施例83のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの適当な両分をt
1i縮すると表題の化合物2.4g′が得られた;融点−29〜31℃、MS
(C1)=m/e−347、CM+H)” ;
’RNMR(CDC1s ) δ: 7.53(1B、t )、7.39(IL
dd)。
7.19−6.85(4H,m )、2.42(3B、s )、2.39(3H
,s )。
元素分析:計算値(C+sH+!FtO):C,73,1?、H,4,92゜
測定値: C,73,34; E、 4.86゜実施例85
2.2′−ジフルオロ−4,4′−ジメチルベンゾフェノンRt”0.56の物
質を有する実施例83のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの適当な百分を濃
縮し、残留物をヘキサンで摩砕すると表題の化合物1.2gが得られた;融点−
84〜85.5℃。
’HNMR(CDCj! x ) δ: 7.57(2H+ t Jll−11
J H2IJF)1118 Hz L7.02(2B、 d、 JN−3+ −
8Hz )、6.89(2B、 d、 JyxJ )Iz)、 2.39(6H
,s )。
元素分析二計算値(C+sH+JzO):C,73,17; B、 4.92゜
測定値: C,?3.19; H,4,88゜実施例86
1.1−ビス(4〜フルオロ−2−メチルフェニル) −2−(1−メチル−I
H−ナトーゾール−5−イル)エ ノール1.5−ジメチルテトラゾール(3,
8g、39.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(4(11)中の一40℃の′
!A濁液にブチルリチウム(2,2M溶液17.7mj、39.0ミリモル)を
加えた。
10分間かくはんした後、4.4′−ジフルオロ−2,2′−ジメチルベンゾフ
ェノン(8g、32.5ミリモル)を加え、溶液を3時間かくはんした0反応を
IN塩酸でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合せ
て乾燥(Mg5Oa ) シ、減圧で濃縮すると表題の化合物7.5gが得られ
た;融点=186〜188℃。
元素分析二計算値(C+sB+JtN−0):C,62,99: B、5.27
; N、16.27測定値: C,63,01; H,5,34; N、 16
.1B。
実施例87
1.1−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル) −2−(1−メチル−1
3Ljトーゾール−5−イル)エーン1.1−ビス(4−フルオロ−2−メチル
フェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エタ/ −ル
(0,5g、1.5ミリモル)とp−トルエンスルホン酸(0,2g)との混合
物をトルエン(30■り中で16時間加熱還流した。混合物を冷却し、ジエチル
エーテル(50mJ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出し
た。有機層を乾燥(Mg5Oa )し、減圧で濃縮した。残留物をジエチルエー
テルで摩砕すると表題の化合物0.3gが得られた;融点−120〜125℃。
元素分析:計算値(C+J+JtNa):C,66,25; H,4,95:
N、 17.1?。
測定値: C,66,55; H,4,92; N、 16.84゜実施例88
3.3−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル) −2−(に蓋土互ニュJ
:l」jツ上ソ七」ロ!ΩリーニL二乙免凶九二上1.1−ビス(4−フルオロ
−2−メチルフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)
エテノ(1,6g。
5.0ミリモル)のテトラヒドロフラン中の一70℃の溶液にブチルリチウム(
2,2M溶液2.3ml;5.Oミリモル)を加えた。
0.25時間かくはんした後、ギ酸エチル(0,44g、6.0ミリモル)を加
え、混合物を2時間かくはんした0反応をIN塩酸でクエンチし、混合物を塩化
メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧で濃縮すると表題の化合物】、Og
が得られた;融点−135〜136℃。
元素分析二重真値(C+vLJtNaO):C,64,41,H,4,56,N
、15.82゜測定値: C,64,22; 11.4.59; N、 15.
50゜実施例89
5.5−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル”) −4−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジエ −ル
3.3−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(l−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−2−プロペナール(0,88g、 2.5ミリモ
ル)およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド(0,75g、2.
5ミリモル)のベンゼン(50mj)中の溶液を3時間加熱還流した。溶媒を蒸
発により除去し、粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩
化メチレン中の1%(V/V)メタノールで溶離して精製した。 Rf−0,9
(1: 20 (V/V)メタノール塩化メチレン〕を有する物質を含む両分を
合せて濃縮すると表題の化合物0.8gが得られた:融点=−75〜95℃、M
S:M”−380;’B NMR(CDCjs ) δ: 9.52(1)1.
d )、 7.30−6.67(7B、鵬)。
5.82(18,dd )、 3.62(3B、 s )、 2.23(3H,
s )、 2.00(3B、 s )。
元素分析二重真価(Ct+B+tFzN−0):C,66,31,B、 4.7
8: N、 14.73゜測定値: C,65,76; B、 4.85; N
、 14.52゜実施例90
9.9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジエ
ン t−ブチル5.5−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール(1,
0g、2.5ミリモル)のテトラヒドロフラン中の一50℃の溶液に、テトラヒ
ドロフラン(4■l)中のアセト酢at−ブチル(4,0g、25.0ミリモル
)をテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(60%分散体1.0g、25゜
0ミリモル)の−5℃の懸濁液に加え、次いで一30℃に冷却し、ブチルリチウ
ム(2,2M溶液11.4mA、25ミリモル)を添加することにより調製した
アセト酢酸t−ブチルのジアニオン(IM?g液2.5m1..2.5ミリモル
)を加えた。1.5時間かくはんした後、分析用TLCは出発アルデヒドを示し
、さらにジアニオン溶液0.5mlを加えた。溶液をさらに0.5時間かくはん
し、IN塩酸でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥
し、減圧で1mした。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
塩化メチレン中のメタノールで溶離して精製すると表題の化合物0.6gが得ら
れた;融点−65〜72℃。
元素分析二計算値(Cz、H3xFtNaOa ):C,64,68; L 5
.99; N、 10.41゜測定値: C,64,50; H,5,98:
N、 10.16゜実施例91
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,
5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−6,
8−ノナジェン t−ブチル9.9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル
)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3
−オキソ−6,8−ノナジェン酸t−ブチル(2,5g、4.6ミリモル)のテ
トラヒドロフラン(30mj)中の一5℃の溶液にトリエチレンボランC1Mi
液6.0鵬16.0ミリモル)を加え、溶液を1時間かくはんした。−78℃に
冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(0,36g、9.0ミリモル)およびメ
タノール(2s+jりを加えた。混合物を一78℃で2時間かくはんし、ヘキサ
ン(15@1>で希釈した。混合物をIN塩酸で加水分解した。水層を分離し、
塩化メチレンで抽出した。有機溶液を合せて乾燥し、減圧で濃縮した。残留物を
メタノールに溶解し、溶液を18時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮し、残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%(V
/V)メタノールで)?離して精製すると表題の化合’#1.1gが白色粉末と
して得られた;融点=75〜80℃。
’B NMR(CDC1s ) δ: 7.15−6.60(7B、 m )、
6.43(1)1. d )。
5.26(IH,dd )+ 4.42(IH,m )、4.18(1)1))
、3.92(IH,s )。
3.64(3)1. s )+ 2.39(2H,d )、 2.26(3H,
bs )、 2.04(3E、 s)。
1.57(2B、 wh )、 1.43(9t1. s );元素分析:計算
値(Cz、11.aF*Na0− ):C,64,44; R,6,34; N
、 10.37゜測定価(0,28%H,Oに対し補正):C,64,14;
H,6,41; N、 10.16゜実施例92
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,
5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−68
−ノ ジエン トリウム9.9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−
3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−
6,8−ノナジェン酸t−ブチル(1,65g、3.05ミリモル)のエタノー
ル(50顧1)中の溶液に水酸化ナトリウム(IN溶液3.05m113.05
ミリモル)を加え、溶液を室温で3時間および50℃で1時間かくはんした。溶
液を減圧で濃縮すると、約1モルの水を含むと思われる表題の化合物1.3gが
得られた;融点−215〜225℃(分解)。
元素分析:計算値(CzJtsFJaOaNaHtO):C,57,26; H
,5,19; N、 10.69゜測定値: C,57,30; H,5,20
,N、 10.00゜実施例93
1.1−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)エタノール1.5−ジメチルテトラゾール(4,6
g、47ミリモル)のテトラヒドロフラン(40m1)中の一50℃の溶液にブ
チルリチウム(2,2M溶液21.4ml、47ミリモル)を加えた。10分間
かくはんした後、2.2′−ジフルオロ−4,4′−ジメチルベンゾフェノンの
テトラヒドロフラン(15s+1)中の溶液を加えた。溶液を2.5時間かくは
んし、その間にそれを一10℃に温ためた0反応をIN塩酸の添加によりクエン
チした0層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機部分を合せて乾燥(
Mg5Oa )し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、酢酸イソ
プロピルから結晶化すると表題の化合物8.0gが得られた;融点−150〜1
51℃、MS:M” 弯344゜元素分析1計X価(C+5LsFzN−0):
C,62,79,L 5.27; N、 16.27測定値: C,62,84
; 11.5.23; N、 16.2B。
実施例94
1.1−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル) −2−(1−メチル−I
H−一トラゾールー5−イル)エーン1.1−ビス(2−フルオロ−4−メチル
フェニル)−2−(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エタノール(
7,3g、21.0ミリモル)のトルエン(200m1)中の′!!、濁液にp
−トルエンスルホン酸(3g)を加え、混合物を14時間加熱還流した。冷却後
、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で
抽出した。有機層を乾燥(MgSOa)し、蒸発させた。残留物をイソプロピル
エーテルで摩砕すると表題の化合物が得られた;融点−58〜60℃。
元素分析二計算値(C+sH+JzN−):C,66,25; L 4.95;
N、 17.17測定値: C,66,27; H,4,94; N、 16
.93゜実施例95
3.3−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−(に15ソヒ二り比
重l」」巳乙ユと二1:」フリー−に1]に8と1上1.1−ビス(2−フルオ
ロ−4−メチルフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
)エテノ(1,6g、5.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(2(lsj)中
の一78℃の溶液にブチルリチウム(2,2M溶液2.3 m l、5ミリモル
)を加えた。15分間かくはんした後、ギ酸エチル(0,44g、6.0ミリモ
ル)を加え、溶液を冷却下に2時間かくしんした0反応をIN塩酸でクエンチし
、混合物をジエチルエーテルで抽出した。
抽出物を乾燥(11g5o、 ) j、、蒸発させた。残留物を酢酸イソプロピ
ルから結晶化すると表題の化合物0.66gが得られた;融点−154〜155
℃。
元素分析二計算値(C,,1(16FtN、o ):C,64,41; I(、
4,56; 11.15.82;測定値: C,64,44; )1.4.63
; li、 15.5B。
実施例96
5.5−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル) −4−(1−メチル−I
H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール
3.3−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−(1−メチル−]]
H−テトラゾールー5−イル−2−プロペナール(1,35g、3.8ミリモル
)およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1,16g、 3.
8ミリモル)のベンゼン中の溶液を3時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%(V/
V)メタノールで溶離して精製した。 R,−0,9(メタノール−塩化メチレ
ン; 1 : 20 (V/V))を有する物質を含む両分を合せて濡Nすると
表題の化合物1.3gが得られた;融点=88〜108℃。
元素分析:計X(i (Ci+ll+ 5FtN40 ) :C166゜31;
n、 4.78; N、 14.73;測定値: C,66,34; H,4
,96; N、 14.37゜実施例97
9.9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ジエ
ン t−ブチル5.5−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール(1,
3g、3.4ミリモル)のテトラヒドロフラン(15mj)中の一50℃の溶液
にアセト酢酸t−ブチルのジアニオン(1M溶液3.4ml、3.4ミリモル)
を加えた。2時間がくはんした後、さらにジアニオン溶液0.7mjを加え、溶
液をさらに1時間かくはんした0反応をIN塩酸でクエンチし、混合物を塩化メ
チレンで抽出した。抽出物を乾燥(Mg5O,) L、濃縮した。残留物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中の1%(V/V)メ
タノールで溶離して精製すると表題の化合物1.3gが得られた;融点−55〜
63℃。
’H)i?IR(CDCI ! ) δ: 7.05−6.53(7)1.蒙)
、 5.28(In、 dd)。
4.60(IH,m )+ 3.75(3H,s )、 3.35(2L s
)、 3.05(1B、 bs )。
2.69(2B、 d )+ 2.39(3H,s )、 2.33(3L s
)、 1.45(9H,s)。
元素分析:計算値(Cz、H2thN−0−):C,64,68; It、 5
.99. N、 10.41゜測定価: C,64,33: H,6,0?、
N、 10.21゜実施例98
(±)−エリトロ−9,9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3,
5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−6,
8−ノ ジエン t−ブチル9.9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル
)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3
−オキソ−6,8−ノナジェン酸t−ブチル(1,3g、2.4ミリモル)のテ
トラヒドロフラン中の一5℃の溶液にトリエチルボラン(1M溶液3.1sj、
3.1ミリモル)を加えた。−5℃で1時間かくはんした後溶液を一75℃に冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム(0,2g、4.8ミリモル)およびメタノール
(1sj)を加えた。−75℃で2時間かくはんした後、混合物をヘキサン10
sjで希釈し、過剰のIN塩酸で加水分解した。水層を分離し、塩化メチレンで
抽出した。有l!溶液を合せて乾燥(Mg5O4)し、減圧で濃縮した。残留物
をメタノールに溶解し、溶液で室温で19時間かくはんした。溶液を減圧で濃縮
すると表題の化合物特表千1−502269 (53)
0.6gが白色粉末として得られた:融点−73〜77℃。
元素分析二計算4M < CtJsaFzN、Oa ):C,64,44,B、
6−34; N、 10.37゜測定値: C,64,0?、 )1.6.4
5: N、 9.87゜実施例99
(±)−エリトロ−9,9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3,
5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−6,
8−ノナジェン−ナトリウム9.9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル
)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
)−6,8−ノナジェン酸t−ブチル(0,6g、1.1ミリモル)のエタノー
ル(20sj)中の溶液に水酸化ナトリウム(lN溶液1.1−11.1ミリモ
ル)を加え、溶液を室温で3時間および50℃で1時間かくはんした。溶液を減
圧で濃縮すると、約1モルの水を含むと思われる表題の化合物0.44 gが得
られた;融点−200〜205℃(分解)
元素分析二計算値(CtsHzsFzNaOtNaHwO):C,57,26;
n、 5.19: N、 10.69゜測定値: C,57,00; B、
5.27. N、 10.05゜実施例100
(3R,53)−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロキ
シ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)ノ −6,8−ジエン
ナト1ウムA、(3S)−7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒド
ロキシ−6−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)へブタ−4,6−
ジオン酸(Is)−2−ヒドロキシ−1,2゜ジイソプロピルアミン(5,33
霧に3.85g、38.1ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(40sj)中
の溶液を0℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5Mt8液15.2
sj。
38ミリモル)を加え、混合物を15分間にわたり23℃に温ためた。この溶液
を一78℃に冷却し、酢酸(S)−(−)−1゜2.2−)リフェニルー2−ヒ
ドロキシエチル(5,07g、 1.92ミリモル) 〔テトラヘドロン・レタ
ーズ(丁etrahedron Letters )。
5031〜5034 (1984)中に記載された操作に従い調製〕の乾燥テト
ラヒドロフラン(40霧l)中の一78℃の!!濁液に加えた。混合物を15分
間にわたり0℃で温ためた。生じた橙色溶液を一78℃に冷却し、5.5−ビス
(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
)−2,4−ペンタジェナール(8g、22.73ミリモル)の乾燥テトラヒド
ロフラン(30s1)中の溶液を加えた。−78℃で20分間かくはんした後、
反応を2N−HCI (80sj)でクエンチし、溶媒を蒸発により除去した。
残留物を酢酸エチル(3X 50sjりで抽出し、有機層を合せて乾燥(Mg5
O4) シ、減圧で蒸発させた。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより30%(V/V)酢酸エチ
ル−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表題の化合物9.4g(キラルア
セテートを基にして90%)が得られた。〔α)s−−41,1° (c−1,
16:CLCJg )。
’E NMR(DMSO−d! ) δ: 7.45−6.80(wh、23t
l )、6.54(s、1B )。
6.50(d、 J−16,0Hz、 1B )、 6.05(s、 18 )
、 5.15(dd、 J−15,6Hz、 J ’ −5,2Hz、 121
)、 5.02(d、 J−5,3’Flz、 18 )、 4.33(m。
1B)、 3.70(s、 0.3H少量ジアステレオマー)、 3.65(s
、 2.7B主ジアステレオマー)、 2.29(■、211)。
”CN?lR(DMSO−d、 )δ: 194.01.170.16.169
.32.163.64゜163.16,160.36,159.90,153.
00,147.77.145.95,145.09゜144.50. 138.
00. 136.88. 136.42. 135.40. 133.04.
132.2B。
131.76、 131.80. 12B、54. 127.38. 127.
05. 126.61. 126.44゜125.74. 121.40. 1
15.94. 115.60. 115.40. 115.06. 78.74
゜78.36.67.50(少量ジアステレオマー)、 66.75(主ジアス
テレオマー)、 59.67、41.97.33.47.20.68.14.0
1゜B、(3S) −7,7−ビス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ
−6−(l−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)へプ −4.6−シオン
メチル
段階Aで製造されたトリフェニルエステル(9,4g、 13.74ミリモル)
の乾燥メタノール(40sj)中の溶液をナトリウム金W (2,1g、 91
ミリモル)の乾燥メタノール(300sj)中の溶液に加え、生じた混合物を2
3℃で30分間かくはんした。
反応を2N−HCj (100sjりでクエンチし、溶媒を蒸発により除去した
。残留物を水(100■l)で希釈し、酢酸エチル(3X 70sj>で抽出し
た。有機層を合せて乾燥(Mg5O,) L、蒸発させた。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより40%(V/V)酢酸エチル−ヘキサンを溶層
剤として用いて精製すると表題化合物4.08g(70%)が得られた。〔α〕
。
■+28.94° (c =0.85 ;CB*CJt ) −IR(Film
) y、、、 : 3400(br )、 1735.1500.1220
cs−’。
’B NMR(CDCj!s ) δ: 7.30−6.60(s、 8B )
、 6.725(dd。
J*15.8 Bit J ’ *1.4 Hz、 IHL 6.34(dd+
J*15.9 Hz、 J ’ −5,6Hz、 III )、 4.56(
br、 s、 111 )、 3.69(s、 311 )、 3.60(s、
3B )。
3.14(br、 s、 1B )、 2.50(J 211 )。
”CNMRCCDCj s ) δ: 172.27.164.61.164.
20.161.29゜160.88.153.43.147.46.136.0
4.135.26.132.38.132.26゜131.48. 131.3
7. 128.01. 120.96. 115.91. 115.56.68
.17゜51.85. 40.84. 33.57゜C,(5S)−9,9−ビ
ス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)−3−オキソ−ノナ−6,8−ジエン−t−ブチルジイソ
プロピルアミン(2,77m1; 2 g ; 19.8ミリモル)の乾燥テト
ラヒドロフラン(15菖り中の溶液を0℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン
中の2.5Mm液8.1請j;20.25ミリモル)を加え、生じた混合物を2
3℃に15分間にわたり温ためた。溶液を0℃に冷却し、酢#1t−ブチル(2
,55sj ; 2.2g;1B、9ミリモル)を加え、溶液を0℃で15分間
かくはんし、−78℃に冷却し、次いで段階Bで製造されたメチルエステル(2
g;4.69ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(20sjり中の一78℃の
溶液に加えた。生じた溶液を23℃に30分間にわたり温ため、2N−HCj
(20m1)でクエンチした。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を水(30g+
1)で希釈し、酢酸エチル(3X 30sj)で抽出した。有機層を合せて乾燥
(Mg5O,)し、減圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより35%(V/V)酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いて精製す
ると表題の化合物1.858g(78%)が得られIR(Film )1.−!
: 3400(br )、1735. 1?10. 1595. 1510゜
1220、11553−’。
’RNMR(CDCj* ) δ: 7.30−6.80(m、 8B >、
6.72(dd。
J−15,6Hz、 J ’ −0,9Hz、 IH)、 5.30(dd、
J−15,6Hz、 J ’ −5,5Hz、 IB )、 4.61(br、
IB)、 3.56(s、 38 )+ 3.35(s、 2B )。
2.70(m、2B )、1.45(s、9B )。
”CN?lR(CDCj ! ) δ: 202.88. 168.05. 1
64.61. 164.16゜161.29. 160.85. 153.50
. 147.30. 136.01. 132.40. 132.29゜131
.51. 131.39. 127.88. 121.00. 115.88.
115.83. 115.60゜115.54. 82.35. 67.85
. 51.10. 49.10. 33.59. 27.99゜D、(3R,5
S)−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)ノナ−6,8−ジエン t−ブチ
ル段lSCで製造されたβ−ケトエステル(1,85g ; 3.62ミリモル
)の乾燥テトラヒドロフラン(30s1)中の溶液にトリブチルボラン(THF
中の1M溶液3.9mg;3.9ミリモル)を加え、混合物を23℃で1時間か
くはんし、その間乾燥空気を溶液に通した。メタノール(600sj)を加え、
混合物を一78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(320mg; 8.42
ミリモル)を加え、混合物を一78℃で20分間かくはんした0反応を2N−H
CI <20all)でクエンチし、溶媒を蒸発により除去した。
残留物を水(30m1)で希釈し、酢酸エチル(3X 20m1)で抽出した。
有機抽出物を合せて乾燥(?1.SO,) L、蒸発させ、残留物をメタノール
(30sj)に溶解し、23℃に3時間開いた。
溶媒を減圧下の蒸発により除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより40%(V/V)酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いて精製する
と表題の化合物962mg(52%)が得られた。
’HNMR((CDCI 3) δ: 7.30−6.80(8B、 m )+
6.7Hd、 J−15,6)1z、 ill )+ 5.34(dd、 J
d5.6 Hz、 J ’ −7Hz、 IH)、 4.43(br slB
)、 4.15(br s、 IH)、 3.95(m、 2H)+ 3.58
(s、 3B )、 2.36(d、J−6,1Hz、2B )、1.6((2
B )、1.45(s、9B )。
”CNMR(CDCj s ) δ:172.00.164.52.164.1
2.153.57゜146.79. 137.98. 132.38. 132
.26. 131.46. 131.35. 127.00゜121.25.
115.85. 115.80. 115.57. 115.51. 81.6
6、 71.88゜6B、54. 42.34. 42.36. 33.59.
2B、10゜E、(3R,53)−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−
3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)ノ
−6,8−ジエン トリウム段11Dで製造されたジヒドロキシエステル(3
5mg1 O,068ミリモル)のエタノール(2LO中の溶液にI N −N
aOR溶液(68μj;0.068ミリモル)を加え、混合物を23℃で30分
間かくはんした。溶媒を減圧下の蒸発により除去し、残留物を水(:)+jりに
溶解し、凍結乾燥すると表題化合物36mg (100(C−0,32、Ego
) −
’B NMRおよび”CN?IRは実施例12で製造した(±)−エリトロ生成
物に一致する。
実施例101
1−メチル−5−一トーゾリル エチル1.5−ジメチルテトラゾール(log
)の乾燥テトラヒドロフラン100sjおよびヘキサメチルホスホルアミド20
sj中のアルゴン雰囲気下の一78℃(ドライアイス−アセトン)の溶液にn−
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)50sj (1,2当量)を滴加した。
1,5−ジメチルテトラゾールの脱プロトン化は一78℃で4O分間、次いで一
20℃730分間進行させた。アニオン溶液を再び一78℃に冷却し、套管によ
り45分間にわたり、クロロギ酸エチル12−1をテトラヒドロフラン50■l
中に含む冷(−78℃)溶液中へ移した0反応混合物を水性2N−HClおよび
塩化ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。を機抽出
物からの残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適
当な両分を合せて蒸発させると生成物4gが得られた。生成物をさらに酢酸エチ
ル−ヘキサン類からの結晶化により精製すると表題の化合物3.52g(21%
)が得られた;融点=64〜66℃。
元素分析:計算値(CaH+eNnOx ):C,42,35; 11.5.9
2. N、 32.92゜測定値: C,42,40; l’1.5.98.
N、 33.15゜実施例102
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−ナトーゾー
ル−5−イル)−2−プロペン エチル四塩化チタン(2[0と四塩化炭素(2
sf)との混合物をテトラヒドロフラン15■lにアルゴン雰囲気下に一78℃
で加えた。P!濁液を一78℃で30分間かくはんした後、4.4′−ジフルオ
ロベンゾフェノン0.2gを加えた。さらに30分間かくはんした後、1−メチ
ル−5−テトラゾリル酢酸エチル0.15 gの乾燥ピリジン1簡l中の溶液を
滴加した。暗褐色懸濁液を一78℃で15分間か(はんし、次いで0℃に温ため
ると濃厚ペースト状になった。混合物を室温で24時間放置した後、それを水に
性別した。水性混合物を酢酸エチルで抽出すると粗生成物が得られた。ヘキサン
類中の20%(V/V)酢酸エチルで5回溶離した分析用TLCはRt−0,3
に所望の生成物を示した。ヘキサン類中の20%(V/V)酢酸エチルで2回溶
離した2つの20×20es+” 0.25mTLCプレート上の調製用クロマ
トグラフィーにより精製すると表題の化合物が得られ、それは実施例3、段階A
の化合物に一致した。
実施例103
エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8
−(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)=6.8−ノナジェン 和
A、5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナール
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−(1,37モル)
およびトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド445g(1,46モル
)のトルエン5.51中の混合物をかくはん下に55℃に加熱した。熱源を止め
た後、温度は62℃に上昇した。20分後に熱を通用し、60’Cを30分間維
持した。
分析用TLCは反応が終ったことを示した(ヘキサン中の50%酢酸エチル)、
臭化リチウム(128g、1.47モル)を加え、混合物を60℃で1時間か(
はんした0反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を沸騰無水エ
タノール900sJに溶解した。この溶液に徐々にヘキサン900s1を加えた
。室温で16時間および冷フリーザ一温度で2時間後、混合物を濾過すると表題
の化合物418g(86,6%)が得られた;融点=161〜165℃。
元素分析二計算値(C+J+J−FiO):C,64,77; H,4,00;
N、 15.90測定値: C,64,94; H,3,97; N、 15
.82゜B、9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(
l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジェ
ン t−ブチルアセト酢酸t−ブチル144g(0,91モル)のテトラヒドロ
フラン40 Osj中の溶液を1.5時間にわたり水素化ナトリウム(鉱油中6
0%)44.0g (1,10モル)0)ヘキサン10olIlおよびテトラヒ
ドロフラン500sJ中の0℃で窒素下に混合物に滴加した。添加後、この混合
物を2.3時間かくはんした。ヘキサン中の2.5 M −n−ブチルリチウム
溶液(360sJ!、 0.91モル)を1時間にわたり滴加した。0℃で1時
間かくはんした後、段階AT:調製されたアルデヒド200g(0,57モル)
を一度にだ後、10%水性塩M1.200mlを1時間にわたり加えた。有機層
を水2X300ml、飽和塩化ナトリウム溶液300sJで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させると表題の化合物が得
られ、それをさらに精製することなく用いた。
C,エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ
−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン
t−ブチル段階Bの生成物をテトラヒドロフラン11に熔解し、テトラヒドロフ
ラン中の1.0Mトリエチルボラン908■1 (0,908モル)を45分間
にわたり加えた。空気を5分間溶液に通すと淡着色溶液が生じた。生じた溶液を
室温で2時間かくはんした。混合物を一74℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウ
ム4.0gを加えた。
15分後に、さらに水素化ホウ素ナトリウム32.0g(合計36.0g、0.
951モル)を加えた。1時間かくはんした後、メタノール540mlを注意深
く、1.5時間にわたり加えた0反応混合物を10%水性塩aE54(1+fで
希釈し、次いで室温で16時間かくはんした。水(200+mA)を加え、有機
溶媒を減圧下に除去した。水性混合物を塩化メチレン2X500g+jで抽出し
、合せて水2 X 400sJで洗浄した。有機層を減圧下に蒸発させると表題
の化合物が得られ、それをさらに精製することなく用いた。
D、エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ
−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン
段階Cの生成物を95%エタノールIEに溶解し、IN水酸化ナトリウム水溶液
11を加え、室温で60時間かくはんした。これを水21で希釈し、次いでヘキ
サン2X800mAおよびジエチルエーテル5X800mAで洗浄した。か(は
ん水層にIN塩酸1.04Jを4時間にわたって滴加した。混合物を濾過し、水
で洗浄し、乾燥すると表題の化合物が一水和物として245 g (911%)
得られた弓融点=111〜120℃(分解)。
元素分析:計真価(CzxHzzFzNaOa ・HtO):C,5B、22;
H,5,10i N、 11.81; ago、 3.80測定価: C,5
9,28: H,5,12; N、11.53: Hzo、 3.02゜試料を
50%水性メタノールから再結晶した。74℃の溶液を徐々に冷却し、種晶を加
えた。室温で16時間かくはんした後、固体を濾過により捕集し、50%水性メ
タノールで洗浄し、風乾すると表題の化合物が得られた;融点−107〜115
℃、この生成物を90%水性酢酸エチルから再結晶した。還流温度の溶液を除冷
し、50℃で種晶を加えた。室温で16時間かくはんした後、固体を捕集し、冷
水性酢酸エチルで洗浄し、風乾すると表題の化合物が得られた;融点−122〜
128℃(分解)実施例104
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェ
ン カリウムエリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナ
ジェン酸無水物(20,0g、42ミリモル)の2−プロパツール200sJ中
の熱溶液に2−プロパツール50−!中の水酸化カリウム3.0gを加えた。混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物を2−プロパツール100sJに溶解し、冷却
し、溶媒をデカントした0次いで残留物を2−プロパツール100sjに溶解し
、還流温度に加熱し、溶液を室温に除冷しながらかくはんした。3時間後、固体
を濾過により捕集し、2−プロパツールで洗浄し、真空で50℃で乾燥した。生
成物を粉砕し、82℃で高真空下に16時間乾燥すると表題の化合物10.5
gが得られた:融点−131〜145℃(127℃で軟化)。
元素分析二計算値(Cx3Hz+N−0aFtK ’ 0.31’lzO):C
,55,26; B、 4.36; N、 11.21; Hgo、 1.08
測定値: C,55,44; H,4,47; N、 11.05; )Izo
、 1.38゜実施例105
トランス−6−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−2H−ピラン−2実施例103で製造された酸308g(0,6
49モル)およびジシクロへキシルカルボジイミド149g(0,724モル)
の酢゛酸エチル6.21中の混合物を室温でかくはんした。6時間後、混合物を
濾過し、溶媒を減圧下に除去した。トルエン500sj中のこの残留物を、実施
例103で製造された9310gおよびジシクロへキシルカルボジイミド148
gを用いて第2試験で製造したトルエン500鋤l中の11位残留物と合せた0
合せた溶液をトルエン11で希釈し、60℃に温ためた0種晶を入れた混合物を
5.5時間かくはんした後、固体を濾過により捕集し、トルエン30(jmjで
洗浄し、風乾すると表題の化合物446 g (78,2%)が得られた;融点
−146〜148℃。
元素分析:計算値(CtsHx。F!N40S ):C,63,01; H,4
,60: N、 12.78測定価: C,62,93; B、 4.81;
N、 12.78゜方法B
実施例103で製造された酸4.3gのトルエン40−1中の混合物を加熱還流
し、生ずる水をディーン・スタークトラップを用いて除去した。5時間後、生成
物を濾過により捕集し、トルエンで洗浄し、風乾すると表題の化合物3.5gが
得られた;融点−151〜154℃。
元素分析:計算値(Cx5Et。FtN、02 >:C,63,01; H,4
,60: N、 12.78測定値: C,62,78; H,4,64; N
、 12.72゜実施例106
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−[2−()リフェニルメチル”)
−2H−テトラゾール−5−イル〕−2−プロペンエチル
50%水素化ナトリウム0.64g(16ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミ
ド7.5霞l中の!!濁液に3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(I
H−テトラゾール−5−イル)−2−ブロペン酸エチル5.7g(16ミリモル
)を加え、生じた混合物を30分間かくはんした。生じた溶液にブロモトリフェ
ニルメタン5.7g(18ミリモル)を加え、混合物を24時間かくはんした。
混合物を水で200鋤lに希釈し、不溶物を濾過により捕集した。生成物を酢酸
エチルから再結晶すると表題の化合物6.1gが得られた;融点−161〜16
2℃(分解)。
元素分析:計算値(C5JtJtN、Ox ):C,74,24; H,4,7
2; )f、 9.36測定値: C,74,31,It、 4.74; N、
9.63゜実施例107
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−()リフェニルメチル)−
2H−テトラゾール−5−イルクー2−プロペノ−Jし
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−()リフェニルメチル)−
2H−テトラゾール−5−イル〕−2−プロペン酸エチル3g(5ミリモル)の
塩化メチレン50■l中の一70℃のかくはん溶液に水素化ジイソブチルアルミ
ニウム溶液(塩化メチレン中1.5M) 10+*f (15ミリモル)を加え
、溶液を3時間かくはんした0反応を水でクエンチし、混合物を塩化メチレンで
抽出した。宵磯部分を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮すると表題
の化合物2.1gが得られた;融点−176〜178℃。
元素分析:計算値(CffJAtJzNaO):C,75,53; H,4,7
1; N、 10.07測定(IL C,75,75; 11.4.57; N
、 10.22実施例108
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−()リフェニルメチル)−
2H−テトラゾール−5−イルツー2−プロベナーJし
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−[2−()リフエールメチル)−
2H−テトラゾール−5−イルツー2−プロペノール2.2g(4,0ミリモル
)の塩化メチレン100鋤l中の溶液に活性二酸化マンガン7gを加えた。生じ
た混合物を20時間かくはんした後、不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧で
濃縮すると定量的収率で表題の化合物が得られた;融点−208℃(分解)。
元素分析二計算値(C□Hz−FtN−0):C,75,81: B、 4.3
7. N、 10.11測定値: C’、 73.56; II、 4.44.
N、 9.54゜実施例109
5.5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−()リフェニルメチル)−
2H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ベンジェ −ル
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(2−()リフェニルメチル)−
2H−テトラゾール−5−イルゴー2−プロペナール1.75 g (3,15
ミリモル)の乾燥ベンゼン50−1中の溶液にトリフェニルホスホラニリデンア
セトアルデヒド0.96 g(3,15ミリモル)を加え、溶液を96時間加熱
還流した。溶液を減圧で濃縮し、残留物をアルミナ〔アルコア・ケミカルズ(A
lcoa Chemicals )+グレードF−20)上のクロマトグラフィ
ーによりヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離して精製し、適当な両分讐濃縮し
た後表旺の化合物0.95 gが得られた;融点−122〜124℃。
元素分析:計算値(C5yHxJ*NaO):C,76,54: n、4.52
; N、9.65測定値: C,?5.84: If、 4.86: L 9.
46実施例11G
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−8−[
2−()リフェニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル −6,8−ノナ
ジェン t−ブチル実施例90に記載したように調製したアセト酢ej11−ブ
チルのジアニオンの溶液(0,5M溶液1.2鋤l、0.6ミリモル)を5゜5
−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(2−()ジフェニルメチル−2H−テ
トラゾール−5−イル)−2,4−ペンタジェナールのテトラヒドロフラン中の
一70℃の溶液に加えた。−70℃で2.5時間かくはんした後、反応を塩化ア
ンモニウムの飽和溶液でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、エ
ーテル溶液を乾燥(Mg5O,) L、減圧で蒸発させると表題の化合物が油状
物質として得られ、それを精製することなく用いた。Ms:m/e=738、(
M”)。
実施例111
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ジヒドロ
キシ−8−(LH−テトラゾール−5−イル)−6゜8−ノナジェン ニナト1
ウム
A、(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(2−()リフェニルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル
)−6,8−ノナジェン酸t−ブチル
9.9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−8−(
2−()リフェニルメチル)−2H−テトラゾ゛−ルー5−イル)−6,8−ノ
ナジェン酸t−ブチル(2,8g、3.8ミリモル)のテトラヒドロフラン中の
0℃の溶液にテトラヒドロフラン中のトリエチルボラン(3,8+j、IMtI
液)を加えた。0.5時間かくはんした後、溶液を一70℃に冷却し、水素化ホ
ウ素ナトリウム(0,4g、IQミリモル)およびメタノール(2@Z)を加え
た。−70℃で3時間かくはんした後、反応を水でクエンチし、混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物をMg5Oa上で乾燥し、減圧で濃縮した。残留
ガム質物質をメタノール100m1に熔解し、溶液を室温で一夜かくはんした。
メタノール溶液を減圧で濃縮すると表題の化合物3.0gがガム質物質として得
られ、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
B、(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン t−
ブチル段階Aで製造された化合物(0,8g、1.08ミリモル)のメタノール
50s+1中の溶液をIN塩酸3 m lで酸性にした。室温で2時間かくはん
した後、溶液を減圧で濃縮した。残留物をヘキサンで数回洗浄し、残留物を真空
で乾燥すると表題の化合物0.5gがガム質固体として得られ、それをさらに精
製することなく次の段階に用いた。
C,(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒ
ドロキシ−8−(LH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノ ジエン ニ
トリウム段階Bの生成物をエタノール50■lに溶解しIN水酸化ナトリウム溶
液22l (2ミリモル)を加えた。室温で16時間かくはんした後、溶液を減
圧で濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水溶液を減
圧で濃縮する表題の化合物0、45 gが乾燥粉末として得られ;融点−100
〜105℃。
実施例112
【3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)−2−プロペン−1−イル)ホスホン ジメチル
3.3−ビス(4−フルオロフェニル)−1−ブロモ−2−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン(1,17g、 3.0ミリモル)
および亜リン酸トリメチル(0,41g、3.3ミリモル)のスラリーを100
℃で5分間加熱した。室温に冷却した後過剰の亜リン酸トリメチルを真空で除去
すると淡黄色固体が得られた。この固体を酢酸エチル/ヘキサン混合物から再結
晶すると表題の化合物が純白色固体として得られた;融点−140〜141℃。
IR(KBr )ν、、、 : 1604.1511 cm−’;’)! )l
l’lR(CDCJ!s ) δニア、7−6.8(8H,wr )、 3.6
(3H,s )、 3.5(3H,s )、 3.42(3B、 s )、 3
.2(2L d ):元素分析:計算値(C+J+JzOsN−P ):C,5
4,29,H,4,56,N、 13.33測定値: C,53,83; )!
、 4.48; N、 13.50゜実施例113
(±)−エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3゜5−ヒドロキ
シ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジェン
メチル
ホスホン酸エステル(0,84g、2.0ミリモル) 【実施例112で製造〕
の溶液に1当量のn −BuLi (2,0ミリモル)を−78℃(ドライアイ
ス/アセトン)で加え、生じた濃赤色溶液を=78℃で15分間かくはんした。
THF (2mA)中のエリトロ−3,5−ビス(ジフェニル)−1−ブチルシ
リルオキシ)−6−オキソ−ヘキサン酸メチル〔カーパ(P、 Kapa )ほ
か、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters )
+ 2435〜2438(1984)およびカーバ(P、 Kapa )に対す
る米国特許第4.571.428号(1986年2月18日発行)により記載さ
れた一般操作に従って調製)(1,30g、2.0ミリモル)を加え、混合物を
24時間かくはんした0反応混合物をこの時間経過の間に室温に温ためた0反応
をNHaCl 5 @I 1の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル(2X
20■l)で抽出した。有機層を乾燥(NazSOa ) シ、減圧下に蒸発さ
せると黄色油状物質が生じた。油状物質を氷酸酸数滴を含むテトラヒドロフラン
(4mj)中の1Mテトラ−n−プチルアンモニウムフルオリド溶液とともに2
4時間かくはんした0反応混合物を水(20mA)に性別し、塩化メチレン(3
X20曽l)で抽出した。有機層を乾燥(NatSOa )し、Imし、油状物
質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル:へキサ
ン(2: 1)で溶離して精製すると表題の化合物0.284g(41%)が油
状物質として得られた。MS (CI):m/e−471、(M+H)” i’
B NMR(CDC15) δ: 7.26−6.6(9B、 m )、 5.
29(1B、 dd )、’4.42(1B、 * )、 4.28(IH,s
)、 3.69(3)1. s )、 3.54(3B、 s )。
2.42(2)1. d )、 1.5(2H,■)。
実施例114
1−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テト旦y〉ソ艶二l
二ΔJリー二に7 s 、=火工lノニ―弘−−−−−−−−1.5−ジメチル
テトラゾール(29,25g;0.298モル)の乾燥THF (400m1)
中の溶液を一78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液
133mj ;0.3325モル)を30分間にわたり加えた。混合物を一78
℃で30分間かくはんし、4−フルオロベンゾフェノン(50g;0.25モル
)を加えた。混合物を一78℃で30分間かくはんし、2時間わたり23℃に温
ためた0反応を2N−HCI (100■l)でクエンチし、有機溶媒を蒸発に
より除いた。残留物をCHCJ、(2X100■1)で抽出し、有機層を合せて
乾燥(Nansom ) L、蒸発させると褐色油状物質が得られた。クロマト
グラフィーにより20%EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると
表題の化合物が白色固体(46,3g;62%)として得られた。融点=113
〜114℃(EtOAc−ヘキサンから結晶化)、MS(CI):m / e
= 299、(M+H)” ;IR(KBr ) シm−* : 3300(b
r )、1605,1510 cn−’;重HNMRδ : 7.34−7.1
5(wr、7B )、6.93(m、2B )、4.93(s。
II+ )、 3.73(s、 2B )、 3.67(s、 3B ) Pp
II;I3CNMRδ: 163.57.160.29.152.2+11.1
44.94.141.12゜141.08.12B、43.127.87.12
7.75.127.67、125.76、115.25゜114.96. 77
.03. 35.82. 33.45 pp霞;元素分析:計算値(C+J+s
FN、O):C,64,42; H,s、o7; N、 18.79測定値:
C,64,32; H,5,05; N、 1B、84゜実施例115
(E)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)−1−フェニルエテンおよび(Z)−1−(4−フルオロフェニ
ル”)−2−(1−メチル−IH−ナトーゾール−5−イル)−1−フェニルエ
ーンテトラゾリルエタノール(3,2g ; 10.74モル)(実施例114
で製造)および′fA酸水素カリウム(800mg)の混合物を“195℃で3
0分間加熱した。100℃に冷却した後、クロロホルム(30s1)を加え、混
合物を固体の大部分が溶解するまで摩砕した。不溶性無機物質を濾過により除去
し、溶媒を蒸発により除去すると表題の化合物の混合物が淡褐色固体(2,8g
、93%)として得られた。 EtOAc−ヘキサンから結晶化した。MS(C
I)=m/e=281、(M+H)’ 1IR(KBr ) V、、、 = 1
640.1600.1510.1445.1220 Ql−”’H針Rδ: 7
.50−6.90(wa、 9H)、 6.75(s、 IH)、 3.60(
s。
1.7H)、 3.43(s、 1.3)1 ) ppm;13CλMll δ
: 165.19.164.58.161.26.153.14.152.97
゜152.22.152.13.140.53.137.81.136.71.
133.99.133.94゜131.74.131.62.130.38.1
29.67、129.29.128.85.128.65゜121L38.11
5.97.115.74. i15.66、115.45.108.29.10
8.15゜33.70 pps;
元素分析二計算値(Cl6F113FN−):C,6B、56: H,4,68
; N、 19.99測定値: C,68,63; H,4,77; N、 2
0.37゜実施例116
(E)−3−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)−3−フェニルプロペナールおよび(Z)−3−(4−フルオロ
フェニル)−2−(1−メチル−IH−ナトーソール−5−イル)−3−フェニ
ルプロペナールオレフィン(20g;71.43ミリモル) (実施例115で
製造)の乾燥THF (200*j)中の!!濁液を一78℃に冷却し、n−ブ
チルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液31.5whll ; 78.75ミ
リモル)を加え、生じた混合物を一78℃で30分間がくはんした。ギ酸エチル
(6,9g;93ミリモル)を加え、混合物を一78℃で2時間かくはんし、1
時間にわたり23℃に温ためた。
反応を2N−HCII (100mf)でクエンチし、有機溶媒を蒸発によりり
除去し、残留物をEtOAe (3X 75*j)で抽出した。
有機層を合せて乾燥(Mg5Oa ) シ、蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
ィーにより35%E tOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表題
の化合物がアルデヒドの混合物として得られた(7.75g;35%)、MS
(CI):rn/e−309、(M+H)° ;
’)I NMJ?δ: 9.67(s、 0.6611 )、 9.64(s、
0.33B )、 7.70−6.90(*、 9B )、 3.74(s、
III )、 3.68(s、 21+ ) plus;実施例117
(E)、(E)−5−(4−フルオロフェニル”)−4−(1−メチル−IH−
テトラゾール−5−イル)−5−フェニル−2,4−ペンタジェナール
混合アルデヒド(5,1g ; 16.56ミリモル)(実施例116で製造)
およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン(5,05g;16.56ミリ
モル)並びにベンゼン(200*j)の混合物を一緒に窒素雰囲気下に2時間還
流下に加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロマトグラフィーにより
30%EtO’Ac −ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると生成物が橙色
発泡体として得られた(4.56 g) 、 EtOAc−へ牛サンから分別結
晶化すると表題の化合物が橙色結晶として得られた(0.93g117%)融点
−137〜138℃(EtOAc −ヘキサンから結晶化) 、 MS(CI)
m/e−335、(M+)()” ;’HNMRδ: 9.54(d、 J−7
,5Hz、 IH)、 7.47(d、 J−15,6Hz。
1B )+ 7.35−6.80(II、 9B )、 5.84(dd、 J
−7,4h、 J ’ −15,7Hz。
1B )、 3.50(s、 3H) ppwa:I3CN?IRδ: 192
.54.147.86.132.09.131.97.130.64゜130.
41.128.96.116.17.115.87.33.62 ppar。
実施例118
(E)、(E)−9−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−
メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−9−フェニル−3−オキツノ −6
,8−ジエン エチル水素化ナトリウム(175mg;80%分散体: 5.8
3ミリモル)の乾燥THF(10■l)中の懸濁液を0℃に冷却し、アセト酢酸
エチル(725μj;740mg;5.69ミリモル)を加え、0℃で10分間
かくはんした。ブチルリチウム(2,5M溶液2.3*j;5.75ミリモル)
を加え、混合物を0℃で15分間かくはんした。
アルデヒド(860mg12.57ミリモル)(実施例117で製造)の乾燥T
HF (10*j)中の溶液を加え、混合物を0℃で15分間かくはんした0反
応を2N−HCj (30■l)の添加によりクエンチし、有機溶媒を蒸発によ
り除去した。残留物をE tOAcで抽出し、有機抽出物を合せて乾燥(Mg5
Oa ) シ、蒸発させた。
残留物をクロマトグラフィーにより40%EtOAc−ヘキサンを溶離剤として
用いて精製すると表題の化合物が黄色ガム質物質として得られた(954mg;
80%)、MS (CI):m/e−465、(M+1()’″ ;
IR(film ) W 111111 : 3400(br )、 1730
.1600.151001−’;’HNMRδ: 7.20−6.60(s、
9B )+ 6.54(d、 Jd5.6 Hz、 III )。
5.16(dd、 ll1)、 4.40(br、1B )+ 4.00(Q
and br、 3B )、 3.31(s、3B )+ 3.25(s、2B
)、2.52(m、211 )、1.08(t、3B )pP、。
実施例119
(±) −(E)、(E)−エリトロ−9−(4−フルオロフェニル)−3,5
−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−9−フ
ェニルノナ−6,8−ジエン酸エチル
β−ケトエステル(950ss; 2.045ミリモル)(実施例118で製造
)の乾燥THF (20■l)中の溶液にトリエチルボランの溶液CTHF中の
1M溶液2.25*j、 2.25ミリモル)を加え、23℃で1時間かくはん
した。メタノール(400μl)を加え、混合物を一78℃に冷却し、NaBH
a (200mg? 5.26ミリモル)を加えた。1時間後、反応を2N−H
CIの添加によりクエンチし、有機溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtO
Acで抽出し、有機抽出物を合せて乾燥(Mg5Oa )シ、蒸発させた。
残留物をクロマトグラフィーにより60%EtOAc−ヘキサンを溶離剤として
用いて精製すると表題の化合物が黄色ガム賞物質として得られた(330mg;
35%)、MS (CI):m/e−467、(M+H)” ;
IR(KBr ) y、、、 : 3400(br )、 1725.1600
.1500 cs−’H’HNMRδ: 7.30−6.80(m、 98 )
、 6.70(dd、 J−1,0Hz、J ’ −15,6Hz、 IH)、
5.35(dd、 J=5.9 )1z、 J ’ −15,7Hz、 18
)、 4.41(II。
IH,)、 4.25(br s、 IH)、 4.15(q、 J−7,1H
z、 2H)、 3.83(br 閤、2B )、3.52(s、311 )、
2.45(d、J−6,1’Rz、2B )。
1.60(m、 2B )、 1.26(t、 J−6,1Hz、 3H) p
pm;”CNMRδ: 172.40.164.47.161.17.153.
66、148.0?。
139.94.138.21.137.75.135.55.132.40.1
32.30.130.36゜129.82.129.46.128.67、12
8.47.127.29.121.05.115.74゜115.45.71.
89.69.35.6B、34.60.83.60.34.42.34.41.
53゜41.22. 33.56. 14.13 ppm。
実施例120
(±)−(E)、(E)−エリ゛ドロー9−(4−フルオロフェニル)−3,5
−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−9−フ
ェニルノナ−6,8−ジエン酸ナト1ウム
ジヒドロキシエステル(160mg; 0.343ミリモル) (実施例119
で製造)のEtOH(5sjり中の溶液にl N −NaOH(343μf;0
.343ミリモル)を加え、生じた溶液を23℃で1時間かくはんした。溶媒を
蒸発により除去し、残留物を水(2sf)に溶解し、凍結乾燥すると表題の化合
物が淡褐色固体として得られた(155蒙g;)融点−130〜137℃。
IR(KBr ) y、、、 : 3400(br )+ 1560.1510
cs−’H’If N?IR(DMSO−d、 ) δ: 7.50−6.8
0(鵬、 9H)+ 6.51(J−15,71!Iz 1B )+ 5.15
(dd、 J−5,4Hz、 J ’ −15,7Hz、 II()、 4.1
5 (m。
1)1 )、 3.70(s、 3H,)、 3.65(br、 IH)、 3
.35(br、 2B )。
1.95(wr、2H)、 1.40(和、2H) ppII:”CNMR(D
MSO−di )δ: 176.42.163.42.153.17.146.
0?。
140.03.139.73.135.70.135.64.132.20.1
32.09.128.72゜128.42.128.07.127.98.12
4.83.121.51.115.51.115.22゜66.22.65.6
9.44.46.43.59.33.42 ppm。
元素分析−計算値(CzJzJNaOaNa−H2O):C,57,74; H
,5,06; N、 11.72測定価: C,58,70; H,5,10;
N、 11.16゜実施例121
2−(1−メチルテトラゾール−5−イル)−1,1−ジフェニルエ ノール
1.5−ジメチルテトラゾール(20g;0.204モル)の乾燥THF (2
00■jり中の溶液を一78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2
,5モル溶液91s+j!H0,227モル)を加え、混合物を一78℃で30
分間かくはんした。ベンゾフェノン(31,1g;0.171モル)を加え、混
合物を一78℃で30分間かくはんし、23℃に温ため、15分間かくはんした
。
混合物を2N−HCf (100sf)でクエンチし、EtOAc(3Xl 5
0sf)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Mg5O,) L、蒸発させた。
残留物をEtOAc−ヘキサンから結晶化すると表題の化合物が白色固体として
得られた(10.5g;22%);融点−175〜176℃(EtOAc−ヘキ
サンから結晶化) 、 MS (CI):m/e−281、(M+H)”:
IR(KBr ) y、、ll: 3300(br )、 1530.1500
cs−’H’HNMRδ: 7.50−7.20((10B )、 5.45
(s、 1B)、 3.82(s。
28 )、 3.80(s、 3B ) ppTa;IコCNMRδ: 152
.36.145.63.128.16.127.28.126.05゜125.
94. 77.70. 35.90. 33.76 ppm。
元素分析二計算値(Cl6HI6N40 ):C,68,56: B、 5.7
6; N、 20.00測定値: C,6B、62. B、 5.81. )1
.20.10゜実施例122
2.2−ジフェニル−1−(1−メメチル−IH−テトラゾーlレ−5−イル)
エテノ
2−(l−メチルテトラゾール−5−イル)−1,1−ジフェニルエタノール(
2,15g;7.68ミリモル)およびKHSOa (300mg)の混合物を
200℃で20分間加熱した。冷却した混合物(50℃)をCHCl5 (50
ml)で摩砕し、有機溶媒を無機残留物からデカントした。蒸発させると表題の
化合物がクリーム色固体として得られた(1.7g:85%);融点−147〜
148t(EtOAc−ヘキサンから結晶化) 、 MS (CI) : m/
e −263、(M十H)’ 1
IR(KBr ) v、、x: 1640.1500.1445 am−’:’
II NMRδ: 7.50−7.00(L 10B )、 6.78(s、
18)、 3.43(s。
3)! ) ppm;
I3CNIIRδ: 153.94,152.18,140.40,137.8
3,129.54゜129.37. 128.94. 128.59. 128
.38. 128.28. 108.22. 33.56 ppm。
元素分析:計算値(ClJ(+−N4):C,73,27; Il、 5.38
; N、 21.36測定価: C,73,25; H,5,43; N、 2
1.43゜実施例123
3.3−ジフェニル−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)プロ
ペナール
2.2−ジフェニル−1−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)エテ
ノ(3,75g;14.29ミリモル)の乾燥THF(40■り中の溶液を一7
8℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液6,3鵬ff1
i15.75ミリモル)を加え、生じた混合物を一78℃で30分間かくはんし
た。ギ酸エチル(1,5園118.58ミリモル)を加え、混合物を一78℃で
2時間かくはんした0反応を2N−HCAでクエンチし、溶媒を蒸発により除去
した。残留物をEtOAc (3X 30sjりで抽出し、有機層を合せて乾燥
(Mg5O,) L、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより25〜3
5%EtOAc−ヘキサンを才容離剤として用いて精製すると出発物質(1,3
5g;36%)および所望の表題の化合物(1,65g;39%)が得られた;
融点章185〜186℃(EtOAc−ヘキサンから結晶化)、MS (EI)
:m/e−290、Mo ;
IR(KBr ) k’、、、 : 1675.1600.14453−’;’
B NMRδ: 9.66(s、1B )、7.70−6.90(L 10H)
、3.66(s。
3B ) ppm;
13CN?IRδ: 1B9.45.167.79.151.44.138.3
5.136.65゜131.54.131.34.130.96.129.63
.128jl、 123.55.33.91 ppm。
元素分析二計算値(CltB+−N40 ):C,70,34; H,4,87
,N、 19.30測定(i: C,?0.63; H,4,99; N、 1
9.33゜実施例124
(E)−4−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)=5.5−ビス(
フェニル)−2,4−ペンタジェナールアルデヒド(1,33g ; 4.57
ミリモル)(実施例123で製造)およびトリフェニルホスホラニリデンアセト
アルデヒド(1,5g;4.87ミリモル)の溶液をベンゼン(50sf)中で
還流下に24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによ
り30%EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表題の化合物が
黄色発泡体として得られた(1 g ; 71%)。
MS (CI):m/e=317、(M十H)” ?’HNMRδ: 9.53
(d、J=7.5 Hz、1B )、7.55−7.10(II、IOH)。
6.69(d、 J−1611z、 1B )、 5.84(dd、 J=16
Hz、 J ’ −7,5Hz、 1B)。
3.50(s、 3B ) ppm。
実施例125
(E)−9,9−ジフェニル−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)ノナ−6,8−ジエン−メチル
アセト酢酸メチル(0,525■j;4.87ミリモル)を水素化ナトリウム(
0,160g;鉱油中80%分散体)のTHF中の0℃の悲濁液に加え、10分
間かくはんした。N−ブチルリチウム(2,14wj;ヘキサン類中の2.5M
溶液)を加え、反応混合物を15分間かくはんした。この溶液をアルデヒド(1
,0g;3.2ミリモル) (実施例124で製造)のT)IF中00℃の溶液
に加え、30分間かくはんした0反応混合物に2N−HCJ!(30mjt)を
加え、EtOAc (3X 15m1)で抽出した。有機層を?IgSO,で乾
燥し、蒸発させた。粗残留物をヘキサン(3X 25+m1)で摩砕し、次いで
THF/C1l!OB (4: 1.20sjりに溶解し、トリエチルボラン(
3,2m/HTHF中の1M溶液)を加えた。空気を溶液に10分間通し、反応
混合物をさらに50分間かくはんした0次いで溶液を一78℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム(120sgi3.2ミリモル)を加え、1時間かくはんした
0反応を2M−HCj (100m1)でクエンチし、EtOAc (3X 2
0−1)で抽出した。有機層をM、SOaで乾燥し、蒸発させた。残留物をC)
IsO)I (3Q、1)に溶解し、15E!間かくはんした。ン容媒を蒸発さ
せ、残留物をクロマトグラフィーにより50%EtOAc −ヘキサンを溶離剤
として用いて精製すると表題の化合物が黄色油状物質として得られた(4701
Bg; 33%)、MS (CI):m/ e = 435、(M+H)”;
’B NMRδ: 7.80−6.80((IOH)、 6.7Hd、 J=1
6 Hz、 IH)+5.34(dd、 J−16Hz、 J ’ J Fiz
、 IH)+ 4.60−4.10(II、 2)1 )、 3.70(s、
3B )、 3.52(s、 31()、 2.45(d、 J=6 Hz、
2H)、 1.70−1.50(wh、2B ) ppta。
実施例126
(ま)−(E)−エリトロ−9,9−シフェニルー3.5−ジヒドロキシ−8−
(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)ノ −6,8−ジエン−トリウ
ム、
メチルエステル(470mg: 1.08ミリモル)(実施例125で製造)を
エタノール(10mA)に溶解し、I N −NaOH(1,08■l)を加え
た0反応混合物を1時間かくはんした。溶媒を蒸発させ、残留物を凍結乾燥する
と淡黄色粉末が得られた(500mg;100%);融点雪145〜150℃。
IR&、、−: 3400(br )、1610,1425.1360 cm−
’;’HNMR(D?1SO−d、 ’) δ: 7.60−6.60(m、1
0B )+ 6.52(d、J=16Hz、IH)、5.12(dd、J−16
)1z、J ’ −5,5Hz、1)1 )+ 4.20−4.05(wn、I
B、)、3.80−3.55(s、E )、3.70(s、3E )、3.10
(br s。
2B )、2.10−1.10(m、5H)ppm;元素分析二重算値(Czs
H*5NaOaNa−LO):C,59,99,L 5.47.N、12.17
測定(i: C,59,18; H,5,46; N、 10.96゜実施例1
27
2.2−ビス(4−メトキシフェニル)−1−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)ボラン
1.5−ジメチルテトラゾール(20g;0.204モル)の乾燥THF(20
0園り中の溶液を一78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5
M溶液91s1;0.227モル)。
を加え、混合物を一78℃で30分間かくはんした。4.4’−ジメトキシベン
ゾフェノン(41,3g;0.171モル)を加え、混合物を一78℃で30分
間かくはんし、2時間にわたり23℃に温ためた。混合物を2N−HC7!(1
00111)で酸性になし、有機溶媒を蒸発により除去した。残留物をEtOA
c (3X 30011で抽出し、有機層を合せて乾@ (Mg5Oa )L、
蒸発させた。
残留物をEtOAc−ヘキサンから結晶化すると淡褐色固体(4Bg)が得られ
、それは所望生成物と初期アルドール付加物(1,1−ビス(4−メトキシフェ
ニル)−2−(]−]メチルーIH−テトラゾールー5イル)エタノール〕との
混合物であると認められた。この混合物をキシレン(180mff1)に溶解し
、ディーン・スターク装置中で])−)ルエンスルホン酸とともに還流下に1時
生じた固体を濾過により除去すると表題の化合物がクリーム色固体として得られ
た(40g);融点−146〜147℃(EtOAc−ヘキサンから結晶化)、
MS (CI):m/e−323、(M+H)”;
IR(KBr ) y、、、 : 1605.1520.1250 Cl11−
’;’HNMRδ: 7.31(d、 J−7,8tlz、IB )+ 6.9
8(d、 J−7,8Hz+ 18)。
6.90(d、 J−7,8Hz、 1B )、 6.8Hd、 J−8,6H
z、 18 )、 6.62(S。
IE )、 3.84(s、 3H)+ 3.79(s、 3H)、 3.42
(s、 38 )ppIl;13CNMRδ: 160.79.160.16.
153.29.133.33.131.25゜130.32.129.95.1
27.36.114.14.113.69.105.5?、 55.40゜55
.28. 33.71 ppm。
元素分析二計算値(C+allt*Nn(h ):C,67,07,L 5.6
3; 11.17.38測定価: C,66,93; H,5,63; N、
17.05゜実施例128
3.3−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(1−メチル−1旦二l上iヅ丘
」二jニコ」佳じり七シヒシL/−−−−−−−−−オレフイン(4,6g ;
14.29ミリモル)(実施例127で製造)の乾燥THF (50sj)中
の溶液を一78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液6
.3sj、 15.75ミリモル)を加え、生じた溶液を一78℃で30分間か
くはんした。ギ酸エチル(1,5sj)を加え、混合物を一78℃で2時間かく
はんした。混合物を2N−HC’でクエンチし、有I!溶媒を蒸発により除去し
た。残留物をEtOAc (3X 30mff1)で抽出し、有機層を合せて乾
j!i (Mg5Oa ) L、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより25〜35%EtOAc−ヘキサンをj?tM剤として用いて精製する
と出発物質(0,84g;18%)が得られた。さらに溶離すると所望の表題の
化合物(1,78g;36%)が得られた;融点=130〜131℃(EtOA
c−ヘキサンから結晶化)、MS (C1):m/e−3,+1、(M 十H)
” ;IR(MBr ) シロ61 : 1675.1605.1515.12
60 cn−’;’HN?lRδ: 9.59(s、 II+ )、 7.30
(d、 J=8.6 ’Rz、 1B )、 7.00(d、 J−8,7Hz
、 1B )、 6.90(d、 J=8.9 Hz、 1)1 )+ 6.7
4(d。
J−8,7Hz、 IM )、 3.90(s、 3)! )、 3.77(s
、 3)t )+ 3.67(s、 3H)ppm;
13CNMRδ: 1B9.51.167.47.162.59.161.98
.152.30゜133.91.132.29.130.79.129.35.
121.05.114.20.114.15゜55.80. 55.40. 3
3.94 ppm。
元素分析二計算値(C+*H+qNaOx ):C,65,14; H,5,1
8: N、 15.99測定(IL C,64,96; )l、 5.22;
N、 15.75゜実施例129
5.5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(1−メチル−IH−テトラゾー
ル−5−イル)ベンター2.4−ジェナール3.3−ビス(4−メトキシフェニ
ル)−2〜(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)プロペナール(1,
7g ; 4.86ミリモル)のベンゼン(100sjり中の溶液にトリフェニ
ルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1,55g;5.1ミリモル)を加え還
流下に3時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロマトグラフィー
により30%EtOAc−ヘキサンを溶離剤として用いて精製すると表題の化合
物が黄色発泡体として得られた(1.35g;74%)、MS (CI): m
/e−377、(M+IR(KBr ) W、−II: 1675.1590.
1510 cs−’H’B NMRδ: 9.52(d、J−7,6Hz、1B
)、7.53(d、J−14,211z。
1B )+ 7.23(d、J=8.5 Hz、IB )+ 7.00(d、J
−9,3Hz、1B )。
6.86(d、J−9,2Hz、1M )、6.70(d、J−8,9Ez、1
B )、5.83(dd。
J−7,6Hz、J ’ −15,7Hz、1B )、3.9Hs、3H)、3
.75(s、3B )。
3.50(s、3B )PPM;
”CNMRδ: 192.89. 161.40. 160.97. 157.
91. 153.29゜149.41. 133.90. 132.77、 1
32.29. 132.00. 131.71. 131.65゜131.25
. 130.81. 117.21. 114.18. 114.12. 55
.49. 55.32゜33.61 ppm。
実施例130
(E)−9,9−ビス(4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−
メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−3−オキソノナ−6,8−ジエン
エチル
アセト酢酸エチル(825μj!;842+++g;6.48ミリモル)をNa
H(206gg; 80%分散体; 6.86ミリモル)の乾燥THF(20蒙
l)中00℃の懸濁液に加え、生じた混合物を0℃で10分間かくはんした。n
−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中の2.5M溶液2.7閣16.75ミリモ
ル)を加え、混合物を0℃で10分間かくはんした。アルデヒドの溶液(1,3
g ; 3.46ミリモル) (実施例129で製造)の乾燥THF (20+
sj)中の溶液を加え、混合物を0℃で15分間かくはんした。2N−HCNを
加えて反応をクエンチした後、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水(30■
lりで希釈し、EtOAc (2X 20■l)で抽出し、有機層を合せて乾燥
(Mg5Oa ) シ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより40%
EtOAc−ヘキサンをmH剤として用いて精製すると表題の化合物が黄色発泡
体として得られた(1.165g;66%)。
IR(KBr ) v、、lll: 3450(br )、1750. 171
0. 1610. 1510cm−’H’HNMRδ: 7.30−6.60(
m、9B )+ 5.27(dd、J−6,1)1z、J ’ −15,9Ez
+ IB )、 4.68(brs、1B )、4.14(q、 J=7.1
Hz、 2B )。
3.83(s、 3B )、3.69(s、 3B )+ 3.47(s、 3
B )、 3.43(s、 2B )。
3.17(brs、IH)、2.70(d、J=6.0 Hz、2H)+ 1.
23(t、J−6,0Hz、311 ) ppm:
I3CN?IRδ: 202.48. 160.09. 159.70. 15
4.16. 149.40゜134.16. 132.57. 132.14.
131.99. 131.22. 129.0B、11B、34゜113.7
9.6B、17.61.47.55.34.55.1?、 49.94.49.
33.33.56゜14.09 ppwr−
実施例131
(±)−(E)−エリトロ−9,9−ビス(4−メトキシフェニル)−3,5−
ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)ノナ−6,
8−ジエン エチルβ−ケトエステル(Ig;1.97ミリモル)(実施例13
0で製造)の乾燥THF(50蒙l)およびメタノール(300μり中の溶液に
トリエチルボランの溶液(THF中IM、2.15■l)を加え、混合物を23
℃で1時間かくはんした。溶液を一78℃に冷却し、NaBH4(110mg;
2.92ミリモル)を加えた。−78℃で1時間後、反応混合物を2N−HC
Jでクエンチし、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水で希釈し、EtOAc
(3X 30■l)で抽出した。有機抽出物を合せて乾燥(Mg5Oa )
シ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製すると表題の化合物が
淡泊状物質として得られた(136mg) 。
IR(KBr ) v、、、 : 3450(br )、 1750.1710
.1610.1510cm−’;’HNl’lRδ: 7.70−6.50(m
、 9B )+ 5.80(dd、 IHL 4.45(br。
1B )、 4.15(q、 2B )+ 3.85(s、 3B )、 3.
72(s、 3H)+ 3.50(s。
3B )、2.45(va、2H)+ 1.55(II、28 )、1.26(
t、3E ) ppm;”CNMRδ: 172.38. 160.18. 1
59.29. 154.32. 148.92゜13B、54. 136.19
. 132.81. 132−29. 132.20. 132.11. 13
1.90゜131.51. 131.22. 128.59. 128.41.
128.36. 118.97. 113.90゜113.34. 72.1
5. 66.31. 60.75. 55.35. 55.20. 42.74
. 42.14゜41.73. 41.48. 33.50. 14.18゜実
施例132
(±)−(E)−エリトロ−9,9−ビス(4−メトキシフェニル)−3,5−
ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)ノ −6,
8−ジエン ナトリウムニ水エステル(95+mg; 0.196ミリモル)(
実施例131で製造)のエタノール(15+sj)中の溶液にl N−NaOH
溶液(196,crjりを加え、混合物を23℃で1時間かくはんした。溶媒を
蒸発により除去し、残留物を水(2■lりに熔解し、凍結乾燥すると表題の化合
物が褐色粉末として得られた(95mg; 100%);融点−175〜180
℃。
IR(KBr ) y、、、 : 3400(br )、 1600.1575
.1510 cs−’;’HNMR(DMSO−di )δ: 7.70−6.
65(m、 9B)、 6.55(d、 J−15,5Hz、 1B )、 5
.08(dd、 J−5,6Flz、 J ’ −15,7Hz、 IH)+
4.14(br、 1)! )、 3.75(S+ 38 )、 3.67(s
、 3)1 )+ 3.66(s、 3H)。
2.10−1.80(br、 2H)、 1.50−1.20(br、 211
) PPs;”CNMR(DMSO−di )δ: 159.25.158.
80.153.78.138.13゜132.75.131.88.131.6
0.131.42.131.30.130.41.128.68゜128.53
.125.72.113.74.113.48.68.56.65.89.55
.14.54.99゜44.6B、 43.68.33゜34゜元素分析二重算
値(CzsBztNaNJ012BtO):C,55,76、It、 5.81
: N、 10.41測定値: C,54,43; ’11.5.04; N、
8.15゜実施例133
シス−2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)−1゜3−ジオキサン
−4−−メチルエステル3.5−ジヒドロキシ−7−フェニルヘプト−6−エン
酸メチル(98%ジアステレオマー純度) (2,37g、 9.48ミリモル
を2.2−ジメトキシプロパン(20■lりおよび触媒量のp−トルエンスルホ
ン酸とともに16時間かくはんした。溶液をジエチルエーテルと粉炭酸水素ナト
リウム水溶液との間に分配させた。
有機層を乾燥(NazSOa) L、減圧下に’l14’fMすると黄色固体が
得られた。イソプロピルエーテルから再結晶した後表題の化合物1.70g(6
2%)が白色固体として得られた;融点−84〜86.5℃。
あるいは、固体炭酸ナトリウム0.2gを2.2−ジメトキシプロパン溶液に加
え、溶液を激しくかくはんすることができる。固体をひだ付濾紙を通して濾過す
る。過剰の2,2−ジメトキシプロパンを減圧下に除去すると黄色固体が得られ
、それをイソプロピルエーテルから再結晶する。
宜11 NMR(CDCj s ) δ : 7.37−7.19(511,■
)+ 6.59(1B、d。
J=15.911z )、 6.14(1B、 dd、 J−15,9,6,4
Hz )、 4.57−4.35(1B、 m )、 4.42−4.35(1
11,wb )、 3.68(3B、 s )、 2.58(1B、 d。
J=15.6.6.9 Hz )、 2.14(1B、 dd、 J−15,6
,6,3IIIz )、 1.74−1.6N 1B、 s )、 1.52(
311,s )、 1.43(3H,s )、 1.45−1.35(1B。
−)。
元素分析二計算値(C+JtzO+ ):C,70,32: B、 7.63:
測定値: C,70,24; H,?、69゜実施例134
シス−2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)−1゜3−ジオキサン
−4−
2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)−1,3−ジオキサン−4−
酢酸メチルエステル(8,5g、29.3ミリモル)のI N−Na0FI (
32m1)およびメタノール(64*j)中の溶液を45分間を加熱還流した。
減圧下に蒸発させた後、水溶液をジエチルエーテルで1回洗浄し、lN−Hl
(33■1)で酸性にした。沈殿を捕集し、酢酸エチル/イソプロピルエーテル
から再結晶すると表題の化合物7.2g(90%)が無色固体として得られた;
融点−153〜155℃。
’HNMR(CDCII s ) δ: 7.37−7.20(5)1. m
)、 6.60(Ill、 d。
J−16,OEz )、 6.14(1B、 dd、 J−16,0,6,4H
z)、 4.59−4.54(1B。
−)、 4.43−4.35(IL m )、 2.62(IL dd、 J・
16.0.7.2 )1z )。
2.5HIB、 dd、 J−16,0,5,311z )、 1.77−1.
72(1B、 m )、 1.54(38,s )、 1.46(3H,s )
、 1.50−1.36(IH,wh )。
元素分析二計算値(Cl6B!。01):C,69,54; L 7.30;
測定値: C,69,20,H,7,33゜実施例135
シス−2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)−1゜3−ジオキサン
−4−の
ラセミシス−2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)−1,3−ジオ
キサン−4−酢fi(0,31g、1.1ミリモル)(実施例134で製造)を
、(Is、2R)−エフェドリン(0,2g、1.1ミリモル)を含むヘキサン
/エタノールの沸騰溶液に溶解した。生じた溶液を非常に徐々に室温にすると無
色キラル塩0.21 g (41,4%)が得られた(ジアステレオマー純種晶
の使用が分割の間に推奨される):融点−170〜171℃。
キラル酸を酸処理により遊離させ(下記参照)、その鏡像体純度は’HNFIH
によりL−フェニルトリフルオロメチルカルビノールをキラル溶媒として用いて
100%であると測定された。
Cl)s=5.45’″ (C−1、CFIC13)。
実施例136
シス−(4R,6S)−2,2−ジメチル−6−ホルミル−1゜3−ジオキサン
−4−
シス−2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)−1゜3−ジオキサン
−4−酢酸と(Is、2R)−エフェドリンとの分割した塩(6,6g、14.
9ミリモル)(実施例135で製造)を0.5N−11cj! (30mf)と
ジエチルエーテルとの間に分配させた。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥(
MgSOa)NazSOa)し、減圧下に濃縮すると遊#酸4.1g(99,6
%)が得られた。
この酸を乾燥塩化メチレン(100mA)に溶解し、オゾンをこの溶液に一78
℃で、濃青色着色があるまで通した。過剰のオゾンを窒素ガスによるパージによ
り除去し、生じたオシニドをCHsSCHs (S wr 1 )の添加により
分解し、溶液を室温に温ため、16時間放置した。溶液を減圧下に濃縮し、残留
物をイソアミルエーテル(約100s1)に溶解した。オゾン分解の間に生じた
ベンズアルデヒドを減圧下にイソアミルエーテルとともに共沸させると表題の化
合物が得られた。
’11 NMII (Clliすδ: 9.57 (IFt、 s)、 4.4
0−4.30 (2B、層)。
2.60 (IH,dd、 J −16,0,7,0Hz)、 2.49 (I
H,dd、 J −16,0゜6.0 Hz)、 1.88−1.83 (1)
!、 a) 1.49 (3H,s)、 1.46 (3H,s)。
1.42−1.31 (1B、 m)。
シス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル)−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4一
実施例136で製造された粗キラル酸を乾燥THF (50*j>に溶解し、生
じた溶液を、窒素でパージし機械的かくはん機を備えた250mjの三ロフラス
コに移した。溶液を激しくかくはんし、−78℃に冷却し、n −BuLi (
ヘキサン中2.5 M ; 5.96*j)を漬加した。添加の終りに向って溶
液は白色固体状ゲルの懸濁液に変った。
窒素雰囲気下にTHF(50曽l)中の〔3,3−ビス(4−フルオロフェニル
)−2−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−プロペン−1−
イル〕ホスホン酸ジメチル(6,2g、14.7ミリモル)(実施例112で製
造)を含む別のフラスコを一78℃に冷却し、n −BuLi (ヘキサン中2
.5 M 。
5.96mJ)を徐々に加えた。生じた赤褐色溶液を一78℃で15分間かくは
んした。このホスホン酸エステルアニオンの溶液を両頭針を通して前記キラル酸
のリチウム塩を含む一78℃で激しくかくはんした懸濁液に移した。添加後、生
じた褐色溶液を一78℃で30分間および室温で16時間か(はんした、TI(
F溶液を0.5N−!lcjと酢酸エチルとの間に分配させた。有機相をブライ
ン(2X)で洗浄し、乾燥(Natio4) シ、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ(66: 33 : 1/ジエチルエー
テル:ヘキサン:酢酸)にかけると表題の化合物が黄色発泡体として3.80
g得られたく初期エフェドリン塩からの総括収率51.6%;)ルエンを用いて
残留酢酸を共沸させた)。
〔α) * −+106.1 @(c−2,23、CHCj3 ) 。
’HNMR(CDCII) δ : 7.24 − 6.82 (811,閤)
+ 6.62 (III、d、J−15,0,Hz)、5.32 (Ill、d
d、J −15,0,5,7Hz)、4.42−4.37(IL s)、4.3
0 − 4.23 (IH,m)、3.51 (3H,s)、2.53 (IB
、dd。
J −15,9,7,011z)、2.42 (1B、dd、J −15,9,
5,611z)、1.62−1.57 (IL m)、1.46 (3E、s)
、1.33 (3’H,s)、1.30− 1.20 (1B。
−)。
実施例138
トランス−(4R,6S)−6−[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3
−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルシー
テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピーン−2−オン
シス−(4R,6S) −6−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−
(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル)−2
,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−酢tll (3,7g、 7.45
ミリモル)をTHF (90mj)と0.28−Di (60霧l)との溶液に
溶解し、16時間放置した。溶液を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層
をブライン(2x)で洗浄し、乾燥(Na*5O−) シ、減圧下に濃縮した。
残留物を乾燥塩化メチレン(60mj)に溶解し、1−シクロヘキシル−3−(
2−モルホリノメチル)カルボジイミドメト−p−トルエンスルホナート(6,
6g、15.6ミリモル)の存在下に4時間かくはんした。溶液を減圧下に濃縮
し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を乾燥(NatSOa
) L/、減圧下にt!縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(
1:l/酢酸エチル:ジエチルエーテル)により精製した。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した後、表題の化合物1.33g(40,1%)が白色固体として
得られた:融点−172〜173℃。
実施例139
,3−ヒドロキシ−5−オキソ−6,8−デカジエン−メチルアセト酢酸メチル
(41,5g、357ミリモル)のTHF(500mj)中の冷(−30℃)溶
液にリチウムジイソプロピルアミド(シクロヘキサン中の1.5M溶液、476
m1.714ミリモル)を加えた。生じた溶液を一30℃で15分間かくはんし
た。−78℃に冷却した、2.4−へキサジェナール(34,3g、357ミリ
モル)を加え、溶液を一78℃で10分間および室温で16時間かくはんした。
溶液を減圧下に濃縮し、残留シロップ状物質をlN−HClと酢酸エチルとの間
に分配させ、有機層をプライン(2x)で洗浄し、乾燥(NazSOa) シ、
濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘ
キサン/ll)により精製すると表題の化合物18.5 g(24,4%)が油
状物質として得られた。
’!I NMR[(E) (E)異性体) (200MHz、 CDCl *)
δ: 6.3 (1B。
dd、 J −14,7,11,9Hz)、 6.02 (LH,dd、 J
= 14.7.11.9 H2)。
5.75 (In、 dq、 J = 14.7.6.4 Bz)、 5.5
(1B、 dd、 J −18,7,’6.4 Hz)、 4.74−4.5
(LH,m) 3.73 (3+1. s)、 3.51 (211,s)。
2.6(2B、 d、 J −5,8Hz)、 1.77 (3B、 d、 J
−6,4Hz)。
実施例140
3.5−ジヒドロキシ−6,8−デカジエン メチル3−ヒドロキシ−5−オキ
ソ−6,8−デカン酸メチル(IL5g、86.9ミリモル)のTHF (30
0mA)中の冷(−15℃)溶液にトリエチルボラン(THF中IM、113
■1113ミリモル)を加え、溶液を20分間かくはんした。混合物を一78℃
に冷却した後、NaBH4(6g−159ミリモル)およびメタノ特表平1−5
022[i9 (63)
−ル(375mJ)を加えた。溶液を一78℃で30分間および室温で3時間激
しくかくはんした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をIN−BCfと酢酸エチル
との間に分配させた。有機層を乾燥(NaiSOa)L/、濃縮した。残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘキサン/3 : 1
)により精製すると表題の化合物’195g(42,7%)が黄色油状物質とし
て得られた。
’B NMR((E) (E)異性体) (360MHz、 CDCl x)δ
: 6.18 (III。
dd、 J t15.1.10.4 Hz)、 6.00 (11,dd、 J
l115.1.10.4 Hz)。
5.69 (IH,dq、 J・15.1.7.0 Hz)、 5.52 (1
B、 dd、 J = 15.1゜6.7 Hz)、 4.46−4.37 (
18,a)、 4.29−4.22 (1B、 *) 3.69 (3B。
s)、 2.60−2.42 (2B、 m)、 1.72 (3B、 d、
J = 7.082)、 1.74−1.57 (2B、 m)。
実施例141
シx−4−(1,3−ペンタジェニル)−1,5−ジオキサスピロ(5,5)ウ
ンデカン−2−メチル
3.5−ジヒドロキシ−6,8−デカジエン酸メチル(7,6g。
35.5ミリモル)およびp−トルエンスルホンa(0,1g)をシクロヘキサ
ノン(10g、100ミリモル)に加え、室温で16時間かくはんした。黄色溶
液を直接シリカゲルカラムに装荷し、生成物をジエチルエーテル:ヘキサン(1
: 4)で溶離した。適当な両分を合せて、表題化合物3.52g(33,6%
)が無色油状物質として得られた。
’HNl’JRC(E) (E)異性体) (360MHz、 CDCl s)
δ: 6.16 (III。
dd、 J −15,1,10,6Hz)、 6.00 (11,dd、 J
−15,1,10,6fiz)。
5.71−5.65 (1)1. dd、 J −15,1,6,512)、
5.47 (1B、 dd、 J g15.1. 6.4 Hz)、、4.44
− 4.39 (IH,m)、4.35 − 4.30 (1B、m)3.6
6 (311,s)、2.52 (18,dd、J −1,54,7,9Hz)
、2.30 (Ill、dd。
J = 15.4. 6.5 Hz)、2.1− 1.18 (12B、s)、
1.72 (3B、d、J −66,5Hz)。
元素分析二計算値 (CtJz&Ot) :C,69,36; H,8,90
測定値: C,69,59; )1.9.16実施例142
シス−4−(1,3−ペンタジェニル)−1,S−ジオキサスピロ〔5,5ラン
−カン−2−
4−(1,3−ペンタジェニル)−1,5−ジオキサスピロ(5,5)ウンデカ
ン−2−酢酸メチル(3,5g、12.4ミリモル)をIN −NaOH(13
mAりおよびメタノール(26mj)の溶液中で加熱還流した。メタノールを減
圧下に除去し、残留水溶液をlN−11Cjで酸性になし、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を乾燥(NaiSOa) シ、濃縮した。残留固体を酢酸エチ
ル/ヘキサンから再結晶すると表題の化合物2.0g(55,9%)が無色固体
として得られた;融点−144〜146.5℃。
’HNMR(360MHz、 CDCl s)δ: 6.18(IIl、 dd
、 J −18,0,12,5R1)、 5.72 (IB、 +IQ、 J
−18,0,7,7Hz)、 5.99 (IH,dd、 J −18,0,1
2,5Hz)、 5.48 (1B、 dd、 J −18,0,7,6Hz)
、 4.45−4.37 (IIl、織)、 4.37−4.25 (1B、
−) 2.56 (III、 dd、 J −18,9゜8.8 Hz)、 2
.48 (IB、 dd、 J −18,9,6,1Hz)、 2.60−1.
30 (12B。
w)、1.73 (3B、d、J −7,711z)。
元素分析二重真値 (C+J*−0n) :C,6B、54; B、 8.62
測定値: C,6B、36: H,8,55実施例143
シス−4−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル) −3−(1−メチル−I
H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル)−1,5−ジオキサス
ピロ[5,5]ウンデカン−2=酢A、4−ホルミル−1,5−ジオキサスピロ
[5,5]ウンデカン−2−
4−(1,3−ペンタジェニル)−1,5−ジオキサスピロ(5,5)ウンデカ
ン−2−酢酸(570■、40ミリモル)(7) 塩化メチレン(25mj)中
の一78℃の溶液にオゾンを通した。溶液が青色に達した後窒素を溶液に通して
過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド(0,5■l)を加え、溶液を減
圧下に濃縮すると表題の化合物が粘性油状物質として得られ、それをさらに精製
することな(次の段階に用いた。
’HNMR(60MHz、 CDCj 3)δ: 9.5?(ltl、 s)、
4.52−4.14(21,m)、2.60 − 2.31 (2L s)、
2.10 − 1.10 (17B、m)。
B、シス−4−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(l−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル)−1,5−ジオキサ
スピロ(5,5)−ウンデカン−2−
【3.3−ビス(4−フルオロフェニル) −2−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)−2−プロペニル〕ホスホン酸ジメチル(1,7g、4ミリ
モル)のTHF (20mj)中の一78℃の溶液にn −BuLi (1,6
ml、 4ミリモル、ヘキサン中2.5M)を加えた。生じた褐赤色溶液を一7
8℃730分間か(はんした0両頭針を用いてこの溶液を、THF(10mA)
中の4−ホルミル−1,5−ジオキサスピロ(5,5)ウンデカン−2酢#(段
v#Aで製造)を含む溶液に移し、−78℃で維持した。移動が終った後、合せ
た反応混合物を一78℃で1時間および室温で4時間かくはんした0次いで溶液
を0.5N−HCIと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層をプライン(2X
)で洗浄し、乾燥(NazSO4) L、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘキサン:酢a150:20:
1)により精製すると表題の化合物342■(31,9%総括収率)が黄色発泡
体として得られた。
’B NMR(360MHz、 CDCl s)δ: 7.25−6.84 (
8)1. *)、 6.66(1B、 d、 J −16,0Hz)、 5.3
2 (IH,dd、 J −16,0,5,10Hz)。
4.45−4.25 (2B、 m) 3.52 (3H,s)、 2.56
(1)1. dd、 J = 16.0゜7.6 Hz)、 2.44 (IH
,dd、 J −16,0,5,1Hz)、 1.89−1.17(12B、
s)。
実施例144
トランス−6−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−
IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4
−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン
4− [4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル〕−1,5−ジオキサスピロ(
5,5)ウンデカン−2−酢酸(280■、0.52ミリモル)のTHFlo、
5N−)IC1(1: 1)20−1中の混合物を室温で26時間放置した。溶
液をプラインと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層をプライン(2x)で洗
浄し、乾燥(NatSOa) L、濃縮した。生じた発泡体(126■)を乾燥
塩化メチレン(10mJ)に溶解し、1−シクロへキシル−3−(2−モルホリ
ノメチル)カルボジイミドメトp−)ルエンスルホナート(0,24g)を加え
た。室温で16時間後、溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより#酸エチルを溶離剤として用いて精製した。適当な画分から表
題の化合物38■(16,6%)が無色油状物質として得られ、それは実施例7
の化合物のラセミ混合物である。
実施例145
2.2−ジメチル−6−ホルミル−1,3−ジオキサン−4=酢メチル
シス−2,2−ジメチル−6−(2−フェニルエチニル)1゜3−ジオキサン−
4−酢酸メチルエステル(実施例133で製造)をメタノール(10mA)4こ
熔解し、オゾンを一78℃の溶液に溶液の色が青色に変るまで通した0反応混合
物を窒素でパージして過剰のオゾンを#、き、次いでジメチルスルフィドを加え
、温度を室温に温ためた0反応混合物を減圧で蒸発させ、残留油状物質をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーによりジエチルエーテル−ヘキサン(3: 1)を
溶離剤として用いて精製すると表題の化合物が得られた。
’HNMR(360MHz、 CDC1s)δ: 9.53 (1B、 s)、
4.40−4.23C2H,m)、3.69 (3L s)、 2.53 (
IL dd、J −15,8,7,02Hz)。
2.37 (IH,dd、 J −15,8,5,98Hz)、 1.85−1
.76 (IH,@)、 1.44(3)1. s)、1.40 <3H,s)
、1.35 − 123 (IL 働)。
実施例146
実施例80.段階B、Cおよびり、並びに実施例112.137および138の
一般的操作を、しかし実施例80、段階Bに使用された4、4′−ジフルオロベ
ンゾフェノンの代りにそれぞれ当モル量の下記の化合物:
(a) 2,2’、4.4’−テトラメトキシベンゾフェノン、(bl 3.3
’、4.4’−テトラメトキシベンゾフェノン、(C12,2’、4.4’−テ
トラメチルベンゾフェノン、(dl 3.3’、4.4’−テトラメチルベンゾ
フェノン、161 3.3’、5.5’−テトラメチルベンゾフェノン、1f1
4’−フルオロ−2,4,6−)ジメチルベンゾフェノン、(幻 2,2’、3
.3’、4.4’−へキサメトキシベンゾフェノン、
(ロ) 2.2’、4.4’、6.6’−へキサメチルベンゾフェノン、
+114’−メトキシ−2,5−ジメチルベンゾフェノン、0)4′−メトキシ
−2,4,6−)ジメチルベンゾフェノン、〜) 2.2’、4.4’−テトラ
クロロベンゾフェノン、+1) 2.2’、5.5’−テトラクロロベンゾフェ
ノン、1+11) 2. 2’、6. 6’−テトラクロロベンゾフェノン、(
〜 3.3゛−ジクロロベンゾフェノン、1014.4’−ジクロロベンゾフェ
ノン、IP12.2’−ジクロロ−4,4′−ジメトキシベンゾフェノン、(ψ
2.4−ジクロロ−4′−トリフルオロメチルベンゾフェノン、
(r12.2’−ジフルオロベンゾフェノン、体)3.3’−ジフルオロベンゾ
フェノン、(t)2.2’−ジメトキシベンゾフェノン、to)2.2’−ジメ
トキシ−3,3′−ジメチルベンゾフェノン、(→ 2.2′−ジメトキシ−5
,5′−ジメチルベンゾフェノン、11182.4−ジメトキシ−2′−トリフ
ルオロメチルベンゾフェノン、
(X)2.4−ジメトキシ−4′−トリフルオロメチルベンゾフェノン、
(2) 2’、4’−ジメトキシ−2,4,6−ドリメチルベンゾフエノン、
TZ]2.2’−ジメチルベンゾフェノン、(aa)3.3’−ジメチルベンゾ
フェノン、(bb)4.4’−ジメチルベンゾフェノン、(cc) 4 ’−フ
ルオロー2.4−ジメトキシベンゾフェノン、(dd)4.4’−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンゾフェノン、(ee) 4 ’−クロロー2.4.6−)ジ
メチルベンゾフェノン、(ff)4.4’−ジブロモベンゾフェノン、(gg)
2.2’−ジブロモ−4,4′−ジメトキシベンゾフェノン、(hh) 2−ク
ロロ−4,4′−ジメトキシベンゾフェノン、および(ii)2.2’−ジクロ
ロベンゾフェノン、を用いて順次繰すと、それにより
(a)トランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(2,4−ジメトキシフ
ェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタ
ジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、(b)
)ランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(3,4−ジメトキシフェニ
ル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェ
ニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、(C)トラ
ンス−(4R,63)−6−(4,4−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−3
−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツー
テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、ジメチルフェニル)
−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル
ツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、(e)トランス
−(4R163)−6−(4,4−ビス(3,5−ジメチルフェニル”)−3−
(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテ
トラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、(f)トランス−(4
R,63)−6−(4−(4−フルオロフェニル”)−4−(2,4,6−ドリ
メチルフエニル) −3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1
,3−ブタジェニル)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オ
ン、
C幻 トランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(2,3゜4−トリメト
キシフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3
−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(h) )ランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(2,4゜6−ドリメ
チルフエニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3
−ブタジェニル)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(X)トランス−(4R,6S)−6−(4−(4−メトキシフェニル)−4−
(2,5−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−
イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラ
ン−2−オン、0)トランス−(4R,6S)−6−(4−(4−メトキシフェ
ニル)−4−(2,4,6−ドリメチルフエニル) −3−(1−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
伽) トランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(2,4−ジクロロフェ
ニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジ
ェニル)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、(I)ト
ランス−(4R16S)−6−(4,4−ビス(2,5−ジクロロフェニル)−
3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツ
ーテトラヒドロ−4=ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、■ トランス−(
4R,6S)−6−(4,4−ビス(2,6−ジクロロフェニル”)−3−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラ
ヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、(n)トランス−(4R1
6S)−6−(4,4−ビス(3−クロロフェニル)−3−(1−メチル−IH
−テトラソ゛−ルー5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−
ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(o)トランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(・4−クロロフェニル
)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニ
ルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−とラン−2−オン、
(p)トランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(,2−クロロ−4−メ
トキシフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,
3−ブタジェニル〕−テ1トラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オ
ン、till )ランス−(4R,6S)−6−C4−(2,4−ジクロロフェ
ニル’)−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(l−メチル−IH
−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル)−テトラヒドロ−4−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(r)トランス−(4R,6S) −6−(4,4−ビス(2−フルオロフェニ
ル”)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジ
ェニル)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(s)トランス−(4R,63)−6−(4,4−と7.(3−フルオロフェニ
ル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェ
ニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(t)トランス−(4R,63)−6−(4,4−ビス(2−メトキシフェニル
)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニ
ルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
tu) )ランス−(4R,6S)−6−C4,4−ビス(2−メトキシ−3−
メチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,
3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−とラン−2−オン
、(v)トランス−(4R,6S) −6−(4,4−ビス(2−メトキシ−5
−メチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1
,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オ
ン、− トランス−(4R,6S)−6−(4−(2,4−ジメトキシフェニル
−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−2H−ピラン−2−オン、
(x)トランス−(4R,6S)−6−(4−(2,4−ジメトキシフェニル−
4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−
2H−とラン−2−オン、
(ト) トランス−(4R,6S)−6−(4−(2,4−ジメトキシフェニル
−4−(2,4,6−)ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ
−2H−ピラン−2−オン、
(z)トランス−(4R,6S)−6−[4,4−ビス(2−メチルフェニル)
−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル
)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(aa) )ランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(3−メチルフェニ
ル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェ
ニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−とラン−2−オン、
(bb) )ランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(4−メチルフェニ
ル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェ
ニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(cc) )ランス−(4R,6S)−6−(4−(4−フルオロフェニル)−
4−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール
−5−イル)−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロー4−ヒドロキシ−2H
−ピラン−2−オン、
(dd) )ランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,
3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン
、(ee) )ランス−(4R16S)−6−(4−(4−クロロフェニル)−
4−(2,4,,6−ドリメチルフエニル) −3−(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキ
シ−2H−ピラン−2−オン、
(ff) )ランス−(4R,6S)−6〜[4,4−ビス(4−ブロモフェニ
ル”)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジ
ェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(gg) )ランス−(4R,6S)−6−C4,4−ビス(2−ブロモー4−
メトキシフェニル”)−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−
1,3−ブタジェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−とラン−2−
オン、(hb) )ランス−(4R,6S)−6−(4−(2−クロロ−4−メ
トキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−3−(l−メチル−IH−
テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニル)−テトラヒドロ−4−ヒド
ロキシ−2H−ピラン−2−オン、
(ii) )ランス−(4R,6S) −6−(4,4−ビス(2−クロロフェ
ニル)−3−(1−メチル−LH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジ
ェニルツーテトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン、
が製造される。
実施例147
N−(9,9−ビス(4−フルオロフェニル−3(R) 、5 (S)−ジヒド
ロキシ−8−(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1−オキソ−6
,8−ノナジェン−1−イル)−L−ロイシンメチルエステル
トランス−(4R,6S)−6−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3
−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジェニルツー
テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−28−ピラン−2−オンのテトラヒドロフラン
中の溶液に少くとも1当量のし一ロイシンメチルエステル(塩酸塩からその場に
調製)を加え、還流温度に加熱すると、それにより表題の化合物が製造される。
実施例148
実施例147または米国特許第4.678.806号中の実施例1の一般的操作
を、しかしそれに使用されたし一ロイシンメチルエステルの代りにそれぞれ当モ
ル量の、
lal L−セリンメチルエステル、
(b) L−フェニルアラニンメチルエステル、および(CI L−チロシンメ
チルエステル、を用いて繰返すと、それにより
+a) N−(9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3(R)。
5(S)−ジヒドロキシ−8−(l−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)
−1−オキソ−6,8−ノナジェン−1−イル)−L−セリンメチルニスチル、
(b) N−(9,9−ビス(4−フルオロフェニル) −3(R) 。
5 (S)−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル
)−1−オキソ−6,8−ノナジェン−1−イル)−L−フェニルアラニンメチ
ルエステル、およびIc) N−(9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3
(R)。
5(S)−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−1月−テトラゾール−5−イル)
−1−オキソ−6,8−ノナジェン−1−イル)−L−チロシンメチルエステル
、
が製造される。
実施例149
N−[9,9−ビス(4−フルオロフェニル’) −3(R)、5(S)−ジヒ
ドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)−1−オキソ−
6,8−ノナジェン−1−イル〕−L−ロイシン
実施例147で製造された化合物のジオキサン−水中の溶液に約O℃の温度でI
N−NaOHを加え、次いで処理後に酸性にすると、それにより表題の化合物
が製造される。
実施例150
実施例149または米国特許第4,678.806号中の実施例2の一般的操作
を、しかしそれに使用された実施例147の化合物の代に実施例148の化合物
を用いて繰返すと、それにより(a) N−(9,9−ビス(4−フルオロフェ
ニル)−3(R)。
5 (S)−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テ、トラゾールー5−イ
ル)−1−オキソ−6,8−ノナジェン−1−イル)−L−セリン、
(b) N−(9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3(R) 。
5(S)−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラシル)−L−フェニ
ルアラニン、および
(CI N−(9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3(R)。
5(S)−ジヒドロキシ−8−(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)
−1−オキソ−6,8−ノナジェン−1−イル)−L−チロシン
が製造される。
Claims (82)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 RlおよびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ り;tetは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼でおり;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;▲数式、化 学式、表等があります▼ Aは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼であり; R7は水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(低級)アルキルまたは( 2−メトキシエトキシ)メチルであり;Xは−OHまたは=Oであり; R8は水素、加水分解性エステル基または非毒性の薬学的に許容される塩を形成 するカチオンである〕の化合物。
- 2.式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシてあ り;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;Aは▲数式、化学式、表等 があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり; R7は水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(低級)アルキルまたは( 2−メトキシエトキシ)メチルであり;×は−OHまたは=Oであり; R■は水素、加水分解性エステル基または非毒性の薬学的に許容される塩を形成 するカチオンである〕を有する、請求の範囲1記載の化合物。
- 3.n=1である、請求の範囲2記載の化合物。
- 4.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、フルオロ、ク ロロ、メチルまたはメトキシであり;Aは▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼であり;R7は水素またはC1−4アル キルであり;R8は水素、C1−6アルキルまたは非毒性の薬学的に許容される 塩を形成するカチオンである〕 を有する、請求の範囲3記載の化合物。
- 5.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ −8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸 エチルである、請求の範囲1記載の化合物。
- 6.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ −8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸 またはその非毒性の薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物である、請求 の範囲1記載の化合物。
- 7.9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1 −メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸の(3R, 5S)鏡像体またはその非毒性の薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物 である、請求の範囲6記載の化合物。
- 8.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ −8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸 一水和物である、請求の範囲6記載の化合物。
- 9.9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1 −メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸一水和物の (3R,5S)鏡像体である、請求の範囲8記載の化合物。
- 10.エリトロ−9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン 酸ナトリウムである、請求の範囲6記載の化合物。
- 11.9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−( 1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸ナトリウ ムの(3R,5S)鏡像体である、請求の範囲10記載の化合物。
- 12.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン 酸カリウムである、請求の範囲6記載の化合物。
- 13.9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−( 1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸カリウム の(3R,5S)鏡像体である、請求の範囲12記載の化合物。
- 14.トランス−6−〔4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メ チル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−プタジエニル〕−テトラヒド ロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オンである、請求の範囲1記載の化合 物。
- 15.6−4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H− テトラゾール−5−イル)−1,3−プタジエニル〕−テトラヒドロ−4−ヒド ロキシ−2H−ピラン−2−オンの(4R,6S)鏡像体である、請求の範囲1 4記載の化合物。
- 16.エリトロー11,11−ピス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒド ロキシ−10−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8,10 −ウンデカトリエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の 範囲1記載の化合物。
- 17.トランス−6−〔4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−3−(2−メ チル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒド ロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オンである、請求の範囲1記載の化合 物。
- 18.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−6■8−ノナジエン 酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化合物 。
- 19.9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−8−(1−メ チル−1H−テトラゾール−5−イル)−5−オキソ−6,8−ノナジエン酸ま たはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化合物。
- 20.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−〔1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イル〕−6, 8−ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲 1記載の化合物。
- 21.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−〔1−(1−メチルエチル)−1H−テトラゾール−5−イル〕−6, 8−ノナジエン酸エチルである、請求の範囲1記載の化合物。
- 22.エリトロ−9,9−ピス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3,5 −ジヒドロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8 −ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1 記載の化合物。
- 23.トランス−6−〔4,4−ピス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)− 3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−プタジエニル〕 −テトラヒドロ−4−ヒドロキシー2H−ピラン−2−オンである、請求の範囲 1記載の化合物。
- 24.エリトロ−9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン 酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化合物 。
- 25.エリトロ−9,9−ピス(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジヒド ロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジ エン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化 合物。
- 26.エリトロ−9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−〔1−(2−メトキシエトキシ)メチルー1H−テトラゾール−5−イ ル〕−6,8−ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、 請求の範囲1記載の化合物。
- 27.エリトロ−9,9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,5 −ジヒドロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8 −ノナジエン酸またはその案学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化 合物。
- 28.9,9−ピス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロ キシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエ ン酸の(3R,5S)鏡像体またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、 請求の範囲27記載の化合物。
- 29.トランス−6−〔4,4−ピス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)− 3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−プタジエニル〕 −テトラヒドロ−4−ヒドロキシー2H−ピラン−2−オンである、請求の範囲 1記載の化合物。
- 30.6−〔4,4−ピス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(1− メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒ ドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オンの(4R,6S)鏡像体である 、請求の範囲29記載の化合物。
- 31.エリトロ−9,9−ピス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3,5 −ジヒドロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8 −ノナジエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1 記載の化合物。
- 32.エリトロ−9−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8− (1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−9−フェニルノナ−6,8− ジエン酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の 化合物。
- 33.9−(4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチ ル−1H−テトラゾール−5−イル)−9−フェニルノナ−6,8−ジエン酸の (3R,5S)鏡像体またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の 範囲32記載の化合物。
- 34.トランス−6−〔4−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−3−( 1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−プタジエニル〕−テト ラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オンである、請求の範囲1記載 の化合物。
- 35.6−〔4−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−3−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−プタジエニル〕−テトラヒドロ− 4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オンの(4R,6S)鏡像体である、請求 の範囲34記載の化合物。
- 36.エリトロ−9,9−ジフェニル−3,5−ジヒドロキシ−8−(1−メチ ル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン酸またはその非毒性 の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化合物。
- 37.エリトロ−9,9−ピス(4−メトキシフェニル)−3,5−ジヒドロキ シ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−6,8−ノナジエン 酸またはその非毒性の薬学的に許容される塩である、請求の範囲1記載の化合物 。
- 38.式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 RlおよびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ り;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;tetは▲数式、化学式、 表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼でおり;R7はC1 −4アルキル、C1−4アルコキシ(低級)アルキル、(2−メトキシエトキシ )メチルまたはトリフェニルメチルであり; R■は加水分解性エステル基である〕 の化合物。
- 39.式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ り;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;R7はC1−4アルキル、 C1−4アルコキシ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエトキシ)メチルで あり;R■は加水分解性エステル基である〕 を有する、請求の範囲38記載の化合物。
- 40.n=1である、請求の範囲39記載の化合物。
- 41.Rl、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水素、フルオロ、ク ロロ、メチルおよびメトキシからなる群から選ばれ、R7がC1−4アルキルで ある、請求の範囲40記載の化合物。
- 42.9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メ チル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジエン酸エ チルである、請求の範囲38記載 載の化合物。
- 43.(5S)−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8 −(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナ ジエン酸エチルである、請求の範囲42記載の化合物。
- 44.9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メ チル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジエン酸t −ブチルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 45.(5S)−9,9−ピス(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8 −(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナ ジエン酸t−ブチルである、請求の範囲44記載の化合物。
- 46.9,9−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ− 8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ナジエン酸エチルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 47.9,9−ビス(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1 −メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジエン 酸エチルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 48.9,9−ピス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ− 8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ナジエン酸t−ブチルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 49.(5S)−9,9−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒ ドロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ− 6,8−ノナジエン酸t−ブチルである、請求の範囲48記載の化合物。
- 50.9,9−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ− 8−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノ ナジエン酸t−ブチルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 51.9−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1ーメチル−1 H−テトラゾール−5−イル)−9−フェニル−3−オキソ−6,8−ノナジエ ン酸エチルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 52.9,9−ジフェニル−5−ヒドロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラ ゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジエン酸メチルである、請求の 範囲38記載の化合物。
- 53.9,9−ピス(4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−8−(1−メ チル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−オキソ−6,8−ノナジエン酸エ チルである、請求の範囲38記載の化合物。
- 54.式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ り;tetは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼でおり;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;R7はC1 −4アルキル、C1−4アルコキシ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエト キシ)メチルあるいはトリフェニルメチルである〕 の化合物。
- 55.式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 RlおよびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ り;nは0〜2(0および2を含む)の整数であり;R7はC1−4アルキル、 C1−4アルコキシ(低級)アルキルまたは(2−メトキシエトキシ)メチルで ある〕を有する、請求の範囲54記載の化合物。
- 56.n=0である、請求の範囲55記載の化合物。
- 57.n=1である、請求の範囲55記載の化合物。
- 58.R7がメチルである、請求の範囲56記載の化合物。
- 59.R7がメチルである、請求の範囲57記載の化合物。
- 60.R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に水素、クロロ 、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群がら選ばれる、請求の範囲58記 載の化合物。
- 61.R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水素、クロロ、フル オロ、メチルおよびメトキシからなる群から選ばれる、請求の範囲59記載の化 合物。
- 62.3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルー1H−テト ラゾール−5−イル)プロペナールである、請求の範囲54記載の化合物。
- 63.5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチルー1H−テト ラゾール−5−イル)−2,4−ベンタジエナールである、請求の範囲54記載 の化合物。
- 64.3,3−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)プロペナールである、請求の範囲54記載の 化合物。
- 65.5,5−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)−2,4−べンタジエナールである、請求の 範囲54記載の化合物。
- 66.3,3−ピス(2,4−ジメチルフェニル)−2−(1−メチル−1H− テトラゾール−5−イル)ブロベナールである、請求の範囲54記載の化合物。
- 67.5,5−ピス(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−メチル−1H− テトラゾール−5−イル)−2,4−ベンタジエナールである、請求の範囲54 記載の化合物。
- 68.3,3−ピス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)ブロベナールである、請求の範囲54記載の 化合物。
- 69.5,5−ビス(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ベンタジエナールである、請求の 範囲54記載の化合物。
- 70.3,3−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)ブロベナールである、請求の範囲54記載の 化合物。
- 71.5,5−ビス(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−(1−メチル −1H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ベンタジエナールである、請求の 範囲54記載の化合物。
- 72.3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−〔2−(トリフェニルメチ ル)−2H−テトラゾール−5−イル〕ブロベナールである、請求の範囲54記 載の化合物。
- 73.5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−〔2−(トリフェニルメチ ル)−2H−テトラゾール−5−イル〕−2,4−ベンタジエナールである、請 求の範囲54記載の化合物。
- 74.3−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−1H−テトラゾール −5−イル)−3−フェニルプロペナールである、請求の範囲54記載の化合物 。
- 75.5−(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−1H−テトラゾール −5−イル)−5−フエニル−2,4−ベンタジエナールである、請求の範囲5 4記載の化合物。
- 76.3,3−ジフェニル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル )ブロベナールである、請求の範囲54記載の化合物。
- 77.5,5−ジフェニル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル )−2,4−ベンタジエナールである、請求の範囲54記載の化合物。
- 78.3,3−ピス(4−メトキシフェニル)−2−(1−メチルー1H−テト ラゾール−5−イル)プロペナールである、請求の範囲54記載の化合物。
- 79.5,5−ピス(4−メトキシフェニル)−4−(1−メチルー1H−テト ラゾール−5−イル)−2,4−ベンタジエナールである、請求の範囲54記載 の化合物。
- 80.式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4 アルコキシまたはトリフルオロメチルであり;R2、R3、R5およびR6はそ れぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであ り;R20は水素、C1−6アルキルまたは金属カチオンであり;R21はC1 −6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、ヒド ロキシフェニルC1−6アルキル、アミドC1−6アルキル、C1−6アルコキ シカルボニルC1−6アルキル、イミダゾール−4−イル−C1−6アルキル、 C1−6アルキルチオC1−6アルキルまたはインドール−3−イルC1−6ア ルキルであり、アミドエステル部分はL−配置にある〕の化合物。
- 81.R20が水素、C1−2アルキルまたは金属カチオンであり、R21がC 1−4アルキル、ヒドロキシC1−2アルキル、フェニルC1−2アルキル、ヒ ドロキシフェニルC1−2アルキル、アミドC1−2アルキル、C1−2アルコ キシカルボニルC1−2アルキル、イミダゾール−4−イル−C1−2アルキル 、C1−2アルキルチオC1−2アルキルまたはインドール−3−イルC1−2 アルキルであり、アミドエステル部分はL−配置にある、請求の範囲80記載の 化合物。
- 82.R21がC1−4アルキル、ヒドロキシメチ、フェニルメチルまたはヒド ロキシフエニルメチルであり、アミドエステル部分がL−配置にある、請求の範 囲81記載の化合物。
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