JPH01139583A - 抗菌薬として有用な４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な置換４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸およびその製法に関するものであり、これらの化合物
は抗菌薬として有用である。

（従来の技術） 抗菌活性を有する４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
は下記の参考文献を含む先行技術において知られる。

レッジエルおよびカラバテアス米国特許第３．７５３，
９９３号明細書（１９７３年８Ｊｉ２１日発行）には７
−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１−エチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ンが示されている。

スターリング・ドラッグ社、欧州特許出願公告第１７９
，２３９号明細書（１９８６年４月３０日公告）には、
７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリンカルボン酸が示されている。

ハヤカワら、米国特許筒４，３８２，８９２号明細書（
１９８３年５月１０日発行）には９−フルオル−３−メ
チル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
が示されている。

これは−船名オフロキサシンとして知られている。

Ｄ、Ｔ、チュー、米国特許第４，５４０，６９４号明細
書（１９８５年９月１０日発行）には下記構造式を有す
る一群の１−ピリジン置換−キノ−ベンゾオキサジンが
示されている。

式中、Ｘはハロゲン原子または水素原子であり；Ｒ２は
置換基であり；Ｒ４は水素原子またはカルボキシ保護基
である。この特許明細書にはピリジン環における置換（
アルキルを含む）が示唆されているが、その詳細な例は
ない。

ギリガンら、米国特許第４．６３６．５０６号明細書（
１９８７年１月１３日発行）には下記ｉｌｌ造式の一群
の化合物が示されている。

式中、 Ｒ，は水素原子、薬剤学的に受容できる陽イオンまたは
炭素原子１〜３個のアルキルであり；Ｙは炭素原子１〜
３個のアルキルおよびハロアルキル、アルキル、ビニル
、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、フェニル、４−
ヒドロキシフェニルおよび４−フルオルフェニルよりな
る群から選ばれ； Ｒ２は３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、これら
はアルキルを含まない各種の基により置換されていても
よく； Ｒ３はフッ素原子であるか、またはＲ１およびＹは結合
して式−Ｘ　（ＣＨ２）。−ＣＨＲ，−または−Ｘ−（
ＣＨ２）。−Ｃ（＝　ＣＨ２）−の橋を形成していてら
よく、ここで ＸはＣＨ２，０，Ｓ、ＮＨまたはＮ　ＣＨ、であり；口
は０，１または２であり、 Ｒ１は水素原子、炭素原子１〜３個のアルキルおよびハ
ロアルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ア
ミノエチルおよびフェニルよりなる群から選ばれる。

そこに示されているＲ１とＹが結合した具体的な化合物
は例７および８のものであり、これらはそれぞれ下記の
構造式をもつ９ （発明の要約） 本発明は構造式 （式中、 Ｒは水素原子または低級アルキルであり；Ｒｏは水素原
子、フッ素原子および−Ｓ　Ｒ”’よりなる群から選ば
れ、ここでＲｏｏｏはベンジル、フェニルまたは低級ア
ルキルであり； Ｒ”は炭素原子１〜３個のアルキルであり；Ｘは０また
はＳである）の化合物、およびそれらの薬剤学的に受容
できる酸付加塩；ならびにＲが水素原子である化合物の
アルカリ金属塩またはアミン塩である。

特に好ましい化合物はＲが水素原子であり、Ｒｏが水素
原子またはフッ素原子であるものである。上記化合物は
卓越した抗菌活性をもつ。

抗菌用組成物は抗菌活性を示す量の式Ｉや化合物、特に
Ｒが水素原子であり、Ｒｏが水素原子またはフッ素原子
であるものを適切なキャリヤーまたは希釈剤と混合した
ものからなる。

ＲｏがＩ（またはＦであり、Ｘが０である式Ｉの化合物
は、 （ａ）　　ｉｌｌ造式 （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物と構造式 （式中、Ａｌｋは炭素原子１〜６個のアルキルである）
の化合物をパラジウム錯体触媒の存在下に反応させ；所
望により （ｂ）　　得られたエステルを加水分解して、Ｒが水素
原子である対応するカルボン酸となすことよりなる方法
によって製造できる。

ＲおよびＲｏが共に水素原子である式１の化合物は （ａ）　　Ｒ’がフッ素原子である式Ｉの化合物とスル
フィドＲ’ＳＨを水素化ナトリウムの存在下で反応させ
て、Ｒｏが一３Ｒ”である式■の化合物となし；そして （ｂ）　　この化合物をラネーニッケルと共に加熱して
一３Ｒ”基を水素原子で置換する ことによって製造できる。

ＲｏがＨまたはＦであり、ＸがＳである式１の化合物は
、 （ａ）　　構造式 （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物と硫化水素
を水素化ナトリウムの存在下で反応させ；そして所望に
より （ｂ）　　得られたエステルを加水分解して、Ｒが水素
原子である対応するカルボン酸を製造することにより製
造できる。

細菌に対して、それらの細菌を含む部位に、抗菌活性を
示す量の式■の化合物、特にＲが水素原子であり、Ｒｏ
が水素原子またはフッ素原子であるものを含有する組成
物を接触させる（哺乳動物宿主への投与を含む）ことに
より対処することができる。

（詳細な記述および好ましい形態） 前記式Ｉ中のＲおよびＲｏの定義において、“低級アル
キル”は好ましくは炭素原子１〜６個のアルキルを表わ
し、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。

本発明は式Ｉの化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩
をも包含する。酸付加塩の性質は、その陰イオンが動物
生体に対して本質的に無害である酸から誘導される限り
、重要ではない。適宜な酸付加塩の例には塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、
シクロヘキサンスルホン酸塩などが含まれる。

Ｒｏが水素原子である式Ｉの化合物はそれらのアルカリ
金属塩またはアミン塩、好ましくはナトリウム塩、カリ
ウム塩、エチレンジアミン塩またはＮ−メチルグルカミ
ン塩の形でも製造および使用できる。

式Ｉの化合物は下記のフローシートに従って製造される
。

フローシートＡ Ｉｎ　　　　　　　　　　　　　ＩＶ ＩＩ　　（Ｒ’　・Ｆ） １　（Ｒ’　＝Ｆ、Ｘ・０） １　　（Ｒ＝）Ｉ、Ｒ’＝Ｆ、Ｘ＝Ｏ）上記フローシー
トＡは１Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−
８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ］［１，４
］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の製造を示す、１
，４−ジブロム−２，３，５，６−チトラフルオルベン
ゼン（Ｉ［Ｉ）をブチルリチウムで金属化し、次いで二
酸化炭素と反応させて４−ブロム−２，３，５，６−チ
トラフルオル安息香酸（■）を得る。これをその酸クロ
リド（Ｖ）に変換し、これをブチルリチウムの存在下で
マロン酸の半エテスルと反応させて４−ブロム−２，３
，５，６−チトラフルオルベンゾイル酢酸アルキル（Ｖ
ｌ）となす０次いでベンゾイル酢酸エステル（Ｖｌ）を
等モル量のジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）ジメ
チルアセタールおよび２−アミノ−１−アルカノールで
処理してＮ−＜１−ヒドロキシ−２−アルキル）−３−
アミノ−２−（４−ブロム−２，３，５，６−チトラフ
ルオルベンゾイル）プロペン酸アルキル（■）となす０
次いでこれを塩基、好ましくは炭酸カリウムとの加熱に
より環化して、弐ｎ（Ｒ’＝Ｆ）の化合物を得る。この
１０−ブロム−８，９−ジフルオル−３−アルキルーフ
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カルボ
ン酸アルキルＩＩ）と２．６−ジメチル−４−（トリア
ルキルスタニル）ピリジンをパラジウム錯体触媒の存在
下で反応させ、これによりＲ’　＝　ＦおよびＸ＝０の
式Ｉの化キ物を製造する。次いでこれを塩基または酸に
よる通常の加水分解反応により遊離酸（Ｉ　、Ｒ＝Ｈ，
Ｒ’＝Ｆ、Ｘ＝Ｏ）に変換することができる。

■から■への変換に際し、この方法はほぼ等しい量の■
および有機スズ化合物を用いて、不活性溶剤中で、約５
０〜１００℃の温度において、好ましくは溶剤の還流温
度において行われる。この反応は１〜２４時間で終了す
る。あるいは反応体および触媒を加圧容器中で不活性雰
囲気下に（たとえばアルゴンまたは窒素）約１２５〜１
７５℃の温度で、反応が終了するまで（１〜５時間）加
熱することができる。約５モル％程度まで存在するパラ
ジウム錯体触媒は、有機スズ化合物と有機ハロゲン化合
物の架橋を行うことが知られているいかなる触媒であっ
てもよい［コスギ（ＫｏｓｕＦｌｉ）ら、Ｂｕｌｌ、　
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ　　５９．６７７−
６７９（１９８６）参照］、たとえばＰｄＣｂ（Ｐ　Ｐ
ｈ１）ｉ、　　Ｐｄ（Ｐ　Ｐｂ１）＜、　　ｐｄｃ１２
ｃｐ　（ｏ−トリル）３］２．　　ＰｄＣｌ２＋−２Ｐ
（ＯＥｔ）ｓおよびＰ　ｄＣｌｘ＜　Ｐ　ｈｃ　Ｎ　）
２である。好ましい触媒はジクロルビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム［Ｐ　ｄＣ１’２　　（Ｐ　Ｐ
　ｈｓ）ｚ］である。

式■の化合物において、アルキル基を保有する３位は不
斉中心である。従ってこれらの化合物は、■から■への
変換（フローシートＡ）に用いられる２−アミノ−１−
アルカノールの立体化学的性質に応じてラセミ体として
、または光学活性な光学対掌体（ＲおよびＳ）として得
られる。

フローシートＢ 上記フローシートは１Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−９−フルオル−３−アルキル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（Ｉ　
；ＲおよびＲ’＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ）の製造を示す、出発物質
はフローシートＡに従って製造されたＲ’＝Ｆの式ｉの
化合物である。この反応はエステル（Ｒ＝アルキル）ま
たは遊ｇｌ酸（Ｒ＝Ｈ）のいずれについても行うことが
できる。ジフルオル化合物を水素化ナトリウムの存在下
で千オール（Ｒ″’＝ＳＨ）と反応させて、８−フルオ
ル置換基がＲ”−８−により置換された対応する化合物
を得る。この化合物をラネーニッケルと共に溶剤、たと
えばエタノール中で加熱すると、チオール基が除かれて
Ｉ（Ｒ’＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ）が得られる。

あるいは、Ｒ’＝ＨおよびＸ＝０の式■の化合物は８−
フルオル置換基（フローシートＢ）の除去を行わない方
法によって製造することもできる。

この別法はフローシートＣに従って市販の２．３．４．
５−テトラフルオル安息香酸を出発物質として用いるこ
とによる。

フローシートＣ ■ 十ＮａＮ。

■＜Ｒ’　＝Ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｌ　（Ｒ’　＝Ｉ（、Ｘ＝Ｑ）↓Ｈ２０（塩基または酸
） １　（ＲオよヒＲ’　＝Ｈ，Ｘ＝０） ２．３，４．５−テトラフルオル安息香酸をフローシー
トＡの場合と同様な一連の反応によって９．１０−ジフ
ルオルー３−アルキル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］］ベン
ゾオキサジンー６−カルボン酸アルキル■）に変換する
。臭素原子による１０−フルオル置換基の置換−スズ結
合反応に必要である−は、■から１０−アジド化合物（
Ｉりへの変換、１０−アミノ化合物（Ｘ）への還元、な
らびにこれと亜硝酸・ｎ−ブチルおよび臭化鋼（Ｉｔ）
との反応による１０−ブロム化合物（ＩＩ；Ｒ’＝Ｈ）
の生成によって行われる０次いで２．６−ジメチル−４
−（トリアルキルスタニル）ピリジンとの結合反応によ
って、Ｉ（Ｒ’＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ）のエステルが得られ、こ
れを加水分解して遊離酸（ＲおよびＲ’　＝　Ｈ、Ｘ＝
０）となす。

Ｘ＝Ｓである式■の化合物は下記のフローシートＤに従
って、市販の２．３．４．５−テトラフルオル安息香酸
から出発して製造される。

フローシートＤ ＸＩＶ　　　　　　　　　　　　　ＸＶフローシートＤ
［続］ ＋　（Ｒ’　＝ｌｌ、Ｘ＝Ｓ） ２．３，４．５−テトラフルオル安息香酸の４−フルオ
ル置換基をフローシートＣにおける反応順■→ＩＸ　−
Ｘ→■と同様な一連の反応によって、臭素原子により置
換して、４−ブロム−２，３，５−トリフルオル安息香
酸（Ｘｌ）を製造する０次いでこれをフローシートＡの
反応順■→Ｖ→■→■と同様な一連の反応によって変換
して、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−アルキル）−３−ア
ミノ−２−（４−ブロム−２，３，５−トリフルオルベ
ンゾイル）プロペン酸アルキル（■）を得る。■を炭酸
リチウムで還択的に環化することにより、７−ブロム−
６，８−ジフルオル−１，４−ジヒドロ−１−（１−ヒ
ドロキシ−２−アルキル）キノリン−３−カルボン酸ア
ルキル（Ｘ　ＩＩ　）となす０次いで２，６−ジメチル
−４−（トリアルキルスタニル）ピリジンとの反応によ
り、６，８−ジフルオル−７−（２，６−ジメチル−４
−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−（１−ヒドロ
キシ−２−アルキル）キノリン−３−カルボン酸アルキ
ル（ＸｆＶ）を得る。

次いでこれをメタンスルホニルクロリドによってそのメ
シレート（ＸＶ）に変換する。このメシレートを硫化水
素および水素化ナトリウムにより環化して、エステルＩ
（Ｒ’＝Ｈ，Ｘ＝Ｓ）を形成する。

これを加水分解により遊離酸（１；ＲおよびＲ’＝Ｈ，
Ｘ＝Ｓ）に変換するや環化はＸＶの溶液または懸濁液を
硫化水素で飽和し、次いでこれをドライアイス洛中で反
応物の冷却下に過剰の水素化ナトリウムで処理し、次い
で反応物を周囲温度にまで昇温させることによって行わ
れる。

Ｒ＝　Ｈ、Ｒ’　＝　ＦおよびＸ−８である式■の化合
物はフローシートＡの化合物■から出発して、フローシ
ートＤの場合と同様に進行することにより製造できる。

これらの化合物の構造は合成様式により、元素分析によ
り、ならびに赤外、核磁気共鳴、および／または質量ス
ペクトルにより確認された。

以下の実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ ａ）　　４−ブロム−２，３，５，６−チトラフルオル
安息香酸［ＩＶ］ ローブチルリチウム（４２Ｉｌｌ、ヘキサン中２．４Ｍ
）を１．４−ジブロム−２，３，５，６−チトラフルオ
ルベンゼン３０．７Ｈｇのテトラヒドロワラ２２００輪
！中の溶液（−７０℃に冷却）に窒素下で徐々に添加し
た０次いで固体二酸化炭素（約１２ｇ）を上記混合物に
撹拌下に添加し、次いでこれを徐々に０℃に丈で昇温さ
せ、この時点で６ＭｊＪ！酸１６ｓ／および水１６ｄを
添加した０反応混合物を濃縮し、残渣を二塩化メチレン
で抽出した。抽出液を製塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮乾固して、４−ブ
ロム−２，３，５。

６−チトラフルオル安息香＠２２．２３ｇ（８１，５＄
）を得た。１点１２８−１３５℃。

ｂ）　　４−ブロム−２，３，５，６−チトラフルオル
ベンゾイルクロリド［ＶＩ ４−ブロム−２，３，５，６−チトラフルオル安息香酸
２１．８３．および五塩化リン１８．７．の混合物を室
温で３日間撹拌した０次いで反応混合物をアスピレータ
−真空下に蒸留して、上記酸クロリド２０．４４９＜８
８％）を得た。

ｃ）　　４−ブロム−２，３，５，６−チトラフルオル
ベンゾイル＃酸エチル［ＶＩ；Ａｌｋ＝ＣｚＨｓ］ｎ−
ブチルリチウム（１９２檜ｌ、ヘキサン中２．４Ｍ　）
を、マロン酸モノエチル３０．２４ｇおよび２．２′−
ビピリジン１５−ｇのテトラヒドロフラン５０Ｏｒａｌ
中の溶液（−６０〜−７０℃に冷却）に撹拌下で窒素雰
囲気下に徐々に添加した。約半量のブチルリチウムを添
加したのち、混合物の温度を一２０〜＝２５℃に高め、
この温度で残りのブチルリチウムを添加した０次いで反
応混合物を−６０〜−７０℃に再冷却し、テトラヒドロ
フラン１０ｍ１中の４−ブロム−２，３，５，６−チト
ラフルオルベンゾイルクロリド３３．４１１Ｆを添加し
た０反応混合物を室温にまで昇温させ、−夜撹拌し、次
いで１Ｍ塩酸４６０＠１に注入した。有機層を分離し、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をエー
テルに溶解し、炭酸水素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、蒸留して、４−ブ
ロム−２，３，５，６−チトラフルオルベンゾイル酢酸
エチル３４．１８ｇを得たく沸点１１２−１１７℃（０
，８ｍ＋ｓ））。

ｄ）（Ｓ）−２−（４−ブロム−２，３，５，６−チト
ラフルオルベンゾイル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−
プロピル）−３−アミノプロペン酸エチル［■；Ａ　ｌ
ｋ”　Ｃｚｉ’ｌ　５．Ｒ″＝ＣＨ３］４−ブロム−２
，３，５，６−チトラフルオルベンゾイル酢酸エチル１
９．９９ｇおよびＤＭＦジメチルアセタール７．８ｍｌ
のテトラヒドロフラン６０ｍｆｆ中の混合物を室温で約
１６時１ｍ撹拌した。次いで混合物を水浴中で冷却し、
（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパツール４．６ｖａｌを
添加した。得られた透明な溶液を真空中で濃縮し残渣を
エーテルに溶解し、シリカゲルのカラム上でエーテルを
溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。（Ｓ
）−２−（４−ブロム−２，３，５，６−チトラフルオ
ルベンゾイル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−プロピル
）−３−アミノプロペン酸エチル２２．４９を淡黄色囲
として得た。融点１２７−１３４℃１．［α］２５：÷
１７．６°。

ｅ）　　（Ｓ）−１０−ブロム−８，９−ジフルオル−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］］ベンゾオキサジ
ンー６−カルボン酸エチルＩ［；Ｒ＝Ｃ，Ｈ６゜Ｒ’　
　＝　Ｈ、Ｒ”＝　ＣＨコ］。

２−（４−ブロム−２，３，５，６−チトラフルオルベ
ンゾイル）−Ｎ〜（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−
３−アミノプロペン酸エチル２２、すおよび炭酸カリウ
ム４４．３ｇのジメチルホルムアミド中の混合物を沸点
にまで加熱し、次いで室温にまで放冷した。反応混合物
を水に注入し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、真空中で濃縮した。残渣をエタノール
から結晶化して、（Ｓ）−１０−ブロム−８，９−ジフ
ルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチル１４．４７９をクリー
ム色の固体として得た。融点２４７−２４９．５℃、［
αコロ５・−７４，５°（１％）クロロホルム中）。

ｒ＞　　２．６−ジメチル−４−（トリチメチルスタニ
ル）ピリジン ナトリウム（トルエン中の３０％分散液）１００ｇおよ
びジメトキシエタン（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）４００ｍ／の混き
物（氷−塩浴中で冷却）に窒素下で、塩化トリメチルス
ズ１２１２のＤＭＥ５０ｍｌ中の溶液を２時間にわたっ
て、温度を５℃いかに保ちながら添加した。混合物を０
〜５℃で２．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ５０ｍｌ中の
４−クロル−２，６−シメチルビリジン７０ｇを１，５
時間にわたって、温度を０〜ｌＯ℃に保ちながら添加し
た。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温
に一夜放置した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をエー
テルで処理し、再び濾過し、濃縮した。得られた橙色の
液体を蒸留し・１３０℃（２０ｍｍ）で沸騰する１勿質
を採取して、２．６−ジメチル−４−（トリチメチルス
タニル）ピリジン８０ｙを得た。

ｇ）　　（Ｓ）　−１０−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チル［Ｉ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ１，Ｒ’＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＨ３，Ｘ
＝０］。

（Ｓ）−１０−ブロム−８，９−ジフルオル−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７０−ピリド［１
，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチル１４．０８ｆ、２　、６−ジスナル−４
−トリチメチルスタニルビリジン１０．９１ｇおよびヘ
キサメチルホスホルアミド６．３社のジオキサン２００
ｍ１中の混合物に、窒素下でジクロルビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１．２７９を添加した０反応
混合物を２４時間加熱還流した。

次いで大部分の溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチ
ルおよび水で抽出し、次いでクロロホルムで抽出した。

有機抽出液を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲル上で
クロロホルム、および漸増する量のメタノール（１−３
％）を含有するクロロホルムを溶離剤として用いてクロ
マトグラフィー処理した。これによって純粋な（Ｓ）−
１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−８，９
−ジフルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル２．５ｇを得た
。淡黄色固体、融点２９５−２９７℃、汀αコ２５・−
３４，４”　（１％、クロロホルム中）。

ｈ）　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カルボン酸Ｉ
　；Ｒ＝Ｈ，Ｒ′＝Ｆ、Ｒ”＝　ＣＨ３］。

（ｓ＞　−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル
）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［
１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル１．
２Ｏｆの１Ｍ塩酸１５＋＊ｌ中の溶液を２時間加熱還流
した。反応混合を冷却し、酢酸ナトリウム溶液に注入し
、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、濃縮し、残渣をメタノールから結晶化し、
（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１
，４］ベンゾオキサジン−６−カルボンｇｏ、ｓａ、を
無色固体として得た。融点３０７−３１０℃、［α］２
５・−３９，１゜（１％、クロロホルム中） 上記工程（ｄ）において（Ｓ）−２−アミノ−１−プロ
パツールの代わりにラセミ体２−アミノ−１−プロパツ
ールまたは（Ｒ）−２−アミノプロパツールを用い、連
続工程（ｅ）　−（ｈ）に記載した反応を実施すること
によって、それぞれラセミ体１〇−（２，６−ジメチル
−４−ピリジニル）−８，９−ジフルオル−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］べンゾオキサジンー６−カル
ボン酸または（Ｒ）−１０−（２，６−ジメチル−４−
ピリジニル）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
を得た。

実施ＦＡ２ ａ）　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｃ
ｌｅ］［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カルボン酸
エチルＩ　；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ’＝Ｆ、Ｒ’＝ＣＨ，、
Ｘ＝０］。

（Ｓ）−１０−ブロノ、−８，９−ジフルオル−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７０−ピリド［
１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチル１９．：１５．．２．６−ジメチル−
４−（トリメチルスタニル）ピリジン１６．２０１Ｆ、
ジクロルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０
．８８．のエタノール２００＋ｍｉ’中の混合物をステ
ンレス鋼製パル（Ｐ　ａｒｒ）装置に入れ、この系を窒
素でフラッシュし、窒素で約５．６ｋｇ／ｃ輸２（８０
ｐｓｉ）に加圧した。この系を１５０°Ｃに４時間加熱
した。

反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに入れ、濾過し、シリカゲル上でクロロホルム中の
５％メタノールを用いてクロマトグラフィー処理して、
（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−８，９−ジフルオルー３＝メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｉ］−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［
１，４コペンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル１４
．９０．を得た。

ｂ）　　（ａ）部分の生成物（７，８４ｇ）を実施例１
（ｂ）の方法に従って塩酸で加水分解し、生成物をメタ
ノールから再結晶して、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメ
チル−４−ピリジニル）−８，９−ジフルオル−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｉ（−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸［Ｉ　、Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝Ｆ、Ｒ”＝ＣＩＩ
　）　、　Ｘ　＝　Ｏ］　４　、９８ｇを得た。これは
実施ＩＭＮｂ）の生成物と一致した。

実施例３ ｕ）　　（Ｓ）−８−（ベンジルチオ）−１０−（２，
６−ジメチル−４−ピリジニル）−９−フルオル−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３ｃｌｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸［Ｉ　：Ｒ＝　Ｃ２Ｈ５，Ｒ’　＝Ｃ、ｆ
（５ＣＨ２Ｓ　、Ｒ”＝ＣＨ，、Ｘ二〇］。

（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［Ｌ
　、４　］］ベンゾオキサジンー６−カルボン酸エチル
２７Ｈ．のテトラヒドロフラン６７ｍ１’中の懸濁液（
氷浴中で冷却）に、ベンジルメルカプタン０．７９Ｉ１
１を添加したのち水素化ナトリウム（油中６０％。

使用前にヘキサンで洗浄）０．３４．を少量ずつ添加し
、混き物を１時間撹拌した。さらに０．０７９社のベン
ジルメルカプタンを添加し、室温で３時間撹拌を続けた
０反応混合物を飽和酢酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗し、屹燥させ（硫酸ナ
トリウノ、）、濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルから
結晶化して、（Ｓ）−８−（ベンジルチオ）−１０−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−９−フルオル−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７）（−
ピリド［１，２，３−ｄｅ且１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸エチル１．９８１？を得た。黄色固体
、融点１７５−１７Ｈ℃。

ｂ）　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ］［１
，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸［■；Ｒ＝Ｃ
２Ｈ５，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ，、Ｘ＝Ｏ］。

（Ｓ）−８−（ベンジルチオ’）−１０−（２，６−ジ
メチル−４−ピリジニル）−９−フルオル−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７１１−ピリド［１
，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチル１．９ｈおよびラネーニッケル１５ｙの
無水エタノール７５ｍ１中の温き物を１０分間加熱還流
した０反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮して
、固体生成物１．１４９を得た。融点２６８−２７１．
５℃。これを酢酸エチルから再結晶して、５０℃（０，
１ｍｍ）で乾燥させて、（Ｓ　）−１０−（２，６−ジ
メチル−１１−ピリジニル）−９−フルオル−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１
，２，３ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル０．５２．を得た。融点２７３−２７６℃
。

Ｃ）　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［
１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸［■；Ｒお
よびＲ’　＝　Ｈ、Ｒ”＝　ＣＨ３、Ｘ　＝　Ｏ］　。

（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７０−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル０．５２．お
よび１Ｍ塩酸１０ｓ１の混合物を１時間加熱還流した０
反応混合物を冷却し、酢酸ナトリウム溶液に注入し、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリ
ウム）、濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して（Ｓ
）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−９
−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボンＨ３Ｏ０ｍｇを得た。無色
粉末、融点３０５−３０８℃、、［α］２５・−３９，
８°。

上記酸の試料の水中懸濁液を等モル量の水酸化ナトリウ
ムで処理し、得られた溶液を凍結乾燥して、１／２水化
物の形の上記酸のナトリウム塩を得た。淡黄色粉末、融
点３０８−３１１℃（分解）。

実施例４ （Ｓ）−８−（ベンジルチオ）−１０−（２，６−ジメ
チル−４−ピリジニル）−９−フルオル−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジしドロー７Ｈ−ピリド［１，２
，３ｄｅ］Ｃ１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸［Ｉ　；Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝Ｃ，Ｈ５ＣＨ２Ｓ。

Ｒ”＝ＣＨ，］は、実施例３、（ａ）部分のエチルエス
テル１６０Ｂを塩酸で加水分解することにより製造され
、淡黄色固体の形で得られた（１００ｍｇ）。

融点２３７゜５−２３８．５℃（アセトニトリルから）
、［α］”＝−５，０°　。

さらに（Ｓ）−８−（ベンジルチオ）−１０−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−９−フルオル−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドＤ　−７［−Ｔ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸をエタノール中でラネーニッケルによ
り処理して、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−
ピリジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、すな
わち実施例３（ｃ）の化合物を得た。

実施例５ ａ）　　２，３，４．５−テトラフルオルベンゾイルク
ロリド 塩化チオニル（２，ｈ）、２　、３　、４　、５−テト
ラフルオル安息香酸２．５に、およびジメチルポル１１
アミド１４．５ｍｌを１２１の反応器に装填し、９０〜
９５°Ｃに約９０分間加温した。過剰の塩化チオニルを
よず周囲圧力で、次いで真空中で除去した。残渣を水蒸
気浴で水ポンプ圧下に蒸留し、沸点６５−７０℃（約１
５ｍｅｅ）の両分を採取し、淡黄色留出物２６３５　ｇ
（９６，２＄）を得た。

ｂ）　　２．３，４．５−テトラフルオルベンゾイル酢
酸エチル 窒素雰囲気下で（５０ガロン）の反応がまにテトラヒド
ロフラン５０．９ｋｙ、マロン酸モノエチル５．２に、
、および２．２°−ジピリジル約５ｇを装填した。混合
物を一３６℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中１５％＞４１．６に９を３時間にわたって、温
度を−２５〜−３５℃に維持しながら添加した。得られ
たスラリーをさらに一６０℃に冷却し、次いで約５０分
間にわたって（、）部分の酸クロリドにより−６２〜−
５４℃で処理した。黄緑色の混合物を周囲温度で２時間
撹拌し、さらに−夜昇温させな、混合物（−２４℃）を
周囲の希塩酸（塩酸１５２および脱イオン水６１Ｎ）に
注入して反応停止した。この混合物を分離し、有機相を
脱イオン水２×４０１で洗浄した。水相を合わせてヘキ
サン−エーテル＜１：１）４０１で逆抽出した。有４１
Ｎをすべて合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶＞（１１
０（Ｈ！で洗浄し；再び水相をヘキサン−エーテル（１
：１）４０１で逆抽出した。有ＩＲ層を会わせて真空中
でｆ４縮して油を得た９次いでこれをヘキサン２０１に
溶解し、再び濃縮乾固した。最後に高温の油をヘキサン
１９１に溶解した。この溶液を一５℃に冷却し、結晶１
ヒした固体を冷（−６℃）ヘキサン４，８ｒの洗浄液と
して用いて沢過した。この物資を真空中で室温において
乾燥させると、次の工程に用いるのに適した生成物４２
３４ｇが得られた。Ｐ液および洗液を合わせて濃縮し、
低温にまで冷却することにより、第２回分が採取された
。

第１回分および第２回分を合わせた収量は４８４１ｇ（
７４，９＄）であった。

ｅ）　　（Ｓ）−９，１０−ジフルオル−２，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−７−オキソ−７１１−ピリド［１，
２，３ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸エチル［■；Ｒ”＝ＣＨ，］１２１’のフラスコに
撹拌下にテトラヒドロフラン３．６１および２，３，４
．５−テトラフルオルベンゾイル酢酸エチル１５８４ｙ
（発熱性：液温５℃）およびジメチルホルムアミドメチ
ルアセタール７５１ｇを装填した。窒素雰囲気下に周囲
温度で２４時間撹拌することにより、４．５時間以内に
２７．５℃の高い温度となった。この溶液を４℃に冷却
し、４−５℃に維持しながら（Ｓ）−（＋）−２−アミ
ノ−１−プロパツール４５１ｇおよびテトラヒドロフラ
ン２２５ｍ１の溶液を添加したく一５℃の冷却浴を用い
て４０分間を要した）。溶液を５−１０℃で１時間撹拌
し、次いで真空中で５−１５℃のボット温度において濃
縮して、粘稠な黄色の油を得た。

この油をジメチルホルムアミド５．４１で希釈し、激し
く　ｉｔ２拌しながら無水炭酸カリウム２０７ｇを添加
した０反応フラスコを蒸留用に調整し、１４０−１４５
°Ｃに１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、冷水５
４１に撹拌下に注入した。濾過、冷水６１による洗浄、
および真空中で５０℃における乾燥によって、淡黄色生
成物１５１２ｇを得た。粗生成物（２７Ｈ３ｇ）をミル
に導通して塊を破砕したのち、還流エタノール（５，６
１）に１時間懸濁した。懸濁液を２０°Ｃに冷却し、固
体を採取し冷エタノール（２，８１）で洗浄した。真空
中で乾燥させたのち、合計１５５６ｇ（回収率５５．９
％）が次の工程に使用できる状態となった。

ｄ）（Ｓ）−１０−アジド−９−フルオル−２，３−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カ
ルボン酸エチルＩＸ；Ｒ”＝ＣＨ１］ジメチルホルムア
ミド（３，９Ｎ）およびすトリウムアジド（１８８，３
ＦＩ）を５１のフラスコ内で９０−９５℃に５時間加温
し、得られたスラリーをわずかに放冷したのち、混な物
を室温で３１１の脱イオン水に注入することにより反応
を停止した。この希薄なスラリーを短時間撹拌したのち
、室温の脱イオン水をさらに６１用いて濾過ケークを洗
浄することによって黄褐色結晶を採取した。この固体を
真空中４０−４５°Ｃで乾燥させると物質７０１ｇが得
られ、これをそのまま次の工程に用いた。

Ｑ＞　　（Ｓ）−１０−アミノ−９−フルオル−２，３
−ジヒドロ−３−メチル・−７−オキソ−７１−１−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸エチル［Ｘ　；Ｒ”＝　ＣＨ３］（Ｓ
）−１０−アジド−９−フルオル−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−７−オキソ−７Ｎ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チル７０１ｇのジメチルホルムアミド６．０１中のスラ
リーを（５ガロン）のオートクレーブに装填した。容器
を窒素下に置いたのち、活性炭担持パラジウム（１０％
）４５ｇのジメチルホルムアミド７００ｍ１中のスラリ
ーを添加した。混合物を（４８５０ｐｓｉ）および６０
０ＲＰＭで加水分解した。！＆初の３０分間の反応中に
１０℃の昇温か認められた。反応混き物を濾過し、２×
３１のジメチルホルムアミドで洗浄した。炉液をアスピ
レータ−圧下で濃縮して、きわめて粘稠な暗色の残渣（
容量〜７００ｎ＋ｆりを得た。エタノール（１，２１）
を添加し、懸濁液を短時間還流した。０℃に冷却したの
ち、生成物を採取し、冷エタノール３Ｘ３００ｍ１２で
洗浄し、８０℃で直空中において１８時間乾燥させて５
０８この生成物と得た。これはＨＰ　Ｌ　Ｃにより９７
．６にの純度であることが示された。

ｆ＞　　（Ｓ）−１０−ブロム−９−フルオル−２，３
−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［
１，２，３−ｄｅ］［１，４コベンゾオキサジンー６−
カルボン酸エチル［ｌＴ：Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”−Ｃ１１，１
゜強力な撹拌機を備えた１２Ｎのフラスコにアセトニト
リル４．３ｆＩ、臭化銅（Ｉｆ）４４３ｇおよび（Ｓ）
−１０−アミノ−９−フルオル−２，３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７１−１−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
エチル５０８ｇを装填した。窒素雰囲気を形成し、混合
物を７０°Ｃに加熱したのち、加熱を止めた。亜硝酸・
ｎ−ブチル（２９０ｍｌ）を、還流に達し、これを維持
する速度で添加したく２０分間を要した）０次いで熱を
かけて還流を２−３７４時間維持した。アスピレータ−
真空を用いて圧力をわずかに低下させ、ポット温度を７
０℃に維持しなからアセトニトリル２．４１を留去させ
た。

この濃縮液を５０℃に冷却し、冷水１２１および１２Ｎ
塩酸２．１１の混合物に撹拌下で徐々に注入した。１時
間後にこの酸性スラリーを濾過し、水４１で洗浄した。

次いで濾過ケークを希水酸化アンモニウムで洗浄した（
水酸化アンモニウム１部：水３部）、水２１による最終
洗浄および真空中で６０℃における乾燥によって、淡黄
褐色の１■生成物４０６ｇを得た。■生成物をメタノー
ル２．１１に添加し、３時間還流した。５℃に冷却し、
冷メタノール０．２１で洗浄し、真空中で５０℃におい
て洗浄することにより、生成物３１８ｇを得た。

ｇ）　　２．６−ジメチル−４−（トリブチルスタニル
）ピリジン ２２１のフラスコに４−ブロム−２，６−ルチジン７４
０１？およびジエチルエーテル１０．Ｏｌを装填し、ド
ライアイス／アセトン中で窒素下に一６０℃に冷却した
。ｎ−ブチルリチウム４．０モルの溶液を１時間にわた
。つて、温度を一５８℃以下に維持しながら滴加して、
橙黄色沈殿を得た。冷時１５分間連続撹拌したのち、塩
化トリブチルスズ１２８０ｇを−６０〜−５７℃の温度
で２時間にわたって添加して、？８液となした。この反
応液を冷時４５分間撹拌したのち、徐々に（２時間）２
０℃にまで昇温させな。一定量のスーパーセル（Ｓ　ｕ
ｐｅｒ　−Ｃｃｌ）（１００ｇ）を添加し、沈殿した塩
化リチウムを除去するために反応混合物を濾過した。濾
過ケークをジエチルエーテル（２Ｘ　５００ｍ１）で洗
浄した。

濃縮乾固したのち、合計１５７５ｇ＜収率９９．７＄）
の生成物を得た。これはそれ以−Ｅ精製することなく使
用された。

ｂ）　　（Ｓ）　　１０−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−９−フルオル−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
［Ｉ　；　Ｒ’　＝　Ｈ、Ｒ’　＝　ＣＨ：＋　、　Ｘ
　＝　０　］　。

５１のフラスコに（ｆ）部分のブロムエステル３５５ｙ
、２．６−ジメチル−４−（トリブチルスタニル）ピリ
ジン４２３Ｆ！、ジクロルビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム２０．４ｇ、およびジメチルポルムアミ
ド２４．３ｔａｌを装填し、徐々に１４０℃に加熱した
。ヒーターを取りはずして、反応物を１６５゛Ｃの発熱
状態に到達させた０発熱がおさまったのち反応混合物を
１４０℃以上に２時間加熱した。

冷却した混合物を５０％クロロポルム−水混合物４ｒに
溶解し、使用済み触媒を枦去した。濾過ケークをクロロ
ホルムで洗浄した。有機層を分間し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。屹燥剤を濾過し、クロロホルム５００ｊ
！で洗浄した。涙液および洗液を合わせて濃縮し、結晶
質固体を得た。これを１時間、ジエチルエーテル１．８
１中にスラリー１ヒした。固体を採取し、ジエチルエー
テル４Ｘ２５０ｍｌで洗浄したのちフード内で風乾した
。合計３２７１１（収率８５．９＄）の生成物をさらに
精製することなく次の工程に用いた。

ｉ）　　（Ｓ）　　１Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸［１，ＲおよびＲ’＝１（。

Ｒ”＝ＣＨ１，Ｘ＝Ｏ］。

２２１のフラスコに（ｈ）部分のエステル６９８ｇ、脱
イオン水１ＯＮおよび濃塩酸９１５＠１を装填し、９０
℃以上に２時間加熱して、帯緑灰色の溶液を得た。活性
炭［ダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ　　６０］（３５１Ｆ）を
添加し、混合物を熱時濾過した。２７Ｉ過ケークを高温
の脱イオン水２．０１で洗浄した。冷却したー溶液をま
ず酢酸エチル３．０１で洗浄し、次いで３５％水酸化ナ
トリウム２．Ｏｌで塩基性となし、２時間以上かけて固
体を生成させた。系を８０℃に加熱することにより生成
物のナトリウム塩を溶解し、氷酸ａ２００ｍｌを添加し
てｐＨ（５，５）となすことにより生成物を沈殿させた
。８０−８５℃で１時間撹拌したのち固体を熱時採取し
、脱イオン水４ｘ１．Ｏｊ！で洗浄した。生成物を下記
により精製した。５１のフラスコにジメチルホルムアミ
ド２．５１およびｎｔ生成物７３０ＦＩを装填し、混合
物を１４０℃に加熱して透明な暗色の溶液を調製した。

５℃に冷却したのち１１０℃で生じた沈殿を採取し、脱
イオン水２．５１で洗浄した。この固体を真空中で６０
℃において６４時間乾燥させて、Ｉ（ＲおよびＲ’＝Ｈ
。

Ｘ＝Ｏ）４９３ｇを得た。これは実施例３（ｃ）の生成
物と一致した。

実施例６ ａ）　　４−ブロム−２，３，５−トリフルオル安息香
酸［Ｘｒ］（１５８−１５９℃）は市販の２．３．４．
５−テトラフルオル安息香酸がら実施例５の工程（ｄ）
、（ｅ）および＜ｒ＞の方法と同様な方法により、すな
わちナトリウムアジドとの反応により４−アジド−２，
３，５−）リフルオル安息香酸を生成し、これを還元し
て４−アミノ−２，３，５−トリフルオル安息香酸く融
点２１５−２１８°Ｃ）となし、そして亜硝酸・ｔ−ブ
チルおよび臭化銅（Ｉ［）を用いてアミン基を臭素原子
で置換することによって製造された。

ｂ）　　４−ブロノ、−２，３，５−トリフルオルベン
ゾイル酢酸エチル（融点５１−５９°Ｃ）は実施例１（
１））場合と同様に４−ブロム−２，３，５−トリフル
オル安息香酸を五塩化リンと反応させて酸クロリドとな
し、これを実施例１（ｃ）の方法により【１−ブチルリ
チウムおよびマロン酸モノエチルと反応させることによ
って製造された。

ｃ）　　（Ｒ）−２−（４−ブロム−２，３，５−トリ
フルオルベンゾイル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２＝プ
ロピル）−３−アミノプロペン酸エチルは４−ブロム−
２，３，５−）リフルオルベンゾイル酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミドおよび（Ｒ）−２−アミノ−１−プロ
パツールから実施例１（ｄ）の方法により製造され、９
１％の収率で橙色の油として得られた。

ｄ）　　（Ｒ）−１０−ブロム−９−フルオル−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［
１，２，３ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチル［ｎ　；　Ｒ＝　Ｃ２Ｉ（ｓ　、　Ｒ’
　−Ｈ。

Ｒ”＝ＣＨ３］は上記（ｅ）部分の１ヒ合物を実施例１
（ｅ）の方法に従って炭酸カリウムで環化することによ
って製造された。■生成物はそのまま次の反応に用いら
れた。

ｅ）　　（Ｒ）　−１０−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オ二Ｖソ
ー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
（Ｉ　；Ｒ＝ＣｚＨｓ、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’“＝ＣＨコ）は
（ｄ）部分の１０−ブロム化合物および２，６−ジメチ
ル−４−トリブチルスタニルピリジンからジクロルビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下で
実施例２の方法に従って製造され、約８０％の収率で固
体として得られた。融点２６７−２７３℃。

ｆ）　　（Ｒ）−１０−（２，４−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドＤ　−７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ］［
１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸［Ｉ；Ｒお
よびＲ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ，コは（ｅ）部分のエステル
を実施例１（ｈ）の方法に従って塩酸で加水分解するこ
とによって製造され、無色の固体として得られな。融点
３０８−３１２℃、メタノールから再結晶汀α］２Ｓ＝
＋４０．７”　（１％、クロロホルム中）。

実施例７ ａ）　　（Ｓ）　　２　　（４−ブロム−２，３，５−
）−リフルオルベンゾイル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−
２−プロピル）−３−アミノプロペン酸エチル［ＸＩ；
Ａ　ｌｋ＝　Ｃ２１４ｓ、Ｒ”＝ＣＨ，］は］４−ブロ
ムー２，３５−トリフルオルベンゾイル酢酸エチル（実
施例６ｂ）、ジメチルホルムアミドおよび（Ｓ）−２−
アミノ−１−プロパツールから実施例１（ｄ）の方法に
より装造され、７４％の収率で固体として得られな、融
点１０４−１０８℃。

ｂ＞（Ｓ）−７−ブロム−６，８−ジフルオル−１−（
１−ヒドロキシ−２−プロピル’）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ｘ　ｍ
　；Ａ　ｌｋ＝　Ｃ２Ｈ５，Ｒ”＝　ＣＨｚ］。

（Ｓ）−２−（４−ブロム−２，３，５−トリフルオル
ベンゾイル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）
−３−アミノプロペン酸エチル６．３０９および炭酸リ
チウム１．１３．の混合物を８５℃に１８時間加熱した
０反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を
アセトニトリルから再結晶して３．８７ｙ（６５％）の
Ｘ■を得た。融点１８７−１８９℃；［α］”＝−１４
０，９°（クロロホルム）。

ｅ）　　（Ｓ）−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジ
ニル）−６，８−ジフルオル−１−（１−ヒドロキシ−
２−プロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル［Ｘ　ＩＶ　、Ａ　１ｋ＝Ｃ
２Ｈｓ　、　Ｒ”＝ＣＨ：＋］は（Ｓ）−７−ブロノ、
−６，８−ジフルオル−１−（１−ヒドロキシ−２−プ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル３．７７ｙ、２．６−ジメチル−４
−（トリメチルスタニル）ピリジン３．１９．およびジ
クロルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５
０Ｂからエタノール３００　＋ａｌ中で実施例２の方法
に従って製造され、生成物２．３３ｇが得られた。無色
固体、融点１９１−１９３℃。

ｄ）　　（Ｓ）−７−（２，６−ジメチル−１１−ピリ
ジニル）−６，８−ジフルオル−１−［１−（メチルス
ルホニルオキシ）−２−プロピル］−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル［Ｘ　Ｖ
　；Ａ　ｌｋ＝　Ｃ２Ｈ６，Ｒ”＝ＣＨ：ｌ］。

（Ｓ）−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−
６，８−ジフルオル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロ
ピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−４−キノリン
カルボン酸エチル１．９８＋？およびトリメデルアミン
１．３３ｍ１の二基１ヒメチレン２’ｚｓｌ中の溶液を
一７０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド０．５５
ｍｔ’を添加した。混合物を撹拌し、徐々に周囲温度に
まで昇温させ、次いで水および酢酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｆ４縮して、固体
生成物２．３１ｇを得た。融点１８０−１８３℃。

ｅ）　　（Ｓ）　　１Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチル［Ｉ
　；　Ｒ””　Ｃ２Ｈｓ　、　Ｒ’　＝　Ｈ、Ｒ″＝Ｃ
１，、Ｘ＝Ｓ］。

（Ｓ）−”１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
＝６，８−ジフルオル−１−［１−（メチルスルホニル
オキシ）−２−プロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル２．００．および
テトラヒドロフラン４０ｍ１の混合物に硫化水素ガスを
飽和した。混α物をドラ・イアイス／イソプロピルアル
コール洛中で冷却し、ｌｋ素化ナトリウム３９０ｍｆＩ
（油中の６０％混合物から；ヘキサンで洗浄することに
より油を除去）を添加した。冷却浴を取除き、反応混合
物を３時間放置した。混合物を氷水に注入し、塩酸およ
び酢酸ナトリウム溶液で中性となし、クロロホル１１て
抽出した。クロロホルム抽出液を酢酸ナトリウノ、溶液
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、真空中で濃縮して固体生成物１．
８４．を得た。融点２３７−２３９℃、アセトニトリル
から再結晶。

ｆ＞　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［
１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸［１，Ｒおよ
びＲ’　＝　Ｈ、ｆｌ”＝　ＣＩＩ　、、Ｘ　＝　Ｓ　
］。

（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾチアジン−６−カルボン酸エチル０．９５．およ
びＩＭ塩酸１０ｍ１の混α１らηを２時間加熱還流した
。反応混合物を氷水に注入し、クロロホルムで抽出した
。抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ｒ過し、濃縮
して、固体生成物ｏ、ｓ４ｙを得た。これをアセトニＩ
〜リルから再結晶して、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメ
チル−４−ピリジニル）一つ一フルオルー３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２
，３ｃｌｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン
酸０．６２ｇを得た。無色結晶質粉末、融点３２８−３
３１℃；［α］′！５−＋５６．３°。

実施例８ ａ）　　（Ｓ）−（４−ブロム−２，３，５−トリフル
オルベンゾイル１Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ブチル）
−３−アミノプロペン酸エチル［ＸＩ［；Ａｌｋおよび
Ｒ”　＝　Ｃ２１−（、コは４−ブロム−２，３，５−
）−リフルオルベンゾイル酢酸エチル（実施例６ｂ）、
ジメチルホルムアミドおよび（Ｓ）−２−アミノ−１−
ブタノールから実施例１（ｄ）の方法により製造され、
油状で得られ、そのまま次の反応に用いられた。

ｂ）（Ｓ）−７−ブロム−６，８−ジフルオル−１−（
１−ヒドロキシ−２−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル［ＸＩ［［；
ＡｌｋおよびＲ”＝Ｃ２Ｈ７］は（ａ）部分の粗生成物
および炭酸リチウムから実施例７（ｂ）の方法に従って
製造され、６２％の収率で固体として得られた。融点２
００−２０１℃、アセトニＩ・リルから再結晶。

Ｃ）　　（Ｓ）−７１２，６−ジメチル−４−ピリジニ
ル）−６，８−ジフルオル−１−（１−ヒドロキシ−２
−ブチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エヂル［Ｘ　■：Ａ　ｌｋおよびＲ”　
＝　Ｃ２Ｈｓコは（ｂ）部分の生成物および２．６−ジ
メチル−４−（トリメチルスタニル）ピリジンから実施
例２の方法に従ってパラジウム触媒の存在下に製造され
、約６０％の収率で無色の固体として得られた。融点１
８３−１８６℃。

ｄ）　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−１１−ピ
リジニル）−９−フルオル−３−エチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸［■；
ＲおよびＲ’　＝　Ｈ、Ｒ”＝　Ｃ２Ｈ５］は（ｃ）部
分の生成物をジメナルボルムアミド溶液中で炭酸カリウ
ムと共に加熱して環化し、得られたエステルを塩酸で加
水分解することにより製造された。生成物は約３０％の
収率で無色板状で得られた。融点２３９−２４０℃、メ
タノールから再結晶；［α］２５＝−７０．’ｌ°（１
％、クロロホルム中）。

本発明の化合物のインビトロ抗微生物活性はミクロプレ
ート希釈法により測定された。細菌培養°［勿をミュラ
ー・ヒントン■（陽イオン補充）ブロスし黄色ブドウ球
菌く旦ハ姉引ｌ囲１阻　阻劇岨）、大便連鎖球菌（凡比
吐匡刈笠匹　ｆａｃｃａｌｉｓ）、ミクロコツカス・ル
テウス（Ｍ　１ｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　　Ｉｕｔｃｕ４）
、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）およ
び緑膿菌（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　７）　］、プ
レイン・ノ＼−ト・イフユージョン（Ｂｌ−ＩＩ）ブロ
ス、悲話性化したマウス血清１０％を補充［肺炎双球菌
（Ｓ　Ｌｒｅ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｏｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）］、またはＴ３１（Ｉブロス、ヘミン５ｍｃＨ／
にｌおよびビタミンＫＯ，５軸ｃｇ／ｍｌを補充［バク
テロイデス・フラギリス（Ｂ　ａｃｔｃｒｏｉｃｌｅｓ
　　Ｊ）］中で３７℃において１８〜２４時間増殖させ
た。これらの培］＋８物は好気性条件下で増殖され、た
だしバクテロイデス・フラギリスは嫌気的条件下で（雰
囲気、５％Ｃ○２゜１０％ＩＩ２および８５％Ｎ２）、
？？＞られな懸濁液を適宜なブロスに１７１０に希釈す
るか、または希釈せずに接種に用いた。本発明の化り物
の水溶液を目的の濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ＞に溶解し、２００＋ｓｃ１を無菌ミクロプレートの
第１列の各ウェルに分注した９次いでこれらの化合物を
ＤＭＳＯに２倍に系列希釈して、操１ｔＥ用ストック濃
度範囲プレートを得た。ｉ後の列グ）各ウェルは化な物
を含まない状慧にし、増殖対照として用いるためにＤＭ
ＳＯのみを入れた。５＋ａｃｆを操作用ストックプレー
トの各ウェルから、適宜なブロス９５＋＊ｃｌ／ウエル
を含む別個のプレートの対応するウェルに移した。希釈
はすべて自動希釈装置によるか、または手動で行った。

次いで目的とする化な物濃度および化会物不含の増殖対
照分含むミクロプレートに、１．５ｃＪ／ウエルを付与
するＭＩＣ２０００イノキュレータ−を用いて接種して
、微生物１０４個／ウェルまたは１０５個／１−１の最
終接種水準を得た。プレートを前記と同様にインキュベ
ートし、目で見える増殖を読取った。各微生物に対して
試験した最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ：ｍｃｇ／ｍ９で表
わす）は、目に見える微生物の増殖を阻止する最小の化
合物濃度と定められた。

下記の化り物を上記方法に従って試験した。

Ａ、　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カルボン酸実
施例１ｈおよび２ｂ）。

ｒ３．　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピ
リジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カルボン酸実施例
３ｃ）。

Ｃ，（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
ル）−９−フルオル−３−エチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（実施例８ｄ）
。

Ｄ、　　（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−とリド［１，２，３−ｄｅ］［
１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸〈実施例７ｒ
）。

先行技術による化り物： Ｐ、　　　９−フルオル−３−メチル−１０−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ＝−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸Ｑ、　　７−（２，
６−ジメチル−４−ピリジニル）−１−エチル−６−フ
ルオル−１，１１−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸。

下記の第１表に上記化合物の試験結果をまとめる。

第１　ｓ’七 ＾　　　　］　　　　０．１２５　０．０１６　０．１
２５　０．０８　　８　　　　ｉｎ　　　　　０．２５
０，０３　　０．００８　０．０（ｉ　　　０．０３　
　４　　　０．２５ｃ　　　　　Ｏ，５０，０１６＜０
．００４　０．！２５　０．０６　　４　　　０．５Ｄ
　　　Ｏ，ＯＧｏ、０６　０．００４　０．ＯＧ　　Ｏ
，０１６２０，０６Ｐ　　　　　２　　　０．００８　
０．２５　　２　　　　０．２５　　０．５　０．５−
η　　　０．５　０．０６　　０．リ−０，２５０，２
５４２ＭＬ＝ミクロコツカス・ルテウス ｌＥＣ−大腸菌 ＳＡ＝黄色ブドウ球菌 ＳＦ＝大便連鎖球菌 ｓｐ−肺炎双球菌 ＰＡ−緑膿菌 ＢＦ−バクテロイデス　フラギリス −に肥大から認められるように、化合物Ｂおよび［）は
大腸菌および緑１１ｉ’ｌ菌以外のすべての１紋生物に
対して、先行技術による（ヒｌ（ＰおよびＱ）より実質
的に活性が高く；化合物ＡおよびＣは黄色ブドウ球菌、
大匣連鎖球菌および肺炎双球菌に対して改良された活性
を示す、活性の改良は重要な病原体である黄色ブドウ球
菌の場ａに特に著しく、１ヒ合物Ｂは１ヒ含物Ｐの３０
ｆ音、１ヒα物Ｑの４倍の活性を示し；化合物りは１ヒ
合物１”　＆、）　６０　（音、化り物Ｑの８倍の活性
を示す。

本発明の化音物のインビボ抗菌活性は雌マウス（各１８
−２０ｙ）において測定された。被験１ヒか物の水溶液
は遊離酸型のものを希水酸（ヒナトリウムに溶解し、こ
の溶液を蒸留水で目的濃度にまで希釈することにより調
製された。

大腸菌の培養物をプレイン・ハート・インフュージョン
ブロス中で増殖させ、食塩水に懸濁した細菌被験接種液
０．５ｎｉ！をマウスに腹腔的接種した。

黄色ブドウ球菌の培養物を凍結保存した原液から解凍し
、５％ムチンと混合した。調製物０．５社を腹腔的接種
によるマウスの感染に用いた。

マウスに感染の半時間後に被験化な物溶液０．５ｄを皮
下（ｓｃ）または経口（１）Ｏ）投手した。死亡を７日
間、毎日記録した。プロビット（ｐｒｏｂｉｔ）分析法
により５０％保護値（ＰＤｓｏ）を計算しな。結果を下
記の第■表に示す。

Ｌとζ抑Ｃムク忍−」す／上Ｏ− 八　　　〇、０５　　０．１３　　　　　４．７　１２
．３［１０，０２０，０３１，４３，Ｏ ＣＯ，２０，４１８，８３２，９ Ｄ　　　　Ｏ，０３０，０３１，５２，６Ｐ　　　　３
．０　　６．５　　　　　０．４８　１．１７０．７１
　　１．３８　　　−　５．３司　８．２４上記の第■
表から認められるように、化α物Ａ。

ＢおよびＤは大腸菌に対しては化合物Ｑとほぼ等しい活
性を示し、化合物Ｐよりわずかに活性が低いが、新規化
合物は黄色ブドウ球菌に対しては先行技術による化き物
より著しく活性が高い（１５〜２００倍）、化合物Ｃは
皮下投り、によれば黄色ブドウ球菌に対して化合物Ｐお
よびＱより３倍以上活性が高い。

サルの場合、化合物Ｂは２５　Ｂ／　ｋｇの経口投与後
に、高い持続的な血清中水準、すなわち３５時間目に最
大濃度２５μｇ、／ＩＩＮ、半減値１６時間を与えた。

実施例４の化合物、（Ｓ）−８−（ベンジルチオ）−１
０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）＝９−フル
オル−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｎ−ピリド［１，２，３−ｄｃ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸もインビトロでかなりの抗菌活
性を示すことが認められた。

ＭＩＣ（μｇ／ｌｌ１ｌ）値は以下のとおりである。ミ
クロコツカス・ルテウス（３２）、大腸菌（８）、黄色
ブドウ球菌（１）、大便連鎖球菌（３２）　、肺炎双球
菌（８）およびバクテロイデス・フラギリス（３２）。

実施例６（ｅ）の化合物、（Ｒ）−１０−（２，６−ジ
メチル−４−ピリジニル）−９−フルオル−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］］ベンゾオキサジンー６−カ
ルボン酸エチは（Ｓ）−異性体（１ヒｈ物Ｂ）より活性
は低いが、インビトロで実質的な抗菌活性を示すことが
認められた。ＭＩＣ（μｇ／ｍＮ）値は以下のとおりで
ある。大ａ菌（１，０）、黄色ブドウ球ｙＪ（０，２５
）、大便連鎖球菌（４）、肺炎双球菌（１）およびバク
テロイデス・フラギリス（１６）。

本発明の化合物を使用するためには、通常の薬剤学的方
法により調製できる９すなわちこれらを薬剤学的に受容
できるビヒクル、たとえば水、水性アルコール、グリコ
ール、油溶液または油−水エマルジ°ヨン中に溶解また
は懸濁することにより、非経口もしくは経口投与または
局所投与のために；あるいはこれらを経口投与のために
、単位用量形剤にカプセル剤または錠剤として単独で、
または通常のアジュバントもしくは試形剤、たとえば炭
酸カルシウム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウノ１、アラビアゴｌいなどと組合わＩ！−て
含有させることにより調製できろ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒは水素原子または低級アルキルであり； Ｒ′は水素原子、フッ素原子または−ＳＲ′″であり、
   ここでＲ′″はベンジル、フェニルまたは低級アルキル
   であり； Ｒ″は炭素原子１〜３個のアルキルであり；ＸはＯまた
   はＳである）を有する化合物、もしくはそれらの薬剤学
   的に受容できる酸付加塩；またはＲが水素原子である化
   合物のアルカリ金属塩もしくはアミン塩。 ２、Ｒが水素原子であり、Ｒ′が水素原子またはフッ素
   原子である、請求項１に記載の化合物。 ３、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−８，９−ジフルオル−３−メチル−７−オキソ−
   ２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
   −カルボン酸である、請求項２に記載の化合物。 ４、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
   ４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸である、請求項
   ２に記載の化合物。 ５、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−９−フルオル−３−エチル−７−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
   ４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸である、請求項
   ２に記載の化合物。 ６、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−８−（
   ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１
   ，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
   ルボン酸である、請求項１に記載の化合物。 ７、（Ｓ）−１０−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−９−フルオル−３−メチル−７−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
   ４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸である、請求項２
   に記載の化合物。 ８、ａ）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ′は水素原子また
   はフッ素原子である）の化合物を構造式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ａｌｋは炭素原子１〜６個のアルキルである）
   の化合物と反応させて、ＸがＯである式 I の化合物を
   製造するか、または ｂ）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ′は水素原子また
   はフッ素原子である）の化合物を硫化水素と反応させて
   、ＸがＳである式 I の化合物を製造し、所望により、
   得られた式 I の化合物を加水分解してＲが水素原子で
   ある対応する化合物となし、所望により、Ｒ′がフッ素
   原子である得られた式 I の化合物をスルフィドＲ′″
   ＳＨと反応させてＲ′がＳＲ′″である式 I の化合物
   となし、所望によりこの化合物をラネーニッケルと共に
   加熱して−ＳＲ′″基を水素原子と置換し、 所望により、得られた遊離塩基を変換してそれらの酸付
   加塩となし、そして 所望により、Ｒが水素原子である得られた化合物を塩基
   と反応させてそれらのアルカリ金属塩またはアミン塩と
   なす ことよりなる、請求項１または２に記載の化合物の製法
   。 ９、抗菌作用を示す量の請求項１に記載の化合物、およ
   び１種または２種以上の薬剤学的に受容できる賦型剤、
   希釈剤、キャリヤーまたは溶剤からなる組成物。