JPH01238573A - グアニジン誘導体の製造法 - Google Patents
グアニジン誘導体の製造法Info
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- JPH01238573A JPH01238573A JP63060270A JP6027088A JPH01238573A JP H01238573 A JPH01238573 A JP H01238573A JP 63060270 A JP63060270 A JP 63060270A JP 6027088 A JP6027088 A JP 6027088A JP H01238573 A JPH01238573 A JP H01238573A
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式（Ｉ［Ｉ）で示されるグアニジン誘導体、
すなわちＮ−シアノ−Ｎ゛−メチル−Ｎ”−（２−（（
４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジンの製造法に関するものである。
すなわちＮ−シアノ−Ｎ゛−メチル−Ｎ”−（２−（（
４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジンの製造法に関するものである。
上記化合物（Ｉ［［）は、ヒスタミンＨ２受容拮抗作用
を有する化合物で、胃および十二指腸潰瘍治療薬として
代用な化合物であり、−船名をシメチジンとして知られ
ている。
を有する化合物で、胃および十二指腸潰瘍治療薬として
代用な化合物であり、−船名をシメチジンとして知られ
ている。
従来、式（Ｉ［［］の化合物の製造法としては、４−メ
チル−５−クロルメチルイミダゾールを原料とする方法
（特開昭５６４４２２７１号）、４−メチル−５−メル
カプトメチルイミダゾールを原料とする方法（特公昭５
４−４０５７４号、特公昭６０−５６７０９号、特公昭
６１−４０６６７号）あるいはハロゲン化ジアセチルを
原料とする方法等、種々の方法が知られている。また式
ＣＩ）で表される化合物 を用いる方法としては、特公昭５２−４３８３２号、特
公昭５６−１３０９号、特公昭５９−１４４６０号等の
方法が知られている。
チル−５−クロルメチルイミダゾールを原料とする方法
（特開昭５６４４２２７１号）、４−メチル−５−メル
カプトメチルイミダゾールを原料とする方法（特公昭５
４−４０５７４号、特公昭６０−５６７０９号、特公昭
６１−４０６６７号）あるいはハロゲン化ジアセチルを
原料とする方法等、種々の方法が知られている。また式
ＣＩ）で表される化合物 を用いる方法としては、特公昭５２−４３８３２号、特
公昭５６−１３０９号、特公昭５９−１４４６０号等の
方法が知られている。
式（１）の化合物を用いる従来の製造方法ではいずれも
原料として式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｘは０
、Ｓ、またはＮＨを示す）を用いる。このため、式〔Ｉ
〕の化合物と式（、ｒＶ ）の化合物とを反応させる際
、多量のメチルメルカプタンＣ１，Ｓ）！が副生ずる。
原料として式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｘは０
、Ｓ、またはＮＨを示す）を用いる。このため、式〔Ｉ
〕の化合物と式（、ｒＶ ）の化合物とを反応させる際
、多量のメチルメルカプタンＣ１，Ｓ）！が副生ずる。
このメチルメルカプタンは毒性及び引火性が強く、しか
も極めて悪臭の強い化合物であり、多量にこれを副生ず
る従来の方法は、工業的に実施するに際して、安全上お
よび設備上も、除害設備を必要とする等種々問題のある
方法である。
も極めて悪臭の強い化合物であり、多量にこれを副生ず
る従来の方法は、工業的に実施するに際して、安全上お
よび設備上も、除害設備を必要とする等種々問題のある
方法である。
〔問題を解決するための手段および作用〕本発明者等は
、従来法の上記した重大な欠点を解決することを目的に
鋭意検討を行った結果、式（ＩＶ）の化合物を用いない
式（１）の化合物の新規な製造法を見出し、本発明を完
成するに到ったものである。
、従来法の上記した重大な欠点を解決することを目的に
鋭意検討を行った結果、式（ＩＶ）の化合物を用いない
式（１）の化合物の新規な製造法を見出し、本発明を完
成するに到ったものである。
すなわち、本発明は式（１）で表される化合物と弐（Ｉ
Ｉ）で表される化合物 Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、水素原子
、低級アルキル基、フェニル基、−ｏＲｓまたは−ＣＯ
ＯＲｓを示し、互いに同じであってもよく、異なってい
でもよい。また、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基また
はアルカリ金属を示す） とを反応させ、次いでメチルアミンを反応させることを
特徴とする弐（ＩＩＩ）で表されるグア丑ジン誘導体 の製造法である。
Ｉ）で表される化合物 Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、水素原子
、低級アルキル基、フェニル基、−ｏＲｓまたは−ＣＯ
ＯＲｓを示し、互いに同じであってもよく、異なってい
でもよい。また、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基また
はアルカリ金属を示す） とを反応させ、次いでメチルアミンを反応させることを
特徴とする弐（ＩＩＩ）で表されるグア丑ジン誘導体 の製造法である。
本発明で用いる式（１）の化合物は、例えば４−メチル
イミダゾールとホルムアルデヒドおよびシステアミンと
の反応によって容易に得られるもので、単体の状態であ
ってもよく、あるいは、例えば塩酸、硫酸等との塩の状
態であってもよい。
イミダゾールとホルムアルデヒドおよびシステアミンと
の反応によって容易に得られるもので、単体の状態であ
ってもよく、あるいは、例えば塩酸、硫酸等との塩の状
態であってもよい。
本発明で用いる式（ｎ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
（式中、阿はアルカリ金属を示す）
と式（Ｖｌ）で示される化合物
ｚ Ｒｓ
ＩＩ
Ｒ１−Ｃ−Ｃ−Ｒ４（Ｖｌ）
Ｘ
（式中、Ｒ２、Ｒｔ、 ｌｈおよびＲ４は式（ＩＩ）と
同じであり、Ｘはハロゲン原子を示す） との反応により容易に得ることが出来る。
同じであり、Ｘはハロゲン原子を示す） との反応により容易に得ることが出来る。
式（１）の化合物と式（１１）の化合物との反応は、通
常、中性ないしアルカリ性下で行われる。
常、中性ないしアルカリ性下で行われる。
即ち、式（１）の化合物が単体の状態の場合には式（ｒ
）と式（ＩＩ）の化合物の反応に際しては何らｐＨ１！
節の必要はないが、式（Ｉ）の化合物が塩の状態である
場合には、式（１）と式（ＩＩ）の化合物の反応に際し
て、アルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を
中性ないしアルカリ性に保つ必要がある。
）と式（ＩＩ）の化合物の反応に際しては何らｐＨ１！
節の必要はないが、式（Ｉ）の化合物が塩の状態である
場合には、式（１）と式（ＩＩ）の化合物の反応に際し
て、アルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を
中性ないしアルカリ性に保つ必要がある。
この反応の生成物とメチルアミンとの反応は、式（１〕
と式（ＩＩ）の化合物の反応の生成物を分離精製した後
に行ってもよく、また式（１）と式（ｎ）の化合物の反
応の終了後直ちにメチルアミンを加えて反応を行っても
よい。
と式（ＩＩ）の化合物の反応の生成物を分離精製した後
に行ってもよく、また式（１）と式（ｎ）の化合物の反
応の終了後直ちにメチルアミンを加えて反応を行っても
よい。
式（＋）と式（１１）の化合物の反応およびこの反応生
成物とメチルアミンとの反応のいづれもメタノール、イ
ソプロパツール等のアルコールあるいはアセトニトリル
等の溶媒中で行われる。
成物とメチルアミンとの反応のいづれもメタノール、イ
ソプロパツール等のアルコールあるいはアセトニトリル
等の溶媒中で行われる。
反応はいずれも０〜１００°Ｃ１好ましくは２０〜５０
°Ｃで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下
で行う。
°Ｃで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下
で行う。
式（１）と式（ＩＩ）の化合物の反応は、式ＣＩ〕／（
ｎ）のモル比０．９〜１．１で行い、メチルアミンとの
反応はメチルアミンの過剰のもとで行う。
ｎ）のモル比０．９〜１．１で行い、メチルアミンとの
反応はメチルアミンの過剰のもとで行う。
反応終了液から式（１）の化合物を取り出すには、反応
終了後、脱溶媒、抽出、濾過等通常の操作により副生物
等と分離する。その後、再結晶等の操作によって精製し
、高純度の式（１１１３の化合物を得る。
終了後、脱溶媒、抽出、濾過等通常の操作により副生物
等と分離する。その後、再結晶等の操作によって精製し
、高純度の式（１１１３の化合物を得る。
本発明により有害物質であるメチルメルカプタンの副生
が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式（［［
［）の化合物の製造が可能になった。
が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式（［［
［）の化合物の製造が可能になった。
以下に実施例をあげて本発明を更に詳しく説明する。
実施例１
反応フラスコに４−メチル−５−（（２−アミノエチル
）チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩２４．４ｇ（０，
１０モル）、Ｎ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチオ
ラン１４．４ｇ（０，１０モル）およびメタノール５０
０ｍ１を入れ均−液とした。窒素ガスをわずかに流しな
がら、滴下ロートより５％水酸化ナトリウム−メタノー
ル液１６０ｇを温度２０〜２５°Ｃで２時間で滴下した
０滴下後、更に同じ温度で２時間攪拌を続けた。１．３
−ジチオランが消失したことを確認した後、４０％メチ
ルアミン−メタノール液３８．８ｇ （０，５０モル）
を加え、２５〜３０°Ｃで２４時間撹拌した。
）チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩２４．４ｇ（０，
１０モル）、Ｎ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチオ
ラン１４．４ｇ（０，１０モル）およびメタノール５０
０ｍ１を入れ均−液とした。窒素ガスをわずかに流しな
がら、滴下ロートより５％水酸化ナトリウム−メタノー
ル液１６０ｇを温度２０〜２５°Ｃで２時間で滴下した
０滴下後、更に同じ温度で２時間攪拌を続けた。１．３
−ジチオランが消失したことを確認した後、４０％メチ
ルアミン−メタノール液３８．８ｇ （０，５０モル）
を加え、２５〜３０°Ｃで２４時間撹拌した。
反応後、反応液を濃縮し、クロロホルムで副生物を抽出
、除去した。残渣よりメタノールを用いて目的物を抽出
し、抽出液を濃縮して固形分を得た。イソプルパノール
用いて２回再結晶を行い、白色の結晶１３．６ｇを得た
。この物はＩＲ−スペクトルによりＮ−シアノ−Ｎｏ−
メチル−Ｎ”−〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル）グアニジンであることを確認
した。
、除去した。残渣よりメタノールを用いて目的物を抽出
し、抽出液を濃縮して固形分を得た。イソプルパノール
用いて２回再結晶を行い、白色の結晶１３．６ｇを得た
。この物はＩＲ−スペクトルによりＮ−シアノ−Ｎｏ−
メチル−Ｎ”−〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル）グアニジンであることを確認
した。
融点１３９〜１４１°Ｃ
元素分析（ｉ（ｗｔ％）： Ｃ＋ｏＨ＋ｂＮｂＳとして
計算値 Ｃ＝４７．６ ｏ−６，４Ｎ＝３３．３ ３
・１２．７実測値 Ｃ・４７．４ Ｈ・６．７ Ｎ
＝３３．２ ３＝１２．５実施例２ 反応フラスコに４−メチル−５−（（２−アミノエチル
）チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩２４．４ｇ（０，
１０モル）＝Ｎ−シアノー２−イミノー４−メチル−１
，３−ジチオラン１４．２ｇ（０，０９モル）およびメ
タノール５００ｍ ｌを入れた。窒素ガスをわずかに流
しながら、滴下ロートより５％水酸化ナトリウム−メタ
ノール液１６０ｇを温度３０〜３５°Ｃで２時間で滴下
し、更にその温度で２時間撹拌を続けた。ｌ、３−ジチ
オランが消失したことを確認した後、４０％メチルアミ
ン−メタノール液７８ｇ（１，０モル）を加え、３０〜
３５°Ｃで２４時間撹拌して反応を行った。反応液につ
いて液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−シア
ノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−（２−（（４−メチル−５−
イミダゾリル）メチルチオ）エチル］グアニジンの生成
率は６８％であった。
計算値 Ｃ＝４７．６ ｏ−６，４Ｎ＝３３．３ ３
・１２．７実測値 Ｃ・４７．４ Ｈ・６．７ Ｎ
＝３３．２ ３＝１２．５実施例２ 反応フラスコに４−メチル−５−（（２−アミノエチル
）チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩２４．４ｇ（０，
１０モル）＝Ｎ−シアノー２−イミノー４−メチル−１
，３−ジチオラン１４．２ｇ（０，０９モル）およびメ
タノール５００ｍ ｌを入れた。窒素ガスをわずかに流
しながら、滴下ロートより５％水酸化ナトリウム−メタ
ノール液１６０ｇを温度３０〜３５°Ｃで２時間で滴下
し、更にその温度で２時間撹拌を続けた。ｌ、３−ジチ
オランが消失したことを確認した後、４０％メチルアミ
ン−メタノール液７８ｇ（１，０モル）を加え、３０〜
３５°Ｃで２４時間撹拌して反応を行った。反応液につ
いて液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−シア
ノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−（２−（（４−メチル−５−
イミダゾリル）メチルチオ）エチル］グアニジンの生成
率は６８％であった。
液体クロマト分析
液体クロマト 島津ＬＣ−５Ａ
カラム Ｕｎｉｓｉｌ Ｑ ＣＮ４．６ φＸ
２５０ｍｍ 移動相 ０．ＯＩＭ−（ＮＨ，） Ｈ２ＰＯ４水
：メタノール： ＣＨ３ＣＮ・１５：１５ニア０（ｐＨ
・３．５）流ｆｆｉ １＋ｎｌ／ｍｉｎ検出
ＵＶ ２２９ｎｍ 実施例３ 反応フラスコにＮ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチ
オラン１４．４ｇ（０，１０モル）およびメタノール３
００ｍ１を入れた。窒素ガスをわずかに流し撹拌しなが
ら３０〜３５°Ｃで４−メチル−５−（（２−アミノエ
チル）千オメチル〕イミダゾールのメタノール液４２．
８ｇ（０，１０モル）を３時間で滴下し、更に２時間撹
拌を続けて反応を行った。１．３−ジチオランが消失し
たことを確認した後、更に４０％メチルアミン−メタノ
ール７ ２０〜２５°Ｃで２０時間撹拌して反応を行った。反応
液について液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ
−シアノ−Ｎ゛−メチル−Ｎ″−（２−Ｎ４−メチル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンの
生成率は７４％であった。
２５０ｍｍ 移動相 ０．ＯＩＭ−（ＮＨ，） Ｈ２ＰＯ４水
：メタノール： ＣＨ３ＣＮ・１５：１５ニア０（ｐＨ
・３．５）流ｆｆｉ １＋ｎｌ／ｍｉｎ検出
ＵＶ ２２９ｎｍ 実施例３ 反応フラスコにＮ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチ
オラン１４．４ｇ（０，１０モル）およびメタノール３
００ｍ１を入れた。窒素ガスをわずかに流し撹拌しなが
ら３０〜３５°Ｃで４−メチル−５−（（２−アミノエ
チル）千オメチル〕イミダゾールのメタノール液４２．
８ｇ（０，１０モル）を３時間で滴下し、更に２時間撹
拌を続けて反応を行った。１．３−ジチオランが消失し
たことを確認した後、更に４０％メチルアミン−メタノ
ール７ ２０〜２５°Ｃで２０時間撹拌して反応を行った。反応
液について液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ
−シアノ−Ｎ゛−メチル−Ｎ″−（２−Ｎ４−メチル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンの
生成率は７４％であった。
本発明は、式〔■〕で表される化合物を原料として用い
うることを見出したことにより、従来法では避けること
が出来なかった毒性および引火性が強く、かつ極めて悪
臭の強いメチルメルカプタンの副性を本質的に抑制する
ことを可能とした極めて安全でかつ経済性に優れた新規
なＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−（２−Ｎ４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ンの製造法を提供するものである。
うることを見出したことにより、従来法では避けること
が出来なかった毒性および引火性が強く、かつ極めて悪
臭の強いメチルメルカプタンの副性を本質的に抑制する
ことを可能とした極めて安全でかつ経済性に優れた新規
なＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−（２−Ｎ４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ンの製造法を提供するものである。
特許出願人 三井東圧化学株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式〔 I 〕で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 と式〔II〕で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は各々、
水素原子、低級アルキル基、フェニル基、−ＯＲ＿５ま
たは−ＣＯＯＲ＿５を示し、互いに同じであってもよく
、異なっていてもよい。また、Ｒ＿５は水素原子、低級
アルキル基またはアルカリ金属を示す） とを反応させ、次いでメチルアミンを反応させることを
特徴とする式〔III〕で表されるグアニジン誘導体の製
造法 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63060270A JPH01238573A (ja) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | グアニジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63060270A JPH01238573A (ja) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | グアニジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01238573A true JPH01238573A (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=13137277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63060270A Pending JPH01238573A (ja) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | グアニジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01238573A (ja) |
-
1988
- 1988-03-16 JP JP63060270A patent/JPH01238573A/ja active Pending
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