JPH01290670A - Ｎ―置換されたイミダゾール、その製法及びこれを含有するエストロゲン原因疾病治療剤 - Google Patents

Ｎ―置換されたイミダゾール、その製法及びこれを含有するエストロゲン原因疾病治療剤

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JPH01290670A
JPH01290670A JP1078748A JP7874889A JPH01290670A JP H01290670 A JPH01290670 A JP H01290670A JP 1078748 A JP1078748 A JP 1078748A JP 7874889 A JP7874889 A JP 7874889A JP H01290670 A JPH01290670 A JP H01290670A
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imidazolyl
butyl
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carboxylic acid
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JP1078748A
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Peter Strehlke
ペーター・シユトレールケ
Rolf Bohlmann
ロルフ・ボールマン
David Henderson
デヴイツト・ヘンダーソン
Yukishige Nishino
西野　幸重
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＮ−置換されたイ（ダゾール、その製法及びこ
れを含有する医薬品に関する。
不発間尺よる化合物は一紋穴！： 〔式中、Ｒ１は水素原子、飽和又は不飽和、直鎖又は分
枝鎖状の炭素原子１〜１０個を有する炭化水素基又は炭
素原子６〜９個を有する環式炭化水素基又は炭素原子４
〜１２個１に有するシクロアルキルアルキル基又は炭素
原子７〜１０個１にπするアリールアルキル基を表し、
Ｒ，ｔｊ：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換又
は非置換のメチル基、誘導体化されていてもよいカルボ
キシル基％置換又は非置換の炭素原子２〜１０個を有す
るアルカノイル基、置換又は非置換のベンゾイル基ｔ−
表し、Ｒ＋１は水素原子又は置換又は非置換のベンツル
オキシ基を表し、ｘ　Ｂ　−０Ｈ−Ｎ−；　−０Ｈ−Ｎ
”−又ｎ　ｓ　＊　ａすコにｘｐ表される。　　　　０
（−′ 一般穴ｌの化合物はその塩の形で存在してもよい。
Ｒ１として挙げられるＩＩ！和又は不飽和、直鎖又は分
枝鎖状の炭２原子１〜１０個を有する炭化水素基は、例
えばメチル−、エチル−、プロピル−、グロペニルー、
イングロビルー、プデルー、ヘキシル−、オクチル−及
びデシル基でおル、その際プロピル基が有利である。炭
素原子３〜９個金有する環式炭化水素基としては例えは
シクロペンチル−及びシクロヘキシル基が挙げられる。
炭素原子２〜１０個ｔ−有するシクロアルキルアルキル
基としては例えばシクロペンチルメチル−及びシクロヘ
キシルメチル基が挙げられる。炭素原子７〜１０個をπ
するアリールアルキル基としては例えばベンシル基が挙
げられる。
Ｒ，として挙げられるハロゲン原子は弗素、塩素、Ａ素
及び沃素で必シ、その際、臭素が有利である。Ｒ２か置
換され九メデル基を異す場合にはメチル基のｔ換分とし
ては例えばハロゲン、エーテル−及びアイソ基、しかし
特にはヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−及びピロリ
ゾニル基が挙げられる。
更にＲ２は場合により誘導されたカルボキシル基を弄す
が、その際誘導体としては例えばカルボン酸エステル及
びカルボン酸アイドが挙げられる。メチル−、エチル−
及びプチルエステルエひにカルボン酸アずド、イソプロ
ピルアミド、アニリド及びピロリゾニルアミドが特に有
利であると判明した。
更にＲ沼は、場合にニジに換場れた炭素原子２〜１０個
を■するアルカノイル基金表す。例えばこのアルカノイ
ル基は直鎖及び分枝舶状でおってよく、鎖の任意の場所
で１個又は数個置換されていてよい。アルカノイル基の
置換分としてはハロゲン原子１びにメトキシ−、エトキ
シ−１７２ノー、ヒドロキシル−及びシアノ基が好適で
ある。有利なアルカノイル基はアセチル−、プロピノイ
ル−、ブチリル−、バレリル−及びカプロイル基が挙げ
られる。
その他Ｒ２として挙げられる置換されたベンゾイル基と
してはハロゲン原子、０１〜．−アルキル−、メトキシ
−、エトキシ−、アミノ−、ヒドロキシル−及びシアノ
基が好適でらシ、その際ベンゾイル基の任意の場所で置
換分が１個又は数個再任していてよい。
Ｒ３として挙げられる場合によ）置換されたペンツルオ
キシ基は芳香１ｇＫおける置換分として１個又は数個ハ
ロゲン原子Ｉびにヒドロキシル−、エーテル−、アイノ
ー及びシアノ基を含有することができる。置換されたベ
ンツルオキシ基としては６−ブロム−，４−ブロム−１
４−クａルー、２．３−１２，４−１４，５−及び４，
６−ククロルベンンルオキン基が特に有利であると判明
した。
基Ｘとしては芳香族としてピリシン−１曾リシン−Ｎ−
オキシド−又はチオフェン環全形成することができるよ
りな２価の基が使用される。
基Ｒ３及びＲ３は芳香族環の該当する全ての位置に存在
することができる。
一般穴■の化合物の可能な塩としては有機又は無機故の
生理的に認容性の塩が挙げられる。
塩としては特にマロン数基、琥珀酸塩、塩酸塩及び臭化
水２酸塩か好適である。
一般穴ｌの化合物はニストロダン生合成の抑制剤（プロ
マターゼ抑制剤）である。従ってこの化合物はエストロ
ゲンが原因であるか又はエストロゲンに依る病気の治療
に好適でおる。従ってこの化合物はエストロゲン誘発性
又は刺激性の腫瘍、例えば乳癌又は前立腺肥大の治療に
好適でめる〔デ　ラン七ント（Ｔｈｅ　Ｌａｎａ６ｔ　
）１２５７〜１２３９Ｊｔ（１９８４年）〕。
本発明による化合物は保妊能に影響を及ぼすためにもｊ
ｔｌｌである。即ち高められたエストロゲン値により惹
起された男性の不妊症をこの新規作用物質を用いて除く
ことができる。
更にこの化合物は妊娠可能な年齢の女性でエストロゲン
抑制によって***を抑制するための避妊薬として使用す
ることができる。
恐らくアロマターゼ抑制剤は脅威的な心筋梗塞の治療に
も好適でらるでわろつ。それは高められたエストロゲン
値がヒトで心筋硬水を惹起しうるからである（米国特許
第４２８９７６２号明細書）。
アロマターゼ抑制作用を有する公知物質は、ステロイド
の他に次の非ステロイド物質でもある；例えば欧州特許
出願公告第０１６５７７７〜０１６５７８４号明細書に
記載の種々の窒素複素環、”７ヤーナル・オプ・メディ
カルークｉストリー（Ｊｏｕｒｎａｘ　ｏｆＭｅｄｉｃ
ａｌ　Ｏｋｉｅｍｉｓｔｒｙ）”第２９巻、１３６２〜
１３６９ＪＩ（１９８６年）に記載のｔｌＩＬ換され九
グルタル醗イイド、欧州特許出願公告第０１６５９０４
−＠明細書に記載のイくダシ−ペンゾール及び欧州特許
出願公告１８０２３６９４０号明細書に記載の複素環式
の置換されたトルエンニトリル。
そＯ他の公矧非ステロイド系アロマクーゼ抑制剤と比較
して、本発明による化合物はその他の酵素系を著しく損
なうことなくアロマターゼ０酵素系をよシ強力に選択的
に抑制するということによって特徴付けられる。
化合物の酵素活性及び酵素遇択性ｔ−測定するために生
物学的検査人及びＢを用いる。
検査人 アロマターゼ活性の測定 アロマターゼの酵素系を抑制する化合物の力、を胎盤か
ら得られたくクロ？−ムで調べた。
〔１β−５Ｈ〕−アンドロステン７オンのエストロンへ
の芳香族化合物化に際して反応生成物として遊離される
トリチクムー標識付けされた水（３ｎｓｏ）　ｏｉ！離
をトンプソン（Ｔｈｏｍｐ＃ｏｎ　）及びシイプリ（ａ
ｉｉｔｌｒｉ　）の方法（＠グヤーナルｅォプ、バイオ
ロン力ルーケξストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｏａｌ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　’第２４９
巻、５５６４〜７２真（１９７４年））によシ測定する
。相応する抑制値（ｘ４．アロマターゼ）をグラブ測定
によシ抑制濃度国対して１／４をスポットしてツキンン
（Ｄｉｘｏｎ　）の方法（°バイオケミカル−７ヤーナ
ル（Ｂ４ｏｏｈ＠ｍ１ｏａｌＪｏｕｒｎａｌ　）第９４
巻、７６０頁（１９６５年））Ｋよ＃）測定する。
検査Ｂ １１／−ヒドロキシ２−ゼ活性の測定 １１β−ヒドロキシラーゼ活性はウシの副腎から得られ
た（トコンドリアで測定する。「１゜２１−”ＨＪ−１
７α−ヒドロキシ−１１−デソキシコルチコステロンの
＝ルチゾールへの変換はミタニ（Ｍｉｔａｎｉ　）その
他の方法（（２ヤーナル争オプ・バイオログカル・ケミ
ストリー、第２５０巻、８０１０〜１５貞（１９７５年
））に↓り住じる反応生成物の薄層クロマトグラフィー
にＬシ測定する。反応が５０％抑制される被検化合物の
濃度を測定するが、その際基質濃度は見かけのにｍ値に
相応する。
本発明によるアロマターゼ抑制剤（５−［１−（１−イ
（ダゾリル）−ブチルツー２−チエニル）−ペンテルー
ケトン（化合物２）及び６−（４−クロルベンゾルオキ
シ）−４−１−（１−イくグゾリル）−ペンチル−ビリ
クン（化合物３）の例で、これらが文献上公知の７０マ
ターゼ抑制剤４−（１−（１−イ（ダゾリル）−ゾチル
〕−ベンゾニトリル（化合物１）（欧州特許出願公告第
０２３６９４０号）に比して、化合物１と同じアロマタ
ーゼの抑制作用（化合物２）及び化合物１よシ強い抑制
作用（化合物３）ｉＣおいて（検量人）選択的な作用を
有する（検量Ｂ）ことが示される。
検査人　　　　　　　　横＊Ｂ 化合物　　　Ｋｉ、アロマターゼ　　エ０６゜１１β−
ヒドロキシラーゼ化合物１　　１．１ｎモル／ｌ　　　
　　　　９４ｎモル／ｌ化合物２１．１ｎモル／ｌ　　
　　　　　　１μモｈ／１化合物３　　０．６４ｎモル
／ｌ　　　　　２３０μモル／ｌ化合物の投与すべき量
は広い範囲内で変動し、有効量をカバーしうる。治療す
べき状態と投与ｔｓ類に応じて投与される化合物の量は
１日当〕０．０００１〜１０■／体ｘｋｇ、有利には０
．００１〜１Ｎ９７体重ゆであってよい。
経口投与のためにはカプセル、丸剤、錠剤、糖衣錠等が
挙げられる。配量単位は作用物質の他に製薬的に堅容性
の賦形剤、例えば澱粉、糖、ソルビット、ゼラチン、滑
剤、珪酸、滑石等を含有することができる。１０適用の
丸めの個々の配量単位は例えば作用物質（プローｆメー
ゼ抑制剤）０．０５〜５０■を含有することができる。
腸管外適用のためには作用物質を生理的に認容性の希釈
剤中に溶かすか又はＭ濁させることができる。希釈剤と
しては極めてＳ繁に、溶解助剤、表面活性剤、懸濁剤又
は乳化剤混合物を添加してか又は添加せずに油を使用す
る。使用される油の例としてはオリーブ油、落花生油、
綿実油、大豆油、ヒマシ油及び胡麻油が挙げられる。
化合物は遷延性の作用物質遊離を可能にするようにｖ４
製しておくことができるデポ−注射又は埋込み製剤の形
で使用することができる。
埋込み剤は不活性物質として例えは生物学的に分解可能
な重合体又は合成シリコーン、例えばシリコーンコゞム
を含有することができる。作用物質はその他にＤ友達用
のために例えば膏薬中に混入することができる。
従って本発明は医薬品及びエストロゲンによる０気の治
療用のこの製剤を製造するために化合物を使用すること
にも関する。
本発明は史にｎ＊項１による一般式Ｉの置換さｎたイば
グｆ−ルの製法にも関するが、これは ａ）−紋穴！： 〔式中、Ｒ１、馬、Ｒａ　ＢｔびＸは式ｌに記載のもの
を表し、２は離脱しうる基を表す。〕の化合物を一般式
ｌ： 〔式中、Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を表す〕の
化合物と、 ））−紋穴■： 〔式中、Ｒ２′はＲ，／が電子引力性であシ、非脱プロ
トン性の基でおるという条件で式１のＲ２と同じものを
表し％　Ｒ５及びＸは式Ｉにおけると同じものｔａす〕
の化合物を一紋穴■：Ｒ１−Ｚ　　　　　　　　　　　
（Ｖ）〔式中、Ｒ１は請求功１に記載のものを弄し、２
は離脱しりる幕を表す〕の化合物と、 ０）−紋穴■： 〔式中、Ｒ１，Ｒ３及び又は請求項１に記載のものを表
し、Ｒ４はハロデ／原子を宍す〕の化合物を金属シアン
化物と反応させてシアノ化合物に変え、場合によ〕シア
ノ化合物を金ＪＸＦＴ根比合物を用いてプルカッイル−
又は場合によって置換されたベンゾイル誘導体に変え、
場合にＸ、ジシアノ化合物を加水分解して刀ルがキシル
化合物又はカルボン醗アはドに変え、場合にょ〕カルボ
キシ化合物をアルコールと反応さゼてエステルに変え、
場合によりエステルを還元剤を用いてヒドロヤシメチル
化合物艮し、場合にょ夛ヒトクキジメチル化合物金ハｏ
ａｒ’ｙ化剤を用いてハロゲンメチル化合物にし、場合
にｘｂハロゲンメチル化合物全シアニドと反応さセてシ
アノメチル化合物にし、場合にＬ）カルボキシル化合物
をハロゲン化剤を用いて刀ルボン酸ハロデン化物にし、
場合によジカルボン醒ハロゲン化物をアンモニアと反応
さセてカルボン酸ア（ドに変えるか又はアミンと反応さ
セて［換されたカルボン酸アばドに変えるか、 ｄ）−紋穴■： 〔式中、Ｒ１及びＲ５は肪求勇１に記載の物１：表す〕
の化合換金酸化剤を用いてビリシン−Ｎ−オキシドに変
光、場合によシ親電子物及び金属シアン化物を用いて又
はトリメチルシリルシアニドと反応させてシアン化合物
にすることを特空とする。
ａ）Ｉｃ記載の反応の力めには離脱しりる基２としては
例えばベン２ル性ヒドロキシル−、メシル−、トシル−
、トリフｒ）−トー及びアセチル基が単げられる。好適
な基としてハロダン、項六及びＡ素が有利でちると判明
した。使用される方法は特にＥｕｒ、ＪｏＭｅａ、Ｏｈ
＠ｍ、　２３１〜２３７頁（１９７９年〕に記載されて
いる。
−紋穴Ｉの置換分Ｕとしては水素及びアルカリ金！！４
Ｒ子が挙げられる。アルカリ金践元累としてはリチウム
、ナトリウム及びカリウムが有利である。
ａ）Ｋ記載の反応、−紋穴１０化合物と一般穴亘の化合
物の反応は全ての不活性■梳溶剤中で実施することがで
きる。溶剤としては例えばツメチルホルムアミド、ツメ
チルスルホキシド及び悶々のエーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン及びジエチルエーテル）が好適
である。
式蔦の化合物とイミダゾール（弐１、Ｍは水素である）
の反応は溶剤なしでもイミダゾールの融点と沸点の間の
温度で、有利には１ｏｏ〜２００℃で行うことができる
。
一般式Ｉの化合物の製造は方法ｂ）ｒ：ｚりても行つこ
とができる。その際一般弐■の化合物と一般式Ｖの化合
物との反応が行われる。−紋穴■の化合物の離脱しうる
基２としては例えばａ）で挙げたような慣用の全ての離
脱しりる基が好適である。
方法ｂ）により一般式Ｉの化合換金製造するために塩基
を用いて一般穴■の化合物から相応するベン２ル陰イオ
ン全製造し、標準方法を用いて一般式Ｖの化合物と反応
させる。一般弐■の化合物中のベングル性−０Ｈ２−本
は塩２Ｔｉを用いて側光ば第三アミン、水素化す）　Ｉ
Ｊウム、水素化リチウム、リチウムジインプロぜルアミ
ド及び水素化マグネシウムとの反応によって脱プロトン
化させて、−紋穴Ｖの化合物と反応させることかで色る
。方法ｂ）は有利にはＲ２が受答基、例えばシアノ−又
はベンゾイル基金表す場合に使用される。
一般式Ｉの化合物は方法ｃ）゛によっても製造すること
ができる。その際一般弐■の化合物を標準方法によって
反応さセる。可能な基Ｒ４としてはハロｒ：／原子、例
えば塩素及び臭素が好適でおる。
金属シアン化物、例えばシアン化銅（＋）の求核的置換
によってハロゲン化合物を相応するシアノ化合物に変え
ることができる。
得られるシアノ化合物？史に金属有機化合物、例えばグ
リニャード化合物を用いてアルカノイル−又はベンゾイ
ル化合物に変えることができる。シアノ化合物を特別な
還元剤、例えばナトリウム−トリエトキシアルミニウム
ヒドリド、リチウム−トリエトキシアルミニウムヒドリ
ド、ナトリウムアルミニクムヒドリド又はアルミニウム
ーニククル合金を用いて酸、有利にはＷｌ、酸に還元す
ると、相応するアルデヒドか得られる。
シアノ化合換金加水分解条件下に相応するカルボン酸又
はカルボン酸アミドに変えることができる。得られるカ
ルボキシル化合物全随意にアルコールとエステル化の′
！！Ａ準条件下で反応させて、相応するカルボン酸エス
テルにすることかで色る。
カルボン酸エステルは再び一連の遂次生成物の出発生成
物でるる。従って、エステルを還元剤、例えばりチウム
アルずニウムヒドリドを用いてヒドロキシメチル錦導体
に変えることかで色る。
ヒドロキシメチル誘導体はノ・ロダ７化剤、例えば塩化
チオニルを用いてハロｒ／メチル誘導体、例えば塩化メ
チル誇導体に変えることがで龜る。ハロｒ／メチル化せ
物は史に求核的ｔ１を換によって、例えはアルカリ金属
シアン化物、アンモニア又はアミンと反応１ゼること（
よってシアノメチル−、アミノメチル−１又はアルキル
アイツメチル化合物に変えることができる。
得られるカルボキシル化合物ｔハロｒン化剤、例えば塩
化チオニルを用いて酸ハｌ：ｌデン化物、例えば酸塩化
物に変えることができる。カルボン酸ハロゲン化物は再
び一連の遂次生成物のための出発生成物である。アンモ
ニア又はアミンと反応させることによって相応するアミ
ドが得られる。
Ｘが一０Ｈ−Ｎ−又は−０Ｈ−Ｎｏ−を弄す一般式１０
化合物は方法ａ）　Ｉｃよっても製造することができる
。その際−紋穴■の化合物１に酸化剤、例えば過酸化水
素を用いて相応するビリシン−Ｎ−オキシドに変えるこ
とができる。このビリクン−Ｎ−オキシドを＠ヘテロサ
イクルズ（Ｈ＠ｔｅ−ｒｏｃｙｏｘｅｓ　）”第２２巻
、２６７５員（１９８４）に記載の方法によシ反応させ
ると、Ｒ２がシアノ基ヲ表す一般式ｌの化合物が得られ
る。シアノ化合物は方法Ｃ）に記載のようにして遂次生
成物に変えることかで色る。
次に本発明ｆｃ夾施例につき詳説する。
例１ ２−［１−（１−イ（ダゾリル）−ブチルツー５−ブロ
ム−チオフェン ５−１”ロム−チオ７エンー２−カルブアルデヒドから
出発してプロピルマグネシウムプロミドと反応させるこ
とによって＾ｔニアルコールが得られ、これを更に塩化
チオ；ルと反応さセることＩＣよって１−（５−ブロム
−２−チエニル）−１−クロル−プロパンに変える。イ
ミＦゾール０．１２２ｇ１’メチルホルムアミド６ｄ中
に溶かし、水床化ナトリウム（８０％）　０．０５４９
を加える。１時間岸温で抗拝する。この溶液にジメチル
ホルムアミド２　ｍｌ中の１−（５−ブロム−２−チエ
ニル）−１−クロル−プロパン０．３６０９’を滴加し
、−夜室温で攪拌する。そＶ後、反応混合物′ｆｔ２Ｎ
の一飄ＩＬｌＯ露ｊ中に注ぎ、エーテルで抽出する。水
相ｆ：Ｒ＊ｙｙリウムを用いてアルカリ性にし、引Ｉｎ
酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル相をＪ４全中で
濃縮し、ＴＡ渣を体管で蒸偏□する。
沸点：１８０〜ｂ ２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチルツー５−ブロ
ム−チオフェン０９７０．？が得られる。
例２ ５−ＣＩ−（１−イずグゾリル）−ブチルコーチオフエ
ン−２−カルボニトリル ブロム化合物（例１からの）　０．０４　＆七Ｎ−メチ
ルピロリドン２―中に浴かし、シアン化銅（１）　０．
０５９を添加し、アルコ９ン下に１８０°Ｃで５時間撹
拌する。反応溶液にアンモニア水（ｉ−チｉ加し、引き
続き酢酸エステルで抽出する。■機相をｘ壁中で濃縮し
、残留する油状物を球Ｉｎで蒸留する。沸点：　１８０
’Ｃ１０，０３＜リバール。
５−ＣＩ−（１−イミダゾリル）−ブチルコーチオフ二
ンー２−カルボニトリルｏ、ｏ　１ｉ　ｉｘｍられる。
例６ ２−［１−（１−イば夕”グリル）−ブチルクー４−ブ
ロムーチオフエ／ 市販の４−ブロム−チオフェン−２−カルブアルデヒド
からプロピルマグネシウムプロミドと反応させ、引き続
き塩化チオニルを用いて塩素化することによって１−（
４−ブロム−２−チエニル）−１−クロル−ブタンが得
られる。
塩素化合物とイミダゾールとの反応は例１と同様にして
行う。２−［１−（１−イミダゾリル）−プデル〕〜４
−ブロムーチオフェンが得うれる。
例４ ２−１−（１−イミタ”ゾリル）−ブチル〕−デオフエ
ンー４−カル４ぐニトリル ２−Ｎ−（１−イミダゾリル）−ブチル」−４−ブロム
−チオフェン０．６９をＮ−メチルピロリドン５慮ｌ甲
に俗かし、シアン化銅（１）　０．３９を加え、１８０
℃で５時８投拌する。引き続き、反応混合換金希釈し几
アンモニア前液１００ｄ中に注ぎ、酢酸エステルで抽出
する。酢酸エステル相を真空中で濃縮し、球′Ｕで７Ａ
幀する。
洟点：１８０℃／　０．０６ミリバール。２−〔１−（
１−イミダゾリル）−ブチルコーチオフエン−４−カル
ボニトリル０．１９０　Ｎが得られる。
例５ （５−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−チ
エ＝ル１−ペンテルーケトン テトラヒドロフラン２ｗＪ中のマグネシウム０．１８２
　＆及び臭化ぺ／チル０．９３−がら調製シ九りリニャ
ール浴液にテトラヒドロ７クン６ｄ中の例２からのシア
ン化合物０．６９　＆の浴液及び臭化銅（１）　０．０
１５　、？？加える。室温で２０時間攪拌し７ｔｖｋ２
Ｍの塩酸に加え、エーテルで抽出する。水相を炭酸カリ
ウムを用いてアルカリ性にし、酢酸エステルで抽出し、
乾燥させ、蒸発１縮し、残渣を体管で蒸留する。表題化
合物０．３１が黄色の油状物として得られる。沸点：２
００〜２３０℃／　０．０５イリバール。
例６ ５−［１−（１−イミダゾリル）−ブチルツー２−チオ
フエ／−カルボン酸、ヒドロクロリド例２からのシアン
化合物１．１−濃塩酸５ｄと一緒に３時間還流下に煮沸
する。真空中で蒸発ａ縮よ、トルエンで５回後蒸留し、
残渣をイソプロパツールと一緒に煮沸する。表題化合物
が粘質の黄色樹脂として得られる。
例７ ５−［１−（ｊ−イミダゾリル）−ゾチル〕−２−チオ
７エンーカルボン酸ブチルエステル例６からの散１．２
１１−プクノール２０ｊ中に溶かし、浴液を氷冷下に堪
化水木ガスで飽和さセる。２０時間後、蒸発濃縮し、炭
酸カリウム溶液とエーテルに分け、エーテル相を分離す
る。
溶剤を乾燥てせ、蒸発濃縮した後、体管で島へする。表
幼化合物２００■がａられる。沸点：２３０℃／　０．
０５ミリバール。
例８ ５−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−テオ７エ
ンー２−メタノール 例７からのブチルエステル０．２．９　ｋテトラヒトｏ
；７７ン３Ｍｌ中でリチウムアルミニ’７Ａｔ＝）リド
０．２　ｇ音用いて還元し、常法で後処理する。
表題化合物０．２９が油状物として拘られる。
例？ ５−（１−（１−イ（ダゾリル）−ブチル〕−デオ７エ
ンー２−アセトニトリル 例８からのアルコール０．２９を塩化チオニルを用いて
（室温で２時間、蒸発濃縮、トルエンで５回後票ｉ留）
クロルメチル化合物の塩酸塩に変え、これをツメデルス
ルホキシド２冨Ｉ甲に亀かし、シアン化ナトリウム０．
２９を加える。
２０時間攪拌した後、希釈したアンモニア浴αに注ぎ、
酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル抽出物全乾燥させ
、悉発ＩＢ縮する。体管で蒸留した後、表題化合物か油
状物として得ら１．る。
沸点：２１０〜ｂ 例１０ ！：ｌ−［１−（１−イミダゾリル）−プナル〕−２−
チオ７エンーカルボン酸アニリド 例６からの酸０．７　ｇ　”；ｃ常法で塩化チオニルを
用いて酸塩化物に変え、塩化メチレン１０ｄＬＰのアニ
リン０．９１　ｍ〆を用いてアミドに変える。
トルエンから再結晶さセた後、融点１６５〜１６６℃の
表題化合物ｏ、ｉ　ｓ　ｙがイ０られる。
例１１ １−（シクロヘキシル−２−チエニル−メチル）−イく
ダゾール ｆ　オフエン１２．６．！７及びヘキサン中のブチルリ
チウムの１．６モル１Ｘｄｉｔ９４ｔｊからエーテル１
０１中で常法で２−テエニルリチウムヲＲ造し、シクロ
ヘキサン、アルデヒド１６．８．９　ト−４０℃で反応
させる。−４０”Ｏで１５分間及び室温で１時間後九常
法で後処理し、蒸留するニアクロヘキシル−（２−チエ
ニル）−メタノール１４９が得られる。
佛点：１６６〜１７２℃／２０ミリバール。
これを０．５９壇化チオ＝／Ｉ／１ｄｆ有する塩化メチ
レン１０ｄ中に氷冷下に階か丁；呈温で２０時間後、Ｘ
９中で蒸発濃縮し、トルエンを用いて後蒸留する。塩化
物音イミダゾール０．５５Ｉと一緒艮１６０℃で２０時
間辺温する。次いで過剰の２Ｍの塩酸とエーテルに分配
し、水相を炭酸カリクム金用いてアルカリ性にし、酢酸
エステルで抽出する。乾燥させ、蒸発濃縮した後、原管
で蒸留する。表題化合物が沸点：２３０”Ｏ／　０．０
３イリバール１ｋＶする油状物として得られる。エーテ
ルと導枠する際に化合物は晶出する；融点９０〜９２’
Ｏ。
例１２ （５−（１−（１−イくダゾリル）−ブチルツー２−チ
エニル）−エチル−ケトン 例５と同様にしてシアン化合物をエチルマグネシウムプ
ロミドと反応さセる。表題化合物は原管で２２０℃／　
０．０３　＜　ＩＪバールで沸騰する。
例１３ ４−Ｃｉ−（１−イミダゾリル）−ブチルツービリシン この反応に必要な出発物質、４−（１−クロルブチル）
−ビリクンは下記の反応順序で得られる。市販の４−ブ
ロムビリシンをハｃｌゲン化金属又換によって相思する
４−リチクムーピリグン化合物に変える。このリチウム
化合物をブチルアルデヒドを用いて相応する第二アルコ
ールに変える。アルコールを引無続き塩化チオニルとの
反応によって４−（１−クロルブチル）−ビリクンに変
える。イミダゾール０．６８　＆をゾメデルホルムアミ
ド５ｄ中に静かし、水素化ナトリウム（８０％’）　０
．３　＃を６刃し、呈温で１０分間攪拌する。この溶液
ＩＣＣｉチルホルムアミド４−中０４−（１−クロルブ
チル）−ビリシン６゜８７ｇの浴液１に添加し、２４時
間罠温で攪拌する。引き続き、１０％の塩酸ｉｏｏ、ｊ
中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。水相を水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性にしく　ＰＪ（１３＞、塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン溶液ｔＸ空中で蒸発濃
縮し、残渣を原管で蒸留する。
沸点：１７０〜１９０’Ｃ／　０．０４　（リバール４
−（１−（１−イミダゾリル）−ブチルツービリノン０
．３　Ｆが得られる。
例１４ ３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチルツービリシン この誘導体の製造は例１３と同様にして行り。
６−プロムービリ／ンから出発して相応する３−リチウ
ムぎりシン化合物を製造し、ブチルアルデヒドと反応さ
せる。第二アルコールを塩化チオニルと反応させること
によって塩素化合物に変える。イミダゾールによる塩素
の置換によって３−　ＣＩ−（１−イばダゾリル）−ブ
チル〕−ビリクンが得られる。化合物は１８０〜１９０
”Ｃ／　０．０３ミリバールで沸騰する。
例１５ ４−１−（１−イミダゾリル）−ゾデル〕−ピリゾンー
Ｎ−オキシド 塩化メチレン１０ｄ中の４−［１−（１−イミダゾール
）−ブチル〕−ビリツン（例１３）１．０．９　ｔ−前
もって装入する。これに塩化メチレン１０ｄ中に洛かし
たｍ−クロル過安息香酸２．１１から成る溶液を篩用す
る。２０時間と温で攪拌する。引き続き、３Ｎの塩酸５
−を添加し、エーテルで５回抽出し、水相を具窒中で蒸
発濃縮する。淡黄色の樹脂１．１’が得られる。
この樹脂をメタノール１０１Ｉｌｌ中に浴かし、塩基性
イオン交換体（メルク社（Ｐａ、Ｍｅｒａｋ　）の工ｏ
ｎｅｎａｕａｔａｕｓｏｈｅｒ　Ｉ　）にかける０引１
１メタノ一ル溶液金蒸発濃縮する。４−（１−（１−イ
ミダゾリル）−ブチル丁−ぎリシン−Ｎ−オキシド０．
８ｇが得られる。
例１６ ３−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ビリクン
−Ｎ−オキシド 例５１Ｃ記載の反応と同じよ５にして３−〔１−（１−
イミダゾリル）−デチル〕−ｖリシンをｍ−クロル過安
息＠酸と反応さセて、３−［１−（１−イ（ダゾリル）
−ブチルツービリクン−Ｎ−オキシドにする。
例１７ ４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチルツー２−シア
ンービリグン ４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ビリグン
ーＮ−オキシド０．１０９９ｆｔアセトニトリル２１１
ノに浴かし、これにトリメチルシリルシアニド０．１５
０．９及びトリエチルアミン０゜１０１９を添加する。
反応溶液を２２時間１１０℃で放はする。混合物を真窒
中で蒸発龜縮し、引き続き原管で蒸苗する。佛点：２１
０〜２２０℃１０゜０３５ミリバール。４−Ｃ１−（１
−イｉり′ゾリル）−ブチルツー２−シアノーピＩＪ　
Ｐン０．１０２　ｇが帯褐色の油状物として得られる。
例１８ ３−（１−（１−イミダゾリル）−ゾチル〕−６−クア
ンービリンンと３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチ
ルツー２−シアン−ぎりシンから成る混合物 ３−［１−（１−イミダゾリル）−デチル〕−ピリゾン
ーＮ−オキシド（例１６）０．６．９にアセトニトリル
６ｄ中に静かし、これにトリエチルアミン０．６３　ｍ
及びトリメチルシリルシアニド１．Ｏｄを児える。２４
時間１００℃で撹拌する。後処理は例１７と同様にして
行う。体管蒸ｉ！後、褐色の油状物０．６　ｆｌが得ら
れる。沸点：２１０〜ｂ 分析によって１．５−ｃｉ−ｃｌ−イミダゾリル）−ブ
チルツー６−ジアンーピリゾント５−［１−（１−イミ
ダゾリル）−ブチルツー２−シアン−ピリクンとの混合
物が存在することが確認される。
例１９ ６−（４−クロルベンフルオキシ）−４−［１−（１−
イミダゾリル）−ペンチルツービリシン３−　ｐ　＊　
＃　−４−ビリシンカルボニトリルから出発してグメテ
ルホルムアくド中の水素化ナトリウムＯ存在におＵる４
−クロルベンクルアルコールとの反応によって、３−（
４−クロル−ペンクルオキシ）−４−ビリシンカルボニ
トリルが得られ、これをジエチルエーテル中のブチルリ
チウムと反応させることにＬつで６−（４−クロルベン
ゾルオキシ）　−４−ウアレリールーピリゾンに変える
。この４−バレリル訴導体のケト基？水素化硼素ナトリ
ウム金用いて還元してヒドロキシル基にＬ；１−［３−
（４−クロルベンクルオキシ）−４−ビリゾルツー１−
ペンタノールが得られる。ペンタノール騎導体のヒドロ
キシル基１に塩化メチレン中の塩化チオニルを用いて塩
素基に対して父換し、６−（４−クロルベンクルオキシ
）−４−（１−クロル−ぺ／チル）−ピリランが（Ｉら
れる。引き続いての水素化ナトリウムの存在民おけるイ
ミダゾールとの反応（例１６と同様）匝ぶって５−（４
−クロルベンクルオキシ）−４−ＣＩ−（１−イミダゾ
リル−ペンチルツービリクンが得られる。
例２０ ６−（４−クロルベンゾルオキシ）−４−１−（１−イ
ばダゾリル）−ペンチルツービリクン−Ｎ−オキシド ６−（４−クロルベンクルオキシ）−４−（１−（１−
イミダゾリル）−ペンチルツービリシン０．６２４９を
例１５と同様にしてｍ−クロル過安息香酸０，４１０９
と反応さセる。
例２１ ５−（４−クロルベンゾルオキシ）−４−１−（１−イ
ミダゾリル）−ペンチルツービリクン−２−カルだニト
リルと３−（４−クロルベンクルオキシ）−４−［１−
（１−イミダゾリル）−ペンチルツービリシン−２−カ
ルボニトリルから成る混合物 ６−（４−クロルベンゾルオキシ）−４−（１−（１−
イ（ｆグリル）−ペンチル〕−ビリグンーＮ−オキシド
０．５７８．９　ｆｆｉ例１８に、工夛トリメチルシリ
ルシアニド０．４５０　、？と反応■せる。表門化合物
から成る混合物０．４８６９が得られる。高圧液体クロ
マトグラフィー、系塩化メチレン／メタノール（９：１
）、に工って化合物を分離することができる・ ５−（４−クロルベン２ルオキシ）−４−［１−（１−
イミｆゾリル）−ペンチル〕−ビリグンー２−カルボニ
トリルは１６２〜１３４°Ｃで溶融する。
５−（４−クロルベンゾルオキ’／　）　−４−（１−
（１−イＪｆゾリル）−ペンチルツービリクン−２−カ
ルボニトリルは帝褐色の油状物である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、飽和又は不飽和、直鎖又は
    分枝鎖状の炭素原子１〜１０個を有する炭化水素基又は
    炭素原子３〜９個を有する環式炭化水素基又は炭素原子
    ４〜１２個を有するシクロアルキルアルキル基又は炭素
    原子７〜１０個を有するアリールアルキル基を表し、Ｒ
    ＿２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換又は非
    置換のメチル基、誘導体化されていてもよいカルボキシ
    ル基、置換又は非置換されて炭素原子２〜１０個を有す
    るアルカノイル基、置換又は非置換のベンゾイル基を表
    し、Ｒ＿３は水素原子又は置換又は非置換のベンジルオ
    キシ基を表し、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼又はＳを表す〕の置
    換されたイミダ ゾール及びその塩の形の化合物。 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−チオフエ
    ン−２−カルボニトリル、 ２−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−チオフエ
    ン−４−カルボニトリル、 ２−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−４−ブロ
    ム−チオフエン、 ２−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−５−ブロ
    ム−チオフエン、 ｛５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−チ
    エニル｝−ペンチル−チトン、 ｛５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−チ
    エニル｝−エチル−ケトン、 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−チオ
    フェン−カルボン酸ヒドロクロリド、 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−−チ
    オフェン−カルボン酸ブチルエステル、 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−−チ
    オフェン−カルボン酸エチルエステル、 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−チオフェ
    ン−２−メタノール、 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−チオフェ
    ン−２−アセトニトリル、 ５−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−チオフエ
    ン−２−カルボン酸アニリド、 １−（シクロヘキシル−２−チエニル−メチル）−イミ
    ダゾール、 ４−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ピリジン
    、 ４−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ピリジン
    −Ｎ−オキシド、 ４−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−シア
    ン−ピリジン、 ３−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ピリジン
    、 ３−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−ピリジン
    −Ｎ−オキシド、 ３−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−６−シア
    ン−ピリジン、 ３−〔１−（１−イミダゾリル）−ブチル〕−２−シア
    ン−ピリジン、 ５−（４−クロルベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ペンチル〕−ピリジン−
    ２−カルボニトリル、 ３−（４−クロルベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダグリル）−ペンチル〕−ピリジン−
    ２−カルボニトリル、 ３−（４−クロルベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ペンチル〕−ピリジン−
    Ｎ−オキシド、又は ３−（４−クロルベンジルオキシ）−４− 〔１−（１−イミダゾリル）−ペンチル〕−ピリジンで
    ある請求項１記載の化合物。 ３、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＸは式 I に記載
    のものを表し、Ｚは離脱しうる基を表す。〕の化合物を
    一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を表す〕の
    化合物と反応させ、場合によりシアノ化合物を金属有機
    化合物を用いてアルカノイル−又は場合によつて置換さ
    れたベンゾイル誘導体に変え、場合によりシアノ化合物
    を加水分解してカルボキシル化合物又はカルボン酸アミ
    ドに変え、場合によりカルボキシル化合物をアルコール
    と反応させてエステルに変え、場合によりエステルを還
    元剤を用いてヒドロキシメチル化合物にし、場合により
    ヒドロキシメチル化合物をハロゲン化剤を用いてハロゲ
    ンメチル化合物にし、場合によりハロゲンメチル化合物
    をシアニドを用いてシアノメチル化合物にし、場合によ
    りカルボキシル化合物をハロゲン化剤を用いてカルボン
    酸ハロゲン化物にし、場合によりカルボン酸ハロゲン化
    物をアンモニアを用いてカルボン酸アミドに変えるか又
    はアミンを用いて置換されたカルボン酸アミドに変えて
    もよいことを特徴とする請求項１記載の一般式 I の置
    換されたイミダゾールの製法。 ４、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿２′はＲ＿２′が電子引力性であり、非脱
    プロトン性の基であるという条件で式 I のＲ＿２と同
    じものを表し、Ｒ＿３及びＸは式 I におけると同じも
    のを表す〕の化合物を一般式Ｖ：Ｒ＿１−Ｚ（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１は請求項１に記載のものを表し、Ｚは離
    脱しうる基を表す〕の化合物と反応させ、場合によりシ
    アノ化合物を金属有機化合物を用いてアルカノイル−又
    は場合によって置換されたベンゾイル誘導体に変え、場
    合によりシアノ化合物を加水分解してカルボキシル化合
    物又はカルボン酸アミドに変え、場合によりカルボキシ
    ル化合物をアルコールと反応させてエステルに変え、場
    合によりエステルを還元剤を用いてヒドロキシメチル化
    合物にし、場合によりヒドロキシメチル化合物をハロゲ
    ン化剤を用いてハロゲンメチル化合物にし、場合により
    ハロゲンメチル化合物をシアニドを用いてシアノメチル
    化合物にし、場合によりカルボキシル化合物をハロゲン
    化剤を用いてカルボン酸ハロゲン化物にし、場合により
    カルボン酸ハロゲン化物をアンモニアを用いてカルボン
    酸アミドに変えるか又はアミンを用いて置換されたカル
    ボン酸アミドに変えてもよいことを特徴とする請求項１
    記載の一般式 I の置換されたイミダゾールの製法。 ５、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＸは請求項１に記載のもの
    を表し、Ｒ＿４はハロゲン原子を表す〕の化合物を金属
    シアン化物を用いてシアノ化合物に変え、場合によりシ
    アノ化合物を金属有機化合物を用いてアルカノイル−又
    は場合によつて置換されたベンゾイル誘導体に変え、場
    合によりシアノ化合物を加水分解してカルボキシル化合
    物又はカルボン酸アミドに変え、場合によりカルボキシ
    ル化合物をアルコールと反応させてエステルに変え、場
    合によりエステルを還元剤を用いてヒドロキシメチル化
    合物にし、場合によりヒドロキシメチル化合物をハロゲ
    ン化剤を用いてハロゲンメチル化合物にし、場合により
    ハロゲンメチル化合物をシアニドを用いてシアノメチル
    化合物にし、場合によりカルボキシル化合物をハロゲン
    化剤を用いてカルボン酸ハロゲン化物にし、場合により
    カルボン酸ハロゲン化物をアンモニアを用いてカルボン
    酸アミドに変えるか又はアミンを用いて置換されたカル
    ボン酸アミドに変えてもよいことを特徴とする請求項１
    記載の一般式 I の置換されたイミダゾールの製法。 ６、一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿５は請求項１に記載の物を表す
    〕の化合物を酸化剤を用いてピリジン−Ｎ−オキシドに
    変え、場合によりトリメチルシリルシアニドと反応させ
    てシアノ化合物にすることを特徴とする、請求項１記載
    の一般式 I の置換されたイミダゾールの製法。 ７、請求項１又は２に記載の化合物少なくとも１種類を
    含有することを特徴とするエストロゲン原因疾病治療剤
    。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013540145A (ja) * 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JP2655422B2 (ja) * 1988-06-30 1997-09-17 日本電気株式会社 表示付個別選択呼出受信機
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JPH03130266A (ja) * 1989-07-28 1991-06-04 Hodogaya Chem Co Ltd 置換フェニルアルキルイミダゾール誘導体
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
CA2036147A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
TW224461B (ja) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
TW210334B (ja) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
DE4107038A1 (de) * 1991-03-01 1992-09-03 Schering Ag Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
DE4131584A1 (de) * 1991-09-23 1993-03-25 Sandoz Ag Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika
CA2129679C (en) * 1991-12-18 2000-05-09 Neng-Yang Shih Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
CN1040107C (zh) * 1993-01-02 1998-10-07 山道士有限公司 咪唑基甲基吡啶
CA2189068A1 (en) * 1994-04-27 1995-11-02 Nobuo Mochizuki Imidazole derivative and process for producing the same
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
EP0891334A1 (en) * 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
US6673814B2 (en) * 1997-08-19 2004-01-06 Emory University Delivery systems and methods for noscapine and noscapine derivatives, useful as anticancer agents
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
WO2000034239A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
US6632818B2 (en) 2000-01-12 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6878731B2 (en) * 2002-08-14 2005-04-12 Pure World Botanicals, Inc. Imidazole alkaloids from Lepidium meyenii and methods of usage
JP4791183B2 (ja) * 2002-08-23 2011-10-12 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU2004289690A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
OA13336A (en) * 2003-12-15 2006-04-13 Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
JP5601859B2 (ja) * 2009-04-09 2014-10-08 日本合成化学工業株式会社 高純度（メタ）アクリロイル基含有イミダゾール系化合物の製造方法
CN102397275B (zh) * 2011-09-29 2013-05-01 天津科技大学 芳香化酶抑制剂

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546064A1 (de) * 1975-10-10 1977-04-21 Schering Ag Triazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4405634A (en) * 1977-10-19 1983-09-20 Burroughs Wellcome Co. Imidazole derivatives for treating myocardial infarction
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS6047257B2 (ja) * 1979-07-19 1985-10-21 旭化成株式会社 新規な塩基性物質およびその製造法
GR71915B (ja) * 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
JPS6036427B2 (ja) * 1980-12-05 1985-08-20 塩野義製薬株式会社 １−ベンジルイミダゾ−ル誘導体
CH648844A5 (en) * 1981-05-15 1985-04-15 Siegfried Ag Thenyloxy ethers of imidazolylmethylaryl compounds, their preparation and their use as fungicides and bactericides
DE3128277A1 (de) * 1981-07-17 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(5-(1-imidazolylmethyl)-thien-2-y1)-alkancarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3130250A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(5-((omega)'-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-(omega)-oxo-alkancarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3228266A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
IL69487A (en) * 1982-08-14 1987-01-30 Wellcome Found Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
IL74822A (en) * 1984-04-17 1989-06-30 Daiichi Seiyaku Co Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation
US4629795A (en) * 1984-05-25 1986-12-16 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing imidazole derivatives
US4731370A (en) * 1984-06-25 1988-03-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013540145A (ja) * 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0340153A1 (de) 1989-11-02
JPH01290663A (ja) 1989-11-22
JPH01287074A (ja) 1989-11-17
US5045558A (en) 1991-09-03
DE3811574A1 (de) 1989-10-19
US4916144A (en) 1990-04-10
US5021434A (en) 1991-06-04
EP0337928A1 (de) 1989-10-18
EP0337929A1 (de) 1989-10-18

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