NO168424B - Pyrrolidinacetamid-derivater - Google Patents
Pyrrolidinacetamid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168424B NO168424B NO890515A NO890515A NO168424B NO 168424 B NO168424 B NO 168424B NO 890515 A NO890515 A NO 890515A NO 890515 A NO890515 A NO 890515A NO 168424 B NO168424 B NO 168424B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- hydrogen
- isobutyl
- mmol
- give
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- AAFMVGHJBLBRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCC=O AAFMVGHJBLBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYBZUHWFTBZBEA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 3-(1-benzyl-4-oxoimidazolidin-2-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COC(=O)CCC1NC(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 KYBZUHWFTBZBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N Ethyl levulinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)=O GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000929663 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA7 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100036620 Phospholipid-transporting ATPase ABCA7 Human genes 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIAINKIUSZGVGX-UHFFFAOYSA-N (1-amino-1-oxopropan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJZYNANYYCWKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxyethyl)-4-oxoimidazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCC1(C(O)=O)NCC(=O)N1 OCJZYNANYYCWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYZCBJRJVXAQIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzylacetamide Chemical compound NCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MYZCBJRJVXAQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBYQWDDMVAKFOF-ONEGZZNKSA-N 2-methylpropyl (e)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C\C=O XBYQWDDMVAKFOF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC1CO1 KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNVIKKJVLZAFBY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 3-(4-oxoimidazolidin-2-yl)propanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCC1NCC(=O)N1 WNVIKKJVLZAFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJSNSURWGSKBQU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 3-(4-oxoimidazolidin-2-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COC(=O)CCC1NCC(=O)N1 KJSNSURWGSKBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSBDWRZGVNOGPE-MLCCFXAWSA-N 2-methylpropyl 3-[(4s)-4-benzyl-5-oxoimidazolidin-2-yl]propanoate Chemical compound O=C1NC(CCC(=O)OCC(C)C)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 VSBDWRZGVNOGPE-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- TXIJJFIRKLJUBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-benzyl-4-oxoimidazolidin-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1NC(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 TXIJJFIRKLJUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELHKLNWSVLNDP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O.CCOC(C)=O HELHKLNWSVLNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- MFYVYJSUTRYPOS-JAMMHHFISA-N (3s)-3-(2-methylpropyl)-3,6,7,7a-tetrahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]imidazole-2,5-dione Chemical compound N1([C@H](C(N2)=O)CC(C)C)C2CCC1=O MFYVYJSUTRYPOS-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- OBRJNCVNOYGTEH-VUWPPUDQSA-N (3s)-3-benzyl-3,6,7,7a-tetrahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]imidazole-2,5-dione Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC2CCC(N12)=O)C1=CC=CC=C1 OBRJNCVNOYGTEH-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTHUHGMOKWKAW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-a]imidazole-2,5-dione Chemical compound C1CC(=O)N2CC(=O)N(CC)C21 BVTHUHGMOKWKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUXCPKBPUCKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1,3,6,7-tetrahydropyrrolo[1,2-a]imidazole-7a-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)N2CC(=O)NC21C(=O)O IOUXCPKBPUCKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURWDDZIWBGXCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxypropanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)C(N)=O VURWDDZIWBGXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNDLRFBYCPDDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-ethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=O)CN RSNDLRFBYCPDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXRJBVOYYUKCL-PXYINDEMSA-N 2-methylpropyl 3-[(4s)-4-(2-methylpropyl)-5-oxoimidazolidin-2-yl]propanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCC1N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1 BOXRJBVOYYUKCL-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQJECWPWQIIPW-OWOJBTEDSA-N 4-hydroxy-crotonic acid Chemical compound OC\C=C\C(O)=O RMQJECWPWQIIPW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RWBBDSAYSNJJHM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-oxo-2-phenyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=C1C(C=O)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 RWBBDSAYSNJJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical class NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FPVPTKTWXPFOPF-CMDGGOBGSA-N benzyl 2-[(e)-3-(2-methylpropoxy)-3-oxoprop-1-enyl]-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C\C1NC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FPVPTKTWXPFOPF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- HQYMUNCIMNFLDT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-amino-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HQYMUNCIMNFLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTXXOHPHLNROBN-UHFFFAOYSA-N dimiracetam Chemical compound N1C(=O)CN2C1CCC2=O XTXXOHPHLNROBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMPHCGACBODIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=O QFMPHCGACBODIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QAFBDRSXXHEXGB-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CN=C1 QAFBDRSXXHEXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser som har terapeutisk virkning, særlig nootropisk virkning.
Forbindelser som har nootropisk virkning, er kjent i faget. Særlig er 4-substituerte derivater av 2-okso-l-pyrrolidin-acetamid skattede psykotropiske midler som gjenoppretter kognitiv funksjon som er blitt skadet som resultat av forskjellige patalogier. Disse medisiner er beskrevet f.eks. i Pharm. Res. Commun., 16, 67, (1984) ved Banfi et al og i Drug Development Res.; 2, 447 (1982) av Itil et al. En særlig velkjent representant for ovenfornevnte klasse er 4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidin-acetamid (oksiracetam).
Det er nå blitt funnet at visse perhydroazacykloalka(l, 2-a)imidazol-derivater også utviser psykotropiske egenskaper,
og de ventes å komme til anvendelse som nootropiske midler.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer forbindelser med
strukturen (1)
hvor
R<1> er hydrogen, C1_4<a>lkyl, CHR<6>CONHR<7> eller CHR<6>COOR<7> hvor
R<6> og R<7> hver er hydrogen eller Cj^-alkyl ;
R<2> er hydrogen, C^^-alkyl, CH2OH eller benzyl;
R<3> er hydrogen, C1_4-alkyl, CONH2 eller C02R<8> hvor R<8> er hydrogen eller C1_4alkyl;
Det vil forstås at visse forbindelser med struktur (1) kan inneholde en eller flere kirale sentra. Foreliggende oppfinnelse dekker alle optiske isomere av disse forbindelser i deres fulle eller delvis oppløste form og i form av racemiske blandinger.
Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med struktur (1) omfatter:
a) Omsetning av en forbindelse med struktur (2) med en forbindelse med struktur (3):
hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), R<4> er hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl; eller
b) cyklisering av en forbindelse med struktur (4)
hvor R<1> til R<3> er.som beskrevet for struktur (1), R<4> er
hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (2) og (3) kan utføres ved å oppvarme i et passende løsningsmiddel og i nærvær av en base, så som et alkalimetallalkoksyd, når forbindelse (2) brukes i form av et surt addisjonssalt
(f.eks. hydroklorid). Fortrinnsvis utføres reaksjonen med tilbakeløp i vann som oppløsningsmiddel.
Cykliseringen av en forbindelse med struktur (4) kan utføres, når R<5> er alkyl eller benzyl, ved å oppvarme forbindelsen, fortrinnsvis under redusert trykk i nærvær eller fravær av oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres cykliseringen ved å oppvarme forbindelsen med struktur (4) i vann ved tilbakeløpstemperatur. Når R<5> er hydrogen vil cykliseringen kreve at karboksylgruppen blir aktivert, eller at man bruker et peptidkoblingsreagens i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel.
Passende metoder for å aktivere karboksylgrupper og passende peptidkoblingsreagenser er velkjente i teknikkens stand og er beskrevet f.eks. "Peptide Synthesis" av M. Bodansky, Y. Klausner og M. Ondetti (Wiley 1976) og i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene (Wiley, 1981). Eksempler på aktiverte derivater av karboksylgrupper er acylklorider, acylazider, blandede anhydrider (f.eks. dannet med et alkylklorformat eller pivaloylklorid) og aktiverte estere (f.eks. triklorfenyld-, N-hydroksysuccinimid- og 1-hydroksybenzotriazol-estere. Eksempler på peptidkoblingsreagenser er karbodiimider og Woodward's "Reagens (K (N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat).
Passende dipolare aprotiske løsningsmidler er tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Fortrinnsvis utføres cykliseringen av en forbindelse med struktur (4) hvor R<5> er C1_4alkyl eller benzyl, i et passende løsningsmiddel, så som metanol, i nærvær av ammoniumhydroksyd ved moderat temperatur på omkring 50°C og kort reaksjonstid på omkring 1 time, eller inntil reaksjonen er fullstendig. Slik cyklisering som fremskaffer forbindelsene med struktur (1) i høyt utbytte, er ny og danner et ytterligere trekk i oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsene (2) , (3) og (4) kan fremstilles ved metoder som er kjent av fagfolk eller analogt med slike metoder; f.eks. kan forbindelsene med struktur (2) , hvor R<1 >er hydrogen, og R<2> er metyl eller isobutyl, fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 53, 3183 (1931) og 79, 4686, (1957); forbindelser med struktur (2), hvor R<1> og R<4> er hydrogen og R<2> er CH2OH, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i J. Biol. Chem., 212, 271
(1955); forbindelser med struktur (2), hvor R<1> er etyl, og R<2> og R<3> er hydrogen, kan fremstilles ved metoder beskrevet i Chem.Ber., 89, 1363, (1956); f.eks. kan forbindelser med struktur (3), hvor R<3> er metyl og R<5> er etyl, fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i J. Prakt. Chem. 1 (4), 153 (1955); forbindelser med struktur (3), hvor R<3> er hydrogen og R^ er etyl, kan fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i J.Phar. Soc. Japan, 7_5, 622 (1955).
Forbindelser med struktur (3), hvor R<3> er hydrogen, R<5> er isobutyl, og n er 2, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med struktur HCOCH=CHC02iBu. Denne fremgangsmåte er ny og danner et ytterligere trekk i foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen kan utføres i en C^ 4alkanol, i nærvær av et edelt metall som katalysator ved atmosfærisk trykk; fortrinnsvis utføres reaksjonen i 96% etanol i nærvær av en katalysator som består av 5% palladium på trekull.
Forbindelser med struktur (4), hvor R<4> er hydrogen, kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelser med struktur
hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), og R<5> er hydrogen eller C1_4alkyl eller benzyl, eller direkte fra passende forbindelser med struktur (2), og struktur (3). Alternativt kan forbindelser med struktur (4), <e>rholdes ved
katalytisk hydrogenering av forbindelser med struktur (4), hvor R<4> er benzyl, som i sin tur kan fremstilles av passende forbindelser med struktur (2), hvor R<4> er benzyl, og struktur (3). Hydrogeneringen kan utføres under betingelser som fjerner de N-blokkerende grupper og også reduserer dobbeltbindinger i sidekjeden, når de er tilstede, f.eks. ved å bruke en katalysator av edeltmetall, så som palladium på trekull i et passende oppløsningsmiddel så som etanol. Når R<5> er benzyl, kan forbindelse (4), hvor R<5> er hydrogen, erholdes direkte.
Forbindelser med struktur (5) kan i seg selv fremstilles ved omsetning mellom forbindelsen med struktur (2), hvor R<4> er PhCH2OCO, og en passende karbonylforbindelse med struktur
(6)
hvor R<3> og R<5> er som beskrevet tidligere.
Reaksjonen utføres i et passende oppløsningsmiddel ved høyere temperatur fortrinnsvis i nærvær av en passende katalysator. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i toluen ved høyere temperatur i nærvær av p-toluensulfonsyremonohydrat som beskrevet i Tetraedron, 41, 611, 1985.
Utgangsforbindelsen (2) hvor R<4> er PhCH2 eller PhCH2OCO og (6) kan fremstilles ved metoder som er kjent av fagfolk
eller analogt til slike kjente metoder; f.eks. kan forbindelsen med struktur (2), hvor R<1> og R<2> er hydrogen, og R<4> er PhCH2OCO, fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. , 73., 2936 (1951). Forbindelser med struktur (2), hvor R<1> og R<2> er hydrogen, og R<4> er benzyl, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i Synthesis, 1983, 329; og f.eks. forbindelser med struktur (6), hvor R<3 >er hydrogen og R5 er etyl, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i J. Pharm. Soc. Japan, 75, 622 (1955) ; forbindelser med struktur (6), hvor R<3> er metyl og R^ er
metyl, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 68, 2510 (1946); forbindelser med struktur (6), hvor R<3> er metyl og R<5> er etyl, kan fremstilles ved fremgangsmåte beskrevet i Annalen der Chemie, 264, 248
(1891). Særlig forbindelse (6) hvor R<3> er hydrogen og R<5> er isobutyl, kan fremstilles ved basekatalysert omleiring av isobutyl 3,4-epoksybutanoat (hvis fremstilling er beskrevet i E.P. Appl. 154,490) og deretter oksydering ved hjelp av kjente metoder eller analogt med slike metoder; f.eks. med en forbindelse med et overgangsmetall som beskrevet i "Oxidation" Vol.l, ved D.G.Lee; R.L. Augustine Ed., (dekker 1969) .
Forbindelsene med struktur (1) er anvendbare som terapeutiske midler, og de har særlig nootropisk virkning, dvs. at de hjelper til å gjenopprette lære- og hukommelses-vanskeligheter forbundet med alderdom og forskjellige patalogier som omfatter f.eks. Alzheimer<*>s sykdom.
Ved behandling med terapeutiske midler som inneholder forbindelser med formel (1) kan læreevne og hukommelses-vanskeligheter gjenopprettes, hvilket omfatter å gi en ikke-toksisk effektiv mengde av en forbindelse med struktur (1) til et pattedyr som trenger det. Den kognitive ubalanse som opptrer i slike patalogier er kjent for å være beslektet med mangler i hjernens kolinergiske system som vist både morfologisk (B.E. Tomlinson i "Biochemistry og Dementias"; P.J. Roberts Ed.; John Wiley & Sons, New York, N.Y. p. 15-22, 1980) og nevrokjemisk (R.T. Bartus et al., Science, 217, 408, 1982). Det er også velkjent-at betydelige forstyrr-elser i de kognitive funksjoner er de mest åpenbare og debiliterende symptomer som observeres i pasienter med Alzheimers syksom, senil demens av Alzheimers type og multiinfarktual demens. På den annen side produserer det antikolinergiske legemiddel scopolamin i mennesker (D.A. Drachman, Archs. Neurol. , Chicago, 3_0, 113, 1974) så vel som i dyr (D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980) et betydelig hukommelsestap, som står i direkte forhold til minskningen i acetylkolinkonsentrasjonen i spesifikke cerebral områder så som cerebral cortex og hippocampus. På basis av disse forutsetninger er forbindelser med struktur 1 blitt spesifikt testet i rotter mot både den nedbrytende virkning av scopolamin på hukommelsen og på reduksjonen av acetylkolinnivåer i hippocampus. For å vurdere virkningen på hukommelsen og læreevnen ble det brukt en test ("one trialstep through-passive avoidance test") på Wistar hannrotter (150-160 g). Utstyret var i det vesentlig det samme som beskrevet av Essman (Pharmacol.Res.Commun., 5, 295, 1973).
Å gå fra en lys boks inn i en mørk ble straffet ved uunngåelig elektrisk fotsjokk. Dyrene må lære å unngå, etter en eneste læresesjon, å gå fra den lyse til den mørke boksen. 30 minutter etter den første sesjonen (læresesjonen) ble læreeffekten målt (retestsesjonen) ved hjelp av den tid (i sekunder) mellom det tidspunkt at dyrene ble sluppet inn i den lyse boksen og de gikk inn i den mørke. Læreevnen blir vesentlig forverret ved behandling med scopolamin (0,63 mg/kg s.c.) 60 minutter før læresesjonen. Salin eller testforbindelsen ble gitt i.p. 30 minutter før scopolamin. Kontrollgruppen ble behandlet på samme måte, men bare med salin. Som eksempel er resultatene av forbindelsene A (1, R<1>=R<2>=R3=H og n=2), B (1, R<1>=R2=H og R<3>=Me) og C (1, R<1>=H og R<2>=R<3>=Me, og konfigurasjoner med karbonet i 3-stilling er S) sammenlignet med oksiracetam gitt i tabell 1.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
FREMSTILLING 1
a) Isobut<y>l ( E)- 4- hydroksv- 2- butenoat
Til en iskald oppløsning av isobutyl 3,4-epoksybutanoat (300
g, 1,9 mol) i toluen (2,5 1) ble det tilsatt porsjonsvis natriumhydrid (55% suspensjon i olje, 3 g, 0,07 mol). Oppløsningen ble omrørt ved 0-5°C i 1 time, deretter ble det igjen tilsatt 55% natriumhydrid (3 g, 0,07 mol). Etter omrøring ved værelsestemperatur i 1 time ble løsningen vasket med saltoppløsning (0,4 1) som inneholdt 10% saltsyre (60 ml), deretter to ganger med saltoppløsning (300 ml hver). Den organiske oppløsning ble tørket over anhydrert natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Destillering av resten ga 175 g (58,3%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, k.p. 89-90°C (0,5 mmHg).
NMR (CDC13): deltaH = 7,05 (dt, J =15 og 4 Hz, 1H, CH=CH-CO) , 6,12 (dt, J =15 og 2 Hz, 1H, CH=CH-C0) , 4,40 (ca, 2H, CH20H). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 127 (M-CH2OH)<+>, 85 (M-C3H502)<+>.
B) Isobutyl ( E)- 4- okso- 2- butenoat
Til en suspensjon av pyridinklorkromat (100 g, 0,463 mol) i diklormetan (350 ml) ble det tilsatt en løsning av isobutyl
(E)-4-hydroksykrotonat (50 g, 0,316 mol) i diklormetan (150 ml). Den indre temperatur steg gradvis til 4 0°C og
omrøringen fortsatte i 2 timer uten avkjøling. Dietyleter (0,9 1) ble tilsatt, og supernatanten ble dekantert fra den sorte gummiaktige masse. Den uløselige rest ble vasket to ganger med 300 ml porsjoner med dietyleter. De kombinerte organiske løsninger fikk passere gjennom en kort pute av florisil, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillering for å gi 45,3 g (91,6%) av tittelforbindelsen som en lys gul olje, Rf=0,5 (silikagelplater, cykloheksan-etylacetat 6:4). NMR (CDCI3): deltaH = 9,80 (ABX, 1H, CHO), 6,98 og 6,75
(ABX, JAB=15 Hz, 2H, CH=CH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 inA) m/z = 155 (M-H)<+>, 85 (M-C3H302)<+.>
C) Isobutyl 4- oksobutanoat
Til en løsning av isobutyl (E)-4-okso-2-butenoat (97 g, 0,62 mol) i 96% etanol (800 ml), ble det tilsatt 5% palladium på trekull (9,7 g) , og hydrogen ble tilført ved 5-10°C ved atmosfærisk trykk i 20 timer. Fjerning av katalysatoren og inndampning av oppløsningsmiddelet ga 97,6 g (99%) av tittelforbindelsen; Rf = 0,41 (silikagelplater, eluent: cykloheksan-etylacetat 6:4). NMR (CDC13): deltaH=12,5 (d, J=l Hz, 1H, CHO); 3,85 (d, J=6 Hz, 2H, COOCH2); 2,80-2,40 (ca., 4H, CH2CH2CO) ; 2,10-1,70 (ca., 1H, CH2CHMe2) ; 0,90 (d, J=6 Hz, 6H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z=103 (M-C3H30)<+>, 85 (M-C3H502)<+>, 57 (M-C4H503)<+>.
EKSEMPEL 1
A) Isobut<y>l ( E)- l- benzyloksykarbonyl- 4- okso- 2- imidazolidin-acrvlat
Til en løsning av -isobutyl-(E)-4-okso-2-butenoat (11 g, 70,43 mmol) i toluen (170 ml) ble det tilsatt benzyloksy-karbonylglycinamid (14,67 g, 70,43 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (0,67 g, 3,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer i et Dean-Stark apparat. Den erholdte løsning ble avkjølt, fellingen ble filtrert av, og filtratet ble vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fase som var tørket over anhydrert natriumsulfat, ble inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-cykloheksan 1:1). Den oppsamlede fraksjon ble inndampet, og resten triturert med diisopropyl-eter, ga 7,72 g (31,6%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, s.p. 97-100°C. NMR (CDC13): deltaH = 6,80 (ABX, JAB=15 Hz, JAX=V Hz, 1H, CH=CH-C0) , 6,15 (ca., 1H, CH=CH-CO), 5,70 (ABX, JAB= 7 Hz, CH=CH-CH), 4,10 og 3,97 (ABq, J=16 Hz, 2H, COCH2N). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 346 (M<+>), 239 (M-C7H70)<+>, 91 (C7H^).
B) Isobutyl 4- okso- 2- imidazolidinpropanoat
Til en løsning av isobutyl-(E)-l-benzyloksykarbonyl-4-okso-2-imidazolidinakrylat (7,7 g, 22,2 mmol) i 96% etanol (200 ml) ble det tilsatt 5% palladium på trekull (0,5 g), og hydrogen ble tilført ved 20°C ved atmosfæres trykk i 2 timer. Fjerning av katalysatoren og inndamping av opp-løsningsmiddelet ga en rest som ble triturert med di-isopropyleter for å gi 4,1 g (86%) av tittelforbindelsen, s.p. 50-52°C. NMR (CDC13): deltaH = 4,45 (t, J=6 Hz, 1H, N-CH-N), 3,10 (s, 2 H, N-CH2-C0). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M<+>), 157 (M-C4H9)<+>, 85 (M-C7H1302)+.
C) 2, 5- dioksoheksahydro- lH- pvrrolo( 1. 2- a) imidazol
Isobutyl-4-okso-2-imidazolidinpropanoat (4 g, 18,7 mmol) ble omrørt ved 120-130°C (ytre temperatur) under våkum i 3-5 timer. Resten ble triturert med etylacetat og ga 0,7 5 g (28,6%) av tittelforbindelsen, s.p. 155-157°C. NMR (CDC13): deltaH = 5,45 (t, J=6 Hz, 1H, CH), 4,23 bg 3,60 (ABq, J=16 Hz 2H, COCH2N). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M<+>), 97
(M-CONH)<+>.
EKSEMPEL 2
2. 5- diokso- 7a- metvlheksahydro- lH- pyrrolo f 1. 2- a) imidazol
Til en løsning av glycinamidhydroklorid (18,4 g, 0,1666 mol) i vann (200 ml), justert til pH 9,5 med 10% natriumhydroksyd (ca. 60 ml) ble det tilsatt etyl-4-oksopentanoat (20 g,
0,139 mol). Oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet dampet vekk under våkum, og resten ble kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1) for å gi 4,5 g (21% av tittel-
forbindelsen, s.p. 187-189°C. NMR (CDC13): deltaH = 4,17 og 3,53 (ABq, J=16 Hz, 2H, NCH2CO), 1,5 (s, 3H, CH3) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 154 (M<+>), 139 (M-CH3)<+>, 111 (M-CONH)<+.>
EKSEMPEL 3
( 3S)- 3. 7a- dimetyl- 2. 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolof1. 2- a)-imidazol L-alaninamidhydroklorid (20,7 g, 0,166 mol) og etyl 4-oksopentanoat (20 g, 0,13 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 og ga tittelforbindelsen, 4,5 g (19,1%) s.p. 228-230°C (med dekomponering), (alfa)D = + 50,7° (c=3, H20).
NMR (CDC13): deltaH= 7,95 (bs, 1H, NH) ; 4,30 (q, J= 8 Hz, 1H, CHCH3); 3,00-2,10 (c.a., 4H, CH2CH2); 1,60 (s, 3H, C-CH3; 1,45 (d, J= 8 Hz, 3H, CH3CH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 168 (M<+>), 153 (M-CH3)<+>, 125 (M-CHN0)<+>, 112 (M-C3H40)<+.>
EKSEMPEL 4
( 3R. S)- 3. 7a- dimetvl- 2, 5- dioksoheksavdro- lH- pvrrolo( 1, 2- a) - imidazo- L' DL-alaninamidhydroklorid (6,9 g), 0,055 mol) ogetyl 4-oksopentanoat (6,7 g, 0,043 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen, 1,65 g (22,8%), s.p. 184-192°.
NMR (DMSO-d6: deltaH = 8,80 (bs, 1H, NH); 3,90 (q, J = 7,5 Hz, 1H, CHCH3) 3,00-2,00 (ca., 4H, CH2CH2); 1,42 (s, 3H, C-CH3); 1,22 (d, J =7,5 Hz, 1H, CHCH3).
EKSEMPEL 5
A) Isobutyl ( 4S)- 4- metyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat Til en suspensjon av L-alaninamidhydroklorid (2,4 g, 19,3 mmol) i butanol (20 ml) ble det tilsatt isobutyl-4-oksobutanoat (3 g, 18,96 mmol) og natriumkarbonat (1 g, 9,4 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling ble fellingen filtrert av, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1) for å gi 0,87 g (20%) av tittelforbindelsen.
Hydrokloridsalt: s.p. 146-148°C (med dekomponering).
NMR (DMS0-d6): deltaH= 9,20 (bs, 1, CON); 4,80 (t, J=6 Hz, HN-CH-NH); 4,00 (q, J= 8 Hz, 1H, CHCH3); 3,83 (d, J= 6 Hz, 2H, C00CH2) ; 3,40 (bs, 1H, CHNHCH) ; 2,90-2,65 (ca., 2H, CH2C0); 2,25-1,75 (ca., 3H, CH2CH2CO og CH(CH3)2)<;> 1,37 (d, J=6 Hz, 3H, CH3CHN); 0,87 (d, J= 6 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 228 (M<+>), 171 (M-C4H9)<+>, 155 (M-C4H90)<+>, 99 (M-C7<H>1302)<+.>
B) ( 3S)- 2, 5- diokso- 3- metylheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2-a) imidazol
Isobutyl-(4S)-4-metyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoat (0,870
g, 3,8 mmol) ble omrørt uten løsningsmiddel ved 110-120°C (ytre temperatur) i 5 timer. Resten ble kromatografert over silikegel (diklormetan-metanol 9:1). De oppsamlede fraksjoner ble inndampet, og resten ble triturert med:,; dietyleter for å gi 0,4 g (68,2%) av tittelforbindelsen, s.p. 126-129°C.
NMR (CDC13): deltaH= 8,02 (bs, 1H, CONH); 5,35 (t, J=5 Hz, 1H, NCHNH) ; 4,30 (q, J= 8 Hz, 1H, NCHCH3); 2,90-1,80 (ca., 4H, COCH2CH2); 1,38 (d, J= 8 Hz, 3H, CH3CH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) ra/ z- 154 (M+) , 139 (M-CH3) + , 111 (M-CHNO)"1", 98 (M-C3H40)<+>.
EKSEMPEL 6
( 3R. S)- 2. 5- diokso- 3metylheksahydro- lH- pvrrolo( 1. 2- a)-imidazol
DL-alaninamidhydroklorid (6,9 g, 0,055 mol) og isobutyl 4-oksobutanoat (7,3 g, 0,046 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen, 1,7 g (24%), s.p. 84-86°C.
NMR (DMS0-D6): deltaH = 8,55 (bs, 1H, NH); 5,20 (t, J = 5 Hz, NCHNH); 3,92 (q, J = 6,5 Hz, 1H, CHCH3); 2,82-1,50 (ca., 4H, C<H>2CH2); 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHCH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 154 (M<+>), 111 (M-CHNO)<+>, 98 (M-C3H40)<+.>
EKSEMPEL 7
A) Isobutyl ( AS )- 4- isobutyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat L-leucinamidhydroklorid (3,2 g, 19,2 mmol) og isobutyl-4-oksobutanoat (3 g, 18,96 mmol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5A for å gi tittelforbindelsen, 1,7 g (33%).
Hydrokloridsalt: s.p. 187-188°C (med dekomponering).
NMR (DMS0-d6): deltaH= 9,23 og 9,18 (bs, 1H, CONH); 4,92 og 4,85 (t, J=6 Hz, 1H, NHCHNH) ; 4,10-3,80 (ca., 1H, COCHNH) ;
3,82 (d, J= 6 Hz, COOCH2) ; 2,70-2,40 (ca., 2H, CH2CO);
2,20-1,55 (ca., 6H, CHCH2CH (CH3) 2, <N>HCHCH2CH2 og COOCH2CH(<C>H3)2); 0,92 og 0,87 (d, J= 6 Hz, 12H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 270 (M<+>), 213 (M-C4H9)<+>, 141 (M-C7H1302)<+>. B) ( 3S)- 2. 5- diokso- 3- isobutylheksahydro- lH- pvrrolo( 1. 2-a) imidazol.
Isobutyl-(4S)-4-isobutyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoat (1,4
g, 5,4 mmol) ble oppvarmet ved 13 0-14 0°C (ytre temperatur) i 5 timer. Kromatografering av resten over silikagel
(diklormetan-metanol 9:1) ga tittelforbindelsen, 0,45 g (45%) s.p. 156-157°C.
NMR (CDC13): deltaH= 7,35 (bs, 1H, CONH); 5,30 (t, J=6 Hz, 1H, NCHNH); 4,22 (ca., 1H, NCHCO) ; 2,75-1,40 (ca., 7H, CH2CH2 og CHCH2CH); 1,03 og 0,90 (d, J= 6 Hz, 6H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 196 (M<+>), 140 (M-C3H40)<+>, 84 (M-
C6H10NO)<+>.
EKSEMPEL 8
2, 5- diokso- l- etvlheksahvdro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol.
Glycinetylamidhydroklorid (2,1 g, 15,1 mmol) og isobutyl-4-oksobutanoat (2 g, 12,6 mmol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen, 0,5 g (23,5%) som en viskøs olje. Rf= 0,51 (silikagelplater, elueringsmiddel diklormetan-metanol 9:1).
NMR (CDcl3): deltaH= 5,27 (t, J=6 Hz, 1H, N-CH-N);
4,20 og 3,45 (ABq, J= 17 Hz, 2H, N-CH2-C0); 3,25 (q, J= 7 HZ, 2H, NCH2CH3); 2,70-1,75 (ca., 4H, COCH2CH2CH); 1,12 (t, J= 7 Hz, 3H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 168 (M<+>), 112 (M-C3H40)<+>, 97 (M-C4H70)<+>.
EKSEMPEL 9
2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol
Glycinamidhydroklorid (4,2 g, 38 mmol) og isobutyl 4-oksobutanoat (5 g, 31,6 mmol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi"tittelforbindelsen 1 g (22,6%), s.p. 154-157°C.
EKSEMPEL 10
Etyl 2, 5- dioksoheksahYdro- lH- pvrrolo( 1, 2- a) imidazol- l- acetat
En blanding av 2,5-dioksoheksaydropyrrolo-lH-(1,2-a)-imidazol (0,5 g, 3,57 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,57 g, 1,78 mmol) og kaliumkarbonat (2,5 g, 17,8 mmol) i tørt acetonitril (6 ml) ble omrørt ved væreIsestemperatur il time. Etylbromacetat (0,5 ml, 4,53 mmol) ble tilsatt, og suspensjonen ble oppvarmet ved 60°C i 2,5 timer. Fellingen ble filtrert av, filtratet ble inndampet under våkum, og resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-aceton-metanol 6:3:1) for å gi 0,7 g (92%) av tittelforbindelsen, s.p. 75-80°c.
NMR (CDC13) : deltaH = 5,40 (ca., 1H, N-CH-N) ; 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H, COOCH2CH3); 4,32 and 3,68 (ABq, J = 15,9 Hz, 2H, NCH2C0), 4,30 og 3,80 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H, -CH2C00Et); 2,80-1,70 (ca., 4H, CH2CH2) 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H, COOCHd2CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 226 (M<+>); 153 (M-C02Et)<+>; 140 (M-CH2C02Et)<+.>
EKSEMPEL 11
2. 5- dioksoheksahvdro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol- l- acetamid
En løsning av etyl-2,5-diklorheksahydropyrrolo(1,2-a)-imidazol-l-acetat (1,4 g, 6,18 mmol) i metanol (25 ml) ble mettet med ammoniakk ved 0°C. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 16 timer ble fellingen oppsamlet, vasket med metanol og tørket for å gi 0,9 g (75%) av tittelforbindelsen, s.p. 182-185°C. NMR (DMSO-d6): deltaH = 7,50 og 7,10 (2s, 2H, CONH2); 5,25 (ca. 1H, N-CH-N); 3,94 og 3,55 (ABq, J = 16 Hz, 2H, N-CH2C0); 3,85 og 3,70 (ABq, J = 16,5 Hz, 2H, N-CH2CONH2); 2,90 og 1,90 (ca., 4H, CH2CH2) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 139 (M-CH2CONH2)<+.>
EKSEMPEL 12
A) Isobutyl( 4S)- 4- benzyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat
Til en løsning av L-fenylalaninamidhydroklorid (20 g, 0,1 mol) i vann (200 ml), som var justert til pH 8,2 med 10% natriumhydroksyd (ca. 35 ml), ble det tilsatt isobutyl-4-oksobutanoat (16 g, 0,1 mol). Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble løsningen ekstrahert med diklormetan (4 x 200 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet til tørrhet under våkum. Resten ble kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1) for å gi 6 g (20%) av tittelforbindelsen som en olje som ble karakterisert som hydrokloridet, s.p. 152-155°C (med dekomponering) (etter krystallisering fra etanol-dietyleter).
NMR (DMSO-d6, CDCI3). deltaH = 9,25 (b.s., 1H, CONH); 7,6-7,1 (ca., 5H, PhH) , 4,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H, NHCHN) ; 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 1H, CHCH2Ph); 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H, COOCH2CH) ; 3,35 (ca., 2H, CH2Ph) ; 2,50-1,60 (ca., 5H, CH2CH2COO, CH2CH(CH3)2. MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M<+>), 213 (M-C7H7)<+>, 84 (C3H4N20)<+.>
B) ( 3S)- 3- benzyl- 2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1. 2- a)-imidazol
En løsning av isobutyl-(4S)-4-benzyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoat (2,3 g, 7,33 mmol) i toluen (100 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 8 dager. Etter inndamping av løsnings-middelet ble resten kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1). De passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet; resten ble triturert med dietyleter og ga 850 mg (50%) av tittelforbindélsen, s.p. 141-145°C. NMR (CDC13): deltaH = 7,25 (s, 5H, PhH); 7,02 (b.s., 1H, NH); 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 1H, PhCH2CH); 4,37 (t, J = 5 Hz, 1H, NCHNH); 3,13 (d, J = 4,5 Hz, 2H, PhCH2); 2,80-1,6 (ca., 4H, CH2CH2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 230 (M<+>), 139 (M-C7H7)<+>, 91 (C7H7)<+>, 84 (C4H6NO)<+>.
EKSEMPEL 13
( 3S)- 3- hvdroksvmetyl- 2, 5- dioksoheksavdro- lH- pvrrolo( 1. 2- a)-imidazol
L-serinamidhydroklorid (10 g, 0,071 mol) og isobutyl-4-oksobutanoat (11,25 g, 0,071 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for etter kromatografering over silikagel (diklormetan-metanol 8:2) å gi 2,3 g (19%)
av tittelforbindélsen, s.p. 150-162°C.
NMR (DMS0-d6): deltaH= 8,57 (b.s., 1H, NH); 5,15 (t, J = 5 Hz, 1H, N-CH-NH); 4,97 (ABCX System, 1H, CH2OH); 3,88-3,81 (ABCX System, 1H, CHCH2OH); 3,87-3,40 (ABCX System, 2H,
CH2OH) ; 2,85-1,52 (ca., 4H, CH2-CH2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M-CH20)<+>, 84
(C3H4N20)<+> og, som et biprodukt, 0,25 g isobutyl-(4S)-4-hydroksymetyl-5-okso-2-imidazolidin-propanoat, s.p. 61-75°C. NMR (DMSO-d6) : deltaH = 8,1 (b.s., 1H, CONH); (ca., 2H, NHCHNH, CH); 3,75 (d, J = 6,1, 2H, COOCH2CH); 3,55-2,90 (ca., 4H, NH, CH-CH2-OH) ; 2,50-2,30 (ca., 2H, CH2C00) ; 2,00-1,40 (ca., 3H, CH(CH3)2, CH2CH2COO); 0,84 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 213 (M-CH2OH)<+>, 115 (C6H1102)<+>, 85 (C3H5N20)<+.>
EKSEMPEL 14
A) 2- karboksy- 4- okso- 2- imidazolidinpropansyre
En løsning av 2-oksoglutarsyre (10 g, 0,068 mol), glycinamidhydroklorid (8,3 g, 0,075 mol) og natriumhydroksyd (8,2 g, 0,205 mol) i vann (120 mol) ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningen justert til pH 2,5, og den resulterende felling ble oppsamlet og tørket under våkum ved 60°C for å gi 5,9 g (43%) av tittelforbindélsen, s.p. 202-205°C. NMR (DMS0-d6): deltaH = 8,5 (s, 1H, CONH); 7,00-4,00 (b.s., 3H, NH, COOH); 3,22 og 3,18 (ABq, J = 16 Hz, 2H, NHCH2C0) ; 2,40-1,75 (ca. , 4H, CH2CH2COOH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M-H20-COOH)<+>, 84 (C3H4N20)<+>.
B) 2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol- 7a-karboksylsyre
En blanding av 2-karboksy-4-okso-2-imidazolidinpropansyre (2 g, 9,89 mmol), heksametyldisilazan (20 mol) og trimetylklor-silan (10 ml) i tørt acetonitril (50 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Etter avkjøling ble fellingen filtrert av, og filtratet ble inndampet under våkum. Resten ble oppløst i metanol (20 ml) som inneholdt noen dråper konsentrert saltsyre og omrørt i 10 minutter. Det uløselige materialet ble filtrert av, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med acetonitril. og krystallisert med tetrahydrofuran (250 ml) for å gi 0,9 g (50%) av tittelforbindélsen, s.p. 207°C (med dekomponering). NMR (DMSO-d6): deltaH: 9,20 (b.s., 1H, NH); 3,82 og 3,46 (ABq, J = 16,8 Hz, 2H,d NCH2C0); 2,90-1,80 (ca., 4H, CH2-CH2) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 184 (M<+>), 139 (M-C00H)<+>, 83 (C3H3<N>20)<+.>
EKSEMPEL 15
Etyl 2. 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1. 2- a) imidazol- 7a-karboksylat
En blanding av 2,5-dioksoheksahydropyrrolo-lH-(1,2-a)-imidazol-7a-karboksylsyre (0,8 g, 4,34 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med oksalylklorid (0,56 g, 4,34 mmol) og en dråpe dimetylformamid og omrørt i 2 timer ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt under våkum ved værelsestemperatur i 10 minutter. Etter avkjøling til 0°C ble 4-dimetylaminopyridin (0,53 g, 4,3 4 mmol) og tørr etanol (2 ml) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter og ved værelsestemperatur i 30 minutter. Fellingen ble filtrert av, og filtratet ble inndampet under våkum. Resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-metanol 95:5) og ga 0,45 g (49%) av tittelforbindélsen, s.p. 116°C. NMR (DMS0-d6): deltaH = 9,22 (b.s., 1H, NH); 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H, COOCH2CH3); 3,85 og 3,48 (ABq, J = 14,8, 2, NCH2C0) ; 2,95-2,05 (ca., 4H, CH2CH2); 1,2 (t, J = 7,4 Hz, 3H, COOCH2CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 183 (M-C2H5)<+>, 139 (M-COOC2H5)<+>, 83 (C3H3N20)<+>.
EKSEMPEL 16
2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1. 2- a) imidazol- 7a-karboksamid
En iskald oppløsning av etyl-2,5-diokso-lH-heksaydropyrrolo-
(1,2-a)imidazol-7a-karboksylat (2,55 g, 12 mmol) i tørr metanol (20 ml) ble behandlet med en mettet løsning av ammoniakk i metanol (40 ml) og omrørt 1 time ved 0°C. Fellingen ble oppsamlet, vasket med aceton og tørket og ga 1,7 g (77%) av tittelforbindélsen s.p. 295°C (med dekomponering) . NMR (DMSO-d6): deltaH = 9,05 (b.s., 1H, NH) ; 7,50 (b.s., 2H, C0NH2); 3,80 og 3,50 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H, NCH2CO) ; 2,85-1,95 (ca., 4H, CH2CH2) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 139 (M-C0NH2)<+>, 83 (C3H3N20)<+>.
EKSEMPEL 17
A) Isobutyl 3- benzyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat-hydroklorid
En oppløsning av N-benzylglycinamid (3,7 g, 0,022 mol) og isobutyl-4-oksobutanoat (4 g, 0,02 3 mol) i dioksan (40 mol) og vann (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 10 timer. Etter avkjøling med løsningsmiddelet fjernet under våkum, og resten ble behandlet med 10% saltsyre (6 ml) hvilket ga en felling som ble oppsamlet og triturert med aceton for å gi 3,6 g (47%) av tittelforbindélsen, s.p. 177°C (med dekomponering). NMR (DMSO-d6): deltaH = 9,2 (b.s., 1H, NH) ; 7,80-7,30 (ca., 5H, PhH); 4,90 (t, J = 5 Hz, 1H, N-CH-NH) ; 4,50 og 4,30 (ABq, J = 13,6 Hz, 2H, CH2Ph); 3,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H, C00CH2CH) ; 3,68 (s, 2H, C0NH2N) ; 2,65-2,35 (ca., 2H, CH2CH2COO) ; 2,20 -1,50 (ca., 3H, CH(CH3)2 og CH2CH2COO); 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M<+>), 175 (M-C7<H>1302)<+>, 91 (C7H7)<+>.
b) Isobutyl 5- okso- 2- imidazolidinpropanoatydroklorid
Til en blanding av 10% palladium på trekull (lg) og 99%
maursyre (1 ml) i metanol (25 ml) under nitrogen ble det tilsatt en løsning av isobutyl-3-benzyl-5-okso-2-imidazol-idinpropanoathydroklorid (1 g, 2,93 mmol) og 99% maursyre (1,25 ml) i metanol (25 ml). Blandingen ble omrørt under nitrogen i 6 timer. Etter tilsetning av vann (15 ml) og
fjerning av katalysatoren ble løsningsmiddelet inndampet, og resten ble triturert med etanol for å gi 0,9 g (41%) av tittelforbindélsen, s.p. 136-140°C. Samme forbindelse ble erholdt også ved følgende prosedyre: Til en blanding av isobutyl-3-benzyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoathydroklorid (2,2 g, 6,4 mmol), og 10% palladium på trekull (1,1 g) i vann-metanol 2:1 (150 ml) ble det tilført hydrogen ved værelsestemperatur og ved atmosfæres trykk i 2 timer. Fjerning av katalysatoren og inndamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ga en rest som ble triturert med etanol for å gi 1,4 g (90%) av tittelforbindélsen, s.p. 136-140°C. NMR (DMS0-d6): deltaH = 11,1-9,50 (b.s., 2H, NH.J) ; 9,20 (b.s., 1H, CONH); 4,95 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NHCHNH); 3,84 (d, J = 6,7 Hz, 2H, COOCH); 3,65 (s, 2H, NCH2CO); 2,70-2,30 (C.a., 2H, CH2CH2COO); 2,25-1,60 (ca., 3H, CH2CH2COO, CH(CH3)2); 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH(CH3)2. MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M<+>), 141 (M-0C4H9)<+>, 85 (C3H5N20)<+>.
C) 2, 5- dioksoheksahydro- lH_ pvrrolo f 1, 2- a) imidazol
En løsning av isobutyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoathydro-klorid (1,4 g, 5,76 mmol) i vann (100 ml) ble behandlet med natriumhydrogenkarbonat (0,54 g, 6,4 mmol) og oppvarmet ved 100°C i 20 timer. Oppløsningen ble inndampet, og resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-aceton-metanol 6:3:1), hvilket ga 300 mg (37%) av tittelforbindélsen, s.p. 155-157°C.
EKSEMPEL 18
A) Etyl l- benzyl- 4- okso- 2- imidazolidinpropanoat
En suspensjon av N-benzylglycinamid (35,5 g, 0,22 mol) og etyl-4-oksobutanoat (31 g, 0,24 mol) i toluen (370 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 6 timer i et Dean-Stark apparat. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert to ganger med 10% svovelsyre (200 + 100 ml); de vanndige ekstrakter ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med toluen (250 ml hver gang). Den organiske løsning
ble vasket med vann (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under våkum hvilket ga en olje som ble triturert med en
blanding av dietyleter-lettpetrolium (1:2), hvilket ga 45 g (75%) av tittelforbindélsen som et gult fast stoff, s.p. 60-62°C. NMR (CDCI3): deltaH =7,5 (bs, 1H, NH); 7,30 (bs, 5H, PhH); 4,5-4,25 (ABX, 1H, CH-M); 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, 0CH2); 4,00 og 3,53 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H, PhCH2); 3,37 og 3,02 (ABX, J = 14,9 Hz, 2H, NCH2C0); 2,65-2,30 (ca., 2H, CH2CH2CO) ; 2,20-1,15 (ca., 2H, CH2CH2CO) ; 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 276 (M+), 231 (M-0Et)<+>, 185 (M -PhCH2)<+>, 175 (M - C5H9<0>2)<+>, 91 (PhCH2)<+.>
B) 2. 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol
Til en suspensjon av 10% palladium på trekull (11,6 g) i vann (60 ml) ble det tilsatt en løsning av etyl-l-benzyl-4-okso-2-imidazolidinpropanoat (58 g, 0,21 mol) og ammonium-format (52,9 g, 0,84 mol) i metanol (580 ml). Blandingen ble oppvarmet under nitrogen i 1 time. Etter avkjøling til 4 0°C ble det tilsatt 32% ammoniakk (145 ml) og temperaturen ble holdt mellom 40 og 50°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romstemperatur ble katalysatoren fjernet ved filtre-ring, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble fortynnet med vann (700 ml) og omrørt i nærvær av ione-bytterharpiks Amberlite IR 120 H (2 00 ml) og Amberlite IRA 68 (2 00 ml) i 1,5 timer. Harpiksen ble filtrert av og vasket med vann (600 ml). Den klare løsning ble inndampet under våkum ved 60°C for å gi en olje som ble tørket ved azeotropisk destillasjon med etanol. Det resulterende faste stoff ble triturert med aceton (75 ml), hvilket ga 19,7 g (67%) av tittelforbindélsen som et hvitt fast stoff, s.p. 154-157°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med struktur (1)hvorR<1> er hydrogen, C1_4alkyl, CHR<6>CONHR<7> eller CHR<6>COOR<7> hvor R<6> og R<7> hver er hydrogen eller C1_4-alkyl;R<2> er hydrogen, C-^-s-alkyl, CH2OH eller benzyl;R<3> er hydrogen, C1_4-alkyl, CONH2 eller C02R<8> hvor R<8> er hydrogen eller C-j^alkyl;karakterisert veda) Omsetning av en forbindelse med struktur (2) med en forbindelse med struktur (3): hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), R<4> er hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl; eller b) cyklisering av en forbindelse med struktur (4) hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), R<4> er hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4~alkyl eller benzyl.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO911566A NO911566D0 (no) | 1988-02-08 | 1991-04-19 | Imidazolderivat samt fremstilling derav. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8819336A IT1233860B (it) | 1988-02-08 | 1988-02-08 | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO890515D0 NO890515D0 (no) | 1989-02-07 |
NO890515L NO890515L (no) | 1989-08-09 |
NO168424B true NO168424B (no) | 1991-11-11 |
NO168424C NO168424C (no) | 1992-02-19 |
Family
ID=11156852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO890515A NO168424C (no) | 1988-02-08 | 1989-02-07 | Pyrrolidinacetamid-derivater |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5053422A (no) |
EP (1) | EP0335483A3 (no) |
JP (1) | JPH01246281A (no) |
KR (1) | KR890013013A (no) |
CN (1) | CN1036204A (no) |
AU (2) | AU616240B2 (no) |
BR (1) | BR8900541A (no) |
CA (1) | CA1324378C (no) |
DD (2) | DD283393A5 (no) |
DK (1) | DK55089A (no) |
FI (1) | FI890438A (no) |
HU (2) | HU203104B (no) |
IT (1) | IT1233860B (no) |
NO (1) | NO168424C (no) |
NZ (1) | NZ227833A (no) |
PL (1) | PL158198B1 (no) |
PT (1) | PT89657B (no) |
RO (4) | RO105965B1 (no) |
RU (1) | RU1799383C (no) |
ZA (1) | ZA89894B (no) |
ZW (1) | ZW1489A1 (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9123641D0 (en) * | 1991-11-07 | 1992-01-02 | Isf Spa | Process |
TW304167B (no) * | 1995-01-30 | 1997-05-01 | Lilly Co Eli | |
PE17897A1 (es) * | 1995-02-17 | 1997-06-12 | Lilly Co Eli | Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano |
ZA964008B (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-11 | Akzo Nobel Nv | Imidazo[1,5a]pyridine derived serine protease inhibitors |
JP3905409B2 (ja) | 2002-04-10 | 2007-04-18 | タレックス光学工業株式会社 | 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ |
ITMI20030573A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Nikem Research Srl | Composti ad azione nootropica, loro preparazione, |
ITMI20070770A1 (it) | 2007-04-16 | 2008-10-17 | Brane Discovery S R L | Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico |
US9593209B2 (en) | 2009-10-22 | 2017-03-14 | Dow Corning Corporation | Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use |
WO2012013640A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-02 | Neurotune Ag | Process for the preparation of dimiracetam |
CN105189685B (zh) | 2013-02-11 | 2017-08-08 | 道康宁公司 | 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的方法 |
KR102186328B1 (ko) | 2013-02-11 | 2020-12-03 | 다우 실리콘즈 코포레이션 | 알콕시-작용성 유기폴리실록산 수지 및 중합체와 이의 관련된 형성 방법 |
WO2014124378A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Dow Corning Corporation | Curable silicone compositions comprising clustured functional polyorganosiloxanes and silicone reactive diluents |
KR102172738B1 (ko) | 2013-02-11 | 2020-11-02 | 다우 실리콘즈 코포레이션 | 클러스터형 작용성 폴리오르가노실록산, 이의 형성 방법, 및 이의 사용 방법 |
CN104968749B (zh) | 2013-02-11 | 2017-03-29 | 道康宁公司 | 稳定性热自由基可固化有机硅粘合剂组合物 |
CN105102575B (zh) | 2013-02-11 | 2017-06-20 | 道康宁公司 | 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的原位方法 |
WO2014124389A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Dow Corning Corporation | Moisture-curable hot melt silicone adhesive compositions including an alkoxy-functional siloxane reactive resin |
EP3196229B1 (en) | 2015-11-05 | 2018-09-26 | Dow Silicones Corporation | Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices |
JOP20190251A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-10-21 | Metys Pharmaceuticals AG | تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3334099A (en) * | 1965-03-31 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines |
CA1067079A (en) * | 1976-07-22 | 1979-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. | Nitrogen-containing heterobicyclic compounds |
US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
US4582838A (en) * | 1984-08-24 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators |
US4677098A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones |
JPS62289581A (ja) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Idemitsu Kosan Co Ltd | イミダゾピロリンジオン誘導体,その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤 |
JPS62292783A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Idemitsu Kosan Co Ltd | イミダゾピロリンジオン誘導体,その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤 |
-
1988
- 1988-02-08 IT IT8819336A patent/IT1233860B/it active
-
1989
- 1989-01-30 FI FI890438A patent/FI890438A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-02 NZ NZ227833A patent/NZ227833A/xx unknown
- 1989-02-03 BR BR898900541A patent/BR8900541A/pt unknown
- 1989-02-03 ZW ZW14/89A patent/ZW1489A1/xx unknown
- 1989-02-04 CN CN89101740A patent/CN1036204A/zh active Pending
- 1989-02-06 DD DD89325551A patent/DD283393A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 CA CA000590213A patent/CA1324378C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 EP EP19890301123 patent/EP0335483A3/en not_active Ceased
- 1989-02-06 DD DD89337916A patent/DD291996A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 US US07/307,012 patent/US5053422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 ZA ZA89894A patent/ZA89894B/xx unknown
- 1989-02-07 HU HU89574A patent/HU203104B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 AU AU29692/89A patent/AU616240B2/en not_active Ceased
- 1989-02-07 DK DK055089A patent/DK55089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-07 HU HU904864A patent/HU204794B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 NO NO890515A patent/NO168424C/no unknown
- 1989-02-07 RU SU894613489A patent/RU1799383C/ru active
- 1989-02-07 PL PL1989277610A patent/PL158198B1/pl unknown
- 1989-02-08 PT PT89657A patent/PT89657B/pt active IP Right Grant
- 1989-02-08 RO RO145765A patent/RO105965B1/ro unknown
- 1989-02-08 RO RO145764A patent/RO105964B1/ro unknown
- 1989-02-08 JP JP1029571A patent/JPH01246281A/ja active Pending
- 1989-02-08 RO RO138146A patent/RO104070B1/ro unknown
- 1989-02-08 RO RO145763A patent/RO105963B1/ro unknown
- 1989-02-08 KR KR1019890001446A patent/KR890013013A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-03-15 US US07/669,806 patent/US5130319A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-01 AU AU79479/91A patent/AU7947991A/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO168424B (no) | Pyrrolidinacetamid-derivater | |
CA1124725A (en) | Alkanoyl-thio-acyl derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
DE69210067T2 (de) | Hydraxamsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE69128516T2 (de) | Neue Mercaptoacetylamid-Derivate zur Verwendung als Enkephalinase- und ACE-Hemmer | |
DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
DE2932021A1 (de) | Mercaptoacylderivate von substituierten prolinen | |
GB1570921A (en) | Amino acids | |
EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
US4401658A (en) | Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them | |
CA2139854A1 (en) | Peptidyl 4-amino-2, 2-difluoro-3-oxo-1, 6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents | |
Adamczyk et al. | Collagen cross-links: Synthesis of pyridinoline, deoxypyridinoline and their analogues | |
DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
US4824861A (en) | Pyrrolidone derivatives and memory enhancement use thereof | |
US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
JPS6233198A (ja) | 新規なペプチド誘導体 | |
KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
DE2632396A1 (de) | Bestatinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE68906572T2 (de) | Peptide mit inhibitorischer wirkung auf enzymatische systeme, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
US5200406A (en) | Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines | |
CA1124726A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
EP0331609A2 (de) | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung | |
US4868313A (en) | A process for making pyrrolidone derivatives | |
FR2468589A1 (fr) | Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive | |
US5043346A (en) | Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders | |
JPH0128019B2 (no) |