JPH01211551A - 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH01211551A JPH01211551A JP63037032A JP3703288A JPH01211551A JP H01211551 A JPH01211551 A JP H01211551A JP 63037032 A JP63037032 A JP 63037032A JP 3703288 A JP3703288 A JP 3703288A JP H01211551 A JPH01211551 A JP H01211551A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- catalyst
- asymmetric hydrogenation
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 that is Chemical compound 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-hydroxybutyrate Chemical compound COC(=O)CC(C)O LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCl HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N (+)-(S)-MTPA chloride Natural products COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-M (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CO[C@](C([O-])=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-M 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 102100026009 NF-kappa-B inhibitor zeta Human genes 0.000 description 1
- 101710115530 NF-kappa-B inhibitor zeta Proteins 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N R3HBA Natural products CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KARCVSXXFQZRRC-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(=O)CCl KARCVSXXFQZRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、r−ハロゲノ−シーケトエステル類を、ルテ
ニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として用いて、
不斉水素化することにより、医−品を合成するための中
間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な化合物であ
る光学活性アルコールを製造する方法に関するものであ
り、さらに、消化液分壓障害の治療その他に有用なビタ
ミンBTすなわちカルニチンの製造方法に関する。
ニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として用いて、
不斉水素化することにより、医−品を合成するための中
間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な化合物であ
る光学活性アルコールを製造する方法に関するものであ
り、さらに、消化液分壓障害の治療その他に有用なビタ
ミンBTすなわちカルニチンの製造方法に関する。
従来、光学活性アルコールを不斉合成する方法として、
ωノにン酵母を使用する不斉水素化反応を利用する方法
、■特定の触媒を用いて不斉水素化する方法が知られて
いる。
ωノにン酵母を使用する不斉水素化反応を利用する方法
、■特定の触媒を用いて不斉水素化する方法が知られて
いる。
%に、β−ケト酸類から不斉合成によって光学活性アル
コールを得る方法としては、aゾウムー光学活性ホスフ
ィン錯体を触媒として用いて不斉水素化をする方法が報
告されている。すなわち、J、 5olodar :
Chemtech 。
コールを得る方法としては、aゾウムー光学活性ホスフ
ィン錯体を触媒として用いて不斉水素化をする方法が報
告されている。すなわち、J、 5olodar :
Chemtech 。
(1975)p、 421−423では、アセト酢酸メ
チルの不斉水素化においては、不斉収率71%eeで、
3−ヒドロキシ酪酸メチルを得ている。
チルの不斉水素化においては、不斉収率71%eeで、
3−ヒドロキシ酪酸メチルを得ている。
また、歯石酸を修飾したニッケル触媒を用いて不斉水素
化する方法が報告されている。
化する方法が報告されている。
すなわち、田井二油化学、(1980)9.822−8
31ではアセト酢酸メチルの不斉水素化においては、不
斉収率85%eeで、3−ヒドロキシ酪酸メチルを得て
いる。
31ではアセト酢酸メチルの不斉水素化においては、不
斉収率85%eeで、3−ヒドロキシ酪酸メチルを得て
いる。
カルニチンの製法としては、数多くの文献があるが、例
えばエビクロロヒドリンに青酸とトリメチルアミンを反
応させカルチノニトリルとし、これを加水分解する方法
(E。
えばエビクロロヒドリンに青酸とトリメチルアミンを反
応させカルチノニトリルとし、これを加水分解する方法
(E。
5trackら:Chem、 Ber、、 86 、5
25 (1953) )、4−クロa −3−ヒドロキ
シ酪酸アルキルエステルにトリアルキルアミンを反応さ
せる方法(特公昭37−5172号)、ジケテン化合物
を塩素と反応させ、これを光学活性アミノ酸メチルエス
テルによりアミド化し光学活性アミノ酸アミドに誘導し
てノアステレオマ−として分離精製する方法(特開昭6
1−271261号)、γ−クロローアセト酢酸エチル
エステルを)Qン酵母より還元して光学活性な3−ヒド
ロギシ酪酸エテルエステルとし、つづいてトリメチルア
ミンと反応せしめて目的化合物とする方法(J、 Am
、 Chem、 Soc、105 。
25 (1953) )、4−クロa −3−ヒドロキ
シ酪酸アルキルエステルにトリアルキルアミンを反応さ
せる方法(特公昭37−5172号)、ジケテン化合物
を塩素と反応させ、これを光学活性アミノ酸メチルエス
テルによりアミド化し光学活性アミノ酸アミドに誘導し
てノアステレオマ−として分離精製する方法(特開昭6
1−271261号)、γ−クロローアセト酢酸エチル
エステルを)Qン酵母より還元して光学活性な3−ヒド
ロギシ酪酸エテルエステルとし、つづいてトリメチルア
ミンと反応せしめて目的化合物とする方法(J、 Am
、 Chem、 Soc、105 。
5925−5926(1983))等がある。
しかしながら、ノ9ン酵母による方法は、比較的高い光
学純度のアルコールを得ることができるが、得られる光
学活性アルコールの絶対配置は特定のものに限られ、鏡
像体の合成は内鑵である。またロン9ムー光学活性ホス
フィン触媒による!−ケト酸類の不斉水素化による方法
は得られるアルコールの光学純度も未だ充分ではないと
共に、使用するロゾ9ム金属は生産地および生成量が限
られており、その価格も高価なものであるため、これを
触媒として用いる場合にはその製品価格中に占めるロジ
ウムの価格の割合が大きくなり、商品の製造原価に影響
を与えるという欠点があった。また酒石酸を修飾したニ
ッケル触媒を用いる方法は、触媒の調製が雌かしく、不
斉収率も充分でない。
学純度のアルコールを得ることができるが、得られる光
学活性アルコールの絶対配置は特定のものに限られ、鏡
像体の合成は内鑵である。またロン9ムー光学活性ホス
フィン触媒による!−ケト酸類の不斉水素化による方法
は得られるアルコールの光学純度も未だ充分ではないと
共に、使用するロゾ9ム金属は生産地および生成量が限
られており、その価格も高価なものであるため、これを
触媒として用いる場合にはその製品価格中に占めるロジ
ウムの価格の割合が大きくなり、商品の製造原価に影響
を与えるという欠点があった。また酒石酸を修飾したニ
ッケル触媒を用いる方法は、触媒の調製が雌かしく、不
斉収率も充分でない。
一般に、光学分割による活性体の取得方法は、基質と等
モルの光学活性体を必要とし、更に、不要な鏡像体は、
使用することができないか或いは再びラセミ化の後に再
分割を行う必要があり、経済的ではない。また、酵母に
よる不斉還元は、生成した光学活性体と酵母の分S操作
が必要となる欠点をMしている。
モルの光学活性体を必要とし、更に、不要な鏡像体は、
使用することができないか或いは再びラセミ化の後に再
分割を行う必要があり、経済的ではない。また、酵母に
よる不斉還元は、生成した光学活性体と酵母の分S操作
が必要となる欠点をMしている。
Cal!題を解決するための手段〕
斯かる実状において、本発明者らは上記課題を解決する
ため研究を行った結果、触媒として比較的安価なルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体を使用し、従来の反応条
件よりも高い温度で行えば、短時間で不斉水素化が行わ
れ、高い光学純度のアルコールが得られることを見出し
、しかもこれを単離することなく次の反応に使用してカ
ルニチンを得ることを見出し本発明を完成した。
ため研究を行った結果、触媒として比較的安価なルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体を使用し、従来の反応条
件よりも高い温度で行えば、短時間で不斉水素化が行わ
れ、高い光学純度のアルコールが得られることを見出し
、しかもこれを単離することなく次の反応に使用してカ
ルニチンを得ることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式(L)
(式中、°Xは塩素原子または臭素原子、Rは低級アル
キル基を示す) で表わされるr−ハロゲノ−I−ケトエステル類を、次
式(■) Ru2C14(L)z (OxH4)sN (■
)、 (式中%Lは式(ill) I を示し、式中のR1は水素原子、メチル基またはt−ブ
チル基を示す)、次式(IV)Ru (OCOR” )
、 (L) (rv)(式中、daは低級アルキル
基またはトリフロロメチル基を示し、Lは上記と同じt
義を有する)、または次式M KuX、 (L) (ト)(式中、Xおよ
びLは上記と同じ意義を有する)で表わされるルテニウ
ム−光学活性ボスフィン錯体の1棟を触媒として、温度
70〜150℃において、不斉水素化を行って、次の一
般式(Vl) (式中、Rは上記と同じ意義をMする)で表わされる光
学活性アルコールを製造する方法であり、さらに、ここ
に製造した光学活性アルコールを単離することなく、こ
れにトリエチルアミンを反応せしめてカルニチンを製造
する方法である。
キル基を示す) で表わされるr−ハロゲノ−I−ケトエステル類を、次
式(■) Ru2C14(L)z (OxH4)sN (■
)、 (式中%Lは式(ill) I を示し、式中のR1は水素原子、メチル基またはt−ブ
チル基を示す)、次式(IV)Ru (OCOR” )
、 (L) (rv)(式中、daは低級アルキル
基またはトリフロロメチル基を示し、Lは上記と同じt
義を有する)、または次式M KuX、 (L) (ト)(式中、Xおよ
びLは上記と同じ意義を有する)で表わされるルテニウ
ム−光学活性ボスフィン錯体の1棟を触媒として、温度
70〜150℃において、不斉水素化を行って、次の一
般式(Vl) (式中、Rは上記と同じ意義をMする)で表わされる光
学活性アルコールを製造する方法であり、さらに、ここ
に製造した光学活性アルコールを単離することなく、こ
れにトリエチルアミンを反応せしめてカルニチンを製造
する方法である。
本発明の原料であるr−ハロゲノ−!−ケトエステル類
としては、4−クロロ−アセト酢酸メチル、4−クロロ
−アセト酢酸エチル、4−クロロ−アセト酢酸インプロ
ビル、4−クロロ−アセト酢酸ブチル、4−クロロ−ア
セト酢rRt−ブチル、4−プロモーアセト酢酸メチル
、4−プロモーアセト酢酸エチル。
としては、4−クロロ−アセト酢酸メチル、4−クロロ
−アセト酢酸エチル、4−クロロ−アセト酢酸インプロ
ビル、4−クロロ−アセト酢酸ブチル、4−クロロ−ア
セト酢rRt−ブチル、4−プロモーアセト酢酸メチル
、4−プロモーアセト酢酸エチル。
4−プロモーアセト酢酸イン7”aピル、4−プロモー
アセト酢酸ブチル、4−ブロモ−アセト酢[1−ブチル
等が挙げられる。
アセト酢酸ブチル、4−ブロモ−アセト酢[1−ブチル
等が挙げられる。
本発明に使用する触媒のルテニ9ムー元学活性ホスフィ
ン錯体のうち、上記式(■)であられされるRuzCj
4(L)! (CzHs )sNは、T、 Ikari
yaら: J、 Chem、 Soc、、 Chem、
Corrrnun、 (1985)9.922−92
4及び特開昭61−63690号で開示されている方法
により得ることができる。すなわち、ルテニクムクロラ
イドとシクロオクタ−1,5−ゾ二ン(以下、C01)
と略す)をエタノール溶液中で反応させることにより得
られる( RuCl、 (CL)D) )n1モルと、
上記式([1)で表わされる化合物りすなわち2゜2′
−ビス(シーp R1−フェニルホスフィノ)−1,
1’−ビナフチル1.2モルをトリエチルアミン4モル
の存在下でトルエンまたはエタノール号の溶媒中で加熱
反応させることにより得られる。
ン錯体のうち、上記式(■)であられされるRuzCj
4(L)! (CzHs )sNは、T、 Ikari
yaら: J、 Chem、 Soc、、 Chem、
Corrrnun、 (1985)9.922−92
4及び特開昭61−63690号で開示されている方法
により得ることができる。すなわち、ルテニクムクロラ
イドとシクロオクタ−1,5−ゾ二ン(以下、C01)
と略す)をエタノール溶液中で反応させることにより得
られる( RuCl、 (CL)D) )n1モルと、
上記式([1)で表わされる化合物りすなわち2゜2′
−ビス(シーp R1−フェニルホスフィノ)−1,
1’−ビナフチル1.2モルをトリエチルアミン4モル
の存在下でトルエンまたはエタノール号の溶媒中で加熱
反応させることにより得られる。
上記式(IV) f表わされるRu (UCOR” )
、 (L)は、特開昭62−265293号で開示され
ている方法により得ることができる。すなわち、上記K
u*C1< (L)! (CzHs )zNとカルボン
酸塩をメタノール、エタノール、t−ブタノール等のア
ルコール溶媒中で反応させた後、溶媒を留去し、エーテ
ル、エタノール等の溶媒で抽出し錯体を得る。またトリ
フロロアセテート基を有する錯体は、上記の如くして得
たRu(OCOcHs)s (L) K ト’) 7
a o 酢m 全ffl化メチレンを溶媒として反応さ
せることにより得られる。
、 (L)は、特開昭62−265293号で開示され
ている方法により得ることができる。すなわち、上記K
u*C1< (L)! (CzHs )zNとカルボン
酸塩をメタノール、エタノール、t−ブタノール等のア
ルコール溶媒中で反応させた後、溶媒を留去し、エーテ
ル、エタノール等の溶媒で抽出し錯体を得る。またトリ
フロロアセテート基を有する錯体は、上記の如くして得
たRu(OCOcHs)s (L) K ト’) 7
a o 酢m 全ffl化メチレンを溶媒として反応さ
せることにより得られる。
上記式Mで表わされるRuX、 (L)は、L)、 G
。
。
Lynnら: J、Am、 Chem、 Soc、、
109 、5856〜5858(1987)に記載の方
法により得ることができる。すなわち、上記Ru (O
COCH,)、 (L)と塩化水素あるいは臭化水素を
1=2のモル比でメタノール中で反応させた後、溶媒を
減圧で留去して錯体を得る。
109 、5856〜5858(1987)に記載の方
法により得ることができる。すなわち、上記Ru (O
COCH,)、 (L)と塩化水素あるいは臭化水素を
1=2のモル比でメタノール中で反応させた後、溶媒を
減圧で留去して錯体を得る。
以上のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の例として
次のものが挙げられる。ここに挙げた錯体中のホスフィ
ン誘導体はそれぞれ鏡像体を有しており、これの表示は
省略した。
次のものが挙げられる。ここに挙げた錯体中のホスフィ
ン誘導体はそれぞれ鏡像体を有しており、これの表示は
省略した。
Ru1Cj4 (BINAP)、 (CIHg ) 2
N(8INAPは、2,2′−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1’−ビナフチルをいう〕Ru1Cj4
(T−BINAP)1 (CIHIB)3N(T−B
INAPは、2,2′−ビス(シーp−)リルホスフイ
ノ)−1,i’−ビナフチルをいう〕Ru1Cj4 (
t−Bu−BINAP)1 (01M、 )SN[t
−Bu−BINAPは、2.2’−ビス(シーp−ター
シャリ−ブチルフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナ
フチルをいう] Ru (0COCR,) 、 (BINAP )Ru
(OCOCH3) 、 (T−BINAP )Ru (
t)COCH,)z (t Bu−BIN、AP )R
u (0COCF、)、 (BINAP )Ru (0
COCF、 ) 、 (T−BINAP )Ru (0
COCF3) 、 (t−B u −BINAP )R
uC#1 (BINAP) RuC12(T−BINAP ) RuBr、 (BINAP) RuBr、 (t−Bu−BINAfり本発明を実施す
るには、r−ハロゲノ−j−ケトエステル類(t) t
−s メタノール、エタノール、47fロノリノール等
のグロテツク溶媒の単独、あるいはこれらとテトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、トルエン等の混合靜媒に溶か
し、オートクレーブに仕込み、これにルテニウム−光学
活性ホス74774体kr −ハロゲノ−β−ケトエス
テル類(I)に対して115000〜1/20000倍
モル加えて、水素圧5〜100 kp/cd、水素化温
度70〜150℃好ましくは90〜120℃で、5分か
ら50分間程度攪拌して水素化を行う。反応終了後、溶
媒を留去して残留物を減圧下で蒸留するかまたはシリカ
グルカラムクロマトダラフイーで生成物を単離すると、
目的とする光学活性アルコール(Vl)をほぼ定量的収
率で得られる。上記不斉水素化反応終了後、生成した光
学活性アルコールを単離することなく、反応溶媒を留去
し、これにトリエチルアミン水溶液を加え、加熱攪拌後
、未反応トリエチルアミンを留去し、さらに塩酸水を加
えて反応させてカルニチン塩酸塩とし、水を留去後エタ
ノールを加えて結晶を得、これを精製して目的物を得る
。
N(8INAPは、2,2′−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1’−ビナフチルをいう〕Ru1Cj4
(T−BINAP)1 (CIHIB)3N(T−B
INAPは、2,2′−ビス(シーp−)リルホスフイ
ノ)−1,i’−ビナフチルをいう〕Ru1Cj4 (
t−Bu−BINAP)1 (01M、 )SN[t
−Bu−BINAPは、2.2’−ビス(シーp−ター
シャリ−ブチルフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナ
フチルをいう] Ru (0COCR,) 、 (BINAP )Ru
(OCOCH3) 、 (T−BINAP )Ru (
t)COCH,)z (t Bu−BIN、AP )R
u (0COCF、)、 (BINAP )Ru (0
COCF、 ) 、 (T−BINAP )Ru (0
COCF3) 、 (t−B u −BINAP )R
uC#1 (BINAP) RuC12(T−BINAP ) RuBr、 (BINAP) RuBr、 (t−Bu−BINAfり本発明を実施す
るには、r−ハロゲノ−j−ケトエステル類(t) t
−s メタノール、エタノール、47fロノリノール等
のグロテツク溶媒の単独、あるいはこれらとテトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、トルエン等の混合靜媒に溶か
し、オートクレーブに仕込み、これにルテニウム−光学
活性ホス74774体kr −ハロゲノ−β−ケトエス
テル類(I)に対して115000〜1/20000倍
モル加えて、水素圧5〜100 kp/cd、水素化温
度70〜150℃好ましくは90〜120℃で、5分か
ら50分間程度攪拌して水素化を行う。反応終了後、溶
媒を留去して残留物を減圧下で蒸留するかまたはシリカ
グルカラムクロマトダラフイーで生成物を単離すると、
目的とする光学活性アルコール(Vl)をほぼ定量的収
率で得られる。上記不斉水素化反応終了後、生成した光
学活性アルコールを単離することなく、反応溶媒を留去
し、これにトリエチルアミン水溶液を加え、加熱攪拌後
、未反応トリエチルアミンを留去し、さらに塩酸水を加
えて反応させてカルニチン塩酸塩とし、水を留去後エタ
ノールを加えて結晶を得、これを精製して目的物を得る
。
次に実施例及び比較例により本発明を説明する。尚実施
例中の分析は、次の分析機器を用いて行った。
例中の分析は、次の分析機器を用いて行った。
ガスクロマトグラフィー:島津GC−9A(株式会社島
津製作所#) カラム:0V101 シリカ牛ヤビラリー、メα25■
X25m(ガスクロエ 業株式会社製) 測定OA度100〜250℃で10C/分で昇温高速液
体クロマトグラフィー: 日立液体クロマトグラフィー
665A−11(株式会 社日立製作所装) カラA : ChemeopacHk Nucleoa
il 100−31、 l 4.65mX300m
(Chemco社S)展開溶a:へ中サン:エーテル=
7:31−7分 検出器: UV検出6635M(UV−254)(株式
会社日立製作所製) 旋光度計:旋光度計DIP−4(日本分光工業株式会社
製) IH核磁気共鳴スペクトル(以下、IHNMRと略す)
BktUKER−AM 400型(400Ml(z )
(BkuJKER社製)を用いて測定し、化学シフト
はテトラメチルケイ素を内部標準として測定した。
津製作所#) カラム:0V101 シリカ牛ヤビラリー、メα25■
X25m(ガスクロエ 業株式会社製) 測定OA度100〜250℃で10C/分で昇温高速液
体クロマトグラフィー: 日立液体クロマトグラフィー
665A−11(株式会 社日立製作所装) カラA : ChemeopacHk Nucleoa
il 100−31、 l 4.65mX300m
(Chemco社S)展開溶a:へ中サン:エーテル=
7:31−7分 検出器: UV検出6635M(UV−254)(株式
会社日立製作所製) 旋光度計:旋光度計DIP−4(日本分光工業株式会社
製) IH核磁気共鳴スペクトル(以下、IHNMRと略す)
BktUKER−AM 400型(400Ml(z )
(BkuJKER社製)を用いて測定し、化学シフト
はテトラメチルケイ素を内部標準として測定した。
実施例1
(3,R) −(+) −4−クロロ−3−ヒドロキレ
スオートクレープに、4−クロロ−アセト酢酸−1−チ
ルエステル8.23f(50ミリモル)とエタノール2
0−を加え、これに Ru2C14((−一う−B1.心LA」? )z
(c2f′LI )s N B 4 mg
(0,65ミリモル)を入れ、孜温を100℃とし
た。
スオートクレープに、4−クロロ−アセト酢酸−1−チ
ルエステル8.23f(50ミリモル)とエタノール2
0−を加え、これに Ru2C14((−一う−B1.心LA」? )z
(c2f′LI )s N B 4 mg
(0,65ミリモル)を入れ、孜温を100℃とし
た。
100℃に到達した時点から100に9/dの水素をオ
ートクレーブに導入して、10分間加熱攪拌した。室温
に戻して、反応液を取出し、エタノールを留去した後、
蒸留により4− りo o −3−ヒドロキシブタン虚
エチルエステル&07fを得た。
ートクレーブに導入して、10分間加熱攪拌した。室温
に戻して、反応液を取出し、エタノールを留去した後、
蒸留により4− りo o −3−ヒドロキシブタン虚
エチルエステル&07fを得た。
収率97%、沸点74〜75℃/ 1 mHg 。
旋光If (ff)” +20.9°(C7,71、C
HCl5 )1)i旙電(C仄is )δpprn =
L28(t、3HJ=ニア、3Hz) 、 2.55〜
2..70(m、2H) 。
HCl5 )1)i旙電(C仄is )δpprn =
L28(t、3HJ=ニア、3Hz) 、 2.55〜
2..70(m、2H) 。
3.17(b、rd、IHJ=49Hz) 、 3.
55〜3.65(m、2H) 、 4.18(q、2H
J=7.3Hz) 、 4.20〜4.30(m、I
H) 光学純度は、(R)−α−メトギシーα−トリフロロメ
チルフェニル酢酸クりリトニよリエステルに導いた後、
高速液体クロマトグラフィーによりその面積比から、不
斉収率が97.2%eeであることを算出した。
55〜3.65(m、2H) 、 4.18(q、2H
J=7.3Hz) 、 4.20〜4.30(m、I
H) 光学純度は、(R)−α−メトギシーα−トリフロロメ
チルフェニル酢酸クりリトニよリエステルに導いた後、
高速液体クロマトグラフィーによりその面積比から、不
斉収率が97.2%eeであることを算出した。
実施例2
L−カルニチンの合成:
あらかじめ窒素tIt換を行った200−のステンレス
オートクレーブに、4−クロロ−アセト酢酸メチルエス
テル31t(0,2モル)とメタノール60−を入れ、
次に Ru (OCOCH,)2(F−e−BINAP) 1
68〜9 (0,2ミリモル)を加えて100℃とする
。液温か100℃に到達した時点で100KP/iの水
素を導入して15分間で水素化反応を終了した。反応終
了後、ガスクロマトグラフィーにより原料の消失を確認
した後、メタノールを留去し、次に27%トリメチルア
ミン水溶液150−を加え、70℃で1.5時間、90
Cで30分間加熱攪拌した。反応液から未反応トリエチ
ルアミンを留去し、残渣に15%塩酸水を加えた。減圧
下、水を留去し、残渣にエタノールを加えてL−カルニ
チンの塩酸塩ノ粗結晶409を得た。エタノール−アセ
トンにより、この粗結晶を再結晶し、融点142C1旋
光度〔α〕23 2 ao(C4,)120)のし−力
ルニチンクロリド18.1 tを得た。収率46%。
オートクレーブに、4−クロロ−アセト酢酸メチルエス
テル31t(0,2モル)とメタノール60−を入れ、
次に Ru (OCOCH,)2(F−e−BINAP) 1
68〜9 (0,2ミリモル)を加えて100℃とする
。液温か100℃に到達した時点で100KP/iの水
素を導入して15分間で水素化反応を終了した。反応終
了後、ガスクロマトグラフィーにより原料の消失を確認
した後、メタノールを留去し、次に27%トリメチルア
ミン水溶液150−を加え、70℃で1.5時間、90
Cで30分間加熱攪拌した。反応液から未反応トリエチ
ルアミンを留去し、残渣に15%塩酸水を加えた。減圧
下、水を留去し、残渣にエタノールを加えてL−カルニ
チンの塩酸塩ノ粗結晶409を得た。エタノール−アセ
トンにより、この粗結晶を再結晶し、融点142C1旋
光度〔α〕23 2 ao(C4,)120)のし−力
ルニチンクロリド18.1 tを得た。収率46%。
実施例3〜11
実施例1において、基質、触媒、反応条件を変えたはか
は、実施例1に準じて操作を行った結果を次の第1表に
示す。
は、実施例1に準じて操作を行った結果を次の第1表に
示す。
比較例1
触媒としてRuBr、 ((+)−BINAP )を用
いそ、温度を19℃、反応時間を16時間にし、その他
は実施例1と同体に操作した結果を第1表中に示した。
いそ、温度を19℃、反応時間を16時間にし、その他
は実施例1と同体に操作した結果を第1表中に示した。
以下余白
〔発明の効果〕
本発E!AVi、安価なルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体を用いて、r−ハリグツ−β−ケトエステル類を
比較的高温、短時間で不斉水素化を完了させ、医薬品を
合成するための中間体、あるいは液晶材料その他各種の
有用な化合物である光学純度の高い光学活性アルコール
を効率よく製造することのできる方法であり、さらにこ
の反応生成物を単離することなく次の工程に使用して医
薬品として重要なカルニチンを、つくることのできる工
業的にすぐれた方法である。
ン錯体を用いて、r−ハリグツ−β−ケトエステル類を
比較的高温、短時間で不斉水素化を完了させ、医薬品を
合成するための中間体、あるいは液晶材料その他各種の
有用な化合物である光学純度の高い光学活性アルコール
を効率よく製造することのできる方法であり、さらにこ
の反応生成物を単離することなく次の工程に使用して医
薬品として重要なカルニチンを、つくることのできる工
業的にすぐれた方法である。
以上
手続補正書(自発)
昭和63年7月19日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Xは塩素原子または臭素原子、Rは低級アルキ
ル基を示す) で表わされるγ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を、次
式(II) Ru_2Cl_4(L)_2(C_2H_5)_3N(
II)(式中、Lは式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) を示し、式中のR^1は水素原子、メチル基またはt−
ブチル基を示す)、次式(IV) Ru(OCOR^2)_2(L)(IV) (式中、R^2は低級アルキル基またはトリフロロメチ
ル基を示し、Lは上記と同じ意義を有する)、または次
式(V) BuX_2(L)(V) (式中、XおよびLは上記と同じ意義を有する)で表わ
されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の1種を触
媒として、温度70〜150℃において、不斉水素化を
行うことを特徴とする次の一般式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、Rは上記と同じ意義を有する)で表わされる光
学活性アルコールの製造方法。 2、特許請求の範囲第1項記載の方法により製造した光
学活性アルコールを単離することなく、トリエチルアミ
ンと反応せしめることを特徴とするカルニチンの製造方
法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63037032A JPH0678277B2 (ja) | 1988-02-19 | 1988-02-19 | 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 |
DE8989301585T DE68901889T2 (de) | 1988-02-19 | 1989-02-17 | Verfahren zur herstellung von carnitin. |
EP89301585A EP0339764B1 (en) | 1988-02-19 | 1989-02-17 | Process for preparing carnitine |
US07/313,007 US4895979A (en) | 1988-02-19 | 1989-02-21 | Process for preparing carnitine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63037032A JPH0678277B2 (ja) | 1988-02-19 | 1988-02-19 | 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01211551A true JPH01211551A (ja) | 1989-08-24 |
JPH0678277B2 JPH0678277B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=12486292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63037032A Expired - Fee Related JPH0678277B2 (ja) | 1988-02-19 | 1988-02-19 | 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4895979A (ja) |
EP (1) | EP0339764B1 (ja) |
JP (1) | JPH0678277B2 (ja) |
DE (1) | DE68901889T2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995027694A1 (fr) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | PROCEDE D'OBTENTION D'UN DERIVE D'ALCOOL DISUBSTITUE EN α ET $g(b) |
US6168935B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-01-02 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Preparation of optically active alcohol substituted with one or more halogen atoms |
JP2007505896A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | 高砂香料工業株式会社 | アミノ酸誘導体を製造するためのケト酸誘導体の還元的不斉アミノ化 |
JP2011503132A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ロンザ リミテッド | ベタインの製造方法 |
CN102952028A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种l-肉碱及其中间体的制备方法 |
JP2013536172A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-19 | ロンザ リミテッド | カルニチンの製造のためのプロセス |
US11555008B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-01-17 | Fudan University | Method for preparing L-carnitine using micro-reaction system |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0641445B2 (ja) | 1988-12-22 | 1994-06-01 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性カルニチンエステルの製法 |
JP3171931B2 (ja) * | 1992-06-02 | 2001-06-04 | 高砂香料工業株式会社 | (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステル及びその製造方法 |
FR2693190B1 (fr) * | 1992-07-02 | 1994-09-23 | Elf Aquitaine | Procédé d'hydrogénation énantiosélectif de la double liaison C=O OXO. |
US5908953A (en) * | 1996-12-18 | 1999-06-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Method for producing (R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid lower alkyl ester |
IT1303757B1 (it) * | 1998-11-16 | 2001-02-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Processo industriale per la produzione di l-carnitina. |
US6884607B2 (en) * | 2000-12-07 | 2005-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing optically active 4-halo-3-hydroxybutanoate |
EP1439162B1 (en) * | 2001-10-24 | 2008-03-26 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active 3,5-dihydroxycarboxylic acid derivative |
JP2005220020A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-08-18 | Kaneka Corp | 光学活性3−ハロ−1、2−プロパンジオールの製造法 |
JP4228605B2 (ja) * | 2002-07-02 | 2009-02-25 | 住友化学株式会社 | 改変型還元酵素、その遺伝子及びそれらの利用 |
JP4228606B2 (ja) * | 2002-07-03 | 2009-02-25 | 住友化学株式会社 | 改変型還元酵素、その遺伝子及びそれらの利用 |
DE60303644T2 (de) * | 2002-07-15 | 2006-12-21 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxycyclohexanon |
EP1528053A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-04 | Lonza Ag | Process for the preparation of (S)- or (R)-4-halo-3-hydroxybutyrates |
TWI485126B (zh) * | 2009-11-18 | 2015-05-21 | Lonza Ag | 製造l-肉鹼的方法 |
US8604237B2 (en) | 2009-11-18 | 2013-12-10 | Lonza Ltd | Methods for the production of L-carnitine |
EP2325164A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-25 | Lonza Ltd. | Methods for the production of l-carnitine |
EP2386536A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Lonza Ltd. | A process for the hydrogenation of ketoesters |
CN102633664B (zh) * | 2012-03-30 | 2014-05-28 | 广西新晶科技有限公司 | 一种左旋肉碱的制备方法 |
CN104030934B (zh) * | 2014-07-04 | 2016-06-15 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左卡尼汀化合物的制备方法 |
CN109053479B (zh) * | 2018-10-15 | 2021-09-07 | 兆科药业(合肥)有限公司 | 一种季胺内盐的合成方法 |
CN114380706B (zh) * | 2022-01-21 | 2024-01-09 | 浙江财和生物科技有限公司 | 低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 |
CN116655481B (zh) * | 2023-06-14 | 2023-11-28 | 海南卓科制药有限公司 | 一种工业化合成左卡尼汀的方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3151149A (en) * | 1959-01-31 | 1964-09-29 | Berlin Chemie Veb | Production of pure d-and l-carnitinenitrile-chloride |
US3135788A (en) * | 1959-09-28 | 1964-06-02 | Nihon Zoki Seiyaku Kabushikika | Preparation of dl-carnitine hydrochloride from trimethylamine hydrochloride and epihalogenohydrin |
BE661015A (ja) * | 1965-03-12 | 1965-09-13 | ||
CH589604A5 (ja) * | 1974-04-26 | 1977-07-15 | Lonza Ag | |
CH588443A5 (ja) * | 1974-09-25 | 1977-06-15 | Lonza Ag | |
CH596147A5 (ja) * | 1974-09-25 | 1978-02-28 | Lonza Ag | |
IT1136945B (it) * | 1981-03-18 | 1986-09-03 | Anic Spa | Processo per la preparazione di l-carnitina |
IE56322B1 (en) * | 1982-12-06 | 1991-06-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Process for preparing l-carnitine and chemical intermediates employed therein |
IT1209564B (it) * | 1984-06-29 | 1989-08-30 | Magis Farmaceutici | Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina. |
IT1190358B (it) * | 1985-05-24 | 1988-02-16 | Sclavo Spa | Procedimento per la preparazione di l-carnitina |
-
1988
- 1988-02-19 JP JP63037032A patent/JPH0678277B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-17 DE DE8989301585T patent/DE68901889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 EP EP89301585A patent/EP0339764B1/en not_active Expired
- 1989-02-21 US US07/313,007 patent/US4895979A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995027694A1 (fr) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | PROCEDE D'OBTENTION D'UN DERIVE D'ALCOOL DISUBSTITUE EN α ET $g(b) |
US6168935B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-01-02 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Preparation of optically active alcohol substituted with one or more halogen atoms |
JP2007505896A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | 高砂香料工業株式会社 | アミノ酸誘導体を製造するためのケト酸誘導体の還元的不斉アミノ化 |
JP2011503132A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ロンザ リミテッド | ベタインの製造方法 |
JP2013536172A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-19 | ロンザ リミテッド | カルニチンの製造のためのプロセス |
CN102952028A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种l-肉碱及其中间体的制备方法 |
US11555008B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-01-17 | Fudan University | Method for preparing L-carnitine using micro-reaction system |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0339764B1 (en) | 1992-06-24 |
EP0339764A1 (en) | 1989-11-02 |
DE68901889D1 (de) | 1992-07-30 |
JPH0678277B2 (ja) | 1994-10-05 |
DE68901889T2 (de) | 1992-12-17 |
US4895979A (en) | 1990-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH01211551A (ja) | 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 | |
EP0272787B1 (en) | Catalytic production of optically active carboxylic acid | |
EP0295109B2 (en) | Process for preparing optically active alcohol | |
JPS63316744A (ja) | 光学活性アルコ−ルの製造方法 | |
JP3157180B2 (ja) | 立体特異的フルオロメチル化のための試薬と方法 | |
US5563295A (en) | Process for producing optically active carboxylic acid | |
JP3184758B2 (ja) | 光学活性4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製造方法 | |
JP4674393B2 (ja) | 光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルの製造方法 | |
JPH0720910B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製法 | |
JPH1045692A (ja) | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 | |
JP4308155B2 (ja) | δ−イミノマロン酸誘導体の製造方法、及びそのための触媒 | |
EP0592881A2 (en) | Process for producing optically active gamma-hydroxyketones | |
JPH0641445B2 (ja) | 光学活性カルニチンエステルの製法 | |
JP3279801B2 (ja) | カルボン酸エステルの新規製造方法 | |
JP2700943B2 (ja) | 光学活性な4―モルホリノ―2―(1―ナフチルメチル)―4―オキソ酪酸2’―ヒドロキシ―1,1’―ビナフタレン―2―イル及びその製造方法 | |
US5587510A (en) | (S)-2-aralkyl-3-chloropropionic acid and process for the preparation thereof | |
JPH11302226A (ja) | 光学活性アルコ−ルの製造方法 | |
JPH0641444B2 (ja) | 光学活性スレオニンの製造法 | |
JPH05194323A (ja) | フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製法 | |
JPH04124157A (ja) | 光学活性4―クロロ―3―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 | |
JP3034063B2 (ja) | 光学活性4−置換−2,6−ビス(オキサゾリル)ピリジン誘導体のロジウム錯体及びその錯体を使用した不斉アルコ−ルの製造方法 | |
JPH02225451A (ja) | 2′―ケトパントテン酸エステル | |
CN117142974A (zh) | 一种制备α,β不饱和酰胺衍生物的方法 | |
JPH1135520A (ja) | 3−シクロプロピルプロピオン酸誘導体 | |
JP2562814B2 (ja) | 含フツ素アミド誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |