JPH01238574A - グアニジン誘導体の製造法 - Google Patents
グアニジン誘導体の製造法Info
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野]
本発明は、式(DI)で示されるグアニジン誘導体、す
なわちN−シアノ−No−メチル−N”−(2−((4
−メチル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グ
アニジンの製造法に関するものである。
なわちN−シアノ−No−メチル−N”−(2−((4
−メチル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グ
アニジンの製造法に関するものである。
上記化合物(II[)は、ヒスタミンH2受容拮抗作用
を有する化合物で、胃および十二指腸潰瘍治療薬として
有用な化合物であり、−船名をシメチジンとして知られ
ている。
を有する化合物で、胃および十二指腸潰瘍治療薬として
有用な化合物であり、−船名をシメチジンとして知られ
ている。
(従来の技術)
従来、式(II)の化合物の製造法としては、4−メチ
ル−5−クロルメチルイミダゾールを原料とする方法(
特開昭56−142271号)、4−メチル−5−メル
カプトメチルイミダゾールを原料とする方法(特公昭5
4−40547号、特公昭60−56709号、特公昭
61−40667号)、あるいはハロゲン化ジアセチル
を原料とする方法等、種々の方法が知られている。また
式CI)で表される化合物 を用いる方法としては、特公昭52−43832号、特
公昭56−1309号、特公昭59−14460号等の
方法が知られている。
ル−5−クロルメチルイミダゾールを原料とする方法(
特開昭56−142271号)、4−メチル−5−メル
カプトメチルイミダゾールを原料とする方法(特公昭5
4−40547号、特公昭60−56709号、特公昭
61−40667号)、あるいはハロゲン化ジアセチル
を原料とする方法等、種々の方法が知られている。また
式CI)で表される化合物 を用いる方法としては、特公昭52−43832号、特
公昭56−1309号、特公昭59−14460号等の
方法が知られている。
式(I)の化合物を用いる従来の製造方法ではいずれも
原料として式(rV)で示される化合物(式中、XはO
,S、またはNHを示す)を用いる。このため、式(1
)の化合物と式(IV〕の化合物とを反応させる際、多
量のメチルメルカプタンC113SHが副生ずる。この
メチルメルカプタンは毒性及び引火性が強く、しかも極
めて悪臭の強い化合物であり、その多量の副生を伴う従
来の方法は、工業的に実施するに際して、安全上および
設備上も、除害設備を必要とする等種々問題のある方法
である。
原料として式(rV)で示される化合物(式中、XはO
,S、またはNHを示す)を用いる。このため、式(1
)の化合物と式(IV〕の化合物とを反応させる際、多
量のメチルメルカプタンC113SHが副生ずる。この
メチルメルカプタンは毒性及び引火性が強く、しかも極
めて悪臭の強い化合物であり、その多量の副生を伴う従
来の方法は、工業的に実施するに際して、安全上および
設備上も、除害設備を必要とする等種々問題のある方法
である。
本発明者等は、従来法の上記した重大な欠点を解決する
ことを目的に鋭意検討を行った結果、式(IV)の化合
物を用いない式(I[l)の化合物の新規な製造法を見
出し、本発明を完成するに到ったものである。
ことを目的に鋭意検討を行った結果、式(IV)の化合
物を用いない式(I[l)の化合物の新規な製造法を見
出し、本発明を完成するに到ったものである。
すなわち、本発明は式〔I〕で表される化合物と式(n
)で表される化合物 (式中、R1,Rz、R1、R4、R3、およびR6は
各々、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、−OR
?または−COORtを示し、互いに同じであってもよ
く、異なっていてもよい。また、R1は水素原子、低級
アルキル基またはアルカリ金属を示す)とを反応させ、
次いでメチルアミンを反応させることを特徴とする式(
II[)で表されるグアニジン誘導体 の製造法である。
)で表される化合物 (式中、R1,Rz、R1、R4、R3、およびR6は
各々、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、−OR
?または−COORtを示し、互いに同じであってもよ
く、異なっていてもよい。また、R1は水素原子、低級
アルキル基またはアルカリ金属を示す)とを反応させ、
次いでメチルアミンを反応させることを特徴とする式(
II[)で表されるグアニジン誘導体 の製造法である。
本発明で用いる式(1)の化合物は、例えば4−メチル
イミダゾールとホルムアルデヒドおよびシステアミンと
の反応によって容易に得られるもので、単体の状態であ
ってもよく、あるいは、例えば塩酸、硫酸等との塩の状
態であってもよい。
イミダゾールとホルムアルデヒドおよびシステアミンと
の反応によって容易に得られるもので、単体の状態であ
ってもよく、あるいは、例えば塩酸、硫酸等との塩の状
態であってもよい。
本発明で用いる式(II)の化合物は、式(V)の化合
物 (式中、Hはアルカリ金属を示す) と式(Vl)で示される化合物 (式中、R1、R2、R3、R4、R3およびR6は弐
(II)と同じであり、Xはハロゲン原子を示す)との
反応により容易に得ることが出来る。
物 (式中、Hはアルカリ金属を示す) と式(Vl)で示される化合物 (式中、R1、R2、R3、R4、R3およびR6は弐
(II)と同じであり、Xはハロゲン原子を示す)との
反応により容易に得ることが出来る。
式(1)の化合物と式(It)の化合物との反応は、通
常、中性ないしアルカリ性下で行われる。
常、中性ないしアルカリ性下で行われる。
即ち、式(1)の化合物が単体の状態の場合には式(1
)と式〔■〕の化合物の反応に際しては何らpH調簡の
必要はないが、式(1)の化合物が塩の状態である場合
には、式(r)と式(II)の化合物の反応に際して、
アルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を中性
ないしアルカリ性に保つ必要がある。
)と式〔■〕の化合物の反応に際しては何らpH調簡の
必要はないが、式(1)の化合物が塩の状態である場合
には、式(r)と式(II)の化合物の反応に際して、
アルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を中性
ないしアルカリ性に保つ必要がある。
この反応の生成物とメチルアミンとの反応は、式([3
と式(I[)の化合物の反応の生成物を分離精製した後
に行ってもよく、また式(1)と式(n)の化合物の反
応の終了後直ちにメチルアミンを加えて反応を行っても
よい。
と式(I[)の化合物の反応の生成物を分離精製した後
に行ってもよく、また式(1)と式(n)の化合物の反
応の終了後直ちにメチルアミンを加えて反応を行っても
よい。
式(1)と式(II)の化合物の反応およびこの反応生
成物とメチルアミンとの反応のいずれもメタノール、イ
ソプロパツール等のアルコールあるいはアセトニトリル
等の溶媒中で行われる。
成物とメチルアミンとの反応のいずれもメタノール、イ
ソプロパツール等のアルコールあるいはアセトニトリル
等の溶媒中で行われる。
反応はいずれも0〜100°C1好ましくは20〜50
°Cで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下
で行う。
°Cで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下
で行う。
式(1)と弐(II)の化合物の反応は、式(1)/(
n)のモル比0.9〜1.1で行い、メチルアミンとの
反応はメチルアミンの過剰のもとで行う。
n)のモル比0.9〜1.1で行い、メチルアミンとの
反応はメチルアミンの過剰のもとで行う。
反応終了液から式(III)の化合物を取り出すには、
反応終了後、脱溶媒、抽出、濾過等通常の操作により副
生物等と分離する。その後、再結晶等の操作によって精
製し、高純度の式(I[[)の化合物を得る。
反応終了後、脱溶媒、抽出、濾過等通常の操作により副
生物等と分離する。その後、再結晶等の操作によって精
製し、高純度の式(I[[)の化合物を得る。
本発明により有害′#J質であるメチルメルカプタンの
副生が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式(
II)の化合物の製造が可能になった。
副生が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式(
II)の化合物の製造が可能になった。
以下に、実施例をあげて本発明を更に詳しく説明する。
実施例1
反応フラスコに4−メチル−5−((2−アミノエチル
)チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩24.4g(0,
10モル)、N−シアノ−2−イミノ−1,3−ジチア
ン15.8g(0,10モル)およびメタノール500
m1を入れ均−液とした。窒素ガスをわずかに流しなが
ら、滴下ロートより5%水酸化ナトリウム−メタノール
液160 gを温度25〜30°Cで2時間かけて滴下
した0滴下後、更に同じ温度で2時間撹拌を続けた。1
,3−ジチアンがほぼ消失したことを確認した後、40
%メチルアミン−メタノール液77g(1,0モル)を
加え、20〜25°Cで24時間反応を行った。
)チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩24.4g(0,
10モル)、N−シアノ−2−イミノ−1,3−ジチア
ン15.8g(0,10モル)およびメタノール500
m1を入れ均−液とした。窒素ガスをわずかに流しなが
ら、滴下ロートより5%水酸化ナトリウム−メタノール
液160 gを温度25〜30°Cで2時間かけて滴下
した0滴下後、更に同じ温度で2時間撹拌を続けた。1
,3−ジチアンがほぼ消失したことを確認した後、40
%メチルアミン−メタノール液77g(1,0モル)を
加え、20〜25°Cで24時間反応を行った。
反応後、反応液をNa縮し、クロロホルムで副生物を抽
出、除去した。残渣よりメタノールを用いて目的物を抽
出し、抽出液を濃縮して固型分を得た。イソプルパノー
ル用いて2回再結晶を行い、白色の結晶15.1gを得
た。この結晶はIR−スペクトルによりN−シアノ−N
゛−メチル−N”−〔2−((4−メチル−5−イミダ
ゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニジンであることを
確認した。
出、除去した。残渣よりメタノールを用いて目的物を抽
出し、抽出液を濃縮して固型分を得た。イソプルパノー
ル用いて2回再結晶を行い、白色の結晶15.1gを得
た。この結晶はIR−スペクトルによりN−シアノ−N
゛−メチル−N”−〔2−((4−メチル−5−イミダ
ゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニジンであることを
確認した。
融点139〜140°C
元素分析値(wt%);も。H,6863として計算値
C=47.6 H=6.4 N・33.35=1
2.7実測値 C−47,38,6,3N=33.4
5=12.8実施例2 反応フラスコにN−シアノ−2−イミノ−1,3−ジチ
アン15.8g(0,10モル)およびメタノール30
0m lを入れた。窒素ガスを少量流し、攪拌しながら
20〜25°Cで4−メチル−5−((2−アミノエチ
ル)チオメチルコイミダゾールのメタノール液42.8
g(0,10モル)を2時間で滴下し、更にその温度で
2時間撹拌して反応を行った#1,3−ジチアンが消失
したことを確認した後、40%メチルアミン−メタノー
ル液54g(0,7モル)を加え、20〜25℃で24
時間反応を行った0反応液について液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果、N−シアノ−N゛−メチルーN−
(2−((4−メチル−5−イミダゾリル)メチルチオ
)エチル〕グアニジンの生成率は80%であった。
C=47.6 H=6.4 N・33.35=1
2.7実測値 C−47,38,6,3N=33.4
5=12.8実施例2 反応フラスコにN−シアノ−2−イミノ−1,3−ジチ
アン15.8g(0,10モル)およびメタノール30
0m lを入れた。窒素ガスを少量流し、攪拌しながら
20〜25°Cで4−メチル−5−((2−アミノエチ
ル)チオメチルコイミダゾールのメタノール液42.8
g(0,10モル)を2時間で滴下し、更にその温度で
2時間撹拌して反応を行った#1,3−ジチアンが消失
したことを確認した後、40%メチルアミン−メタノー
ル液54g(0,7モル)を加え、20〜25℃で24
時間反応を行った0反応液について液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果、N−シアノ−N゛−メチルーN−
(2−((4−メチル−5−イミダゾリル)メチルチオ
)エチル〕グアニジンの生成率は80%であった。
液体クロマト分析
液体クロマト 島津LC−5A
カラム Unisil Q CN4.6 φX
2501m 移動相 0.01M−(NH4)HfPO4水:
メタノール: CHzCN=15:15ニア0(pH=
3.5)流量 1 ml/+in 検出 UV 229nm 実施例3 反応フラスコに4−メチル−5−((2−アミノエチル
)チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩24.4g(0,
10モル)、N−シアノ−2−イミノ−4−メチル−1
,3−ジチアン15.5g(0,09モル)およびメタ
ノール500m lを入れた。窒素ガスを少量流し撹拌
しながら30〜35°Cで5%水酸化ナトリウム−メタ
ノール液160gを3時間で滴下した0滴下後、更に3
時間攪拌を続は反応を行った。1.3−ジチアンがほぼ
消失したことを確認した後、40%メチルアミン−メタ
ノール液78g(1,0モル)を加え、25〜30°C
で24時間反応を行った0反応液について液体クロマト
グラフィーで分析した結果、N−シアノ−No−メチル
−No−(2−((4−メチル−5−イミダゾリル)メ
チルチオ)エチル〕グアニジンの生成率は73%であっ
た。
2501m 移動相 0.01M−(NH4)HfPO4水:
メタノール: CHzCN=15:15ニア0(pH=
3.5)流量 1 ml/+in 検出 UV 229nm 実施例3 反応フラスコに4−メチル−5−((2−アミノエチル
)チオメチル〕イミダゾールニ塩酸塩24.4g(0,
10モル)、N−シアノ−2−イミノ−4−メチル−1
,3−ジチアン15.5g(0,09モル)およびメタ
ノール500m lを入れた。窒素ガスを少量流し撹拌
しながら30〜35°Cで5%水酸化ナトリウム−メタ
ノール液160gを3時間で滴下した0滴下後、更に3
時間攪拌を続は反応を行った。1.3−ジチアンがほぼ
消失したことを確認した後、40%メチルアミン−メタ
ノール液78g(1,0モル)を加え、25〜30°C
で24時間反応を行った0反応液について液体クロマト
グラフィーで分析した結果、N−シアノ−No−メチル
−No−(2−((4−メチル−5−イミダゾリル)メ
チルチオ)エチル〕グアニジンの生成率は73%であっ
た。
本発明は、式(n)で表される化合物を原料として用い
うることを見出したことにより、従来法では避けること
が出来なかった毒性および引火性が強く、かつ極めて悪
臭の強いメチルメルカプタンの剛性を本質的に抑制する
ことを可能とした極めて安全でかつ経済性に優れた新規
なN−シアノ−N’−メチル−N”−(2−N4−メチ
ル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニジ
ンの製造法を提供するものである。
うることを見出したことにより、従来法では避けること
が出来なかった毒性および引火性が強く、かつ極めて悪
臭の強いメチルメルカプタンの剛性を本質的に抑制する
ことを可能とした極めて安全でかつ経済性に優れた新規
なN−シアノ−N’−メチル−N”−(2−N4−メチ
ル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニジ
ンの製造法を提供するものである。
特許出願人 三井東圧化学株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式〔 I 〕で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 と式〔II〕で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 (式中、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、お
よびR_6は各々、水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル基、−OR_7または−COOR_7を示し、互いに
同じであってもよく、異なっていてもよい。また、R_
7は水素原子、低級アルキル基またはアルカリ金属を示
す) とを反応させ、次いでメチルアミンを反応させることを
特徴とする式〔III〕で表されるグアニジン誘導体の製
造法 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63062008A JPH01238574A (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | グアニジン誘導体の製造法 |
US07/321,111 US4897491A (en) | 1988-03-17 | 1989-03-09 | Process for producing a guanidine derivative |
EP89104263A EP0333058A1 (en) | 1988-03-17 | 1989-03-10 | Process for producing a guanidine derivative |
KR1019890003285A KR910000662B1 (ko) | 1988-03-17 | 1989-03-16 | 구아니딘 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63062008A JPH01238574A (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | グアニジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01238574A true JPH01238574A (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=13187697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63062008A Pending JPH01238574A (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | グアニジン誘導体の製造法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4897491A (ja) |
EP (1) | EP0333058A1 (ja) |
JP (1) | JPH01238574A (ja) |
KR (1) | KR910000662B1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3755363A (en) * | 1966-09-12 | 1973-08-28 | Scott & Sons Co O | Cyclic cyanodithioimidocarbonate and its preparation |
US3950353A (en) * | 1971-03-09 | 1976-04-13 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active thiourea and urea compounds |
JPS5914460B2 (ja) * | 1978-12-27 | 1984-04-04 | 相互薬工株式会社 | H↓2受容体「きつ」抗剤シメチジンの製造法 |
US4220654A (en) * | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
EP0224612A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-10 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin |
-
1988
- 1988-03-17 JP JP63062008A patent/JPH01238574A/ja active Pending
-
1989
- 1989-03-09 US US07/321,111 patent/US4897491A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-10 EP EP89104263A patent/EP0333058A1/en not_active Withdrawn
- 1989-03-16 KR KR1019890003285A patent/KR910000662B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0333058A1 (en) | 1989-09-20 |
US4897491A (en) | 1990-01-30 |
KR910000662B1 (ko) | 1991-01-31 |
KR890014490A (ko) | 1989-10-24 |
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