JPH02268166A - グアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents
グアニジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式(V)
(V)
で表されるN−シアノ〜N°−メチル−N”(2−((
4−メチル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕
グアニジンの製造法に関するものである。
4−メチル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕
グアニジンの製造法に関するものである。
上記化合物(V)は、ヒスタミン+1□受容拮抗作用を
有する化合物で、胃および一二措腸潰瘍治療薬として有
用な化合物であり、−m名をシメチジンとして知られて
いる。
有する化合物で、胃および一二措腸潰瘍治療薬として有
用な化合物であり、−m名をシメチジンとして知られて
いる。
従来、式(V)で表される化合物の製造法としては、4
−メチル−5−クロルメチルイミダゾールを原料とする
方法(特開昭56−142271号)、4−メチル−5
−メルカプトメチルイミダゾールを原料とする方法(特
公昭54−40547号、特公昭60−56709号、
特公昭61−40667号)、あるいはハロゲン化ジア
セチルを原料とする方法等、種々の方法が知られている
。また式(III)で表される化合物を用いる方法とし
ては、特公昭52−43832号、特公昭56−130
9号、特公昭59−14460号等の方法が知られてい
る。
−メチル−5−クロルメチルイミダゾールを原料とする
方法(特開昭56−142271号)、4−メチル−5
−メルカプトメチルイミダゾールを原料とする方法(特
公昭54−40547号、特公昭60−56709号、
特公昭61−40667号)、あるいはハロゲン化ジア
セチルを原料とする方法等、種々の方法が知られている
。また式(III)で表される化合物を用いる方法とし
ては、特公昭52−43832号、特公昭56−130
9号、特公昭59−14460号等の方法が知られてい
る。
式(III)の化合物を用いる従来の製造方法では、い
ずれも原料として弐(Vl) (式中、XはO,SまたはNHを示す、)で表される化
合物を用いる。このため式(Iff)の化合物と式(V
l)の化合物とを反応させる際、多量のメチルカプタン
C)IISHが副生ずる。このメチルカプタンは毒性及
び引火性が強く、しかも極めて悪臭の強い化合物であり
、その多量の副生を伴う従来の方法は、工業的に実施す
るに際して、安全上および設備上も除害設備を必要とす
る等種々問題のある方法である。
ずれも原料として弐(Vl) (式中、XはO,SまたはNHを示す、)で表される化
合物を用いる。このため式(Iff)の化合物と式(V
l)の化合物とを反応させる際、多量のメチルカプタン
C)IISHが副生ずる。このメチルカプタンは毒性及
び引火性が強く、しかも極めて悪臭の強い化合物であり
、その多量の副生を伴う従来の方法は、工業的に実施す
るに際して、安全上および設備上も除害設備を必要とす
る等種々問題のある方法である。
本発明者等は、従来法の上記した重大な欠点を解決する
ことを目的に検討を行い、先に式(V)の化合物の新規
な合成法として、式(■)で表される化合物を用いる方
法を見出し、 (特願昭63−62008) 。
ことを目的に検討を行い、先に式(V)の化合物の新規
な合成法として、式(■)で表される化合物を用いる方
法を見出し、 (特願昭63−62008) 。
すなわち、式(III)
出願を行った
で表される化合物と式(■)
R。
(式中、R1、R3、R1、R4、RSおよびれは各々
水素原子、低級アルキル基、フェニル基、−〇R1また
は−COORwを示し、互いに同じであってもよく、異
なっていてもよい、また、R7は水素原子、低級アルキ
ル基またはアルカリ金属を示す、)で表される化合物を
用いる方法である。
水素原子、低級アルキル基、フェニル基、−〇R1また
は−COORwを示し、互いに同じであってもよく、異
なっていてもよい、また、R7は水素原子、低級アルキ
ル基またはアルカリ金属を示す、)で表される化合物を
用いる方法である。
ところで、式(1)で表される化合物と式(If)で表
される化合物の反応では、反応は容易に進むが、収率が
低いため得られる式(■)で表され石1.3−ジチアン
誘導体はなお高価なものであった。
される化合物の反応では、反応は容易に進むが、収率が
低いため得られる式(■)で表され石1.3−ジチアン
誘導体はなお高価なものであった。
そこで、本発明者等は種々検討を行った結果、収率の低
い原因が式(■)で表される1、3−ジチアン誘導体の
みならず、その多量体が副生じているためであることを
見出した。さらに、式(1)で表される化合物と式(I
I)で表される化合物の反応生成物を直接式(fil)
で表される化合物と反応させ、引き続き式(IV)で表
される化合物と反応させた結果、驚くべきことにその多
量体は何ら反応を阻害することなく、むしろ1.3−ジ
チアン誘導体と同様の条件で式(V)で表される化合物
に変わり得ることを見出した。このため式(V)の化合
物の収率を大巾に向上させることが可能となった。
い原因が式(■)で表される1、3−ジチアン誘導体の
みならず、その多量体が副生じているためであることを
見出した。さらに、式(1)で表される化合物と式(I
I)で表される化合物の反応生成物を直接式(fil)
で表される化合物と反応させ、引き続き式(IV)で表
される化合物と反応させた結果、驚くべきことにその多
量体は何ら反応を阻害することなく、むしろ1.3−ジ
チアン誘導体と同様の条件で式(V)で表される化合物
に変わり得ることを見出した。このため式(V)の化合
物の収率を大巾に向上させることが可能となった。
本発明で用いる式(1)の化合物は、シアナミドと二硫
化炭素をアルカリ金属の水酸化物の存在のもとに反応さ
せることにより容易に合成出来る。
化炭素をアルカリ金属の水酸化物の存在のもとに反応さ
せることにより容易に合成出来る。
また、式(■)の化合物としては、1.3−ジブロムプ
ロパン、l−ブロム−3−クロルプロパン、!−ブロム
−2−メチル−3−クロルプロパン等が用いられる。
ロパン、l−ブロム−3−クロルプロパン、!−ブロム
−2−メチル−3−クロルプロパン等が用いられる。
さらに、式(I[[)の化合物は、例えば4−メチル−
イミダゾールとホルムアルデヒドとシスチアミン塩酸塩
の反応によって容易に得られるものであり、フリ一体で
も塩酸、硫酸等の塩の状態でもよい。
イミダゾールとホルムアルデヒドとシスチアミン塩酸塩
の反応によって容易に得られるものであり、フリ一体で
も塩酸、硫酸等の塩の状態でもよい。
本発明は3段の反応からなる。
〔第1段〕
式(+)の化合物と式(If)の化合物の反応〔第2段
〕 式(II[)の化合物と第1段の反応生成物との反応〔
第3段〕 メチルアミンと第2段の反応生成物との反応第1段の反
応では、式(1)の化合物と式(If)の化合物を式(
1)の化合物1.00モルに対して式(ff)の化合物
0.90〜1.10モルの比で反応させる0反応は溶媒
中で行われ、その溶媒としては、アセトンまたはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類と水の混合液が用い
られる。溶媒量は任意の量で良いが、式(I)の化合物
1モル当たり500〜2000 gが好ましい0反応温
度は、溶媒の還流温度までの任意の温度で良いが、好ま
しくは10〜40℃であり、反応時間は温度により異な
るが通常1〜30時間である。
〕 式(II[)の化合物と第1段の反応生成物との反応〔
第3段〕 メチルアミンと第2段の反応生成物との反応第1段の反
応では、式(1)の化合物と式(If)の化合物を式(
1)の化合物1.00モルに対して式(ff)の化合物
0.90〜1.10モルの比で反応させる0反応は溶媒
中で行われ、その溶媒としては、アセトンまたはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類と水の混合液が用い
られる。溶媒量は任意の量で良いが、式(I)の化合物
1モル当たり500〜2000 gが好ましい0反応温
度は、溶媒の還流温度までの任意の温度で良いが、好ま
しくは10〜40℃であり、反応時間は温度により異な
るが通常1〜30時間である。
その後、冷却、濾過等通常の方法により生成物の取り出
しを行った後、また取り出しを行わずに引き続いて後段
の反応に進んでもよい。
しを行った後、また取り出しを行わずに引き続いて後段
の反応に進んでもよい。
次に、第2段の反応では、第1段の反応生成物に式(1
[r)の化合物、又はその塩酸、硫酸等の塩を式(1)
の化合物1.00モルに対して0.90〜1.10モル
加え反応させるが、通常、中性ないしアカリ性下で行わ
れる。
[r)の化合物、又はその塩酸、硫酸等の塩を式(1)
の化合物1.00モルに対して0.90〜1.10モル
加え反応させるが、通常、中性ないしアカリ性下で行わ
れる。
即ち、式(III)の化合物がフリ一体の状態の場合に
は、式(III)の化合物と第1段の反応生成物の反応
に際しては、何らpH1lliflの必要はないが、式
(vl)の花台物が塩の状態である場合には、式(II
I)の化合物と第1段の反応生成物の反応に際して、ア
ルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を中性な
いしアルカリ性に保つ必要がある。
は、式(III)の化合物と第1段の反応生成物の反応
に際しては、何らpH1lliflの必要はないが、式
(vl)の花台物が塩の状態である場合には、式(II
I)の化合物と第1段の反応生成物の反応に際して、ア
ルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を中性な
いしアルカリ性に保つ必要がある。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール等のアルコールあるいはアセトン及びアセトン
と水の混合溶媒、あるいはアセトニトリル等が用いられ
る。
パツール等のアルコールあるいはアセトン及びアセトン
と水の混合溶媒、あるいはアセトニトリル等が用いられ
る。
反応温度は、還流温度以下、好ましくは20℃〜50°
Cで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下で
行う。
Cで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下で
行う。
第3段の反応、即ちメチルアミンとの反応についても第
2段の反応生成物を分離精製した後に行っても良く、ま
た、分離精製せずに第2段の反応終了後、直ちにメチル
アミンを加えて行ってもよい、このメチルアミンとの反
応は、メチルアミン過剰のもとで行い、反応溶媒は、メ
タノール、エタノール、インプロパツール等のアルコー
ルあるいはアセトン又はアセトニトリル等及びそれらの
溶媒と水との混合溶媒等が用いられる。
2段の反応生成物を分離精製した後に行っても良く、ま
た、分離精製せずに第2段の反応終了後、直ちにメチル
アミンを加えて行ってもよい、このメチルアミンとの反
応は、メチルアミン過剰のもとで行い、反応溶媒は、メ
タノール、エタノール、インプロパツール等のアルコー
ルあるいはアセトン又はアセトニトリル等及びそれらの
溶媒と水との混合溶媒等が用いられる。
反応温度は、還流温度以下、好ましくは20℃〜50°
Cで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下で
行う、上記第3段の反応終了液から式(V)の化合物を
取り出すには、反応終了後脱溶媒し、抽出、濾過等通常
の操作により副生物等と分離する。その後、再結晶等の
操作によって精製し、高純度の式(V)の化合物を得る
0本発明により有害物質であるメチルメルカプタンの副
生が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式(V
)の化合物の製造が可能となった。
Cで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下で
行う、上記第3段の反応終了液から式(V)の化合物を
取り出すには、反応終了後脱溶媒し、抽出、濾過等通常
の操作により副生物等と分離する。その後、再結晶等の
操作によって精製し、高純度の式(V)の化合物を得る
0本発明により有害物質であるメチルメルカプタンの副
生が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式(V
)の化合物の製造が可能となった。
すなわち、本発明は、式(夏)
(式中、Mはアルカリ金属を示す、)
で表される化合物と式(■)
(式中、x、x’は各々ハロゲン元素を示し、互いに同
じであっても、異なってもよい、また、式中、Rls
g、、R1、R4、Rs、およびR6は各々水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、互いに同じであっても異な
ってもよい、) で表される化合物を反応させることにより得られる反応
生成物を式(Iff) で表される化合物と反応させることにより得られる反応
生成物に式(IV) CHJHt (IV) で表される化合物を反応させることを特徴とする式(V
) (V) で表されるグアニジン誘導体の製造法である。
じであっても、異なってもよい、また、式中、Rls
g、、R1、R4、Rs、およびR6は各々水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、互いに同じであっても異な
ってもよい、) で表される化合物を反応させることにより得られる反応
生成物を式(Iff) で表される化合物と反応させることにより得られる反応
生成物に式(IV) CHJHt (IV) で表される化合物を反応させることを特徴とする式(V
) (V) で表されるグアニジン誘導体の製造法である。
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。
実施例1
反応フラスコにシアノイミドジチオ炭酸カリウム62.
03g (0,32モル)および水255gを入れ均−
液とした0次で、アセトン170gを入れ攪拌した。攪
拌下、23〜25℃の温度で滴下ロートより1.3−ジ
ブロムプロパン61.20g (0,30モル)及びア
セトン12.4 gの混合液を約2時間で滴下し、更に
、同温度で21時間撹拌を続は反応を行った。
03g (0,32モル)および水255gを入れ均−
液とした0次で、アセトン170gを入れ攪拌した。攪
拌下、23〜25℃の温度で滴下ロートより1.3−ジ
ブロムプロパン61.20g (0,30モル)及びア
セトン12.4 gの混合液を約2時間で滴下し、更に
、同温度で21時間撹拌を続は反応を行った。
反応後、水を加え、5°C以下に冷却した後、析出した
結晶を濾別し、少量の水で洗浄した後、減圧、下に乾燥
して結晶を45g得た。尚、N−シアノ2−イミド−1
,3−ジチアンの含有率は液体クロマトグラフィー分析
の結果、63%であった。
結晶を濾別し、少量の水で洗浄した後、減圧、下に乾燥
して結晶を45g得た。尚、N−シアノ2−イミド−1
,3−ジチアンの含有率は液体クロマトグラフィー分析
の結果、63%であった。
液体クロマトフィ分析
液体クロマト 島津LC−5A
カラム Unicil Q−CN4.6 φ×2
50ffl1m 移動相 CHzCN:20%アンモニア水= 1
000id 725 g 流量 1.0 rn1/min検出
Uν228n渭 次に、反応フラスコに上記に掲げた結晶2.66 g及
びメタノール7.1adを4−メチル−5−((2−ア
ミノエチル)チオメチルコイミダゾールの50%メタノ
ール溶液6.52g (0,0189モル)を2時間で
滴下し、更にその温度で2時間攪拌して反応を行った。
50ffl1m 移動相 CHzCN:20%アンモニア水= 1
000id 725 g 流量 1.0 rn1/min検出
Uν228n渭 次に、反応フラスコに上記に掲げた結晶2.66 g及
びメタノール7.1adを4−メチル−5−((2−ア
ミノエチル)チオメチルコイミダゾールの50%メタノ
ール溶液6.52g (0,0189モル)を2時間で
滴下し、更にその温度で2時間攪拌して反応を行った。
N−シアノ−2−イミド−1,3−ジチアンが消失した
ことを確認した後、40%メチルアミン−メタノール液
14.24g (0,189モル)を加え、25〜30
℃で24時間反応を行った。
ことを確認した後、40%メチルアミン−メタノール液
14.24g (0,189モル)を加え、25〜30
℃で24時間反応を行った。
反応液について、液体クロマトグラフィーで分析した結
果、N−シアノ−No−メチル−N”(2−((4−メ
チル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニ
ジンの生成率は80%であった。
果、N−シアノ−No−メチル−N”(2−((4−メ
チル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニ
ジンの生成率は80%であった。
実施例2
反応フラスコにシアノイミドジチオ炭酸カリウム62.
10g (0,32モル)および水255gを入れ均−
液とした0次で、アセトン175 gを入れ攪拌した。
10g (0,32モル)および水255gを入れ均−
液とした0次で、アセトン175 gを入れ攪拌した。
攪拌下、23〜25℃の温度で滴下ロートより1.3−
ジブロムプロパン61.05g (0,30モル)及び
アセトン13gの混合液を約2時間で滴下し、更に、同
温度で21時間攪拌を続は反応を行った。
ジブロムプロパン61.05g (0,30モル)及び
アセトン13gの混合液を約2時間で滴下し、更に、同
温度で21時間攪拌を続は反応を行った。
次に、4−メチル−5−((2−アミノエチル)チオメ
チルコイミダゾールの50%メタノール溶液102.5
8g (0,30モル)を2時間で滴下し、更にその温
度で2時間攪拌して反応を行った。N−シアノ−2−イ
ミド−1,3−ジチアンが消失したことを確認した後、
40%メチルアミン−メタノール液227g (3,0
モル)を加え、25〜30°Cで24時間反応を行った
。
チルコイミダゾールの50%メタノール溶液102.5
8g (0,30モル)を2時間で滴下し、更にその温
度で2時間攪拌して反応を行った。N−シアノ−2−イ
ミド−1,3−ジチアンが消失したことを確認した後、
40%メチルアミン−メタノール液227g (3,0
モル)を加え、25〜30°Cで24時間反応を行った
。
反応液について、液体クロマトグラフィーで分析した結
果、N−シアノ−No−メチル−No(2−((4−メ
チル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニ
ジンの生成率は78%であった。
果、N−シアノ−No−メチル−No(2−((4−メ
チル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニ
ジンの生成率は78%であった。
比較例1
実施例1の第1段反応の反応生成物の結晶11.0gを
アセトン含浸後、濾過液について濃縮、冷却、晶析し、
N−シアノ−2−イミド−1,3−ジチアン6.1gを
得た。液体クロマトグラフィー分析の結果、純度は99
.5%であった。
アセトン含浸後、濾過液について濃縮、冷却、晶析し、
N−シアノ−2−イミド−1,3−ジチアン6.1gを
得た。液体クロマトグラフィー分析の結果、純度は99
.5%であった。
次に、反応フラスコにN−シアノ−2−イミド−1,3
−ジチアン(純度99.5%) 6.0g (0,0
38モル)およびメタノール28dを入れた。攪拌しな
がら20〜25゛Cで4−メチル−5−((2−アミノ
エチル)チオメチルコイミダゾールの50%メタノール
溶液13.0g (0,038モル)を2時間で滴下し
、更にその温度で2時間撹拌して反応を行った。
−ジチアン(純度99.5%) 6.0g (0,0
38モル)およびメタノール28dを入れた。攪拌しな
がら20〜25゛Cで4−メチル−5−((2−アミノ
エチル)チオメチルコイミダゾールの50%メタノール
溶液13.0g (0,038モル)を2時間で滴下し
、更にその温度で2時間撹拌して反応を行った。
1.3−ジチアンが消失したことを確認した後、40%
メチルアミン−メタノール液29.3g (0,38モ
ル)を加え、25〜30°Cで24時間反応を行った。
メチルアミン−メタノール液29.3g (0,38モ
ル)を加え、25〜30°Cで24時間反応を行った。
反応液について、液体クロマトグラフィーで分析した結
果、N−シアノ−N′−メチル−N”(2−((4−メ
チル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニ
ジンの生成率は82%であった。
果、N−シアノ−N′−メチル−N”(2−((4−メ
チル−5−イミダゾリル)メチルチオ)エチル〕グアニ
ジンの生成率は82%であった。
特許出願人 三井東圧化学株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Mはアルカリ金属を示す。) で表される化合物と式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、X、X’は各々ハロゲン元素を示し、互いに同
じであっても、異なってもよい。また、式中、R_1、
R_2、R_3、R_4、R_5、およびR_6は各々
水素原子または低級アルキル基を示し、互いに同じであ
っても異なってもよい。) で表される化合物との反応生成物に式(III)▲数式、
化学式、表等があります▼(III) で表される化合物を反応させ、引き続き式(IV)CH_
3NH_2(IV) で表される化合物を反応させることを特徴とする式(V
) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) で表されるグアニジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1087015A JPH02268166A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1087015A JPH02268166A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02268166A true JPH02268166A (ja) | 1990-11-01 |
Family
ID=13903140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1087015A Pending JPH02268166A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02268166A (ja) |
-
1989
- 1989-04-07 JP JP1087015A patent/JPH02268166A/ja active Pending
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