CN109503580A - 一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的一种甲磺酸多拉司琼晶型，分子结构式如下所示：该晶型是一种白色粉状结晶，分子组成为：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O，晶型的X‑射线粉末衍射的反射角2θ在11.8°、12.1°、15.1°、15.4°、22.9°、26.6°、29.9°及30.1°之处具有特征峰，差热扫描量热法显示在150℃、164℃及260℃有三个吸收峰。该甲磺酸多拉司琼晶型，产品纯度高，单个杂质极少，并且晶型热稳定性好。本发明还提出一种甲磺酸多拉司琼晶型的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸多拉司琼新的晶型，属于药品制备技术领域。
背景技术
恶心、呕吐是疾病诊疗过程中常见的不良反应，严重的呕吐不仅使患者感到不适、意志消沉，而且会导致电解质失衡、营养缺乏，严重削弱患者机体自身抵抗力。
目前常用的已知止吐药主要分为三大类：5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和传统止吐药。其中5-HT3受体拮抗剂通过选择性阻断外周和中枢的5-HT3受体，从而有效控制化疗引起的呕吐，其效果显著、不良反应小，因而得到了较好的临床应用。
甲磺酸多拉司琼是一种强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，而对其它已知的5-HT受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经的5-HT3受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。甲磺酸多拉司琼作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受去5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。
通过X-射线粉末衍射，我们发现，甲磺酸多拉司琼属于多晶型化合物。不同方式制得的晶型纯度和稳定性层次不齐。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提出一种甲磺酸多拉司琼晶型，产品纯度高，单个杂质极少，并且晶型热稳定性好。
为实现上述目的，本发明的一种甲磺酸多拉司琼晶型，分子结构式如下所示：
该晶型是一种白色粉状结晶，分子组成为：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O，晶型的X-射线粉末衍射的反射角2θ在11.8°、12.1°、15.1°、15.4°、22.9°、26.6°、29.9°及30.1°之处具有特征峰，差热扫描量热法显示在150℃、164℃及260℃有三个吸收峰。
本发明还提出一种用于制备该甲磺酸多拉司琼晶型的制备方法，包括以下步骤：
S1：在反应器中投入7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3,3,1]壬-3-酮和溶剂搅拌均匀，缓慢滴加甲烷磺酸，再缓慢滴加羟基保护剂，1h内滴完，于35℃下保温反应，同时TLC监控反应过程，反应平衡后，将反应液降温至10℃～20℃，向反应液中滴加2mol/L的NaOH水溶液，调节溶液的pH＝10～13，静置分液，保留有机相，有机层用无水硫酸钠5kg干燥2h，滤除无水硫酸钠，减压浓缩至无明显分馏物即停止浓缩，得淡黄色油状化合物；
S2：取S1中制得的淡黄色油状化合物和甲苯投入反应器中，搅拌均匀后，将叔丁醇钾投入反应器中，缓慢升温至回流，回流反应2h，TLC监控反应过程，确定反应完全后，将反应液冷却至室温，以6mol/L的盐酸溶液萃取，收集盐酸层，有机层再用6mol/L盐酸溶液萃取，合并盐酸层，转入另一反应器中，加热至回流，回流反应12h，反应时间到后，冷却至室温，用饱和NaOH调节pH值大于14，调节过程中，控制温度低于30℃，用二氯甲烷萃取至水相无产物，有机相加入无水硫酸钠干燥2h，滤除无水硫酸钠，收集滤液，将滤液减压浓缩至干，残留物加入异丙醇搅拌溶解。将反应液冷却至10℃搅拌析晶2h，放料离心，用冷丙酮洗涤固体，固体于60℃热风干燥4h；
S3：取步骤S2中制得产物投入反应釜中，加入丙酮和吲哚-3-羧酸，室温搅拌下缓慢滴加草酰氯，将反应液加热至回流，保温回流反应5h，同时TLC监控反应过程，确定反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，充分搅拌后分层，取水层加入1mol/L的NaOH水溶液调节pH＝9～10，抽滤，滤饼加水洗涤2次，45℃烘干；
S4：取步骤S3中制得产物，和丙酮、异丙醇投入反应釜中，加热回流溶解，再加入活性炭，保温回流脱色30min，趁热过滤，滤饼用热的丙酮洗涤2次，滤液转入结晶釜中，加热至45℃使溶解，加入甲烷磺酸，加热至回流，搅拌回流1h，时间到后，将反应液冷却至5～10℃，搅拌析晶2h，放料离心，固体晾干；
S5：取步骤S4中制得的产物，加入混合溶剂，逐渐加热至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却降温至室温，逐渐析出大量固体，析晶2h后过滤，收集固体，用冷的混合溶液洗涤固体，过滤，收集精制后的固体，40℃热风干燥2h。
进一步地，在步骤S1中，溶剂采用二氯甲烷、乙酸乙酯。
进一步地，在步骤S1中，羟基保护剂包括二氢吡喃、三甲基氯硅烷。
进一步地，在步骤S5中，混合溶剂采用异丙醇与水的混合溶剂。
进一步地，异丙醇与水的体积比在0.01:1～1:1。
进一步地，在步骤S5中，析晶温度为0℃～15℃。
进一步地，在步骤S5中，加热温度为混合溶剂的回流温度。
本发明的一种甲磺酸多拉司琼晶型，产品纯度高，单个杂质极少，并且晶型热稳定性好。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步描写和阐述。
图1是本发明首选实施方式的一种甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图2是本发明首选实施方式的一种甲磺酸多拉司琼晶型的DSC图谱；
图3是本发明首选实施方式的一种甲磺酸多拉司琼晶型的TG图谱；
图4是对比例1的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图5是对比例2的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图6是对比例3的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图7是对比例4的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图8是对比例5的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图9是对比例6的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图10是对比例7的甲磺酸多拉司琼晶型的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合附图、通过对本发明的优选实施方式的描述，更加清楚、完整地阐述本发明的技术方案。
本发明的一种甲磺酸多拉司琼晶型，分子结构式如下所示：
该晶型是一种白色粉状结晶，分子组成为：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O，参考图1，该晶型的X-射线粉末衍射的反射角2θ在11.8°、12.1°、15.1°、15.4°、22.9°、26.6°、29.9°及30.1°之处具有特征峰。差热扫描量热法显示在150℃、164℃及260℃有三个吸收峰。
本发明的一种甲磺酸多拉司琼晶型的合成路线如下式所示：
依次经历下列反应步骤：
S1：7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3,3,1]壬-3-酮在二氯甲烷、乙酸乙酯中经羟基保护剂进行羟基保护得到7-甲氧羰基-9-(甲氧羰甲基)-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3-醇-2-四氢吡喃醚；
S2：7-甲氧羰基-9-(甲氧羰甲基)-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3-醇-2-四氢吡喃醚合环，脱除羟基保护得到内-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮；
S3：内-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮与吲哚-3-羧酸酯化得到内-六氢-8-(3-吲哚甲酰氧基)-2.6-二亚甲基，-2H-喹嗪-3(4H)酮；
S4：内-六氢-8-(3-吲哚甲酰氧基)-2.6-二亚甲基，-2H-喹嗪-3(4H)酮在混合溶剂中析晶，得到该晶型。
实施例1：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，包括以下步骤：
S1：将50Kg二氯甲烷(或乙酸乙酯)和5kg的7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3,3,1]壬-3-酮投入反应釜中搅拌均匀，将1310g甲烷磺酸缓慢滴加在反应液中。将3.5Kg的3,4-二氢吡喃缓慢滴入反应液中，1h滴完，35℃下保温反应，同时TLC监控反应过程，反应达到平衡后，将反应液降温至10-20℃，向反应液中滴加2mol/LNaOH水溶液约15Kg，调节溶液的pH＝10-13，静置分液，保留有机相，有机层用无水硫酸钠5kg干燥2h。滤除无水硫酸钠，减压浓缩至无明显分馏物即停止浓缩，得淡黄色油状化合物，得到的产物的质量大于理论质量，按照理论质量6.55kg投下一步反应。
S2：将6.55kg(上一步理论量)淡黄色油状化合物和40kg甲苯投入反应釜中，搅拌均匀后，将3.45kg叔丁醇钾投入反应釜中，缓慢升温至回流，回流反应2h。TLC监控反应过程，确定反应完全后。反应液冷却至室温，用20kg的6mol/L盐酸溶液萃取，收集盐酸层，有机层再用6mol/L盐酸溶液(15kg+10kg)萃取。合并盐酸层，转入另一反应釜中，加热至回流，回流反应12h，反应时间到后，冷却至室温，用饱和NaOH调节pH值大于14，调节过程中，控制温度低于30℃，用二氯甲烷萃取至水相无产物，有机相加入5kg无水硫酸钠干燥2h，滤除无水硫酸钠，收集滤液，将滤液减压浓缩至干。残留物加入29kg异丙醇搅拌溶解。将反应液冷却至10℃搅拌析晶2h。放料离心，用2.5kg冷丙酮洗涤固体，固体于60℃热风干燥4h共得到产物2.27kg，收率68％。
S3：将2kg步骤S2产物，20kg的丙酮和2.52kg的吲哚-3-羧酸投入反应釜中。室温搅拌下缓慢滴加1.9kg草酰氯。将反应液加热至回流，保温回流反应5h，同时TLC监控反应过程，确定反应完全后，将反应液冷却至室温，加入20kg水，充分搅拌后分层。取水层加入1mol/L的NaOH水溶液调节pH＝9-10，抽滤，滤饼加水洗涤2次，45℃烘干，得到2.93kg的产物5，收率82％。
S4：将1.8kg步骤S3产物，18kg丙酮，18Kg异丙醇投入反应釜中，加热回流溶解，再加入180g活性炭，保温回流脱色30分钟，趁热过滤，滤饼用热的丙酮洗涤2次。滤液转入结晶釜中，加热至45℃使溶解，加入0.87L甲烷磺酸，加热至回流，搅拌回流1h，时间到后，将反应液冷却至5～10℃，搅拌析晶2h。放料离心，固体晾干。
S5：取1kg步骤S4产物加入20kg的水：异丙醇(v/v)＝0.01:1的混合溶剂，逐渐加热至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却降温至室温，逐渐析出大量固体。析晶2h后过滤，收集固体，用冷的同比例的异丙醇水溶液洗涤固体，过滤，收集精制后的固体，40℃热风干燥2h，得到最终产物。
实施例2:甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：取200g步骤S4产物，加入100ml水，加热至回流，并保温回流30min，保证固体物完全溶解；搅拌下，将溶液的温度自然冷却降温至40-60℃，向溶液中加入1200ml-2000ml的异丙醇，缓慢搅拌至溶液中有固体析出，用冰盐浴将溶液的温度降至0℃，并保温析晶5小时后，抽滤，滤饼用300ml含水10％的异丙醇溶液洗涤，40℃真空烘干，得到最终产物。
实施例3：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：取200g步骤S4产物，加入200ml水，加热50℃，并保温搅拌30min，保证固体物完全溶解；搅拌下，将上述水溶液滴入1200ml-2000ml的0℃的异丙醇中，缓慢搅拌至溶液中有固体析出，用冰盐浴将溶液的温度降至0℃，并保温析晶5小时后，抽滤，滤饼用300ml含水10％的异丙醇溶液洗涤，40℃真空烘干，得到最终产物。
对比例1：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向300ml的异丙醇中加入15g的步骤S4产物，将反应体系用油浴锅加热至回流温度，并保温回流2小时。保温结束后，将反应体系从油浴锅中取出，搅拌下自然冷却析晶10小时，将析出的固体过滤，滤饼用少量的异丙醇淋洗，45℃真空干燥8小时，即得。
对比例2：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向150ml的甲醇中加入15g的步骤S4产物，将反应体系用油浴锅加热至回流温度，并保温回流2小时。保温结束后，将反应体系从油浴锅中取出，搅拌下自然冷却至室温后，将反应液置于0℃的冷阱中保温析晶10小时，将析出的固体过滤，滤饼用少量的甲醇淋洗，45℃真空干燥8小时，即得。
对比例3：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向150ml的乙醇中加入15g的步骤S4产物，将反应体系用油浴锅加热至回流温度，并保温回流2小时。保温结束后，将反应体系从油浴锅中取出，搅拌下自然冷却至室温后，将反应液置于0℃的冷阱中保温析晶10小时，将析出的固体过滤，滤饼用少量的乙醇淋洗，45℃真空干燥8小时，即得。
对比例4：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向150ml的正丙醇中加入15g的步骤S4产物，将反应体系用油浴锅加热至回流温度，并保温回流2小时。保温结束后，将反应体系从油浴锅中取出，搅拌下自然冷却至室温后，将反应液置于0℃的冷阱中保温析晶10小时，将析出的固体过滤，滤饼用少量的正丙醇淋洗，45℃真空干燥8小时，即得。
对比例5：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向60ml的N,N-二甲基甲酰胺中加入15g的步骤S4产物，搅拌下完全溶解后，向溶液中缓慢滴加600ml的1,4-二氧六环，室温搅拌30min后，将反应液置于0℃的冷阱中保温析晶10小时，将析出的固体过滤，滤饼用少量的1,4-二氧六环淋洗，45℃真空干燥8小时，即得。
对比例6：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向600ml的乙醇中加入15g的步骤S4产物，将反应体系用油浴锅加热至回流温度，并保温回流2小时。保温结束后，向溶液中缓慢滴加1500ml的异丙醚，室温搅拌30min后，将反应液置于0℃的冷阱中保温析晶10小时，将析出的固体过滤，滤饼用少量的异丙醚淋洗，45℃真空干燥8小时，即得。
对比例7：甲磺酸多拉司琼晶型的制备，与实施例1的区别在于，在步骤S5中：向600ml的甲醇中加入15g的步骤S4产物，将反应体系用油浴锅加热至回流温度，并保温回流2小时。保温结束后，将反应液于45℃下减压蒸馏回收甲醇至干，即得，
对比实施例1与各对比例的X-射线粉末衍射图谱后可观察到，本发明制得的甲磺酸多拉司琼晶型所得的产品的纯度可以达到99.8％以上，单个杂质小于0.1％，符合CFDA对原料药的有关物质的规定。此外原料的稳定性及晶型的热稳定性都很好。
上述具体实施方式仅仅对本发明的优选实施方式进行描述，而并非对本发明的保护范围进行限定。在不脱离本发明设计构思和精神范畴的前提下，本领域的普通技术人员根据本发明所提供的文字描述、附图对本发明的技术方案所作出的各种变形、替代和改进，均应属于本发明的保护范畴。本发明的保护范围由权利要求确定。
Claims (8)
1.一种甲磺酸多拉司琼晶型，其特征在于，分子结构式如下所示：
所述晶型是一种白色粉状结晶，分子组成为：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O，所述晶型的X-射线粉末衍射的反射角2θ在11.8°、12.1°、15.1°、15.4°、22.9°、26.6°、29.9°及30.1°之处具有特征峰，差热扫描量热法显示在150℃、164℃及260℃有三个吸收峰。
2.一种用于制备如权利要求1所述甲磺酸多拉司琼晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在反应器中投入7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3,3,1]壬-3-酮和溶剂搅拌均匀，缓慢滴加甲烷磺酸，再缓慢滴加羟基保护剂，1h内滴完，于35℃下保温反应，同时TLC监控反应过程，反应平衡后，将反应液降温至10℃～20℃，向反应液中滴加2mol/L的NaOH水溶液，调节溶液的pH＝10～13，静置分液，保留有机相，有机层用无水硫酸钠5kg干燥2h，滤除无水硫酸钠，减压浓缩至无明显分馏物即停止浓缩，得淡黄色油状化合物；
S2：取S1中制得的淡黄色油状化合物和甲苯投入反应器中，搅拌均匀后，将叔丁醇钾投入反应器中，缓慢升温至回流，回流反应2h，TLC监控反应过程，确定反应完全后，将反应液冷却至室温，以6mol/L的盐酸溶液萃取，收集盐酸层，有机层再用6mol/L盐酸溶液萃取，合并盐酸层，转入另一反应器中，加热至回流，回流反应12h，反应时间到后，冷却至室温，用饱和NaOH调节pH值大于14，调节过程中，控制温度低于30℃，用二氯甲烷萃取至水相无产物，有机相加入无水硫酸钠干燥2h，滤除无水硫酸钠，收集滤液，将滤液减压浓缩至干，残留物加入异丙醇搅拌溶解。将反应液冷却至10℃搅拌析晶2h，放料离心，用冷丙酮洗涤固体，固体于60℃热风干燥4h；
S3：取步骤S2中制得产物投入反应釜中，加入丙酮和吲哚-3-羧酸，室温搅拌下缓慢滴加草酰氯，将反应液加热至回流，保温回流反应5h，同时TLC监控反应过程，确定反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，充分搅拌后分层，取水层加入1mol/L的NaOH水溶液调节pH＝9～10，抽滤，滤饼加水洗涤2次，45℃烘干；
S4：取步骤S3中制得产物，和丙酮、异丙醇投入反应釜中，加热回流溶解，再加入活性炭，保温回流脱色30min，趁热过滤，滤饼用热的丙酮洗涤2次，滤液转入结晶釜中，加热至45℃使溶解，加入甲烷磺酸，加热至回流，搅拌回流1h，时间到后，将反应液冷却至5～10℃，搅拌析晶2h，放料离心，固体晾干；
S5：取步骤S4中制得的产物，加入混合溶剂，逐渐加热至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却降温至室温，逐渐析出大量固体，析晶2h后过滤，收集固体，用冷的混合溶液洗涤固体，过滤，收集精制后的固体，40℃热风干燥2h。
3.如权利要求2所述的一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述溶剂采用二氯甲烷、乙酸乙酯。
4.如权利要求2所述的一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述羟基保护剂包括二氢吡喃、三甲基氯硅烷。
5.如权利要求2所述的一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法，其特征在于，在步骤S5中，加热温度为混合溶剂的回流温度。
6.如权利要求2所述的一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述混合溶剂采用异丙醇与水的混合溶剂。
7.如权利要求6所述的一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法，其特征在于，所述异丙醇与水的体积比在0.01:1～1:1。
8.如权利要求2所述的一种甲磺酸多拉司琼晶型及制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述析晶温度为0℃～15℃。
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