JPH01246281A - 向精神性作用化合物及びその調製法 - Google Patents
向精神性作用化合物及びその調製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、新生合物、その調製法、その薬学的組成、お
よび治療用、特に、向精神性剤としてのその用途に関す
るものである。
よび治療用、特に、向精神性剤としてのその用途に関す
るものである。
[従来の技術]
向精神性作用を有する化合物はすでに技術上周知である
。特に2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミドの4−
置換語導体は、各種の疾病ニヨリ損傷を受けた認識機能
を回復させる貴重な向精神性剤である。こうした薬剤に
ついては、たとえば、Pharm、 Res、 Com
mun、、 16.67゜(1984) にバンフィ
らにより、またBrug Development R
es、;2 、447(1982)にイティルらにより
説明されている。上記薬剤のうち特に良く知られている
ものは、4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン
アセトアミド(オキシルアセタム)である。
。特に2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミドの4−
置換語導体は、各種の疾病ニヨリ損傷を受けた認識機能
を回復させる貴重な向精神性剤である。こうした薬剤に
ついては、たとえば、Pharm、 Res、 Com
mun、、 16.67゜(1984) にバンフィ
らにより、またBrug Development R
es、;2 、447(1982)にイティルらにより
説明されている。上記薬剤のうち特に良く知られている
ものは、4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン
アセトアミド(オキシルアセタム)である。
ベルヒドロアザシクロアルカ[1、2−a]lイミダゾ
ール特定誘導体も向精神性を示し、向精神性剤として期
待しうることがすでに発見されている。
ール特定誘導体も向精神性を示し、向精神性剤として期
待しうることがすでに発見されている。
[本発明の概要]
したがって、本発明は第1の様態として下記の構造(1
)を有する化合物を提供する:I R’ 1 この場合、 R′は水素、Cl−4アルキル、CH2C0OHR’ま
たはCH2C0OR’であり、そのなかの86とR7は
それぞれ水素またはC8−4アルキルであり、R2は水
素、Cl−5アルキル、またはアミノ酸R2CH(Nl
2) C0OHの残留R2であり、R3は水素、Cト、
アルキル、CONH2またはCO□R8で、そのなかの
R6は水素またはcl−4アルキルであり、 nは2,3または4である。
)を有する化合物を提供する:I R’ 1 この場合、 R′は水素、Cl−4アルキル、CH2C0OHR’ま
たはCH2C0OR’であり、そのなかの86とR7は
それぞれ水素またはC8−4アルキルであり、R2は水
素、Cl−5アルキル、またはアミノ酸R2CH(Nl
2) C0OHの残留R2であり、R3は水素、Cト、
アルキル、CONH2またはCO□R8で、そのなかの
R6は水素またはcl−4アルキルであり、 nは2,3または4である。
R′とR3をそれぞれC1−4アルキルとし、R2を0
1−、アルキルとするのがよい。また R1−R3のう
ち2つを水素とし、もう1つを水素以外のものにすれば
さらによい。できれば、R1−R3をすべて水素にする
のがよい。nは2にするのがよい。アミノ酸R2基とし
ては、たとえばCH3。
1−、アルキルとするのがよい。また R1−R3のう
ち2つを水素とし、もう1つを水素以外のものにすれば
さらによい。できれば、R1−R3をすべて水素にする
のがよい。nは2にするのがよい。アミノ酸R2基とし
ては、たとえばCH3。
(CH3) 2CH,phcH2、CH20H,CH2
CH2CONH2およびCH2C0OHなどがある。
CH2CONH2およびCH2C0OHなどがある。
C1−4およびCl−5アルキル基は、直鎖状または分
岐状のもの、特にメチル、エチルまたはイソブチル基に
することができる。
岐状のもの、特にメチル、エチルまたはイソブチル基に
することができる。
本発明の化合物としては、たとえば、以下のものがある
: 2.5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2
−a]lイミダゾール 2.5−ジオキソ−7a−メチルへキサヒドロ−IH−
ピロロ[1,2−al イミダゾール;2.5−ジオキ
ソ−3−メチルへキサヒドロ−IH−ピロロ[1、2−
a]lイミダゾール2.5−ジオキソ−3−イソブチル
ヘキサヒドロ−IH−ピロロ[1、2−a]lイミダゾ
ール2.5−ジオキソ−1−エチルへキサヒドロ−IH
−ピロロ[1,2−al イミダゾール;2.5−ジオ
キソ−3,7a−ジメチルへキサヒドロ−IH−ピロロ
[1,2−alイミダゾール; 2.5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2
−alイミダゾール−1−酢酸エチル;2.5−ジオキ
ソへキサドローIH−ピロロ[1,2−alイミダゾー
ル−1−アセトアミド;(3−L)−3−ベンジル−2
,5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2−
alイミダゾール; (3−L)−3−ヒドロオキシメチル−2゜5ジオキソ
へキサヒドロ−I H−ピロロ[1゜2−a]lイミダ
ゾール 2.5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1、2
−a]lイミダゾール7a−カルボン酸;2.5−ジオ
キソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2−alイミダ
ゾール−7a−カルボン酸工チル; 2,5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボキシアミド; 2.5−ジオキソオクタヒドロ−IH−イミダゾ[1,
2−alピリジン; 2.5−ジオキソオクタヒドロ−IH−イミダゾ[1,
2−al アゼピン; 構造(I)の化合物のうちの特定のものがキラル(掌性
)中心を1個または2個以上持ちうることが認められよ
う0本発明による化合物の光学異性体はすべて、全体的
または部分的分割状態とラセミ混合物の形で存在する。
: 2.5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2
−a]lイミダゾール 2.5−ジオキソ−7a−メチルへキサヒドロ−IH−
ピロロ[1,2−al イミダゾール;2.5−ジオキ
ソ−3−メチルへキサヒドロ−IH−ピロロ[1、2−
a]lイミダゾール2.5−ジオキソ−3−イソブチル
ヘキサヒドロ−IH−ピロロ[1、2−a]lイミダゾ
ール2.5−ジオキソ−1−エチルへキサヒドロ−IH
−ピロロ[1,2−al イミダゾール;2.5−ジオ
キソ−3,7a−ジメチルへキサヒドロ−IH−ピロロ
[1,2−alイミダゾール; 2.5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2
−alイミダゾール−1−酢酸エチル;2.5−ジオキ
ソへキサドローIH−ピロロ[1,2−alイミダゾー
ル−1−アセトアミド;(3−L)−3−ベンジル−2
,5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2−
alイミダゾール; (3−L)−3−ヒドロオキシメチル−2゜5ジオキソ
へキサヒドロ−I H−ピロロ[1゜2−a]lイミダ
ゾール 2.5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1、2
−a]lイミダゾール7a−カルボン酸;2.5−ジオ
キソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2−alイミダ
ゾール−7a−カルボン酸工チル; 2,5−ジオキソへキサヒドロ−IH−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボキシアミド; 2.5−ジオキソオクタヒドロ−IH−イミダゾ[1,
2−alピリジン; 2.5−ジオキソオクタヒドロ−IH−イミダゾ[1,
2−al アゼピン; 構造(I)の化合物のうちの特定のものがキラル(掌性
)中心を1個または2個以上持ちうることが認められよ
う0本発明による化合物の光学異性体はすべて、全体的
または部分的分割状態とラセミ混合物の形で存在する。
したがって、本発明はもう一つの様態として下記のいず
れかから成る、構造(1)を有する化合物の調製法を提
供する: a)下記の構造(2)を有する化合物と構造(3)を有
する化合物の反応: この場合、R1−R3およびnは構造(1)の場合と同
じであり、R4は水素、R5は水素、cl−4アルキル
またはベンジルである; または、 b)下記の構造(4)を有する化合物の環化; ■ 〜 1(’ この場合 R1−R3およびnは構造(1)の場合と同
じものであり、R4は水素、R8は水素、C1−4アル
キルまたはベンジルである。
れかから成る、構造(1)を有する化合物の調製法を提
供する: a)下記の構造(2)を有する化合物と構造(3)を有
する化合物の反応: この場合、R1−R3およびnは構造(1)の場合と同
じであり、R4は水素、R5は水素、cl−4アルキル
またはベンジルである; または、 b)下記の構造(4)を有する化合物の環化; ■ 〜 1(’ この場合 R1−R3およびnは構造(1)の場合と同
じものであり、R4は水素、R8は水素、C1−4アル
キルまたはベンジルである。
構造(2)と(3)の化合物の反応は、アルカリ金属ア
ルコキシドのような塩基が存在する適当な溶媒のなかで
加熱して反応させ、化合物(2)を酸添加塩(たとえば
、塩酸塩)の形のものを使用するのがよい。できれば、
溶剤として水を使用し、その中で還流させて反応させる
のがよい。
ルコキシドのような塩基が存在する適当な溶媒のなかで
加熱して反応させ、化合物(2)を酸添加塩(たとえば
、塩酸塩)の形のものを使用するのがよい。できれば、
溶剤として水を使用し、その中で還流させて反応させる
のがよい。
R4として水素、R5としてアルキルまたはベンジルを
使用する構造(4)の化合物の環化は、溶媒の有無にか
かわらず、適当な減圧下で化合物を加熱しておこなうの
がよい。できれば、還流温度の水中で構造(4)の化合
物を加熱して環化をおこなうのがよい。
使用する構造(4)の化合物の環化は、溶媒の有無にか
かわらず、適当な減圧下で化合物を加熱しておこなうの
がよい。できれば、還流温度の水中で構造(4)の化合
物を加熱して環化をおこなうのがよい。
R5が水素の場合の環化では、カルボキシル基を活性化
させるか、双極非プロトン性溶媒(中性溶媒)のなかで
ペプチド結合試薬を使用する必要がある。
させるか、双極非プロトン性溶媒(中性溶媒)のなかで
ペプチド結合試薬を使用する必要がある。
適用しうるカルボキシル基活性化方法と適用しつるペプ
チド結合試薬はすべて技術上周知であり、たとえば、M
、Bodansky、 Y、に1auserおよびM、
0ndettiによるPeptide 5ynthes
is ’(Wiley、 1976)、およびT、W、
Greeneによる“Protective Grou
ps in Organic 5ynthesis”(
Wiley、 1981)のなかで説明されている。カ
ルボキシル基の活性誘導体例としては、塩化アクリル、
アジ化アクリル、無水混合物(たとえば、クロロギ酸ア
ルキルまたは塩化ピバロイル)および活性エステル(た
とえば、トリクロ□ロフェニール、N−ヒドロオキシス
クシンイミドおよび1−ヒドロオキシベンゾトリアゾー
ル・エステル)などがある。ペプチド結合試薬例として
は、カルボジイミドおよびウッドワード試薬K(N−エ
チル−5−フェニルイソキサゾリウム−3゛−スルフォ
ネート)などがある。
チド結合試薬はすべて技術上周知であり、たとえば、M
、Bodansky、 Y、に1auserおよびM、
0ndettiによるPeptide 5ynthes
is ’(Wiley、 1976)、およびT、W、
Greeneによる“Protective Grou
ps in Organic 5ynthesis”(
Wiley、 1981)のなかで説明されている。カ
ルボキシル基の活性誘導体例としては、塩化アクリル、
アジ化アクリル、無水混合物(たとえば、クロロギ酸ア
ルキルまたは塩化ピバロイル)および活性エステル(た
とえば、トリクロ□ロフェニール、N−ヒドロオキシス
クシンイミドおよび1−ヒドロオキシベンゾトリアゾー
ル・エステル)などがある。ペプチド結合試薬例として
は、カルボジイミドおよびウッドワード試薬K(N−エ
チル−5−フェニルイソキサゾリウム−3゛−スルフォ
ネート)などがある。
適当な双極非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシドがある。
ラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシドがある。
R4が水素、R5が01−4アルキルまたはベンジルで
ある構造(4)の化合物の環化は、できれば、水酸化ア
ンモニウムの存在する、メタノールなどの適当な溶媒の
中で適度の温度約50℃で約1時間の短時間反応させる
か、反応が完了するまでおこなうのがよい。上記環化に
より、構造(1)の化合物が高収率で生成されるが、こ
の環化処理は前例のない最新の調製であり、本発明のさ
らにもう一つの様態となる。
ある構造(4)の化合物の環化は、できれば、水酸化ア
ンモニウムの存在する、メタノールなどの適当な溶媒の
中で適度の温度約50℃で約1時間の短時間反応させる
か、反応が完了するまでおこなうのがよい。上記環化に
より、構造(1)の化合物が高収率で生成されるが、こ
の環化処理は前例のない最新の調製であり、本発明のさ
らにもう一つの様態となる。
出発化合物(2)、(3)および(4)は、当業者に周
知の方法またはそれに類似する技術上周知の方法により
調製できる。たとえば R1とR4が水素で、R2がメ
チルまたはイソブチルである構造(2)の化合物は、J
、Am、 Chem、 Sac、、 53.3183[
19311および■、 4688. [1957]に
説明されている方式により調製でき、R1とR4が水素
で、R2がCH20Hである構造(2)の化合物は、J
、Biol。
知の方法またはそれに類似する技術上周知の方法により
調製できる。たとえば R1とR4が水素で、R2がメ
チルまたはイソブチルである構造(2)の化合物は、J
、Am、 Chem、 Sac、、 53.3183[
19311および■、 4688. [1957]に
説明されている方式により調製でき、R1とR4が水素
で、R2がCH20Hである構造(2)の化合物は、J
、Biol。
Che+++、 、 212 、217 [1955
コに説明されている方式により調製できる。また、R1
がエチルで、R2とR4が水素である構造(2)の化合
物は、 Chem。
コに説明されている方式により調製できる。また、R1
がエチルで、R2とR4が水素である構造(2)の化合
物は、 Chem。
Ber、、 89 、1363. [1956]に説
明されている方法により調製できる。またたとえば、R
3がメチルで、R5がエチル、nが2である構造(3)
の化合物は、J、Prakt、Chem、土 (4)、
153 [1955]に説明されている方式により調
製できる。R3が水素で、R5がエチル、nが2である
構造(3)の化合物は、J、Pharm、Soc、 J
apan、 75.822[1955]に説明されてい
る方式により調製できる。また、R3が水素で、R5が
メチル、nが3である構造(3)の化合物は、5ynt
hesis、 1982゜881に説明されている方式
により調製できる。
明されている方法により調製できる。またたとえば、R
3がメチルで、R5がエチル、nが2である構造(3)
の化合物は、J、Prakt、Chem、土 (4)、
153 [1955]に説明されている方式により調
製できる。R3が水素で、R5がエチル、nが2である
構造(3)の化合物は、J、Pharm、Soc、 J
apan、 75.822[1955]に説明されてい
る方式により調製できる。また、R3が水素で、R5が
メチル、nが3である構造(3)の化合物は、5ynt
hesis、 1982゜881に説明されている方式
により調製できる。
R3が水素で、R5がメチル、nが4である構造(3)
の化合物は、J、Org、 Chem、、 53.10
64[1988]に説明されている方式により調製でき
る。
の化合物は、J、Org、 Chem、、 53.10
64[1988]に説明されている方式により調製でき
る。
R3が水素、R5がイソブチル、nが2である構造(3
)の化合物は)ICOfl:H= CHCOziBu構
造をもつ化合物の還元により調製できる。この調製法は
新しいもので、本発明のさらにもう一つの様態となる。
)の化合物は)ICOfl:H= CHCOziBu構
造をもつ化合物の還元により調製できる。この調製法は
新しいもので、本発明のさらにもう一つの様態となる。
この反応は、貴金属触媒の存在する(:l−4アルカノ
ールのなかで大気圧の下で反応させるのがよい。できれ
ば、木炭触媒を使い、5%パラジウムの存在する96%
エタノールのなかで反応させるのがよい。
ールのなかで大気圧の下で反応させるのがよい。できれ
ば、木炭触媒を使い、5%パラジウムの存在する96%
エタノールのなかで反応させるのがよい。
R4が水素である構造(4)の化合物は、下記の構造(
5)を有する化合物を水素化させることによって調製で
きる: 〜 この場合、R1,、R3は構造(1)の場合と同じもの
で、mは0,1または2.R5は水素またはC1−4ア
ルキルまたはベンジルであり;また、この化合物は、R
4が水素である構造(2)および構造(3)の適当な化
合物から直接得られたものである。また、R4が水素で
ある構造(4)の化合物は、R4がベンジルである構造
(4)の化合物の触媒水素化により調製でき、後者の構
造(4)化合物は、R4がベンジルである構造(2)お
よび構造(3)の適当な化合物から調製できる。水素化
をおこなうための条件としては、N−保護基を除去する
とともに、側鎖二重結合が存在する場合には、たとえば
エタノールなどの適当な溶媒の中で木炭にパラジウムを
載せたような貴金属触媒を使って、それを少なくする。
5)を有する化合物を水素化させることによって調製で
きる: 〜 この場合、R1,、R3は構造(1)の場合と同じもの
で、mは0,1または2.R5は水素またはC1−4ア
ルキルまたはベンジルであり;また、この化合物は、R
4が水素である構造(2)および構造(3)の適当な化
合物から直接得られたものである。また、R4が水素で
ある構造(4)の化合物は、R4がベンジルである構造
(4)の化合物の触媒水素化により調製でき、後者の構
造(4)化合物は、R4がベンジルである構造(2)お
よび構造(3)の適当な化合物から調製できる。水素化
をおこなうための条件としては、N−保護基を除去する
とともに、側鎖二重結合が存在する場合には、たとえば
エタノールなどの適当な溶媒の中で木炭にパラジウムを
載せたような貴金属触媒を使って、それを少なくする。
R5がベンジルの場合は、R5が水素である化合物(4
)を直接得ることができる。
)を直接得ることができる。
構造(5)の化合物自体は、R4がphcH,ocoで
ある構造(2)の化合物と、下記の構造 (6) を
有する適当なカルボニル化合物を反応させることによっ
て調製できる: R’C0CH= CH(C)It)−COJ’
(6)この場合、R3,R5およびmは前述のもの
である。
ある構造(2)の化合物と、下記の構造 (6) を
有する適当なカルボニル化合物を反応させることによっ
て調製できる: R’C0CH= CH(C)It)−COJ’
(6)この場合、R3,R5およびmは前述のもの
である。
この反応は、高温下の適当な溶媒の中でおこなうが、適
当な触媒を使用してもよい。できれば、Tetraha
dron、 41.611.1985に説明されている
一本化p−トルエンスルホン酸の存在する、高温下のト
ルエンの中で反応をおこなわせるのがよい。
当な触媒を使用してもよい。できれば、Tetraha
dron、 41.611.1985に説明されている
一本化p−トルエンスルホン酸の存在する、高温下のト
ルエンの中で反応をおこなわせるのがよい。
R4がPhC)I2またはPhCH20GOである構造
(2)と構造(6)の出発化合物は、当業者に周知の方
法またはそれに類似する技術上周知の方法により調製で
きる。たとえば、R1と82が水素で、R4がPhCH
20COである構造(2)の化合物は、J、A[O。
(2)と構造(6)の出発化合物は、当業者に周知の方
法またはそれに類似する技術上周知の方法により調製で
きる。たとえば、R1と82が水素で、R4がPhCH
20COである構造(2)の化合物は、J、A[O。
Chem、 Soc、、 73.293[i [195
1]に説明されている方式により調製できる。R1とR
2が水素で、R4がベンジルである構造(2)の化合物
は、5ynthesis、 1983.329に説明さ
れている方式により調製できる。また、たとえば、R3
が水素、R8がエチル、mが2である構造 (6)
の化合物は、J、Pharm、 Soc、 Japan
、 75.622 [1955]に説明されている方式
により調製できる。R3がメチル、R5がメチル、mが
0である構造(6)の化合物は、J、Am、 Chem
、、 68. 2510 [1946コに説明されてい
る方式により調製できる。R3がメチル、R5がエチル
、mがOである構造(6)の化合物は、Annalen
der (:hemie、 264.248 [18
91コに説明されている方式により調製できる。特に、
R3が水素、R5がイソブチル、mがOである化合物
(6) は、3.4−エポキシブタノン酸イソブチル
(この調製法はE、P、Appl、 154,490に
説明されている)の基を触媒転位させた後、当業者に周
知の方法またはそれに類似する技術上周知の方法により
酸化することによって調製できる。たとえば、D、G、
Leeによる0xidation ″ Vol、1
; R,L、 八ugustine Ed、。
1]に説明されている方式により調製できる。R1とR
2が水素で、R4がベンジルである構造(2)の化合物
は、5ynthesis、 1983.329に説明さ
れている方式により調製できる。また、たとえば、R3
が水素、R8がエチル、mが2である構造 (6)
の化合物は、J、Pharm、 Soc、 Japan
、 75.622 [1955]に説明されている方式
により調製できる。R3がメチル、R5がメチル、mが
0である構造(6)の化合物は、J、Am、 Chem
、、 68. 2510 [1946コに説明されてい
る方式により調製できる。R3がメチル、R5がエチル
、mがOである構造(6)の化合物は、Annalen
der (:hemie、 264.248 [18
91コに説明されている方式により調製できる。特に、
R3が水素、R5がイソブチル、mがOである化合物
(6) は、3.4−エポキシブタノン酸イソブチル
(この調製法はE、P、Appl、 154,490に
説明されている)の基を触媒転位させた後、当業者に周
知の方法またはそれに類似する技術上周知の方法により
酸化することによって調製できる。たとえば、D、G、
Leeによる0xidation ″ Vol、1
; R,L、 八ugustine Ed、。
(Dekker、 191i9 )に説明されている遷
移金属化合物を使用して酸化できる。
移金属化合物を使用して酸化できる。
構造(1)の化合物は治療剤として使用され、特に、向
精神性作用を有する。つまり、高令化や、たとえばアル
ツハイマー病などの各種病症に伴なうもの覚えの悪さや
記憶障害を治癒する一助となる。
精神性作用を有する。つまり、高令化や、たとえばアル
ツハイマー病などの各種病症に伴なうもの覚えの悪さや
記憶障害を治癒する一助となる。
したがって、本発明は、さらにもう1つの様態として、
記憶障害を治癒する必要のある哺乳動物に構造(1)の
化合物を無害な有効量投与することにより、学習力を回
復させて記憶障害を治癒する方法を提供するものである
。上記病症に伴う認識障害は、形態学的研究結果(B、
E。
記憶障害を治癒する必要のある哺乳動物に構造(1)の
化合物を無害な有効量投与することにより、学習力を回
復させて記憶障害を治癒する方法を提供するものである
。上記病症に伴う認識障害は、形態学的研究結果(B、
E。
Toml 1nsOn :“Biochemistry
of Dementias”;P、J、Robert
s Ed、 ; John Wiley & 5ons
、 NewYork、 N−Y、 P、 15−22.
1980)や神経化学的研究結果(R,T、Bortu
set at、 : 5cience、 217.40
8゜、1982)により明らかにされたように、脳コリ
ン作用系統の欠損に関係があることが知られている。ま
た、認識機能の著しい低下は、アルツハイマー病、アル
ツハイマー型老人痴呆症および多重梗塞性痴呆症の患者
に特に認められる衰弱症状である。他方、抗コリン作用
薬のスコポラミンは人間(D、A、 Drachman
、 Archs、 Neurol、。
of Dementias”;P、J、Robert
s Ed、 ; John Wiley & 5ons
、 NewYork、 N−Y、 P、 15−22.
1980)や神経化学的研究結果(R,T、Bortu
set at、 : 5cience、 217.40
8゜、1982)により明らかにされたように、脳コリ
ン作用系統の欠損に関係があることが知られている。ま
た、認識機能の著しい低下は、アルツハイマー病、アル
ツハイマー型老人痴呆症および多重梗塞性痴呆症の患者
に特に認められる衰弱症状である。他方、抗コリン作用
薬のスコポラミンは人間(D、A、 Drachman
、 Archs、 Neurol、。
Chicago、 30,113.1974) と動物
(D、A、Eckerman。
(D、A、Eckerman。
Pharmacol、 Biochem、 Behav
、、12.595.1980)の双方に著しい記憶喪失
を生じさせるが、これは大脳皮質や海馬のような特定大
脳部位におけるアセチルコリン濃度の低下と直接関係が
ある。こうした前提に基すいて、構造(1)を有する各
種化合が、記憶の痕跡(mnestic trace)
と、海馬におけるアセチルコリン・レベルの低下の両方
に対するスコポラミンの破壊作用を防止するかどうかが
、特にラットを用いて試験されている。
、、12.595.1980)の双方に著しい記憶喪失
を生じさせるが、これは大脳皮質や海馬のような特定大
脳部位におけるアセチルコリン濃度の低下と直接関係が
ある。こうした前提に基すいて、構造(1)を有する各
種化合が、記憶の痕跡(mnestic trace)
と、海馬におけるアセチルコリン・レベルの低下の両方
に対するスコポラミンの破壊作用を防止するかどうかが
、特にラットを用いて試験されている。
記憶力や学習力に対する効果を評価するために、雄のウ
ィスター・ラット(150−160g)を用いて1回試
行通し受動回避試験(one trial−step
throvgh−passive avoedance
test)を実施した。試験装置は、Essman
(Pharmacol、Res。
ィスター・ラット(150−160g)を用いて1回試
行通し受動回避試験(one trial−step
throvgh−passive avoedance
test)を実施した。試験装置は、Essman
(Pharmacol、Res。
COmmun、75 、295.1973)により説明
されているものと本質的に同じものを使用した。
されているものと本質的に同じものを使用した。
明かるい箱から暗い箱へ移動したら、必ず足に電気ショ
ックを与えて罰するようにした。動物は、ただ1回の学
習課程を経ただけで、明かるい箱から暗い箱へ移るのを
回避することを学習しなければならない。第1課程(学
習課程)の30分後、動物が明かるい箱に入れられた時
から暗い箱へ入った時までの潜伏時間(秒)を使って学
習効果を定量化した(再試験課程)。
ックを与えて罰するようにした。動物は、ただ1回の学
習課程を経ただけで、明かるい箱から暗い箱へ移るのを
回避することを学習しなければならない。第1課程(学
習課程)の30分後、動物が明かるい箱に入れられた時
から暗い箱へ入った時までの潜伏時間(秒)を使って学
習効果を定量化した(再試験課程)。
この学習効果は、学習課程の60分前にスコポラミン(
0,83mg/kg s、c、)を投与することにより
著しく損なわれた。スコポラミン投与の30分前に生理
食塩水または試験用化合物を腹腔内に投与した。対照群
も同じように処理したが、この群には生理食塩水だけを
投与した。この実流側として、化合物A (1、R’=
R2=R3= 14 。
0,83mg/kg s、c、)を投与することにより
著しく損なわれた。スコポラミン投与の30分前に生理
食塩水または試験用化合物を腹腔内に投与した。対照群
も同じように処理したが、この群には生理食塩水だけを
投与した。この実流側として、化合物A (1、R’=
R2=R3= 14 。
n= 2) 、 B (1、R’=R2=H,R
’=Me、 n=2)およびC(1、R’= H、R
2=R3=Me、 n =2、位置3の炭素の立体配置
はS)をオキシラセタムと比較した結果を、第1表に示
す。
’=Me、 n=2)およびC(1、R’= H、R
2=R3=Me、 n =2、位置3の炭素の立体配置
はS)をオキシラセタムと比較した結果を、第1表に示
す。
第1表
に対する化合物Aとオキシラセタムの防止作用見)各実
験群ごとにラット20匹を使用した。
験群ごとにラット20匹を使用した。
互)中断時間=120秒
* スコポラミンに対する0、05未満のダンネット試
験 ** スコポラミンに対する0、01未満のダンネット
試験 人間と動物の治療用として使用する場合、構造(1)の
化合物は、通常標準的な製薬慣行に従って薬学的組成と
して処方されている。したがって、本発明のさらにもう
一つの様態として、構造(1)の化合物または薬学上許
容しつるその塩と薬学上許容しうる担体から成る薬学的
組成が提供される。
験 ** スコポラミンに対する0、01未満のダンネット
試験 人間と動物の治療用として使用する場合、構造(1)の
化合物は、通常標準的な製薬慣行に従って薬学的組成と
して処方されている。したがって、本発明のさらにもう
一つの様態として、構造(1)の化合物または薬学上許
容しつるその塩と薬学上許容しうる担体から成る薬学的
組成が提供される。
構造(1)の化合物は、上述の病症の治療用として標準
的な方法で投与できる。たとえば、経口、非経口、直腸
、経皮、または経粘@(たとえば、舌下、州側または吸
入)投与なとがある。
的な方法で投与できる。たとえば、経口、非経口、直腸
、経皮、または経粘@(たとえば、舌下、州側または吸
入)投与なとがある。
経口、舌下または州側投与時に活性のある構造(1)の
化合物は、シロップ、タブレット、カプセルおよびトロ
ーチの形に処方することができる。シロップ剤は通常、
香料または着色料入りのエタノール、グリセリンまたは
水などの液状担体に化合物またはその塩を溶かした溶液
または懸濁液である。タブレットの形に処方する場合は
、錠剤の調製に常用されている薬学的担体を使用しても
よい、その種の担体例としては、ステアリン酸マグネシ
ウム、デンプン、ラクトース、スクロースなどがある。
化合物は、シロップ、タブレット、カプセルおよびトロ
ーチの形に処方することができる。シロップ剤は通常、
香料または着色料入りのエタノール、グリセリンまたは
水などの液状担体に化合物またはその塩を溶かした溶液
または懸濁液である。タブレットの形に処方する場合は
、錠剤の調製に常用されている薬学的担体を使用しても
よい、その種の担体例としては、ステアリン酸マグネシ
ウム、デンプン、ラクトース、スクロースなどがある。
カプセルの形に処方する場合は、たとえば硬質ゼラチン
のカプセル殻の中に上述の担体を入れるなど、通常のカ
プセル化法が適している。軟質ゼラチンの殻から成るカ
プセル状に処方する場合は、分散液や懸濁液の調製に常
用されている、たとえば水溶性ゴム、セルロース、ケイ
酸塩、油などの薬学的担体を使用し、軟質コロイドのカ
プセル殻の中に封じ込むことができる。
のカプセル殻の中に上述の担体を入れるなど、通常のカ
プセル化法が適している。軟質ゼラチンの殻から成るカ
プセル状に処方する場合は、分散液や懸濁液の調製に常
用されている、たとえば水溶性ゴム、セルロース、ケイ
酸塩、油などの薬学的担体を使用し、軟質コロイドのカ
プセル殻の中に封じ込むことができる。
代表的な非経口剤は、たとえばポリエチレン・グリコー
ル、ポリビニールピロリドン、レシチン、アラキン油(
落花生油)またはゴマ油など、非経口的に許容しつる油
から成る水溶性または非水溶性の殺菌担体の中に構造(
1)の化合物を溶かした溶液または懸濁液である。
ル、ポリビニールピロリドン、レシチン、アラキン油(
落花生油)またはゴマ油など、非経口的に許容しつる油
から成る水溶性または非水溶性の殺菌担体の中に構造(
1)の化合物を溶かした溶液または懸濁液である。
代表的な生薬は、この方法で投与した時に活性のある構
造(1)の化合物を、たとえば高分子グリコール、ゼラ
チン、ココアバターまたはその他低溶融点の植物性ワッ
クスや油脂などの接着剤および/または潤滑剤と混合し
たものである。
造(1)の化合物を、たとえば高分子グリコール、ゼラ
チン、ココアバターまたはその他低溶融点の植物性ワッ
クスや油脂などの接着剤および/または潤滑剤と混合し
たものである。
代表的な経皮剤は、たとえばクリーム、軟膏、外用水薬
または、ペーストなど、水溶性または非水溶性の従来型
塗布剤にするか、薬剤処理硬膏、張り薬または膜剤の形
にすることができる。
または、ペーストなど、水溶性または非水溶性の従来型
塗布剤にするか、薬剤処理硬膏、張り薬または膜剤の形
にすることができる。
薬剤は、できれば患者が1服ずつ服用できるように、た
とえばタブレットやカプセルのような単位投薬の形にす
るのがよい。
とえばタブレットやカプセルのような単位投薬の形にす
るのがよい。
オキシラセタムは、老人性痴呆症やその関連症状の治療
に使用されている化合物とである。
に使用されている化合物とである。
構造(1)の化合物も、オキシラセタムの通常投与法と
同じようなやり方で投与することができるが、その投与
量または投与回数は、構造(1)の化合物の活量を高め
、その薬理学的プロフィルを改善するように適当に調整
する必要がある。
同じようなやり方で投与することができるが、その投与
量または投与回数は、構造(1)の化合物の活量を高め
、その薬理学的プロフィルを改善するように適当に調整
する必要がある。
構造(1)の化合物の経口投与の場合の単位投与量は、
o、osmg/kg〜20mg7kgが適量だが、好適
量は0.1mg/kg 〜5 mg/kgであり、非経
口投与の場合の単位投与量は、0.05a+g/kg
〜10mg/kgが適量である。
o、osmg/kg〜20mg7kgが適量だが、好適
量は0.1mg/kg 〜5 mg/kgであり、非経
口投与の場合の単位投与量は、0.05a+g/kg
〜10mg/kgが適量である。
構造(1)の化合物の経口投与の場合、1日の投与量は
約0.05mg/kg 〜50mg/kgが適量であり
、最適量は約0.1mg/kg〜20mg/kgである
。
約0.05mg/kg 〜50mg/kgが適量であり
、最適量は約0.1mg/kg〜20mg/kgである
。
活性成分は1日1回〜6回投与できる。構造(1)の化
合物は他の薬学的活性化合物といっしょに投与してもよ
い。たとえば、トランキライザ、利尿剤、抗高血圧剤、
血管拡張薬および変力剤など、高令患者の治療用化合物
と組み合わせて投与するなり、それらと同時にまたはそ
の後で投与することができる。
合物は他の薬学的活性化合物といっしょに投与してもよ
い。たとえば、トランキライザ、利尿剤、抗高血圧剤、
血管拡張薬および変力剤など、高令患者の治療用化合物
と組み合わせて投与するなり、それらと同時にまたはそ
の後で投与することができる。
本発明を以下の実施例により説明する。
イソブチル
トルエン(2,5℃)に溶かした3、4−エポキシブタ
ン酸イソブチル(300g、 1.9モル)の水***液
に、水酸化ナトリウム(55%の油懸濁液、3g、 O
,07モル)を少しずつ添加した。この溶液を、0−5
℃において1時間攪拌した後、10%の塩酸(60℃又
)を含むブライン(0,41)でこの溶液を洗浄し、さ
らにブライン(各300 ml)で2回洗浄した。得ら
れた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発
乾燥させる。その残留物を蒸留すると、175g (5
8,3%)の (E)−4−ヒドロキシ−2−ブテン酸
イソブチルが沸点89−90℃(0,5mmHg)の無
色油の形で得られた。
ン酸イソブチル(300g、 1.9モル)の水***液
に、水酸化ナトリウム(55%の油懸濁液、3g、 O
,07モル)を少しずつ添加した。この溶液を、0−5
℃において1時間攪拌した後、10%の塩酸(60℃又
)を含むブライン(0,41)でこの溶液を洗浄し、さ
らにブライン(各300 ml)で2回洗浄した。得ら
れた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発
乾燥させる。その残留物を蒸留すると、175g (5
8,3%)の (E)−4−ヒドロキシ−2−ブテン酸
イソブチルが沸点89−90℃(0,5mmHg)の無
色油の形で得られた。
N M R(CDC13) :デルタH字7.05
(dt、 J = 15および4Hz、 f H,C
!!=CH−GO) 、 8.12(dt。
(dt、 J = 15および4Hz、 f H,C
!!=CH−GO) 、 8.12(dt。
J=15および:H(Z、 I H、CH±C!!−
Go) 、 4.40(c、a、 2 H,14,O
H) 、 M S (E、1..70eV、 1.
5+*^)m/z=127(M 0820)1)”
、85(M−CsHsOz)” mB) (E−4−
オキソ−2−ブテン酸イソブチル ジクロロメタン(350mりに混入したクロロクロム酸
ピリジニウム(100g、 0.463モル)の懸濁液
に、ジクロロメタン(150+njl)に溶かした(E
)−4−ヒドロキシクロトン酸イソブチル(50g+
0.316モル)の溶液を添加した。内部温度は徐々に
40℃まで上昇し、冷却せずに2時間攪拌を続けた。次
に、ジエチル・エーテル(0,9JZ)を添加し、上澄
み液をデカンテーションにより黒いゴムから流し出した
。不溶性残留物を300mJlのジエチル・エーテルで
2回洗浄した。
Go) 、 4.40(c、a、 2 H,14,O
H) 、 M S (E、1..70eV、 1.
5+*^)m/z=127(M 0820)1)”
、85(M−CsHsOz)” mB) (E−4−
オキソ−2−ブテン酸イソブチル ジクロロメタン(350mりに混入したクロロクロム酸
ピリジニウム(100g、 0.463モル)の懸濁液
に、ジクロロメタン(150+njl)に溶かした(E
)−4−ヒドロキシクロトン酸イソブチル(50g+
0.316モル)の溶液を添加した。内部温度は徐々に
40℃まで上昇し、冷却せずに2時間攪拌を続けた。次
に、ジエチル・エーテル(0,9JZ)を添加し、上澄
み液をデカンテーションにより黒いゴムから流し出した
。不溶性残留物を300mJlのジエチル・エーテルで
2回洗浄した。
この両有機溶液を混合し、短かいフロリシル(Flor
isil)パッドの中へ通し、溶媒を蒸留して除去した
。その結果、Rf=0.5の淡黄色の油(シリカゲル板
、シクロヘキサン−酢酸エチル6:4)の形で、45.
3g (91,6%)の (E)−4−オキソ−2−
ブテン酸イソブチルが得られた。
isil)パッドの中へ通し、溶媒を蒸留して除去した
。その結果、Rf=0.5の淡黄色の油(シリカゲル板
、シクロヘキサン−酢酸エチル6:4)の形で、45.
3g (91,6%)の (E)−4−オキソ−2−
ブテン酸イソブチルが得られた。
N M R(CDCI3) :デルタs = 9.8
0 (ABX、 I H。
0 (ABX、 I H。
CHO)、 6.98および6.75(ABX、 JA
ll−15Hz、 2 H。
ll−15Hz、 2 H。
C1=Cり 。M S (E、1.、 70eV、
1.5a+A)m/z= 155(M−H) ”、 8
5 (M−C3F+302) ”。
1.5a+A)m/z= 155(M−H) ”、 8
5 (M−C3F+302) ”。
C) 4−オキソブタン酸イソブチル96%エタ/−
ル(800+nQ ) ニ(E) −4−オキソ−2−
ブテン酸アップチル(97g、 0.6モル)を溶かし
た溶液に、木炭上に載せた5%のパラジウム(9,7g
)を添加後、5−10’eおよび大気圧下が20時間水
素泡を吹き込んだ。触媒を除去し、溶媒を蒸発させると
、97.6g(99%)の4−オキソブタン酸イソブチ
ルが得られた;Rf= 0.41 (シリカゲル板、溶
離液ニジクロヘキサン−酢酸エチル6 : 4) 。N
MR(CDCI、) :デルタH””12.5(d、
J=IH2,I H,cqo);3.85 (d、
J = 6Hz、 2 H,C00Ctjz) ; 2
.80−2.40 (c、a、、 4 H、(Hj、
C!IC0) ; 2.10−1.70(c、a、、
I H,CjizCjjzMe2) ; 0.90 (
d、 J = 6Hz、 8 H、CH3)、M S
(E、1..70eV、1.5mA)IIl/z−10
3 (M −C3H502”、85 (M C3
H502)”、 57(M C4H50s)+。
ル(800+nQ ) ニ(E) −4−オキソ−2−
ブテン酸アップチル(97g、 0.6モル)を溶かし
た溶液に、木炭上に載せた5%のパラジウム(9,7g
)を添加後、5−10’eおよび大気圧下が20時間水
素泡を吹き込んだ。触媒を除去し、溶媒を蒸発させると
、97.6g(99%)の4−オキソブタン酸イソブチ
ルが得られた;Rf= 0.41 (シリカゲル板、溶
離液ニジクロヘキサン−酢酸エチル6 : 4) 。N
MR(CDCI、) :デルタH””12.5(d、
J=IH2,I H,cqo);3.85 (d、
J = 6Hz、 2 H,C00Ctjz) ; 2
.80−2.40 (c、a、、 4 H、(Hj、
C!IC0) ; 2.10−1.70(c、a、、
I H,CjizCjjzMe2) ; 0.90 (
d、 J = 6Hz、 8 H、CH3)、M S
(E、1..70eV、1.5mA)IIl/z−10
3 (M −C3H502”、85 (M C3
H502)”、 57(M C4H50s)+。
実施例1
トルエン(170m文)に溶かした(E)−4−オキソ
−2−ブテン酸イソブチル(l1g、 70.43LL
1mofl )の溶液に、ペンジルオキシカルギニール
グリシンアミド(16,47g、 70.43mmo1
2)と−水化p−トルエンスルホン酸(0,67g、
3.5mmoLl)を添加した。この混合液をディーン
・スターク装置の中で4時間還流させた。得られた溶液
を冷却し、沈殿物質を濾過して除去し、濾液を炭酸水素
ナトリウム(50m文)とブライン(50d)の飽和溶
液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた有機
相を蒸発乾燥させた・。その残留物をシリカゲル(酢酸
エチル−シクロヘキサン1:1)上で色層分析(クロマ
トグラフィ)した。
−2−ブテン酸イソブチル(l1g、 70.43LL
1mofl )の溶液に、ペンジルオキシカルギニール
グリシンアミド(16,47g、 70.43mmo1
2)と−水化p−トルエンスルホン酸(0,67g、
3.5mmoLl)を添加した。この混合液をディーン
・スターク装置の中で4時間還流させた。得られた溶液
を冷却し、沈殿物質を濾過して除去し、濾液を炭酸水素
ナトリウム(50m文)とブライン(50d)の飽和溶
液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた有機
相を蒸発乾燥させた・。その残留物をシリカゲル(酢酸
エチル−シクロヘキサン1:1)上で色層分析(クロマ
トグラフィ)した。
集めた断片を蒸発させ、残留物をジイソプロピル・エー
テルで粉末化すると、融点97−100 tの白色固体
の形で、7.72g(31,6%)の目的化合物が得ら
れた。N M R(CD[:13’) :デルタH−6
.80(ABX、 JAR−15Hz、 JAX −7
H2,LH,CH= CH−Go) 。
テルで粉末化すると、融点97−100 tの白色固体
の形で、7.72g(31,6%)の目的化合物が得ら
れた。N M R(CD[:13’) :デルタH−6
.80(ABX、 JAR−15Hz、 JAX −7
H2,LH,CH= CH−Go) 。
6.15(c、a、、 I H、CH= CM −(:
O) 、5.70(ABX。
O) 、5.70(ABX。
JAR= 7 Hz、 CHj= CH−CH) 、
4.10および3.97(ABq、J = 16)1z
、 2 H、COC!!2N) 、 M S (E、1
.。
4.10および3.97(ABq、J = 16)1z
、 2 H、COC!!2N) 、 M S (E、1
.。
70eV、1.5mA )+1/Z = 346(
M”)、239 (M −C7H70) ”、 91
(CyHy”)。
M”)、239 (M −C7H70) ”、 91
(CyHy”)。
96%のエタノール(200mj2 )に(E) −1
−ペンジルオキシカルヤニルー4−オキソ−2−イミダ
ゾリジンアクリル酸イソブチル(7,7g。
−ペンジルオキシカルヤニルー4−オキソ−2−イミダ
ゾリジンアクリル酸イソブチル(7,7g。
22.2111+00Jl)を溶かした溶液に、木炭上
に載せた5%のパラジウムを添加後、20℃および大気
圧下において2時間水素泡を吹き込んだ。触媒を除去し
、溶媒を蒸発させて得た残留物をジイソプロピル・エー
テルで粉末化すると、融点50−52℃の目的化合物が
4.1g (86%)得られた。
に載せた5%のパラジウムを添加後、20℃および大気
圧下において2時間水素泡を吹き込んだ。触媒を除去し
、溶媒を蒸発させて得た残留物をジイソプロピル・エー
テルで粉末化すると、融点50−52℃の目的化合物が
4.1g (86%)得られた。
N M R(CDC13) :デルタH−4,45(t
、 J = 6 Hz。
、 J = 6 Hz。
IH,N−CH−N)、3.10(S、 2H,N−
C)12−GO) 、 M S (E、1.、
70eV、 1.5111A)III/Z=214(
M”)、157(M −C4H9)”、85(M −C
yH+5(h)” 。
C)12−GO) 、 M S (E、1.、
70eV、 1.5111A)III/Z=214(
M”)、157(M −C4H9)”、85(M −C
yH+5(h)” 。
4−オキソ−2−イミダゾリジンプロパン酸イソブチル
(4g、 18.7mmo1)を120−130℃の真
空中で3−5時間攪拌した。その残留物を酢酸エチルで
粉末化すると、融点155−157℃の目的化合物が0
.75g(28,6%)得られた。NMR(CDC13
) :デルタ□= 5.45 (t 、 J = 6
Hz。
(4g、 18.7mmo1)を120−130℃の真
空中で3−5時間攪拌した。その残留物を酢酸エチルで
粉末化すると、融点155−157℃の目的化合物が0
.75g(28,6%)得られた。NMR(CDC13
) :デルタ□= 5.45 (t 、 J = 6
Hz。
I H、14)、4.23および3.60(八Bq、
J = 16Hz。
J = 16Hz。
2 H、C0Cjiz N ) 、 M S (E、1
..70aV、 1.5mA)m/z = 140 (
M”) 、97 (M−(:(INH) ”。
..70aV、 1.5mA)m/z = 140 (
M”) 、97 (M−(:(INH) ”。
支i■ユ
(200ml)に塩酸グリシンアミド(18,4g、
0.166mof)を溶かし、10%の水酸化ナトリウ
ム(約aomx)でpH9,5に調整した溶液に、4−
オキソペンタン酸エチル(20g、0.139mof1
)を添加した。
0.166mof)を溶かし、10%の水酸化ナトリウ
ム(約aomx)でpH9,5に調整した溶液に、4−
オキソペンタン酸エチル(20g、0.139mof1
)を添加した。
この溶液を24時間還流させた。冷却後、溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン−メ
タノール9:1)上で色層分析した。その結果、融点1
87−189℃の目的化合物が4.5g (21%)得
られた。 N M R(CDCh) :デルタs =4
.17および3.53(ABq、 J = 16Hz、
2H、NC82GO)、 1.5 (3、3H、CL
)。MS(E、1.、70eV、 1.5mA) m
/z=154 (M”)、139(M−CL)”、 1
11 (M −C0N)l)“。
で蒸発させ、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン−メ
タノール9:1)上で色層分析した。その結果、融点1
87−189℃の目的化合物が4.5g (21%)得
られた。 N M R(CDCh) :デルタs =4
.17および3.53(ABq、 J = 16Hz、
2H、NC82GO)、 1.5 (3、3H、CL
)。MS(E、1.、70eV、 1.5mA) m
/z=154 (M”)、139(M−CL)”、 1
11 (M −C0N)l)“。
ミダゾール
実施例2の方法で、塩酸L−アラニンアミド(20,7
g、 0.186mo1)と4−オキソペンタン酸エチ
ル(20g、 (1,13mo交)を−緒に反応させた
結果、融点228−230℃(分解)、[アルファ]P
= +50.7℃(C= 3 、 H2O)の目的化
合物が4.5g(19,1%)得られた。
g、 0.186mo1)と4−オキソペンタン酸エチ
ル(20g、 (1,13mo交)を−緒に反応させた
結果、融点228−230℃(分解)、[アルファ]P
= +50.7℃(C= 3 、 H2O)の目的化
合物が4.5g(19,1%)得られた。
N M R(CDC13) :デルタ□= 7.95(
bs、 I H。
bs、 I H。
Njj) ;4.30(q、 J=8Hz、 I
H,(:1jCHs);3.00−2.10(c、a
、、 4 H、14zCHz) ; 1.60 (
S 。
H,(:1jCHs);3.00−2.10(c、a
、、 4 H、14zCHz) ; 1.60 (
S 。
3 H,C−CH5); 1.45(d、 J=
8Hz、 3 H。
8Hz、 3 H。
CH,CH)。M S (E、1.、 70eV、
1.5mA) m/z=168(M”)、 15
3(M C)+3)”、 125 (M−CHN
O)”、 112(M −C3H40)+ 。
1.5mA) m/z=168(M”)、 15
3(M C)+3)”、 125 (M−CHN
O)”、 112(M −C3H40)+ 。
イミダゾール
実施例2の方法で、塩酸DL−アラニンアミド(6,9
g、 0.055moffi)と4−オキソペンタン酸
エチル(6,7g、 0.043mof)を反応させた
結果、融点184−192℃の目的化合物を1.65g
(22,8%)得た。N M R(DMSO−da)
:デルタ、4= 8.80 (bs。
g、 0.055moffi)と4−オキソペンタン酸
エチル(6,7g、 0.043mof)を反応させた
結果、融点184−192℃の目的化合物を1.65g
(22,8%)得た。N M R(DMSO−da)
:デルタ、4= 8.80 (bs。
I H、NH; 3.90((1、J =7.5)1z
、I H、c!!co、);3.00−2.00(c、
a、、 4H,Cl13CHN); 1.42(S、
3H、C−CH5) ; 1.22 (d 、 J
=7.5Hz、I H。
、I H、c!!co、);3.00−2.00(c、
a、、 4H,Cl13CHN); 1.42(S、
3H、C−CH5) ; 1.22 (d 、 J
=7.5Hz、I H。
CHClh)。
土
ブタノール(20mffi)塩酸L−アランアミド(2
,4g、 19.3mmo交)を溶かした溶液中に、4
−オキソブタン酸イソブチル(3g、 18.96mm
o交)と炭酸ナトリウム(1g、 9.4mmoQ)を
添加し、その混合液を7時間還流させた。冷却後、沈殿
物を濾過して除去し、濾液を蒸発して乾燥させた。その
残留物をシリカゲル(ジクロロメタン−メタノール9:
1)上で色層分析して、0.87g(20%)の目的化
合物を得た。
,4g、 19.3mmo交)を溶かした溶液中に、4
−オキソブタン酸イソブチル(3g、 18.96mm
o交)と炭酸ナトリウム(1g、 9.4mmoQ)を
添加し、その混合液を7時間還流させた。冷却後、沈殿
物を濾過して除去し、濾液を蒸発して乾燥させた。その
残留物をシリカゲル(ジクロロメタン−メタノール9:
1)上で色層分析して、0.87g(20%)の目的化
合物を得た。
塩酸塩;融点146−148℃(分解)。
N M B (DMSO−do) :デルタ□= 9.
20(bs、 I H。
20(bs、 I H。
C0N1j)、4.08 (t、 J = 6)12.
I H,NH−CQ−NH):4.00 (q 、
J = 8)1z、 I H,CHj(:Hs);3.
83(d 。
I H,NH−CQ−NH):4.00 (q 、
J = 8)1z、 I H,CHj(:Hs);3.
83(d 。
J =6 Hz、 2 H、C00Cfiz);3.
4O−(bS、 I H。
4O−(bS、 I H。
1.75(c、a、、3 H、Cjj2C)I2GOお
よびC!1(CH3) 2) :1.37 (d、
J = 6Hz、 6 H,Cl13CHN)l);
0.87(d、J=6)1z、3H,C!(C)ls
L)−M S (E、1.、 70eV、 1.5
mA)m/z =228(M”)、 171(M
−C4H9)”、155(M C4H90)”、9
9(M −CtH1302)” ・ イミダゾール 溶剤を使用せずに、(4S)−4−メチル−5−オキソ
−2−イミダゾリジンプロパン酸イソブチル(0,87
0g、 3.8mmof)を110−120℃(外部温
度)で5時間攪拌した。その残留物をシリカゲル(ジク
ロロメタン−メタノール9:1)上で色層分析した。集
めた断片を蒸発させて、残留物をジエチル・エーテルで
粉末化した。その結果、融点126−129℃の目的化
合物を0.4g(68、2%)得た。
よびC!1(CH3) 2) :1.37 (d、
J = 6Hz、 6 H,Cl13CHN)l);
0.87(d、J=6)1z、3H,C!(C)ls
L)−M S (E、1.、 70eV、 1.5
mA)m/z =228(M”)、 171(M
−C4H9)”、155(M C4H90)”、9
9(M −CtH1302)” ・ イミダゾール 溶剤を使用せずに、(4S)−4−メチル−5−オキソ
−2−イミダゾリジンプロパン酸イソブチル(0,87
0g、 3.8mmof)を110−120℃(外部温
度)で5時間攪拌した。その残留物をシリカゲル(ジク
ロロメタン−メタノール9:1)上で色層分析した。集
めた断片を蒸発させて、残留物をジエチル・エーテルで
粉末化した。その結果、融点126−129℃の目的化
合物を0.4g(68、2%)得た。
N M R(CDC13) :デルタ□= 8.02
(bs、 I H。
(bs、 I H。
C0NH) ; 5.35 (t、 J = !+Hz
、 I H,NG!jN)l) ;4.30 (q 、
J =8Hz、 I H,NG!!fl:lh)
; 2.90−1.80(c、a、、4 H、CO
C旦2CH*); 1.38(d 、 J =8
Hz、 3 H、C!1sCH)。M S (E、1
..70eV、 1.5mA)m/z = 154<
M”)、139 (M−’CH3)”、111 (M−
CHNO)”、9B (M −C3H40)+ 。
、 I H,NG!jN)l) ;4.30 (q 、
J =8Hz、 I H,NG!!fl:lh)
; 2.90−1.80(c、a、、4 H、CO
C旦2CH*); 1.38(d 、 J =8
Hz、 3 H、C!1sCH)。M S (E、1
..70eV、 1.5mA)m/z = 154<
M”)、139 (M−’CH3)”、111 (M−
CHNO)”、9B (M −C3H40)+ 。
ダゾール
実施例2の方法で、塩酸DL−アラニンアミド(6,9
g、 0.055 mo文)と4−オキソブタン酸イソ
ブチル(7,3g、 0.048mo文)を反応させた
結果、融点84−86℃の目的化合物を1.7g (2
4%)得た。
g、 0.055 mo文)と4−オキソブタン酸イソ
ブチル(7,3g、 0.048mo文)を反応させた
結果、融点84−86℃の目的化合物を1.7g (2
4%)得た。
N M R(DMSO−da):デルタH= 8.55
(bs。
(bs。
I H,NH)、5.20 (t、 J = 5Hz
、 NCHN)I); 3.92(q、 J =6.
5Hz、 I H、C!iC’Hs); 2.82−
1.50(C,a、、4 H、Cjj2(:N2)
; 1.17 (d 、 J =6.5)1z。
、 NCHN)I); 3.92(q、 J =6.
5Hz、 I H、C!iC’Hs); 2.82−
1.50(C,a、、4 H、Cjj2(:N2)
; 1.17 (d 、 J =6.5)1z。
3 H、Ct(CH5)。MS (E、1.、.70
eV、 1.5mA)m/z=154 CM”) 、
111 (M −CHNO) ”、98 (M −C3
H40) ” 。
eV、 1.5mA)m/z=154 CM”) 、
111 (M −CHNO) ”、98 (M −C3
H40) ” 。
実施例7
天上
実施例5Aの方法で、塩酸り一ロイシンアミド(3,2
g、 19.2mmo交)と4−オキソブタン酸イソブ
チル(3g、 18.96mmoLl)を反応させた結
果、1.7g (33%)の目的化合物を得た。
g、 19.2mmo交)と4−オキソブタン酸イソブ
チル(3g、 18.96mmoLl)を反応させた結
果、1.7g (33%)の目的化合物を得た。
塩酸塩:融点187−188℃(分解)。
N M R(DMSO−d6) :デルタH=9.23
および9.18 (bs、 I H、C0NH);4
.92および4.85 (t 。
および9.18 (bs、 I H、C0NH);4
.92および4.85 (t 。
J = 6 )IZ、 I H、NHCHN)1);
4.10−3.80(c、a、。
4.10−3.80(c、a、。
I H,COC!1jNH);3.82 (d、 J
= 6Hz、 2 H。
= 6Hz、 2 H。
C00CiL);2.70−2.40(C,a、、 2
H、CH3CO);2.20−1.55(c、a、、
6 H、CHC!!2G!ICCH3)2: NHC
HCH2およびC00C1b(4(CHs)2) ;
0.92および0.87 (d 。
H、CH3CO);2.20−1.55(c、a、、
6 H、CHC!!2G!ICCH3)2: NHC
HCH2およびC00C1b(4(CHs)2) ;
0.92および0.87 (d 。
J = 6 Hz、 12H、C)I(C!13)2)
;M S (E、1..70eV、 1.5+nA
)m/x=270(M”)、 213(M −C4H9
) ”、 141 (M −C7H1302) ”。
;M S (E、1..70eV、 1.5+nA
)m/x=270(M”)、 213(M −C4H9
) ”、 141 (M −C7H1302) ”。
B)(33)−2,5−ジオキソ−3−イ(43)−4
−イソブチル−5−オキソ−2−イミダゾリジンプロパ
ン酸イソブチル(1,4g、 5.4mmof)を13
0−140℃(外部温度)で5時間加熱した。その残留
物をシリカゲル(ジクロロメタン−メタノール9:1)
上で色層分析した結果、融点15B−157℃の目的化
合物を0.45g(45%)得た。N M R(CDC
h) :デルタH=7.35 (bs、 I H、CO
N!lり; 5.30(t、 J = 6Hz。
−イソブチル−5−オキソ−2−イミダゾリジンプロパ
ン酸イソブチル(1,4g、 5.4mmof)を13
0−140℃(外部温度)で5時間加熱した。その残留
物をシリカゲル(ジクロロメタン−メタノール9:1)
上で色層分析した結果、融点15B−157℃の目的化
合物を0.45g(45%)得た。N M R(CDC
h) :デルタH=7.35 (bs、 I H、CO
N!lり; 5.30(t、 J = 6Hz。
I H、N(:HNH) : 4.22(c、a、、
I H、NCHCO) ;2.75−1.40(c、a
、、7 H、CIQ2CH2およびCHCHzCji)
; 1.30および0.90 (d、 J = 6
Hz、 6 H,CH3)。MS(E、1..70eV
、 1.5mA)+n/z = 196(M”) 、
140 (M −C3H40) ”、 84 (M −
CaH+。No)+。
I H、NCHCO) ;2.75−1.40(c、a
、、7 H、CIQ2CH2およびCHCHzCji)
; 1.30および0.90 (d、 J = 6
Hz、 6 H,CH3)。MS(E、1..70eV
、 1.5mA)+n/z = 196(M”) 、
140 (M −C3H40) ”、 84 (M −
CaH+。No)+。
実施例2の方法で、塩酸グリシンエチルアミド(2,1
g、 15.1mmo文)と4−オキソブタン酸イソブ
チル(2g、 12.6mmofl)を反応させた結果
、粘性油状の目的化合物を0.5g (23,5%)得
た。Rf= 0.51 (シリカゲル板、溶離液ニジク
ロロメタン−メタノール9:1)。
g、 15.1mmo文)と4−オキソブタン酸イソブ
チル(2g、 12.6mmofl)を反応させた結果
、粘性油状の目的化合物を0.5g (23,5%)得
た。Rf= 0.51 (シリカゲル板、溶離液ニジク
ロロメタン−メタノール9:1)。
N M R((:DC13) :デルタH=5.27
(t、 J =6H2,I H,N−C!1−N);4
.20および3.45 (ABq 。
(t、 J =6H2,I H,N−C!1−N);4
.20および3.45 (ABq 。
J = 17Hz、 2 H、N−C!!zCO);3
.25 (q 、 J =7Hz。
.25 (q 、 J =7Hz。
2 H、NCji2C)Is) ;2.70−1.75
(c、a、、 4 H、(:01.!jzcH2(:H
) ;1.12 (t 、 J = 7 Hz、
ユH,CH3)。MS(E、1..70eV、 1.5
mA)m/z=168(M”)、 112 (M −(
:3H40) ”、 97 (M −C4H70) ”
。
(c、a、、 4 H、(:01.!jzcH2(:H
) ;1.12 (t 、 J = 7 Hz、
ユH,CH3)。MS(E、1..70eV、 1.5
mA)m/z=168(M”)、 112 (M −(
:3H40) ”、 97 (M −C4H70) ”
。
実施例2の方法により、塩酸グリシンアミド(4,2g
、 38m山02)と4−オキソブタン酸イソブチル(
5g、 31.6mmou)を反応させた結果、融点1
54−157℃の目的化合物を1 g(22,a%)得
た。
、 38m山02)と4−オキソブタン酸イソブチル(
5g、 31.6mmou)を反応させた結果、融点1
54−157℃の目的化合物を1 g(22,a%)得
た。
叉!(?dl旦
テート
2.5−ジオキソヘキサヒドロピロロ−IH−[1,2
−a]イミダゾール(0,5g、3.57mmoi)
、臭化テトラブチルアンモニウム(0,57g、 1.
78 m+noりおよび炭酸カリウム(6−)の混合物
を室温で1時間攪拌した。さらに、ブロモ酢酸エチル(
0,5m4.4.53mmol)を添加後、懸濁液を6
0℃で2.5時間加熱した。析出物を濾過して除去し、
濾液を真空下で蒸発させ、その残留物をシリカゲル(酢
酸エチル−アセトン−メタノール6:3:1)上で色層
分析した。その結果、融点75−80℃の目的化合物を
0.7g (92%)得た。
−a]イミダゾール(0,5g、3.57mmoi)
、臭化テトラブチルアンモニウム(0,57g、 1.
78 m+noりおよび炭酸カリウム(6−)の混合物
を室温で1時間攪拌した。さらに、ブロモ酢酸エチル(
0,5m4.4.53mmol)を添加後、懸濁液を6
0℃で2.5時間加熱した。析出物を濾過して除去し、
濾液を真空下で蒸発させ、その残留物をシリカゲル(酢
酸エチル−アセトン−メタノール6:3:1)上で色層
分析した。その結果、融点75−80℃の目的化合物を
0.7g (92%)得た。
N M R(CDCl5) :デルタ、 = 5.40
(c、a、。
(c、a、。
I H,N−CH−N);4.21(q、 J=7.2
Hz、 2H。
Hz、 2H。
C00Cjj2C:H3) ;4.32および3.68
(ABq、 J −15,91(z。
(ABq、 J −15,91(z。
2 H、NG!12CO); 4.30および3.8G
(八B(1,J=17.8Hz、 2 H、−C旦z
(:0QEt) ;2.8(1−1,70(c、a、。
(八B(1,J=17.8Hz、 2 H、−C旦z
(:0QEt) ;2.8(1−1,70(c、a、。
4H,C!12Cjh)1.28(t、 J=7.2
Hz、3 H。
Hz、3 H。
(:0OC82CH3)。
M S (E、1..70eV、1.5mA)m/z
=226(M”)、153(M C02Et)”、
140 (M CHzCO2Et)+。
=226(M”)、153(M C02Et)”、
140 (M CHzCO2Et)+。
亙
メタノール(25ml)に溶かしたエチル2.5−ジオ
キソへキサヒドロピロロ[1,2−alイミダゾール−
1−アセテート(1,4g、6.18mmo9.)の溶
液を、0℃においてアンモニアで飽和化した。室温で1
6時間攪拌後、析出物を集め、メタノールで洗浄し、乾
燥させた。その結果、融点182−185℃の目的化合
物が0.9g(75%)得られた。
キソへキサヒドロピロロ[1,2−alイミダゾール−
1−アセテート(1,4g、6.18mmo9.)の溶
液を、0℃においてアンモニアで飽和化した。室温で1
6時間攪拌後、析出物を集め、メタノールで洗浄し、乾
燥させた。その結果、融点182−185℃の目的化合
物が0.9g(75%)得られた。
N M R(DMSO−d6) :デルタ、=7.50
および7.10(2S 、 2 H、C0NHz);
5.25(c、a、、I H。
および7.10(2S 、 2 H、C0NHz);
5.25(c、a、、I H。
N−C4−N)、 3.94および3.55(ABq、
J = 16Hz。
J = 16Hz。
2 H、N−fl:!12GO) 、 3.85および
3.70 (ABq 、 J =16.5Hz、
2 H、N−CHzCONl(2);2.90および1
.90(c、a、、 4 H、C!12CH2)
、 M S (E、1..70eV。
3.70 (ABq 、 J =16.5Hz、
2 H、N−CHzCONl(2);2.90および1
.90(c、a、、 4 H、C!12CH2)
、 M S (E、1..70eV。
1.5mA)m/Z = 139 (M −CH2
C0NH2)”。
C0NH2)”。
衷2ift(Wllユ
天上
水(200mu)に塩酸L−フェニルアラニンアミド(
20g、0.1mo交)を溶かし、10%の水酸化ナト
リウム(約35 d)でpH8,2に調整した溶液に、
4−オキソブタン酸イソブチル(16g、0.1mof
)を添加した。この溶液を24時間遠濃させた。冷却後
、ジクロロメタン(4X zoomu)を加えて、溶液
を抽出した。抽出した有機相を乾燥させ、さらに真空下
で、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル(ジクロロメ
タン−メタノール9:1)上で色層分析した結果、油状
の目的化合物が6 g (20%)得られた。この化合
物は融点152−155℃(分解)で塩酸塩と同じ特性
を示した(エタノール−ジエチル・エーテルから結晶化
後)。
20g、0.1mo交)を溶かし、10%の水酸化ナト
リウム(約35 d)でpH8,2に調整した溶液に、
4−オキソブタン酸イソブチル(16g、0.1mof
)を添加した。この溶液を24時間遠濃させた。冷却後
、ジクロロメタン(4X zoomu)を加えて、溶液
を抽出した。抽出した有機相を乾燥させ、さらに真空下
で、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲル(ジクロロメ
タン−メタノール9:1)上で色層分析した結果、油状
の目的化合物が6 g (20%)得られた。この化合
物は融点152−155℃(分解)で塩酸塩と同じ特性
を示した(エタノール−ジエチル・エーテルから結晶化
後)。
N M R(DMSO−d6.(:DCIs) :デル
タ□= 9.25(b、s、I H、C0NH);7.
6−7.1(c、a、、 5 H、Phす;4.90
(t 、 J =6.IHz、I H、NH(Hj
NH) 、 4.17(t、 J =6.1Hz
、I H,Cf1CHzPh)、 ’1.84 (d
。
タ□= 9.25(b、s、I H、C0NH);7.
6−7.1(c、a、、 5 H、Phす;4.90
(t 、 J =6.IHz、I H、NH(Hj
NH) 、 4.17(t、 J =6.1Hz
、I H,Cf1CHzPh)、 ’1.84 (d
。
J = 6.9Hz、2 H、C00CqzCH);
3.35 (c、a、。
3.35 (c、a、。
2 H、CHiPh); 2.50−1.60(c
、a、、 5 H。
、a、、 5 H。
C旦2CH2COO,CH2C)I(CHs)2)。M
S (E、1.、 70eV。
S (E、1.、 70eV。
1.5mA)m/z−304(M”)、213(M
CfH7)”、84C3)+40)”トルエン(10
0m1)に溶かした(4S) −4−ベンジル−5−オ
キソ−2−イミダゾリジンプロパン酸イソブチル(2,
3g、 7.33mmo文)の溶液を、8日間速流させ
た。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル(ジクロ
ロメタン−メタノール9:1)上で色層分析した。適当
な断片を集めて蒸発させた。その残留物をジエチル・エ
ーテルで粉末化した結果、融点141−145℃の目的
化合物が850mg(50%)得られた。NMR(CD
C13) :デルタH=7.25(S、 5H,Ph
ji)ニア、02(b、s、、I H,NH) ; 4
.52 (t、 J =4.5)1z。
CfH7)”、84C3)+40)”トルエン(10
0m1)に溶かした(4S) −4−ベンジル−5−オ
キソ−2−イミダゾリジンプロパン酸イソブチル(2,
3g、 7.33mmo文)の溶液を、8日間速流させ
た。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル(ジクロ
ロメタン−メタノール9:1)上で色層分析した。適当
な断片を集めて蒸発させた。その残留物をジエチル・エ
ーテルで粉末化した結果、融点141−145℃の目的
化合物が850mg(50%)得られた。NMR(CD
C13) :デルタH=7.25(S、 5H,Ph
ji)ニア、02(b、s、、I H,NH) ; 4
.52 (t、 J =4.5)1z。
I H,PhCH2CH) ; 4.37(t、 J
= 5Hz、 I H。
= 5Hz、 I H。
+411:HNH) ; 3.13(d 、 J =
4.5Hz、2 H、Ph()h);2.80−L、S
(c、a、、 4 H、CH2(:jh) 。M
S (E、1.。
4.5Hz、2 H、Ph()h);2.80−L、S
(c、a、、 4 H、CH2(:jh) 。M
S (E、1.。
70eV、 1.510A) m/z= 230 (
M”) 、 139 (M −C7H7) ”。
M”) 、 139 (M −C7H7) ”。
91 (C7Hy)”、 84 (C4ns)”。
夾moatユ
実施例2の方法により、塩酸L−セリン(10g。
0.071mo!l)と4−オキソ−ブタン酸イソブチ
ル(11,25H,0,071mof)を反応させ、シ
リカゲル(ジクロロメタン−メタノール8:2)上で色
層分析した後、融点150−162℃の目的化合物を2
.3g(19%)得た。
ル(11,25H,0,071mof)を反応させ、シ
リカゲル(ジクロロメタン−メタノール8:2)上で色
層分析した後、融点150−162℃の目的化合物を2
.3g(19%)得た。
N M R(DMSO−d6) ; チル’;t H=
8.57 (b、a、。
8.57 (b、a、。
I H,NH); 5.15(t、 J = 5Hz、
I H,N−CH−NH); 4.97(ABCX系
、 I H,CH201(); 3.88 3.8
1(へB且X系、 I H、CjjCH20H);
3−87−3.40 CABCX系、 2 H
、CjhOH); 2.85−1.52(c、a、、
4 H。
I H,N−CH−NH); 4.97(ABCX系
、 I H,CH201(); 3.88 3.8
1(へB且X系、 I H、CjjCH20H);
3−87−3.40 CABCX系、 2 H
、CjhOH); 2.85−1.52(c、a、、
4 H。
CH2−C)+2)、 M S (E、1.、 70
eV、 1.5mA)m/z= 140(M ’−C
)120) ”、 84 (Cs)14N20)+。さ
らに副生成物として融点61−75℃の(4S)−4−
ヒドロキシメチル−5−オキソ−2−イミダゾリジンプ
ロパン酸イソブチルを0.25g得た。NMR(DNS
O−da) :デルタs = 8.1 (b、s、、
I H、C0NH) ;(c、a、、2 H、NHC
!iNH,Cり; 3.75(d 、 J =6.1゜
2 H、COOC2H5 Cjj−CH2−0)1); 2.50−2.30(c
、a、、 2 H、CjizCOO);2.00−1.
40(c、a、、 3 H、C)j(CH3)2.C!
l!2GHzCOO) ;0.84 (d 、 J =
6.1Hz、6 H、C)I(C)Is)z) −M
S(E、1.、70eV、 1.5mA)In/Z=
213(M −C)+20)1)”。
eV、 1.5mA)m/z= 140(M ’−C
)120) ”、 84 (Cs)14N20)+。さ
らに副生成物として融点61−75℃の(4S)−4−
ヒドロキシメチル−5−オキソ−2−イミダゾリジンプ
ロパン酸イソブチルを0.25g得た。NMR(DNS
O−da) :デルタs = 8.1 (b、s、、
I H、C0NH) ;(c、a、、2 H、NHC
!iNH,Cり; 3.75(d 、 J =6.1゜
2 H、COOC2H5 Cjj−CH2−0)1); 2.50−2.30(c
、a、、 2 H、CjizCOO);2.00−1.
40(c、a、、 3 H、C)j(CH3)2.C!
l!2GHzCOO) ;0.84 (d 、 J =
6.1Hz、6 H、C)I(C)Is)z) −M
S(E、1.、70eV、 1.5mA)In/Z=
213(M −C)+20)1)”。
115(CaH++Oz)”、 85(C5Hslt2
0)+。
0)+。
2−オキソグルタン酸(10g、 0.068mo又)
と塩酸グリシンアミド(8,3g、 0.075mo文
)と水酸化ナトリウム(8,2g、 (1,205mo
fi)を水(120aOffi)に溶かした溶液を、4
時間還流させた。冷却後、この溶液をpH2,5に調整
し、沈でんした析出物を集めて真空下で乾燥した。その
結果、融点202−205℃の目的化合物が5.9g
(43%)得られた。
と塩酸グリシンアミド(8,3g、 0.075mo文
)と水酸化ナトリウム(8,2g、 (1,205mo
fi)を水(120aOffi)に溶かした溶液を、4
時間還流させた。冷却後、この溶液をpH2,5に調整
し、沈でんした析出物を集めて真空下で乾燥した。その
結果、融点202−205℃の目的化合物が5.9g
(43%)得られた。
N M R(DMSO−da) :デルタH±8.5(
s、I H、−CON旦); 7.00−4.00(
b、s、、3 H、N!lU、 C00H)、3.2
2および3.18(ABq、 J = 16Hz、 2
H、NH(:!12co);2.40−1.75(c
、a、、 4 H、C!1zCHtCOO)l)
、 M S(E、1..70eV、1.5mA)m/
z=+ 140(M −H2O−C00H)”。
s、I H、−CON旦); 7.00−4.00(
b、s、、3 H、N!lU、 C00H)、3.2
2および3.18(ABq、 J = 16Hz、 2
H、NH(:!12co);2.40−1.75(c
、a、、 4 H、C!1zCHtCOO)l)
、 M S(E、1..70eV、1.5mA)m/
z=+ 140(M −H2O−C00H)”。
84 (C5)IJhO) ”。
乾燥アセトニトリル(5amnに2−カルボキシ−4−
オキソ−2−イミダゾリジンプロパン酸(2g、 9.
89mmoLl) とへキサメチルジシラザン(20
moffi)とトリメチルクロロシラン(10mM)を
混入して、窒素の下で4時間還流させた。冷却後、析出
物を濾過して除去し、濾液を真空下で蒸発させた。その
残留物を、濃縮塩酸を数滴含むメタノール(20mJl
)の中に溶解し、10分間攪拌した。不溶性物質を濾過
して除去し、濾液を蒸発乾燥させた。その残留物をアセ
トニトリルで粉末化し、テトラヒドロフラン(250m
りで結晶化した。その結果、融点207℃(分解)の目
的化合物が0.9g (50%)得られた。N M R
(DMSO−d6):デルタ□=9.20 (b、s、
、 I H、NH); 3.82および3.46 (
ABq、J = 18.8Hz、 2 H、NCH3C
0);2.90−1.80(c、a、、 4 H、CH
2−CH2)。M S (E、1.。
オキソ−2−イミダゾリジンプロパン酸(2g、 9.
89mmoLl) とへキサメチルジシラザン(20
moffi)とトリメチルクロロシラン(10mM)を
混入して、窒素の下で4時間還流させた。冷却後、析出
物を濾過して除去し、濾液を真空下で蒸発させた。その
残留物を、濃縮塩酸を数滴含むメタノール(20mJl
)の中に溶解し、10分間攪拌した。不溶性物質を濾過
して除去し、濾液を蒸発乾燥させた。その残留物をアセ
トニトリルで粉末化し、テトラヒドロフラン(250m
りで結晶化した。その結果、融点207℃(分解)の目
的化合物が0.9g (50%)得られた。N M R
(DMSO−d6):デルタ□=9.20 (b、s、
、 I H、NH); 3.82および3.46 (
ABq、J = 18.8Hz、 2 H、NCH3C
0);2.90−1.80(c、a、、 4 H、CH
2−CH2)。M S (E、1.。
70eV、 1.5mA)+n/z= 184 (M”
) 、139 (M −C00)I) ”。
) 、139 (M −C00)I) ”。
83 ((:、H,N20) ”。
ボン酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン(100+nQ)に2.5−ジ
オキソへキサヒドロピロロ−I H−[1,2−alイ
ミダゾール−7a−カルボン酸(0,8g、 4.34
mmorl)を加えた溶液を、0℃まで冷却後、塩化オ
キサリル(0,56g、 4.34mmoi)とジメチ
ルポルチアミド1滴で処理し、0℃で2時間攪拌した。
オキソへキサヒドロピロロ−I H−[1,2−alイ
ミダゾール−7a−カルボン酸(0,8g、 4.34
mmorl)を加えた溶液を、0℃まで冷却後、塩化オ
キサリル(0,56g、 4.34mmoi)とジメチ
ルポルチアミド1滴で処理し、0℃で2時間攪拌した。
この溶液をさらに室温下の真空中で10分間攪拌した。
0℃まで冷却後、4−ジメチルアミノピリジン(0,5
3g、 4.34mmol)と乾燥エタノール(2d)
を添加した。この懸濁液を0℃で30分間、さらに室温
で30分間攪拌した。沈殿物を濾過して除去し、濾液を
真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル(酢酸エ
チル−メタノ−71z95:5)上で色層分析した。そ
の結果、融点116℃の目的化合物が0.45g(49
%)得られた。
3g、 4.34mmol)と乾燥エタノール(2d)
を添加した。この懸濁液を0℃で30分間、さらに室温
で30分間攪拌した。沈殿物を濾過して除去し、濾液を
真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル(酢酸エ
チル−メタノ−71z95:5)上で色層分析した。そ
の結果、融点116℃の目的化合物が0.45g(49
%)得られた。
N M R(DMSO−da) :デルタ□= 9.2
2(b、s、、 I H。
2(b、s、、 I H。
Nす; 4.16(q 、 J =7.4Hz、2
H、C00CjizCHs) ;3.85および3.4
8(ABq、 J = 14.8.2 H、NCji2
(:O); 2.95−2.05(c、a、、 4 H
、C旦zCjiz); 1.2(t 。
H、C00CjizCHs) ;3.85および3.4
8(ABq、 J = 14.8.2 H、NCji2
(:O); 2.95−2.05(c、a、、 4 H
、C旦zCjiz); 1.2(t 。
J =7.4Hz、 3 H、C00C+(2(:H3
)。MS (E、1.。
)。MS (E、1.。
70eV、 1.5mA) III/Z=183(M−
C2H5)”、 139(M −COOC2H5) ”
、 83 (C3)13N20)+。
C2H5)”、 139(M −COOC2H5) ”
、 83 (C3)13N20)+。
叉!(Jll互
ホキシアミド
2.5−ジオキソ−IH−へキサヒドロピロロ[t、2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸エチル(2,5
5g、 12mmo交)と乾燥メタノール(20℃幻の
水***液を、メタノール(4oIBl)に溶かしたアン
モニア飽和溶液で処理し、0℃で1時間攪拌した。沈殿
物を集めてアセトンで洗浄し、乾燥させた。その結果、
融点295℃(分解)の目的化合物が1.7g(77%
)得られた。N M R(DIASQ−d、):デルタ
□=9.05 (b、s、、 I H,NH)、 7
.50(b、s、 、 2 H、CON!!2) ;
3.80および3.50(ABq。
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸エチル(2,5
5g、 12mmo交)と乾燥メタノール(20℃幻の
水***液を、メタノール(4oIBl)に溶かしたアン
モニア飽和溶液で処理し、0℃で1時間攪拌した。沈殿
物を集めてアセトンで洗浄し、乾燥させた。その結果、
融点295℃(分解)の目的化合物が1.7g(77%
)得られた。N M R(DIASQ−d、):デルタ
□=9.05 (b、s、、 I H,NH)、 7
.50(b、s、 、 2 H、CON!!2) ;
3.80および3.50(ABq。
J = 14.8Hz、 2 H、NC旦2GO);
2.85−1.95(c、a、。
2.85−1.95(c、a、。
4 H、(:q2CHz) 、 M S (E、1..
70eV、 1.5mA) m/z= 139 (M
−C0NH2) ”、 83 (C3HJzO) ”。
70eV、 1.5mA) m/z= 139 (M
−C0NH2) ”、 83 (C3HJzO) ”。
ダシ[1,2−alピリジン
実施例2の方法により、塩酸グリシンアミド(4,24
g、 38.4m+++o又)と5−オキソペンタン酸
メチル(5m文、 38.4mmo交)を反応させて、
融点170−174℃の目的化合物を1.8g (30
%)得た。
g、 38.4m+++o又)と5−オキソペンタン酸
メチル(5m文、 38.4mmo交)を反応させて、
融点170−174℃の目的化合物を1.8g (30
%)得た。
N M R(DMSO−ds) :デルタH=8.65
(b、s、、 I H。
(b、s、、 I H。
C0NH)、 5.10−4.85(c、a、、I H
、NCHNH); 3.90および3.55 (八Bq
、 J = 14.8)1z、 2 H、N−Cj
iz(:0):2.40−1.10(c、a、、 6
H、(CH2C82CH2))。MS(E、1.、70
eV、 1.5mA)m/z= 153(M −H)
”、 111(M −C0NH) ”、 84 ([:
3H4NO)+。
、NCHNH); 3.90および3.55 (八Bq
、 J = 14.8)1z、 2 H、N−Cj
iz(:0):2.40−1.10(c、a、、 6
H、(CH2C82CH2))。MS(E、1.、70
eV、 1.5mA)m/z= 153(M −H)
”、 111(M −C0NH) ”、 84 ([:
3H4NO)+。
タン酸メチル
塩酸グリシンアミド(6,73g、 0.081mof
)と6−オキソヘキサン酸メチル(8,8m又、0.0
61mo文)を実施例2の方法により反応させて、融点
58−60℃(分解)の目的化合物を0.93g(7,
8%)得た。N M R(DMSO−d6) :デルタ
H=8.10(b、S、。
)と6−オキソヘキサン酸メチル(8,8m又、0.0
61mo文)を実施例2の方法により反応させて、融点
58−60℃(分解)の目的化合物を0.93g(7,
8%)得た。N M R(DMSO−d6) :デルタ
H=8.10(b、S、。
I H、CON!り; 4.50−4.15(c、a、
、I H、NH(liNH);3.55(s、、 3
H、(:0OCHs); 3.20(b、s、、 I
H。
、I H、NH(liNH);3.55(s、、 3
H、(:0OCHs); 3.20(b、s、、 I
H。
CH2N)ICH); 3.05(S、、2 H、N
HC!i、Co); 2.45−2.10(c、a、
、2 H、Cf1zC(10); L、80−1.1(
1(c、a、、6 H。
HC!i、Co); 2.45−2.10(c、a、
、2 H、Cf1zC(10); L、80−1.1(
1(c、a、、6 H。
CH2()hcHzcOo) 、 M S (E、1.
、70eV、 1.5mA)m/z= 200 (M”
) 、 169 (−0CH3) ”、 85 (C
aHsN20)!。
、70eV、 1.5mA)m/z= 200 (M”
) 、 169 (−0CH3) ”、 85 (C
aHsN20)!。
トルエン(300社)に4−オキソ−2−イミダゾリジ
ンペンタン酸メチル(Ig、 5mmou)を溶かした
溶液を、80時間遠濃させた。冷却後、この溶液を蒸発
させ、その残留物をシリカゲル(ジクロロメタン−メタ
ノール9:1)上で色層分析した。その結果、融点17
5−176℃の目的化合物が0.2g (23%)得ら
れた。N M R(DMSO−da) :デルタ□=8
JI)(b、s、、I H、Calす); 5.35−
5.10(c、a、、I H,NCHNH); 3.7
0(s、 2 H、NCH2GO);2.60−2.1
0(c、a、、 2 H、c!!、c!12coN)
;2.10−1.10(c、a、、 6 H、CH2C
82CH2)。M S (E、1.、70eV。
ンペンタン酸メチル(Ig、 5mmou)を溶かした
溶液を、80時間遠濃させた。冷却後、この溶液を蒸発
させ、その残留物をシリカゲル(ジクロロメタン−メタ
ノール9:1)上で色層分析した。その結果、融点17
5−176℃の目的化合物が0.2g (23%)得ら
れた。N M R(DMSO−da) :デルタ□=8
JI)(b、s、、I H、Calす); 5.35−
5.10(c、a、、I H,NCHNH); 3.7
0(s、 2 H、NCH2GO);2.60−2.1
0(c、a、、 2 H、c!!、c!12coN)
;2.10−1.10(c、a、、 6 H、CH2C
82CH2)。M S (E、1.、70eV。
1.5mA) m/Z= 186 (M”) 、 85
(C388N20) ”。
(C388N20) ”。
実施例19
ジオキサン(40mJl)にN−ベンジルグリシンアミ
ド(3,7g、 0.022mo又)と4−オキソブタ
ン酸イソブチル(4g、 0.0231nO旦)を溶か
した溶液を、 100℃で10時間加熱した。冷却後、
この溶媒を真空除去し、その残留物を10%塩酸で処理
し、得られた沈殿物を集めてアセトンで粉末化した。そ
の結果、融点177℃(分解)の目的化合物が3.6g
(47%)得られた。N M R(DMSO−d6):
デルタ、 =9.2(b、s、、 I H,NH);
7.80−7.30(c、a、、5 H,PhH);
4.90 (t、 J = 5Hz。
ド(3,7g、 0.022mo又)と4−オキソブタ
ン酸イソブチル(4g、 0.0231nO旦)を溶か
した溶液を、 100℃で10時間加熱した。冷却後、
この溶媒を真空除去し、その残留物を10%塩酸で処理
し、得られた沈殿物を集めてアセトンで粉末化した。そ
の結果、融点177℃(分解)の目的化合物が3.6g
(47%)得られた。N M R(DMSO−d6):
デルタ、 =9.2(b、s、、 I H,NH);
7.80−7.30(c、a、、5 H,PhH);
4.90 (t、 J = 5Hz。
11(、N−C肱−Nl()、 4.50および4.3
(1(八Bq、J=13.6Hz、 2 H,CH2P
h); 3.80 (d、 J =6.1Hz。
(1(八Bq、J=13.6Hz、 2 H,CH2P
h); 3.80 (d、 J =6.1Hz。
2 H、COO[fj2CH) ; 3.68(s、
2 H、C0NHzN) :2.65−2.35(c
、a、、 2 H、C)12()j2cOo) ; 2
.20−1.50(c、a、。
2 H、C0NHzN) :2.65−2.35(c
、a、、 2 H、C)12()j2cOo) ; 2
.20−1.50(c、a、。
3 H、C!!(CH3)2およびCH2C82CH2
) ; 0.88 (d 。
) ; 0.88 (d 。
J = 6.1Hz、 6 H、(:H(CH3)2)
。MS(ε、1.,7QeV。
。MS(ε、1.,7QeV。
1.5mA)m/z = 304 (M”) 、 17
5 (M (ニアH1302)”。
5 (M (ニアH1302)”。
91 (C7H7)+。
窒素7囲気の下で、メタノール(25mM)に10%の
木炭パラジウム(1g)と99%のギ酸を混入した混合
液に、メタノール(25m9.)に3−ベンジル−5−
オキソ−2−イミダゾリジンプロパノエート塩酸イソブ
チル(Ig、 2.93mmo又)と99%ギ酸(1,
25+nl)を溶かした溶液を添加した。この混合液を
窒素雰囲気の下で6時間攪拌した。水(15m9.)を
加え、触媒を除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留
物をエタノールで粉末化した。その結果、融点136−
140℃の目的化合物が0.3g (41%)得られた
。上記化合物は以下の方法でも得られた:水−メタノー
ル2:1(150mN)の中へ3−ベンジル−5−オキ
ソ−2−イミダゾリジンプロパノエート塩酸イソブチル
(2,2g、 6.4mmo又)と10%の木炭パラジ
ウム(1,1g)を混入した混合液に、室温および大気
圧下で2時間水素泡を吹き込んだ。減圧下で触媒を除去
し、溶媒を蒸発させて得た残留物を、エタノールで粉末
化した。その結果、融点136−140℃の目的化合物
が1.4g (90%)得られた。
木炭パラジウム(1g)と99%のギ酸を混入した混合
液に、メタノール(25m9.)に3−ベンジル−5−
オキソ−2−イミダゾリジンプロパノエート塩酸イソブ
チル(Ig、 2.93mmo又)と99%ギ酸(1,
25+nl)を溶かした溶液を添加した。この混合液を
窒素雰囲気の下で6時間攪拌した。水(15m9.)を
加え、触媒を除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留
物をエタノールで粉末化した。その結果、融点136−
140℃の目的化合物が0.3g (41%)得られた
。上記化合物は以下の方法でも得られた:水−メタノー
ル2:1(150mN)の中へ3−ベンジル−5−オキ
ソ−2−イミダゾリジンプロパノエート塩酸イソブチル
(2,2g、 6.4mmo又)と10%の木炭パラジ
ウム(1,1g)を混入した混合液に、室温および大気
圧下で2時間水素泡を吹き込んだ。減圧下で触媒を除去
し、溶媒を蒸発させて得た残留物を、エタノールで粉末
化した。その結果、融点136−140℃の目的化合物
が1.4g (90%)得られた。
N M R(DMSO−d6) :デルタH= 11.
1−9.50 (b、s、。
1−9.50 (b、s、。
2 H、N!2”); 9.20(b、s、、 I
H、C0NH);4.95(t 、 J = 6.
2Hz、18.NH(tjNH);3.84(d 、
J =6.7)1z、2 H、C00C!!z);
3.65(S 、 2H,N(Hj2GO);2.70
−2.30(c、a、、 2 H、CH2G旦2C00
);2.25−1.60(C,a、、 3 H、Cjj
2CIhCOO,C旦(CH3)2) ;0.87 (
d 。
H、C0NH);4.95(t 、 J = 6.
2Hz、18.NH(tjNH);3.84(d 、
J =6.7)1z、2 H、C00C!!z);
3.65(S 、 2H,N(Hj2GO);2.70
−2.30(c、a、、 2 H、CH2G旦2C00
);2.25−1.60(C,a、、 3 H、Cjj
2CIhCOO,C旦(CH3)2) ;0.87 (
d 。
J −8,7)IZ、 6 H、に)l((:N3)2
、 M S (E、1..70eV。
、 M S (E、1..70eV。
1.5mA) m/z”214(M”)、 141
(M−OC4H9)”、85(C3H5N20)+。
(M−OC4H9)”、85(C3H5N20)+。
水(100mu)に5−才キソー2−イミダゾリジンプ
ロパノエート塩酸イソブチル(1,4g。
ロパノエート塩酸イソブチル(1,4g。
5.76 mmof)を溶かした溶液を、炭酸水素ナト
リウム(0,54g、 6.4mmof)で処理し、1
00 tで20時間加熱した。その溶液を蒸発させ、残
留物をシリカゲル(酢酸エチル−アセトン−メタノール
6:3:1)上で色層分析した。その結果、融点155
−157℃の目的化合物が300mg(37%)得られ
た。
リウム(0,54g、 6.4mmof)で処理し、1
00 tで20時間加熱した。その溶液を蒸発させ、残
留物をシリカゲル(酢酸エチル−アセトン−メタノール
6:3:1)上で色層分析した。その結果、融点155
−157℃の目的化合物が300mg(37%)得られ
た。
東!(WII2旦
トルエン(370mi)にN−ベンジルグリシンアミド
(35,5g、 0.22mo9.)と4−オキソブタ
ン酸エチル(314,0,24mof)を加えた懸濁液
を、ディージ・スターク装置の中で6時間還流させた。
(35,5g、 0.22mo9.)と4−オキソブタ
ン酸エチル(314,0,24mof)を加えた懸濁液
を、ディージ・スターク装置の中で6時間還流させた。
冷却後、この混合液に10%硫酸を2回(200+ 1
00mN)加えて抽出をおこなった。エクストラクトの
水溶液を炭酸水素ナトリウムで中和化シ、トルエン(各
250mLl)で2回抽出おこなった。得られた有機溶
液を水(100mff1)で洗浄後、乾燥させ(Mg5
O4) 、真空蒸発させて油を得た。
00mN)加えて抽出をおこなった。エクストラクトの
水溶液を炭酸水素ナトリウムで中和化シ、トルエン(各
250mLl)で2回抽出おこなった。得られた有機溶
液を水(100mff1)で洗浄後、乾燥させ(Mg5
O4) 、真空蒸発させて油を得た。
この油をジエチル・エーテルと軸油の混合液(1:2)
で粉末化すると、融点60−62℃、黄色の固体状の目
的化合物が45g(75%)得られた。
で粉末化すると、融点60−62℃、黄色の固体状の目
的化合物が45g(75%)得られた。
N M R(CDC13) :デルタH= 7.5(b
、s、、 I H。
、s、、 I H。
Nji); 7.30(b、s、、 5 H,PhH
); 4.5−4.25(ABX。
); 4.5−4.25(ABX。
I H、(Hj−M) ;4.13(q、 J =
6.9Hz、2 H、OC!2) ;4.00および3
.53 (ABq、J = 12.4)1z、 2 H
、PhC,ji2); 3.37および3.02 (A
BX、J = 14.9Hz。
6.9Hz、2 H、OC!2) ;4.00および3
.53 (ABq、J = 12.4)1z、 2 H
、PhC,ji2); 3.37および3.02 (A
BX、J = 14.9Hz。
2 H、NCji2GO) ; 2.85−2.30(
c、a、、 2 H、CH2C82GO); 2.20
−1.15(c、a、、2 H、CH2C82GO);
1.24(t 、 J −6,9Hz、3 H、C
H3)。MS (1:、)、。
c、a、、 2 H、CH2C82GO); 2.20
−1.15(c、a、、2 H、CH2C82GO);
1.24(t 、 J −6,9Hz、3 H、C
H3)。MS (1:、)、。
70eV、 1.5mA) m/z=276(M”)、
231 (M−OEt)”。
231 (M−OEt)”。
185(M−PhCH2)”、 175 (M C3
H1102)”、 91 (PhCH2)” 。
H1102)”、 91 (PhCH2)” 。
水(80m!l)に10%の木炭パラジウム(11,5
g)を加えた懸濁液中に、メタノール(51110mN
)に3−ベンジル−5−オキソ−2−イミダゾリジンプ
ロパン酸エチル(58g、 0.21mof)’とギ酸
アンモニウム(52,9g、 0.84mol)を加え
た溶液を添加した。この混合液を窒素雰囲気中で1時間
還流させた。40’Cまで冷却後、32%のアンモニア
(145m4) ヲ加え、40−50 ℃<7)温度を
1.5時間維持した。室温まで冷却後、触媒を濾過によ
り除去し、溶液を蒸発乾燥させた。その残留物を水(7
00mJl)で希釈し、イオン交換樹脂Amberli
teIR120H(200mu)とAmberlite
IRA68(200ml)の存在する中で1.5時間
攪拌した。これらの樹脂を濾過して除去し、水(eoo
mi)で洗浄した。きれいな溶液を60℃の真空中で蒸
発させて、油を得た。この油をエタノールとの共沸蒸留
により乾燥した。得られた残留物をアセトン(75mL
l)で粉末化すると、融点154−157℃の白色固体
状の目的化合物が19.yg (67%)得られた。
g)を加えた懸濁液中に、メタノール(51110mN
)に3−ベンジル−5−オキソ−2−イミダゾリジンプ
ロパン酸エチル(58g、 0.21mof)’とギ酸
アンモニウム(52,9g、 0.84mol)を加え
た溶液を添加した。この混合液を窒素雰囲気中で1時間
還流させた。40’Cまで冷却後、32%のアンモニア
(145m4) ヲ加え、40−50 ℃<7)温度を
1.5時間維持した。室温まで冷却後、触媒を濾過によ
り除去し、溶液を蒸発乾燥させた。その残留物を水(7
00mJl)で希釈し、イオン交換樹脂Amberli
teIR120H(200mu)とAmberlite
IRA68(200ml)の存在する中で1.5時間
攪拌した。これらの樹脂を濾過して除去し、水(eoo
mi)で洗浄した。きれいな溶液を60℃の真空中で蒸
発させて、油を得た。この油をエタノールとの共沸蒸留
により乾燥した。得られた残留物をアセトン(75mL
l)で粉末化すると、融点154−157℃の白色固体
状の目的化合物が19.yg (67%)得られた。
他3名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記の構造(1)を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) この場合、 R^1は水素、C_1_−_4アルキル、CHR^6C
ONHR^7またはCHR^6COOR^7で、そのな
かのR^6とR^7はそれぞれ水素またはC_1_−_
4アルキルであり、R^2は水素、C_1_−_5アル
キル、またはアミノ酸R^2CH(NH_2)COOH
の残留R^2であり、R^3は水素、C_1_−_4ア
ルキル、CONH_2またはCOR^8で、そのなかの
R^8は水素またはC_1_−_4アルキルであり、 nは2、3または4である。 2 R^1〜R^3がそれぞれ水素であることを特徴と
する請求項1に記載の構造(1)の化合物。 3 以下のいずれかであることを特徴とする請求項1に
記載の構造(1)の化合物: 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール; 2,5−ジオキソ−7a−メチルヘキサヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]イミダゾール;(3S)−3,7
a−ジメチル−2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3R,S)−3,7a−ジメチル−2,5−ジオキソ
ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾー
ル; (3S)−2,5−ジオキソ−3−メチルヘキサヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]イミゾール; (3R,S)−2,5−ジオキソ−3−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3S)−2,5−ジオキソ−3−イソブチルヘキサヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; 2,5−ジオキソ−1−エチルヘキサヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]イミダゾール;2,5−ジオキソヘ
キサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール
; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−1−酢酸エチル; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−1−アセトアミド; (3S)−3−ベンジル−2,5−ジオキソヘキサヒド
ロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3S)−3−ヒドロキシメチル−2,5−ジオキソヘ
キサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール
; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸エチル: 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボキシアミド; 2,5−ジオキソ−1H−オクタヒドロイミダゾ[1,
2−a]ピリジン;または 2,5−ジオキソ−1H−オクタヒドロイミダゾ[1,
2−a]アゼピン。 4 下記のいずれかから成ることを特徴とする請求項1
に記載の構造(1)を有する化合物の調製法: a)下記の構造(2)を有する化合物と構造(3)を有
する化合物の反応: ▲数式、化学式、表等があります▼(2)▲数式、化学
式、表等があります▼(3) この場合、R^1〜R^3およびnは構造(1)の場合
と同じであり、R^4は水素、R^5は水素、C_1_
−_4アルキルまたはベンジルである;または、 b)下記の構造(4)を有する化合物の環化;▲数式、
化学式、表等があります▼(4)この場合、R^1〜R
^3およびnは構造(1)の場合と同じものであり、R
^4は水素、R^5は水素、C_1_−_4アルキルま
たはベンジルである。 5 構造(4)の化合物の環化が水酸化アンモニウムの
存在する中でおこなわれることを特徴とする、請求項4
(b)に記載の調製法。 6 R^3が水素、R^5がイソブチル、nが2である
構造(3)の化合物を、下記の構造を有する化合物の還
元により調製する調製法: HCOCH=CHCO_2:Bu 7 下記の構造を有する化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ この場合、R^1〜R^3およびnは請求項1に記載の
構造(1)の場合と同じであり、R^4は水素、R^5
は水素、C_1_−_4アルキルまたはベンジルである
。 8 請求項1に記載の構造(1)を有する化合物および
薬学的に許容しうる担体から成る薬剤組成。 9 構造(1)の化合物が2,5−ジオキソヘキサヒド
ロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾールであるこ
とを特徴とする、請求項8に記載の薬剤組成。 10 治療薬として使用するための請求項1に記載の構
造(1)を有する化合物。 11 向精神性剤として使用するための請求項1に記載
の構造(1)を有する化合物。 12 下記の構造(1)を有する向精神性作用化合物調
製法: ▲数式、化学式、表等があります▼ この場合、 R^1は水素、C_1_−_4アルキル、CHR^6C
ONHR^7またはCHR^6COOR^7で、そのな
かのR^6とR^7がそれぞれ水素またはC_1_−_
4アルキルであり;R^2は水素、C_1_−_5アル
キル、またはアミノ酸R^2CH(NH_2)COOH
の残留R^2であり;R^3は水素、C_1_−_4ア
ルキル、CONH_2またはCOR^8で、そのなかの
R^8が水素またはC_1_−_4アルキルであり; nが2,3または4であり; 上記調製法は下記のいずれかから成る: a)下記の構造(2)を有する化合物と下記の構造(3
)を有する化合物の反応; ▲数式、化学式、表等があります▼(2)▲数式、化学
式、表等があります▼(3) この場合、R^1−R^3およびnは構造(1)の場合
と同じもので、R^4が水素、R^5が水素、C_1_
−_4アルキルまたはベンジルである;または b)下記の構造(4)を有する化合物の環化:▲数式、
化学式、表等があります▼(4)この場合、R^1−R
^3およびnは構造(1)の場合と同じであり、R^4
は水素、R^5が水素、C_1_−_4アルキルまたは
ベンジルである。 13 上記反応が何らかの塩基が存在する中でおこなわ
れることを特徴とする、請求項12(a)に記載の調製
法。 14 上記塩基を水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウ
ムのいずれかから選定することを特徴とする、請求項1
3に記載の調製法。 15 上記環化が水酸化アンモニウムの存在する中でお
こなわれることを特徴とする、請求項12(b)に記載
の調製法。 16 構造(1)の化合物において、R^1〜R^3が
それぞれ水素であることを特徴とする、請求項12ない
し15のいずれか1つに記載の調製法。 17 調製される構造(1)の化合物を下記の化合物か
ら選定することを特徴とする、請求項12ないし15の
いずれか1つに記載の調製法:2,5−ジオキソヘキサ
ヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; 2,5−ジオキソ−7a−メチルヘキサヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]イミダゾール;(3S)−3,7
a−ジメチル−2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3R,S)−3,7a−ジメチル−2,5−ジオキソ
ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾー
ル; (3S)−2,5−ジオキソ−3−メチルヘキサヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3R,S)−2,5−ジオキソ−3−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3S)−2,5−ジオキソ−3−イソブチルヘキサヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; 2,5−ジオキソ−1−エチルヘキサヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]イミダゾール;2,5−ジオキソヘ
キサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール
; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−1−酢酸エチル; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−1−アセトアミド; (3S)−3−ベンジル−2,5−ジオキソヘキサヒド
ロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3S)−3−ヒドトキシメチル−2,5−ジオキソヘ
キサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール
; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸エチル; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボキシアミド; 2,5−ジオキソ−1H−オクタヒドロイミダゾ[1,
2−a]ピリジン;または 2,5−ジオキソ−1H−オクタヒドロイミダゾ[1,
2−a]アゼピン。 18 請求項12に記載の構造(1)を有する化合物と
、薬学的に許容しうる担体を結合させる過程を含む薬剤
調製法。 19 構造(1)の化合物を下記の化合物から選定する
ことを特徴とする、請求項18に記載の調製法; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール; 2,5−ジオキソ−7a−メチルヘキサヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]イミダゾール;(3S)−3,7
a−ジメチル−2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3R,S)−3,7a−ジメチル−2,5−ジオキソ
ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾー
ル; (3S)−2,5−ジオキソ−3−メチルヘキサヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3R,S)−2,5−ジオキソ−3−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3S)−2,5−ジオキソ−3−イソブチルヘキサヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; 2,5−ジオキソ−1−エチルヘキサヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]イミダゾール;2,5−ジオキソヘ
キサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール
; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−1−酢酸エチル; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−1−アセトアミド; (3S)−3−ベンジル−2,5−ジオキソヘキサヒド
ロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール; (3S)−3−ヒドロキシメチル−2,5−ジオキソヘ
キサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール
; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボン酸エチル; 2,5−ジオキソヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]イミダゾール−7a−カルボキシアミド; 2,5−ジオキソ−1H−オクタヒドロイミダゾ[1,
2−a]ピリジン:または 2,5−ジオキソ−1H−オクタヒドロイミダゾ[1,
2−a]アゼピン: 20 R^3が水素、R^5がイソブチル、nが2であ
る請求項12に記載の構造(3)を有する化合物を、下
記の構造を有する化合物の還元によって調製する調製法
: HCOCH=CHCO_2:Bu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8819336A IT1233860B (it) | 1988-02-08 | 1988-02-08 | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
IT19336A/88 | 1988-02-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01246281A true JPH01246281A (ja) | 1989-10-02 |
Family
ID=11156852
Family Applications (1)
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