JPH01203390A - 置換チエノイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃酸分泌抑制作用を有するペンズイミダゾ−ル誘導体は
例えばドイツ特許Ａ−２５４８３４０号、ヨーロッパ特
許Ａ−５１２９号およびドイツ特許ａ−３２４０２４８
号の各明細書に開示されている。

ヨーロッパ特許Ａ−１７６３０８号明細書（１９８６年
４月２日付公開公報）はＮ−置換ベンズイミダゾール誘
導体に関する。

本発明は式Ｉ Ｈコ 〔式中、 を示し、 Ｔは−５１−ｓｏ−または一５ｏ２−を示し、Ｒ１およ
びＲ２は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ
ロゲン、シアン、ニトロ、（０１〜Ｃ６）−アルキル、
（０１〜Ｃ６）−ヒドロキシアルキ／Ｌ／、　　（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルコキシｂ　　−０（−ＣＨ２）Ｘ−Ｃｆ
Ｈ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ好ましくはトリフルオロメチル
または（０１〜Ｃ４）−フルオロアルキル、−ｏｃｙ２
ｃｔ１−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦＣｔ、　（ｃ１〜Ｃ６）−
アルキルメルカプト、（自〜Ｃ６）−アルキルスルフィ
ニル、（０１り６）　−アルキルスルホニル、（０１〜
Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１Ａ−Ｃ６）−アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（０１〜Ｃ４）−
アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー（ｃｌ−Ｃ４）−
フルキルカルパモイ／Ｌ／、（０１〜Ｃ６）−アルキル
カルボニルオキシ。

（Ｃ３−ａｓ）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル
、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチル
アニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、
フェニルスルフィニル、スルファモイル、　Ｎ　−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルスルファモイルまたはＮ、Ｎ−ジ
ー（０１〜Ｃ４）−フルキルスルファモイルであるか、
またはムが前記←）または（ｃ）の定義を有する場合に
はＲ１およびＲ２はまた一緒になって−（ＣＨ２）。−
（１個のＣＨ２基が場合によｐｏ、ａ％ＳＯまたはｓｏ
２によって置換される）または−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−を示し、Ｒ５ハ水累、（ｃｌ−Ｃ４）−アルカノイ
ル、（Ｃ１＜６）−アルキルカルバモイルまたは別の生
理学的に許容しうるＮｉｍ保護基（これらは好ましくは
酸媒体中および（または）生理学的条件の下で除去され
うる）を示し、 Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは相異なっていて、
水素または（ｃｌ−Ｃ３）−アルキルを示し、Ｒ６，Ｒ
８およびＲ９は同一であるかまたは相異なっていて、水
素、ハロゲンｓ　　（ＣｒＣ１２）−アルキル、（ＣＩ
＜１２）−アルコキシ、−０（−ＣＨ２）Ｘ−ＣｆＨ（
２ｆ＋１−ｇ）’ｇ　ｈ　　→ＪＲ’Ｒ”　１（ＣＩ−
ＣＩ２）−アルコキシ−（ＣｒＣ＋２）−アルキル、　
　（ＣＩ−０１２）　−７ル：ｒ　＊シー　（ＣＩ＜１
２）　−７７Ｌ／　ニアキシ、　　（ＣｒＣ１１）−ア
ラルキルオキシ、（Ｃ１＜１２）−アルキルメルカプト
、（ＣＩ−Ｃ，２）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ
１〜Ｃｌ２）−アルキルカルボニルヲ示シ、Ｒ７は−０
（−ＣＨ２）ニーＣｒＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇを示すか
、または Ｒ５およびＲ６は一緒になって−（ｃａ２）１−を示し
、Ｒ”ＪｄよびＲ“は同一であるかまたは相異なってい
て、水素または（０１〜Ｃ４）−アルキルを示すか、ま
たは Ｒ′およびＲ“は−緒になって−（ＣＨ２）ｈ−（ここ
で１個のＣＨ２基は０、Ｂ、　Ｎ　−（０１〜Ｃ４）−
アルカノイルイミノまたはＮ　−（ＣＩ−０４）−アル
コキシカルボニルイミノによって置換されうる）を示し
。

ｆは１〜１０好ましくは１〜４の整数であシ。

ｇは１〜（２ｆ＋１）であり ｈは４．５または６であシ、 １は１．２または３であシ、 Ｘは０または１好ましくは１であシ、そしてｎは３また
は４である〕で表されるチェノイミダゾール誘導体およ
びそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。

Ａが前記（ｂ）の定義を有する式Ｉの１Ｈ−チェノ（３
，４−（１）イミダゾール誘導体がよシ好ましい。

さらにＲ９が水素を示す式ｌの化合物がよシ好ましい。

Ｔは一８〇−基であるのが好ましい。

特に好ましい式Ｉの化合物は式中 Ａが好ましくは前記（ｂ）の定義を有し、Ｔが好ましく
は一８〇−基を示し。

Ｒ１およびＲ２が同一であるかまたは相異なっていて、
水素、（自〜Ｃ３）−アルキル、ノ）ロゲン、（ｃｌ−
ｃ４）−アルコキシまたは（０１〜Ｃ４）−アルコキシ
カルボニルを示し。

Ｒ５が水素を示し、 Ｒ４およびＲ５が各々水素を示し、 Ｒ６，ＨａおよびＲ９が同一であるかまたは相異なって
い゛Ｃ１水素、ハロゲン、−０［−ＣＨ２：１ｘ−Ｃｆ
Ｈ（２ｆ＋ｔ−ｇ）’ｇｓ　　（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキ
ルーアルコキシ、ベンジルオキシまたハ（０１〜Ｃ７）
−アルコキシ−（０１〜Ｃ５）−アルキルを示し、特に
Ｒ９は水素を示すのが好ましくそしてハロゲンは塩素ま
たは臭素を示すのが好ましくそして（または） Ｒ７が前記の定義を有する化合物である。さらに特に好
ましい式！の化合物は Ａが好ましくは前記（ｂ）の定義を有し、Ｔが好ましく
は一ｓｏ−基を示し、 Ｒ１およびＲ２が同一であるかまたは相異なっていて、
水素または（自〜Ｃ５）−アルキルであシ、Ｒ３が水素
を示し、 Ｒ４およびＲ５が各々水素を示し、 Ｒ６およびＲ８が同一であるかまたは相異なっていて、
水素、塩基、メチルまたはエチルであシ、 Ｒ９が水素を示しモして／または Ｒ７が一〇−（ＣＨ２）ｙ：ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｐ
ｇを示す化合物である。

下記の化合物が特に重要である。

２　−　（　４　−　（　２，２，３，３，４，４，５
．５−オクタフルオロペンチルオキシ）−２−ピコリル
スルフィニルツー１Ｈ−チエノ（　３，４　−　＋１　
３イミダゾール； ２−（　４　−　（　２，２，３，３，４，４．４−ヘ
プタフルオロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフィニ
ル）−４，６−シメチルー１Ｈ−チェノＣ　３，４　−
　＋１　３イミダゾール； ２　−　（　４　−　（　２，２．２　−　トリフルオ
ロエチルオキシ）−ｚ−ピコリルスルフィニル）　−　
４．６　−ジメチル−１Ｈ−チェノ（　３，４　−　＋
１　］イミダゾール； ２　−　（　４　−　（　２，２，３．３−テトラフル
オロプロピルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕−
４、６−ジメテルー１Ｈ−チェノ（　５，４　−　ｄ　
）イミダゾール； ２　−　（　４　−　（　２，２，３，３．３−はンタ
フルオロプロピルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル
〕−　４．６　−　’）−メチ′ルー１Ｈーチェノ（３
，４−ｄ）イミダゾール； ２−（３−メチル−４　−　（　２，２．２　−　）リ
フルオロエテルオキシ）−２−ピコリルスルフィニルツ
ー１Ｈ−チエノ［　３，４　−　ｄ　）イミダゾール；
２−〔５−メチル−４　−　（　２，２．２　−　）リ
フルオロエチルオキシ）−２−ピコリルスルフィニルツ
ー１Ｈ−チエノ（　３，４　−　ａ　）イミダゾール；
４−〔６−メチル−（２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロピルオキシ）−２−ピフリルスルフイニル〕−
１Ｈ−チェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール； ２−〔３−メチル−４−（２，２，５，３，４，４，４
−ヘプタフルオロブチルオキシ〕−２−ピコリルスルフ
ィニル−１Ｈ−チェノ［３，４−ｄ　）イミダゾール； ２−　［４−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ
）−２−ピコリルスルフィニル］−１Ｈ−チェノＣ３，
４−（１）イミダゾール ２−　Ｃ４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピ
ルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕＝１Ｈ−チェ
ノ［３，４−ｄ　３イミダゾール２−　［４−（２，２
，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ）−２−
ピコリルスルフィニル〕−ＩＨ−チェノ［３，４−（ｌ
コイミダゾール；アルキルおよびそれから誘導される基
例えばアルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アラルキルまたはアル
カノイルは直鎖状または分枝鎖状であることができる。

（ＣｒＣ１２）−アリールは例えばフェニル、ナフチル
またはビフェニリルであるが、フェニルがよυ好ましい
。

（Ｃ７Ｃ＋　１）−アラルキルは例えばベンジルまたは
フェネチル好ましくはベンジルである。（０７〜Ｃ口）
−アラルキルから誘導される基例えばアラルキルオキシ
基についても同様のことが云える。

へロケ゛ンはフッ素、塩素、臭素または沃素を示す。

ＣｆＨ（２ｆ＋＋−ｇ）Ｐｇは直鎖状または分枝鎖状の
フッ素化アルキル基である。

好ましいＨｉｍ保護基は、酸の存在下に好ましくは約１
〜６の一範囲でおよび（または）生理学的条件下で除去
することのできる基である。

場合によシ存在するキラル炭素および硫黄原子はＲと８
の内配置で存在することができる。

このような場合、式■の化合物は純粋なエナンチオマー
または立体異性体混合物（例えばエナンチオマーの混合
物およびジアステレオマーの混合瞼）の形態である。

適当な塩は特にアルカリ金属塩お↓ぴアルカリ土類金属
塩並びに生理学的に許容し５るアミンとの塩である。

本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。該方
法は ａ）式■ （式中Ａ、　Ｈｌ、Ｂ２およびＲ３は前記の定義を有し
そしてｘｌはｉ、離脱基またはｉｉ　−８Ｈ，−８−も
しくは一５ｏ２−を示す）の化合物を式■ （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９は前記
の定義を有し、ｘ２は前記１の場合には−ＥＩＨ，−８
”″または−８０２−を示しそして前記１；の場合には
離脱基を示す）の化合物と反応させるか、またはｂ）式
■ （式中人％Ｂ１、Ｂ２およびＲ３は前記の定義を有する
）の化合物を式■ （式中ｎ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８おヨヒＲ９は前記
の定義を有しそしてＲ１０はエステル化基を示す）の化
合物と反応させ、 １、所望により、式Ｉの化合物中に場合にょシ存在する
−８−基を酸化して−ＳＯ−または一５ｏ２−基にし、 ｉｉ・　所望によシ、式■の化合物中に場合にょシ存在
する一ＢＯ−基を酸化して一５ｏ２−基にし、１１１、
所望により　％　Ｒ”が水素を示す式Ｉの化合物をアシ
ル化、アルキル化またはアラルキル化し、そして、 １ｖ、所望によｌ、Ｂ５が水素を示さない式Ｉの化合物
を加水分解し、そして ■、所望によシ、式Ｉの化合物をその生理学的に許容し
うる塩に変換する（ここで上記１〜１ｖの所望工程のう
ちの２工程またはそれ以上の工程は示された順序とは異
なる順序で実施することもできる）仁とからなる。

前記製法におけるより好ましい方法（ａ）によって式■
の化合物を式ｍの化合物と反応させる場合には、　Ｘｌ
またはｘ２は求核的に除去され得る離脱基例えばＣＬ、
　Ｂｒ、工、−０−８０２−ＣＪ　、　−０−８０２−
ＣＦ３または−ｏ−ｓｏ２−（ｃ６ａ４−ｐｃＨ５）を
示す。

式■の化合物と式ｍの化合物もしくはその塩との反応は
不活性溶媒例えば水、メチレンクロライド、メタノール
、エタノール、アセトン、酢散エチル、トルエン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはこれら溶媒の混合物中
において、有利には無機もしくは有機塩基例えばナトリ
ウムもしくはカリウムのヒドロキシド、炭酸塩、アルコ
キシド、水素化物もしくはアミド、あるいはアンモニア
、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはピリジン
の存在下に−２０〜＋１５０℃好ましくは０〜８０℃で
実施される。

式■の化合物は知られた方法と類似の方法で製造するこ
とができ、例えば前記の定義を有する弐■で表される適
当に置換された２、３−、３．４−または４，５−ジア
ミノチオフェンを適当な硫黄化合物例えば二硫化炭素で
閉環させること（例えばドイツ特許Ａ〜３１３２１６７
号明細書参照）によって製造することができる。

このために必要す前記の２．３−、３．４−または４．
５−ジアミノチオフェンは文献から知られているかまた
は知られた方法と類似の方法で製造することができる。

それらは例えば適当に置換されたアミンニトロチオフェ
ンの還元によって得られる。

前記（ｂ）　法で用いる式ＶのエステルにおけるＲＩＯ
ハエステル化基好ましくは（自〜ｃ６）−アルキルまた
はベンジルを示す。（１））法による式■の化合物と式
■の化合物との反応はＰｒａｓｔｏｎ氏等著ｒＢｅｎ部
署ｍ１ｄａｚｏ”ｌｅｓ　ａｎｄ　Ｃｏｎｇｅｎｅｒｉ
ｃ　ＴｒｉｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄａＪ　Ｐａｒ
ｔ　１　、第１０〜１５頁に記載の方法と類似の方法で
実施される。

このようにして得られた式■の化合物は　Ｒ３が水素を
示す場合には生理学的に許容しうる塩に変換されうる。

Ｔが−８−である式■の化合物は適当な酸化剤で、さら
にＴが一８Ｏ−または一５ｏ２−である式Ｉの化合物に
変換されうる。同様にして置換基Ｒ１゜Ｒ２およびＲ６
−Ｒ９における−８−基を酸化することもできる。

この反応は適当な不活性溶媒例えばメチレンクロライド
、クロロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタン
、トルエン、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、水
、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物中にお
いて−２０Ｃ〜＋１５０℃好ましくは一１０Ｃ〜＋４０
℃で実施される。

適当な酸化剤の例としては過酸化水素、過酸および過エ
ステル例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、モノ過フタ
ル酸、ｍ−クロロ過安息香酸詔よびそれらのエステル、
オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−クロロ
スクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜
塩素酸ナトリウム、ベルオキソジ硫酸カリウム、次亜塩
素酸ｔ−ブチル、過沃素酸テトラブチルアンモニウムも
しくは過マンガン酸テトラブチルアンモニウム、メタ過
沃素酸ナトリウム、二酸化セレンもしくは二酸化マンガ
ン、硝酸第二セリウムアンモニウム、クロム酸、塩素、
臭Ｘ、ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン−臭素錯
体、ジオキサンジプロマイド、過臭素酸ピリジニウム、
スルフリルクロライド、２−アリールスルホニル−３−
アリールオキサシリジン、チタニウムテトライソプロビ
レ−）／１−ブチルヒドロペルオキシド（場合によシΦ
）−またはφ）−酒石酸のジアルキルエステルおよび限
定量の水を加える）があげられる。

同様に、単離された。場合によシ固定化された酸化酵素
または微生物を酸化剤として使用することもできる。

酸化剤は等モル量で使用されるが、場合によｆｉＴ−−
８０−に酸化する際には５〜１０モル優の小過剰量で使
用されるかまたはＴ＝−８０２−への酸化を所望する場
合にはよシ大きな過剰量および（または）よシ高い反応
温度で使用される。

Ｒ５がＨではない式Ｉの化合物は　Ｒ５がＨである式■
の化合物および式■の化合物から出発して製造されうる
かまたはＲ３がＨである式■の化合物のアシル化、アル
キル化またはアラルキル化によって製造されうる。後者
の経路について若干詳細に下記に説明する。

式■の化合物のアシル化、アルキル化またはアラルキル
化は適当な有機溶媒中において場合によ多塩基の存在下
に適当なアシル化剤、アルキル化剤またはアラルキル化
剤を用いて原則としては一７８℃と反応混合物の沸点と
の間の温度でそれ自体知られた方法で実施される。

式！の新規化合物およびそれらの塩は価値ある薬理学的
性質を有する。それらは胃酸分泌を著しく抑制しそして
さらに胃および腸における優れた保護作用を有する。

ここで、「肖および腸の保護」は例えば微生物、細菌毒
素、薬物（例えば抗炎症剤および抗リウマチ剤）、化学
製品（例えばエタノール）、胃酸またはストレス状態に
よって惹起されうる胃腸疾患特に炎症性胃腸疾患および
障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎または胃酸過
多症もしくは薬物に関係する過敏性胃）の予防および治
療として定義される。

式！で表される置換チェノイミダゾールおよびそれらの
薬理学的に許容しうる塩は、それらの優れた性質のため
にヒトおよび獣の医薬として用いるのに極めて適してお
シ、特に冑および腸の疾患並びに過剰な胃酸分泌による
該疾患の治療および予防に使用される。

本発明によれば結薦のＩＩＣ’−ＡＴＰアーゼ酵索（Ｇ
ｕａｔｉｎ氏等著ｒＪ、部署ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ２
５６（１９８１）　１０６５１〜１０６５６参照）もま
た、式■の化合物を酸（例えばｐＨ４〜５．５のＮａ０
Ａｃ／ＭＣｔ緩衝液）で処理して得られる化合物によっ
て試験管内で阻害されるということが見出された。この
ような変換生成物はまた生体内の胃腸管通過中において
も生成され５る。それらの生成量は置換の型および≠値
に左右される。

この結腸−に＋−ＡＴＰアーゼは、結腸の粘膜障壁の全
域における電解質均衡に大きな影響を及ぼすと信じられ
ている。従って、これらの結腸−Ｋ　−ＡＴＰアーゼ阻
害剤は該均衡に影響を及ぼすことができ、そしてそのた
めに電解質均衡の障害による疾患を治療するのに有用で
ある。

従って、本発明はまた下痢疾患を治療するために式Ｉの
化合物並びに酸によるその変換生成物を用いることにも
関する。このような疾患の例としては、炎症性腸疾患例
えばコレラ、ノ々ラチフス、旅行者の下痢およびその他
形態の分泌性下痢並びにまたその他の腸疾患例えば・潰
瘍性結腸炎および局所腸炎があげられる。

本発明はさらにまた式■の化合物を酸で処理することに
よって得られる変換生成物にも関する。

すなわち本発明はさらに前記疾患の治療および予防用の
本発明による式夏の化合物に関する。

同様に、本発明は前記疾患の治療および予防用に用いる
ことのできる医薬を調製するための本発明化合物の使用
に関する。

本発明はさらに１種以上の一般式Ｉの化合物および（ま
たは）その薬理学的に許容しうる塩を含有する医薬に関
する。

該医薬はそれ自体知られてお如しかも当業者によく知ら
れている手法によって調製される。

本発明による薬理学的に有効な化合物（−活性化合物）
はそのまままたは好ましくは適当な製薬補助剤との組合
せのいずれかで錠剤、コーティング錠剤、カプセル、生
薬、乳液、懸濁液または溶液の形態において医薬として
使用される。

ここで活性化合物の含量はａ１〜９６饅であるのが有利
である。

所望の製剤のために適している補助剤は確かに当業者に
よく知られている。溶媒、ゲル形成剤、生薬基剤、錠剤
化用補助剤およびその他の活性化合物賦形剤の外に、例
えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香料、保存剤
、溶解剤または着色剤を使用することもできる。

活性化合物は経口または非経口的に投与され５るが、経
口投与の方が好ましい。

一般に、ヒト医薬の経口投与の場合には体重１に４当た
シ約α０１〜約２０■の活性化合物の１日当たシ服用量
を場合によシ数回好ましくは１〜４回の個別投与の形態
で投与するのが有利であることが判明した。非経口投与
の場合には同様の服用量をまたは（特に活性化合物の静
脈内投与の場合には）原則としてよシ少ない投与量を用
いることができる。当業者ならば誰でも自分の専門知識
に基づいて各場合に必要とされる活性化合物の最適投与
量および投与法を容易に決めることかできる。

本発明化合物および（または）それらの塩を前記疾患の
治療に使用する場合、その医薬組成物はさらＫその他の
医薬群例えば制酸剤（例えば水酸化アルミニウム、アル
ミン酸マグネシウム）、精神安定剤（例えばベンゾジア
ゼピン類例えばジアゼパム）、鎮痙剤（例えばビエタミ
ベリンおよびカミロフィン）、抗コリン作用剤（例えば
オキシフエンシリミンおよびフェンカルバミド）、局所
麻酔剤（例えばテトラカインおよびプロカイン）および
場合によシガストリン拮抗剤、酵素、ビタミン類または
アミノ酸のうちの１種以上の薬理学的活性成分を含有す
ることもできる。

経口用の場合には活性化合物をこのために慣用の添加剤
例えばビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混合し次
いで慣用方法によって適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性もしくは油性の懸濁液または水溶液に変換する。

使用できる不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、マ
グネシア、炭酸マグネシウム、ラクトース、クルコース
マタハデンブン特にコーンスターチがある。これからは
乾燥顆粒または湿潤顆粒のいずれかの製剤を得ることが
できる。適当な油性のビヒクルまたは溶剤の例としては
植物性油例えばヒマワリ油または動物性油例えば魚肝油
がある。

皮下または静脈内投与用の場合には、活性化合物または
それらの生理学的に許容しうる塩を所望によシこのため
に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤またはさらに別の補
助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換する。これ
らの新規活性化合物上よび対応する生理学的に許容しう
る塩のために適当な溶媒の例としては水、生理学的塩水
溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパツール
もしくはグリセロール並びに糖溶ｆｆ　例ｔばグルコー
スもしくはマンニトール溶液または前記種々の溶媒の混
合物があげられる。

以下に、実施例によシ本発明方法を説明するが、それら
は本発明を下記に代表として記載する物質に限定するも
のではない。

記載の融点および分解点は補正または標準化されていな
い。

実施例　１ ２−　［４−（２，２，５，５，４，４，４−へブタフ
ルオロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕−
ＩＨ−チェノＣ３，４−ｄ　）イミダゾールａ）４−ニ
トロ−２−ピコリンＮ−オキシド氷での冷却下において
２−ピコリンＮ−オキシド１６ｉ１（１，５モル）を９
８係硫酸２５０ｓ１ｔに導入した。室温で１００チ硝酸
２５０−を滴下して加え、引続いてその反応混合物を攪
拌下に注意深く８０℃まで加温し次いでこの温度で３時
間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷１を中に注
ぎそして冷却および攪拌しながら濃水酸化ナトリウム溶
液で中和した。黄色で半融解の結晶が沈殿し、それを吸
引濾過し、少量部の氷水で洗浄し次いで乾燥した。収量
：１８６＆（理論量の８０％）、融点：１５６℃。

ｔ＋）　　４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタ
フルオロブチルオキシ）−２−ピコリンＮ−オキシド実
施例１　ａ）の化合物１５．４．Ｆ（（１１モル）をジ
メチルホルムアミド１５〇−中に溶解し、微粉化状無水
炭酸カリウム４１．４＃（ＣＬ３モル）および９６％　
２．２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノー
ル２１（［１１１モル）を加えそして反応混合物を攪拌
しながら７０℃に加温した。４時間後さらに別の炭酸カ
リウム１＆９Ｉを加え、その混合物をさらに６時間攪拌
した。この混合物を室温に冷却し、塩をＦ去し次いで少
量部のジメチルホルムアミドで洗浄した。Ｆ液を真空中
で濃縮し、残留物を水／酢酸エチルで抽出した。有機層
をＮａ２８０４で乾燥し、濃縮しそして酢酸エチル／メ
タノール３：１を用いてシリカゲル上で濾過した。Ｆ液
を濃縮後、標記化合物ｚ２．７．ｐ（理論量の７４％）
を単離した。融点６５℃。

ｃ）　　２−クロロメチル−４−（２，２，３，３，４
，４，４）−へブタフルオロブチルオキシピリジン無水
酢酸４５０ｄ中の実施例１．ｂ）の化合物４９．１９を
９０℃で１時間攪拌した。対照例のＴＬＣは２−アセチ
ルオキシメチル−４−（２，２，３，３，４゜４．４）
−へブタフルオロブチルオキシピリジンへの完全変換を
示した。溶媒を真空中で蒸発させ、油状残留物をメタノ
ール５０〇−中に溶解し、水５〇−中に溶解した水酸化
す）ＩＪウム１２＆の溶液を加えた。室温で２時間攪拌
した後に対照例のＴＬＣはそのアセテートが完全にけん
化されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物
をメチレンクロライド中に溶解し次いで水洗した。Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥後、有機層を真空中で濃縮した。残留物
をクロロホルム５０〇−中に溶解し、チオニルクロライ
ド５０ｆ１１ｔを攪拌下に滴加した。

この反応混合物を１時間還流加熱し次いで冷却させた。

溶媒を真空中で除去し、残留物をメチレンクロライド中
に溶解し、この溶媒を再び蒸発させ、残留物をジイソプ
ロピルエーテル中に取り入れそして標記化合物を結晶化
させた。収ｉ１：３１（理論量の６７俤）、融点９８〜
１０１℃。

ａ）　　２−　（４−（２，２，３，３，４，４，４−
へブタフルオロブチルオキシ）−２−ピコリルメルカプ
トコ−１Ｈ−チエノ（３，４−ｄ　）イミダゾール チェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール−２−チオール１
１＃をナトリウムメチラート溶液（ナトリウムａ２Ｉｉ
およびメタノール３００−から製造した）に加え、そし
てメタノール１０〇−中に溶解した実施例１．０）の化
合物４五８１１の溶液を攪拌しながら加えた。１時間加
熱還流した後に対照例のＴＬＣはこの反応が完了したこ
とを示した。

溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメチレンクロライド
中に溶解し次いで水洗した。有機層をＮａ２ｓｏ４で乾
燥し、真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエー
テルで磨砕し、吸引濾過し次いで乾燥した。収ｔ：４３
！ｉ（理論量の８０％）、融点１１７℃。

ｅ）　　２−　［４−（２，２，３，３，４，４，４−
ヘプタフルオロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフィ
ニルツー１Ｈ−チエノ（３，４−ｄ　）イミダゾール 実施例１．４）のメルカプト化合物４αＯｇをメチレン
クロライド８０〇−中に溶解し、水性シん酸塩緩衝液（
声約７）５００ｄを加えた。この懸濁液を激しく攪拌し
、メチレンクロライド１５〇−中に溶解した７７１メタ
−クロロ過安息香酸２０１１の溶液を０℃で滴下して加
えた。反応混合物をこの温度でさらに１０分間攪拌し、
次いで沃素デンプン紙がもはやこの過酸の存在を示さな
くなった後に有機層、を水性層から分離した。

水性層をメチレンクロライド１００−で抽出し、各有機
層を合−Ｌ、　、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそしてその容量
が約１００−になるまで真空中で濃縮した。

ジイソプロピルエーテル８００ｄを加えた後に結晶化（
これはすでに開始されていた）は完了した。結晶を吸引
Ｆ去しそして乾燥した。収量＝３２１（理論量の７６％
）、融点１４０℃（分解）。

類似の方法で下記化合物が製造された。

実施例　２ ２−　（４−（２，２，５，５，４，４，５，５−オク
タフルオロペンチルオキシ）−２−ピコリルスルフ’ｆ
ニル〕−１Ｈ−チェノ（５，４−ｄ　）イミダゾール融
点：１１６〜１１９℃（分解）。

実施例　５ ２−　（４−（２，２，３，３，４，４，４−へブタフ
ルオロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフィニルツー
４，６−ジメテルー１Ｈ−チェノ［３，４−ｄ　］イミ
ダゾール 融点＝１４７℃（分解）。

実施例　４ ２−　（４−（２，２，２−トリフルオロエテルオキシ
）−２−？’コリルスルフィニル〕−４，６−）メチル
−１Ｈ−チェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール 融点＝１６３〜１６５℃（分解）。

実施例　５ ２−　（４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピ
ルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕−４，６−シ
メチルー１Ｈ−チェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール 融点：１４４〜１４７℃（分解）。

実施例　６ ２−［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロ
ピルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕−４，６−
シメチルー１Ｈ−チェノ［３，４−（１）イミダゾール 融点：１４７〜１５１℃（分解）。

実施例　７ ２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
テル万キシ）−２−ピコリルスルフィニル〕−ＩＨ−チ
ェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール融点＝１２１℃（分
解）。

実施例　８ ２−〔５−メナルー４−　（２，２，２−トリフルオロ
エテルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕−ＩＨ−
チェノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール融点：１６３℃（分
解）。

実施例　９ ４−〔３−メチル−（２，２，５，５，５−ベーンタフ
ルオロプロピルオキシ）−２−ピコリルスルフィニルツ
ー１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ　）イミダゾール 融点：１４５℃（分解）。

実施例　１０ ２−〔６−メチル−４−（２，２，５，５，４，４，４
−ヘプタフルオロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフ
ィニル−１−チェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール 融点二１１５℃（分解）。

実施例　１１ ２−（４−（２，２，２−）リフルオロエチルオキシ）
−２−ピコリルスルフィニル）−１Ｈ−チェノ（３，４
−ｃｌ　）イミダゾール 融点＝１３２〜１６６℃（分解）。

実施例　１２ ２−　（４−（２，２，５，５−テトラフルオロプロピ
ルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル）−１Ｈ−チェ
ノ（３，４−ｄ　）イミダゾール融点：１５２℃（分解
）。

実施例　１６ ２−　（４−（２，２，３，５，５−はンタフルオロプ
ロピルオキシ）−２−ピコリルスルフィニルツー１Ｈ−
チエノ（３，４−ｃｌ　）イミダゾール融点＝１４８〜
１５２℃（分解）。

実施例　１４ ２−　（４−（１，１，１，３，３，３−へキサフルオ
ロインプロピルオキシ）−２−ピコリルスルフィニルツ
ー１Ｈ−チエノ（３，４−ｄ　）イミダゾールａ）　　
４−　（１，１，１，り、３．３−ヘキサフルオロイソ
プロピルオキシ）−２−ピコリンＮ−オキシド 標記化合物は実施例１．ｂ）と類似の方法で、塩基とし
てカリウムｔ−ブチレートを用いて得られた。

ｂ）　　４−　（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロイソプロピルオキシ）−２−ピコリン 実施例ｔ４．ａ）の化合物４．５ｇ（１６ミリモル）を
メタノール１００ｄ中に溶解し、次いで融媒としてラネ
ーニッケルを用いて水素化した。

ＭＢ：ｒｎ／ｅ−２５９（Ｍ”、　１００％）、２４０
（３０％）、２２０（８％）、８０（７７％） ｃ）　　２−クロロメチル−４−（１，１，１，３，３
，３−ヘキサフルオロインプロピルオキシ）−ピリジン
塩酸塩 実施例１４．１））（７）化合物２．２ｇ（ａ６ミリモ
ル）をテトラクロロメタン５〇−中に溶解し、ジメチル
ホルムアミドα５６９およびトリクロロイソシアヌル酸
１．４１１（り、６ミリモル）を加えそして反応混合物
を１時間加熱還流した。沈殿を戸去し、メタノール中に
おける１Ｎ塩酸３０−をそのｐ液に加え次いで溶媒を真
空中で蒸発させた。

粗生成物はそれ以上精製しないで次工程のために使用し
た。

（１）　　２−　（４−（１，１，１，３，３，３−へ
キサフルオロイソプロピルオキシ）−２−ピコリルメル
〃ブト〕−１Ｈ−チェノ（３，４−ｄ　）イミダゾール 標記化合物は実施例１．ｄ）と類似の方法で実施例１４
．　ａ　）の化合物およびチェノ（３，４−ｄ　、ｌイ
ミダゾール−２−チオールから得られた。

ａ）　　２−　（４−（１，１，１，３，３，３−へキ
サフルオロインプロピルオキシ）−２−ピコリルスルフ
ィニルシー１Ｈ−チエノ（３，４−ｄ　）イミダゾール 標記化合物は実施例１．０）と類似の方法で実施例１４
．　ｄ）の化合物から得られた。融点１６８〜１６９℃
〔ジエチルエーテルかう〕。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ａはａ）▲数式、化学式、表等があります▼、ｂ）▲数
   式、化学式、表等があります▼またはｃ）▲数式、化学
   式、表等があります▼を示し、Ｔは−Ｓ、−ＳＯ−また
   は−ＳＯ＿２−を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であ
   るかまたは相異なつていて、水素、ハロゲン、シアノ、
   ニトロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルコキシ、−Ｏ〔−ＣＨ＿２〕＿ｘ−Ｃ＿ｆＨ＿（＿２
   ＿ｆ＿＋＿１＿−＿ｇ＿）Ｆ＿ｇ−ＯＣＦ＿２Ｃｌ、−
   Ｏ−ＣＦ＿２−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キルメルカプト、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフ
   ィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルカルバモイル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿８）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
   ノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリ
   ノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニ
   ルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルファモイルであるか、ま
   たはＡが前記（ａ）または（ｃ）の定義を有する場合に
   はＲ＿１およびＲ＿２はまた一緒になつて−〔ＣＨ＿２
   〕＿ｎ−（１個のＣＨ＿２基は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ
   またはＳＯ＿２によつて置換される）または−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、 Ｒ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカルバモイルまたは別の生
   理学的に許容しうるＮ＾ｉ＾ｍ保護基（これらは好まし
   くは酸媒体中および（または）生理学的条件の下で除去
   されうる）を示し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは相異なつてい
   て、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを示し、 Ｒ＾７は−Ｏ〔−ＣＨ＿２〕＿ｘ−Ｃ＿ｆＨ＿（＿２＿
   ｆ＿＋＿１＿−＿ｇ＿）Ｆ＿ｇを示し、Ｒ＾６、Ｒ＾８
   およびＲ＾９は同一であるかまたは相異なつていて、水
   素、ハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルコキシ、−Ｏ〔−ＣＨ＿２
   〕＿ｘ−Ｃ＿ｆＨ＿（＿２＿ｆ＿＋＿１＿−＿ｇ＿）Ｆ
   ＿ｇ、−ＮＲ′Ｒ″、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルコ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿２）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−
   アルコキシ、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿１）−アラルキルオキ
   シ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキルメルカプト、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキルスルフィニルまたは（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキルスルホニルを示すか、
   または Ｒ＾５およびＲ＾６は一緒になつて−〔ＣＨ＿２〕＿ｉ
   −を示し、 Ｒ′およびＲ″は同一であるかまたは相異なつていて、
   水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示すか、ま
   たは Ｒ′およびＲ″は一緒になつて−〔ＣＨ＿２〕＿ｈ−（
   ここで１個のＣＨ＿２基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルカノイルイミノまたはＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニルイミノによつて置換されうる
   ）を示し、 ｆは１〜１０の整数であり、 ｇは１〜（２ｆ＋１）であり、 ｈは４、５または６であり、 ｉは１、２または３であり、 ｘは０または１であり、そして ｎは３または４である〕で表される化合物 および生理学的に許容しうる塩。 ２）Ｒ＾９が水素を示す請求項１記載の式 I の化合物
   またはその生理学的に許容しうる塩。 ３）Ａが請求項１記載の（ｂ）の定義を有する請求項１
   記載の式 I の化合物またはその生理学的に許容しうる
   塩。 ４）Ｔが−ＳＯ−を示す請求項１記載の式 I の化合物
   またはその生理学的に許容しうる塩。 ５）Ｒ＾１およびＲ＾２が同一であるかまたは相異なつ
   ていて、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、ハロゲ
   ン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルを示し、 Ｒ＾３が水素を示し、 Ｒ＾４およびＲ＾５が各々水素を示し、 Ｒ＾６、Ｒ＾８およびＲ＾９が同一であるかまたは相異
   なつていて、水素、ハロゲン、−Ｏ〔−ＣＨ＿２〕＿ｘ
   −Ｃ＿ｆＨ＿（＿２＿ｆ＿＋＿１＿−＿ｇ＿）Ｆ＿ｇ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシ、ベンジルオキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルコキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを示し、 Ｒ＾７が−Ｏ〔ＣＨ＿２〕＿ｘ−Ｃ＿ｆＨ＿（＿２＿ｆ
   ＿＋＿１＿−＿ｇ＿）Ｆ＿ｇでありそして ｆ、ｇおよびｘが請求項１に記載の定義を 有する請求項１記載の式 I の化合物またはその生理学
   的に許容しうる塩。 ６）Ｒ＾１およびＲ＾２が同一であるかまたは相異なつ
   ていて、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを示
   し、 Ｒ＾３が水素を示し、 Ｒ＾４およびＲ＾５が各々水素を示し、 Ｒ＾６およびＲ＾８が同一であるかまたは相異なつてい
   て、水素、塩素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ＾９が水素を示し、 Ｒ＾７が−Ｏ〔−ＣＨ＿２〕＿ｘ−Ｃ＿ｆＨ＿（＿２＿
   ｆ＿＋＿１＿−＿ｇ＿）Ｆ＿ｇを示しそして ｆ、ｇおよびｘが請求項１記載の定義を有 する請求項１記載の式 I の化合物またはその生理学的
   に許容しうる塩。 ７）２−〔４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタ
   フルオロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル〕
   −１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾールである請求
   項１記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ８）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に記
   載の定義を有しそしてＸ＾１はｉ、離脱基またはｉｉ、
   −ＳＨ、−Ｓ＾−もしくは−ＳＯ＿２＾−を示す）の化
   合物を式III▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８および
   Ｒ＾９は請求項１に記載の定義を有し、Ｘ＾２は前記ｉ
   の場合には−ＳＨ、−Ｓ＾−または−ＳＯ＿２＾−を示
   しそして前記ｉｉの場合には離脱基を示す）の化合物と
   反応させるか、または ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に記
   載の定義を有する）の化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８および
   Ｒ＾９は請求項１に記載の定義を有しそしてＲ＾１＾０
   はエステル化基を示す）の化合物と反応させ、そしてｉ
   、所望により、式 I の化合物中に場合により存在する
   −Ｓ−基を酸化して−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−基にし
   、 ｉｉ、所望により、式 I の化合物中に場合により存在
   する−ＳＯ−基を酸化して−ＳＯ＿２−基にし、ｉｉｉ
   、所望により、Ｒ＾３が水素を示す式 I の化合物をア
   シル化、アルキル化またはアラルキル化し、そして ｉｖ、所望により、Ｒ＾３が水素を示さない式 I の化
   合物を加水分解し、そして ｖ、所望により、式 I の化合物をその生理学的に許容
   しうる塩に変換する（ここで上記ｉ〜ｉｖの所望工程の
   うちの２工程またはそれ以上の工程は示された順序とは
   異なる順序で実施することもできる）ことからなる請求
   項１〜７のうちのいずれか１項に記載の式 I の化合物
   の製法。 ９）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の医薬
   としての使用。 １０）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の胃
   酸分泌抑制剤としての使用。 １１）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含
   有する薬剤。 １２）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投
   与に適した形態に変換することからなる請求項１１記載
   の薬剤の調製法。