JP2700943B2 - 光学活性な4―モルホリノ―2―(1―ナフチルメチル)―4―オキソ酪酸2’―ヒドロキシ―1,1’―ビナフタレン―2―イル及びその製造方法 - Google Patents
光学活性な4―モルホリノ―2―(1―ナフチルメチル)―4―オキソ酪酸2’―ヒドロキシ―1,1’―ビナフタレン―2―イル及びその製造方法Info
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Description
の製造原料として有用な、光学活性な4−モルホリノ−
2−(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒド
ロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イル及びその製造法
に関する。
なもには、例えば次式(III) (式中、*は不斉炭素を示す) で表される化合物等が知られている。
不斉炭素原子が(R)−配置であるものの方が活性が高
いため、化合物(III)を製造するための出発原料とし
て*の部分が不斉炭素であるものを使用することが重要
であり、この様な中間体の不斉合成が必要である。
不斉が制御された中間体の製造方法としては、光学活性
オキサゾリジノンのリチウム塩をアシルハロゲン化物で
アシル化し、そのアシル化物をLDA(リチウムジイソプ
ロピルアミド)の存在下、臭化酢酸ベンジルでジアステ
レオ選択的にアルキル化し、そのアルキル化物をPd−C
により脱ベンジル化を行ない、DEPC(ジエチルホスフォ
リルシアニド)及びトルエチルアミンの存在下モルホリ
ンと縮合させることにより次式(IV) で表される化合物を合成する方法が知られている(Che
m.Pharm.Bull.,38,103(1990))。
用化にあたっては問題が残されていた。
チルメチリデン)コハク酸をロジウム錯体触媒の存在
下、不斉水素添加することにより光学活性な(R)−2
−(1−ナフチルメチル)コハク酸を合成し、これにモ
ルホリノを導入して次式(V) で表される化合物を合成する方法が記載されている。
程が多いことを考慮すると、実用化にあたってはなお課
題が残されていた。
斉部分を簡単に導くことのできる中間体およびこれを容
易に合成するための手段が求められていた。
った結果、次式(II) で表される光学活性なビナフトール誘導体である4−モ
ルホリノ−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナ
フタレン−2−イルと1−ハロメチルナフタレンとを塩
基の存在下反応させ不斉アルキル化を行なうことにより
容易に得られる次式(I) で表される光学活性な4−モルホリノ−2−(1−ナフ
チルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−2−イルは、例えば化合物(III)の中
間体として上記要求を満たすものであることを見出し、
本発明を完成した。
な、式(I)で表される光学活性の4−モルホリノ−2
−(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロ
キシ−1,1'−ビナフタレン−2−イルおよびその製造法
を提供するものである。
ることができる。
ロピル)カルボジイミド塩酸塩を示し、DMAPは4−ジメ
チルアミノピリジンを示し、THFはテトラヒドロフラン
を示し、HMPAはヘキサメチルホスフォルアミドを示し
(以下同じ)、Xはハロゲン原子を示す] すなわち、目的化合物である光学活性な4−モルホリ
ノ−2−(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イル(I)は、
光学活性な1,1'−ビ−2−ナフトールのエステルを直接
不斉アルキル化する方法により簡単に得ることができ
る。
酸とモルホリンとをTHF中、N2気流下室温で反応させる
ことにより得られる。
キソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イ
ル(II)は、化合物(VI)と光学活性な1,1'−ビ−2−
ナフトールを塩化メチレン溶媒中、WSC及びDMAPの存在
下、N2気流中、室温で20〜26時間攪拌下反応させること
により得られる。
は、例えば、特開昭61−172841号公報に示されるよう
に、無水の塩化第2鉄と2−ナフトール誘導体を反応さ
せることにより得られる1,1'−ビ−2−ナフトールを特
開昭61ー204138号公報又は特開昭63−148996号公報等に
記載の方法により光学分割することによってもその
(R)体、(S)体が得られるし、また市販のものをそ
のまま用いることもできる。
ルの代わりに1,1'−ビ−2−ナフトールのラセミ体を使
用した場合には、4−モルホリノ−4−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イルのラセミ体
が得られる。
(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキ
シ−1,1'−ビナフタレン−2−イル(I)は、化合物
(II)と1−ハロメチルナフタレンとをTHF−HMPA、ジ
エチルエーテル−HMPA等のエーテル系溶媒中、塩基の存
在下N2気流中で−78〜−45℃で攪拌下1〜2時間反応さ
せることにより得られる。
としては特に臭素が好ましく、使用する塩基としてはエ
ステルのα−位にエノレートを生成出来るものであれば
良いが、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、リチ
ウム−2,2,6,6,−テトラメチルピペラジドなどのいわゆ
るアミド塩基が特に好ましい。
応を応用して簡単に光学活性な4−モルホリノ−2−
(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキ
シ−1,1'−ビナフタレン−2−イル(I)を合成するこ
とができる。
−2−(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒ
ドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イルは、下記の式
で示すようにこれをLiOH、KOH等で加水分解することに
よりカルボン酸とし、アミンと通常のペプチド結合させ
ることにより、レニン阻害活性にとって重要な構成単位
Aを簡単に導入することができるので、例えば前記化合
物(III)をはじめ、種々のレニン阻害剤等の医薬品の
合成に利用できる工業的に優れた物質である。
は、上記の化合物(III)の他、ケミカル・アンド・フ
ァーマシューチカル・ブリテン(Chem.Pharm.Bull.(Ja
pan))38,103(1990)、ドラッグ・ザ・フューチャー
(Drugs Fut.)13,1042(1988)又は特開平1−172374
号公報等に記載された化合物を挙げることができる。
光学活性な4−モルホリノ−2−(1−ナフチルメチ
ル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタ
レン−2−イルを少ない工程で収率よく、かつ、光学純
度良く合成することができるので、工業的に有用なもの
である。
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、
本実施例において使用するシリカゲルとしてはメルク社
製シリカゲル9385を用いた。
−ビナフタレン−2−イルの合成: 無水コハク酸1.814g(81.3mmol)をTHF10mlに溶か
し、これにN2気流下室温でモルホリン7.04ml(81.3mmo
l)をシリンジから滴下して加えた。1時間攪拌後、生
じた結晶を濾取し、酢酸エチル−ヘキサン(容量比1:
2)の混合溶液で洗浄し、粗結晶の4−モルホリノ−4
−オキソ酪酸14.3g(収率94%)を得た。
q)、(R)−(+)−1,1'−ビ−2−ナフトール2.00g
(1eq)およびDMAP 91.0mg(0.1eq)を塩化メチレン15
0mlに溶かし、これにN2気流下室温でWSC2.04g(1.5eq)
を加えて25時間攪拌した。この溶液を5%−HCl水溶液
に加えた後、塩化メチレンで抽出を行ない、この抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、4−モル
ホリノ−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフ
タレン−2−イルを2.43g(収率76%)を得た。これを
塩化メチレン−ジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化
し、4−モルホリノ−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−
1,1'−ビナフタレン−2−イルの結晶を得た。
〜3.16(m,2H),3.50〜3.64(m,6H),5.44(s,1H),7.0
4〜8.10,(m,12H) IR(CHCl3,cm-1): 3530,3010,1750,1640 MS m/e: 455,286,170 High MS C28H25NO5: 計算値 455.173 実測値 455.172 実施例 2 (2R)−4−モルホリノ−2−(1−ナフチルメチル)
−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン
−2−イルの合成: 実施例1で得た4−モルホリノ−2−4−オキソ酪酸
2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イル453.2m
g(0.995mmol,leq)のTHF(7.0ml)溶液を、LDA(2.09m
mol,2.leq)のTHF)5.0ml)−HMPA(1.64ml,9.95mmol,1
0eq)の混合溶液にN2気流下、−78℃で攪拌下滴加し
た。1時間攪拌後、この溶液に1−臭化メチルナフタレ
ン485.2mg(2.19mmol,2.2eq)のTHF(3.0ml)溶液をブ
リッジで加え、−78℃で1時間、−45℃で2時間攪拌し
た。この溶液を1%−HCl水溶液に加えて、ジエチルエ
ーテルで抽出を行ない、この抽出液を水及び食塩水で洗
浄し、塩水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。残渣の一部を分取用TLC(酢酸エチル:ヘキサン
=1:1(容量比))に付し、4−モルホリノ−2−(1
−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−
1,1'−ビナフタレン−2−イルのジアステレオマー混合
物16.1mgを得た。400MHz1HNMRよりこのジアステレオマ
ー比は85:15(RR:RS)であった。残りの残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
ヘキサン=3:2→4:1(容量比))に付し、4−モルホリ
ノ−2−(1−ナフチルメチル)−4−オキソ酪酸2'−
ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イルのジアステ
レオマー混合物465.7mgを得、合計481.8mg(収率81%)
を得た。これを塩化メチレン−ジエチルエーテルの混合
溶媒で結晶化し、4−モルホリノ−2−(1−ナフチル
メチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナ
フタレン−2−イルの(R,R)−ジアステレオマーを得
た。
HJ=7.9,16.3Hz,−CH 2Ar),2.56(dd,1H,J=9.2,13.9
Hz,−CH 2CO−),2.86(dd,1H,J=5.9,13.9Hz,−CH 2
CO−),3.04(m,2H,),3.19(m1H),3.39〜3.51(m,6H,
モルホリン−CH 2−),5.46(s,1H,−OH 2),7.07
〜8.06(m,19H,ArH) IR (CHCl3,cm-1): 3540,3010,1750,1640 MS m/e: 595,310,286 High MS C39H33NO5: 計算値 595.236 実測値 595.235 (R,S)体1 HNMR(400MHz,CDCl3,δ): 2.04(dd,IH,J=4.6,16.3Hz),2.39〜2.54(m,3
H),3.03〜3.19(m,3H),3.35〜3.81(m,6H),5.29(s,
1H)7.05〜8.11(m,19H) IR (CHCl3,cm-1): 3540,3010,1750,1640
Claims (3)
- 【請求項1】次式(I) (式中、*は不斉炭素を示す) で表される光学活性な4−モルホリノ−2−(1−ナフ
チルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−2−イル。 - 【請求項2】次式(II) で表される4−モルホリノ−4−オキソ酪酸2'−ヒドロ
キシ−1,1'−ビナフタレン−2−イル。 - 【請求項3】次式(II) で表される光学活性な4−モルホリノ−4−オキソ酪酸
2'−ヒドロキシ−1,1'−ビナフタレン−2−イルと1−
ハロメチルナフタレンとを塩基の存在下反応させること
を特徴とする次式(I) (式中、*は不斉炭素を示す) で表される光学活性な4−モルホリノ−2−(1−ナフ
チルメチル)−4−オキソ酪酸2'−ヒドロキシ−1,1'−
ビナフタレン−2−イルの製造方法。
Priority Applications (4)
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---|---|---|---|
JP2177296A JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な4―モルホリノ―2―(1―ナフチルメチル)―4―オキソ酪酸2’―ヒドロキシ―1,1’―ビナフタレン―2―イル及びその製造方法 |
US07/724,628 US5106970A (en) | 1990-07-06 | 1991-07-02 | Optically active 4-morpholino-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxobutyric acid 2'-hydroxy-1,1'binaphthalen-2-yl |
DE69113365T DE69113365T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | Optisch aktives Morpholinooxobutansäure-Hydroxybinaphthalinderivat und seine Herstellung. |
EP91306108A EP0470702B1 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | An optically active morpholino oxobutyric acid hydroxy binaphthalene derivative and its preparation |
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JP2177296A JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な4―モルホリノ―2―(1―ナフチルメチル)―4―オキソ酪酸2’―ヒドロキシ―1,1’―ビナフタレン―2―イル及びその製造方法 |
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Family Applications (1)
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EP (1) | EP0470702B1 (ja) |
JP (1) | JP2700943B2 (ja) |
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US9174969B2 (en) | 2008-07-21 | 2015-11-03 | University Of South Florida | Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1991-07-04 EP EP91306108A patent/EP0470702B1/en not_active Expired - Lifetime
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DE69113365T2 (de) | 1996-05-09 |
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