JPH0559052A - 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤 - Google Patents

新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤

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JPH0559052A
JPH0559052A JP3200673A JP20067391A JPH0559052A JP H0559052 A JPH0559052 A JP H0559052A JP 3200673 A JP3200673 A JP 3200673A JP 20067391 A JP20067391 A JP 20067391A JP H0559052 A JPH0559052 A JP H0559052A
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Japan
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group
compound
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mmol
amino
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Application number
JP3200673A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaharu Yokomoto
正治 横本
Akira Yazaki
明 矢崎
Norihiro Hayashi
則博 林
Shunzo Hatono
俊三 鳩野
Satoshi Inoue
井上　　敏
Yasuhiro Kuramoto
康弘 倉本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP3200673A priority Critical patent/JPH0559052A/ja
Publication of JPH0559052A publication Critical patent/JPH0559052A/ja
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次の一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子又はカルボキシ保護基を；Ｒ２
は水素原子、ハロゲン原子又は（保護された）アミノ基
を；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ４は水素
原子、低級アルキル基、アシル基又はアラルキル基を；
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を；Ｙはハロゲン原子、
アミノ基、水酸基、モノ（ジ）アルキルアミノ基、単環
式あるいは２〜３環性の環状アミノ基等を；示し、ｎ＝
０，１，２である〕 で表わされる三環性化合物又はその塩、及びこれを有効
成分とする抗菌剤。 【効果】 本発明の三環性化合物は優れた抗菌活性を示
し、かつ経口吸収率が高い。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用と経口吸
収性を有する新規な三環性化合物又はその塩、及びこれ
を含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化
合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを
有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く
知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭
５３−１４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５
５−３１０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７
−４６９８６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭５
８−７６６６７号公報）等は、感染症治療剤として、臨
床において広く使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性、副作用等
の点で未だ充分に満足できるものではなく、これらの要
求を満足する新たな化合物の創製が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは、上記諸要件を改善した臨床上優れた合成抗
菌剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一般式
（１）で表わされる１，８−架橋キノリンカルボン酸構
造を有する化合物がグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対
し優れた抗菌活性を示し、かつ他の要件をも満たし、合
成抗菌剤として有用であることを見出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1 は水素原子又はカルボキシ保
護基を示し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基
又は保護されたアミノ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、アシル基又はアラルキル基
を示し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｙはハ
ロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、シクロ低級ア
ルキルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基、置換基を有していてもよい環状アミノ基、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよいシクロ低級アルケニル基、式R5-(CH2)m-A-（ここ
で、Ｒ5 は水素原子、置換基を有していてもよいアミノ
基、置換基を有していてもよい窒素原子を含有する飽和
複素環式基又は置換基を有していてもよいシクロ低級ア
ルキル基を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍ
は０〜３の整数を示す）で表わされる基又は式R6-SO2O-
（ここで、Ｒ6 は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基
又は低級アルキル基で１〜３置換されていてもよいフェ
ニル基を示す）で表わされる基を示し、ｎは０〜２の整
数を示す〕で表わされる三環性化合物又はその塩、及び
これを有効成分とする抗菌剤を提供するものである。
【０００７】本発明において、（１）式の各置換基の説
明に用いられる「低級」とは、該置換基が直鎖又は分岐
状の基であるときには、炭素数１〜７、好ましくは１〜
５の基を意味し、環状の基であるときは、炭素数３〜７
の基を意味する。
【０００８】Ｒ1 で示されるカルボキシ保護基とは、カ
ルボン酸エステルのエステル残基を指し、比較的容易に
開裂して、対応する遊離カルボキシル基を生じる任意の
ものを意味する。その具体例としては、例えば低級アル
キル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｔ−ブチル基など）、アラルキル基（例えば、ベン
ジル基など）あるいはアリール基（例えば、フェニル基
など）等の加水分解や接触還元等の緩和な条件で処理す
ることにより脱離するもの；あるいは、低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基など）、低級アルコキシ
カルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、メトキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキ
シエチル基など）、低級アルコキシメチル基（例えば、
メトキシメチル基など）、ラクトニル基（例えば、フタ
リジル基など）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
（例えば、１−ジメチルアミノエチル基など）、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル基等の生体内で容易に脱離するものなどが挙
げられる。
【０００９】Ｒ2 で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、このうち
フッ素原子が好ましい。Ｒ2 で示される保護されたアミ
ノ基の好適な「保護基」としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の
低級アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモア
セチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等の
モノ（若しくはジ若しくはトリ）ハロ（低級）アルカノ
イル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のア
ロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオ
ニル等のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキ
シカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリール
オキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェ
ノキシプロピオニル等のアリールオキシ（低級）アルカ
ノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチル
グリオキシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例
えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の適
当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカル
ボニル基等、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリ
デン等の置換されていてもよいアル（低級）アルキリデ
ン基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、ベンズヒ
ドリル、トリチル等のモノ又はジ又はトリフェニル（低
級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙
げられる。
【００１０】Ｒ3 で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基等が挙げられる。
【００１１】Ｒ4 で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ペンチル基等の低
級アルキル基の他、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基等で置換された低級アルキル基（例え
ば、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、メトキシ
メチル基等）などが挙げられる。
【００１２】Ｒ4 で示されるアシル基としては、例えば
ホルミル、アセチルなどの低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級アルコキ
シカルボニル基、ベンゾイル、フェノキシカルボニルな
どの芳香族アシル基などが挙げられる。Ｒ4 で示される
アラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フェニ
ルエチル基等が挙げられる。
【００１３】Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、このうち、
フッ素原子が好ましい。
【００１４】Ｙで示されるハロゲン原子としては、Ｘと
同様のものが挙げられ、このうちフッ素原子又は塩素原
子が好ましい。Ｙで示されるシクロ低級アルキルアミノ
基としては、例えばシクロプロピルアミノ基、シクロブ
チルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基等が挙げられ
る。Ｙで示されるモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基
としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｙで示される置換基を有していてもよい環状アミ
ノ基は、飽和の環状アミノ基及び不飽和の環状アミノ基
のいずれでもよく、また当該環内に更に一又は二以上の
窒素原子、酸素原子、イオウ原子等の異種原子及びカル
ボニル炭素を含んでいてもよく、更に単環であっても２
〜３環性であってもよい。かかる環状アミノ基として、
好ましくは以下の式（ａ）〜（ｔ）で示されるものが挙
げられる。
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】（ここで、Ｂは酸素原子、硫黄原子、-NR7
又は-CONR7（ここで、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシル
基、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アシル基又はヒドロキシル低級ア
ルキル基を示す）を示し、ＤはＣＨ又はＮを示し、ｅは
３、４又は５を示し、ｆは１、２又は３を示し、ｇは
０、１又は２を示し、ｈは３又は４を示し、ｉは１又は
２を示す）
【００２０】これらの環状アミノ基に置換し得る基とし
ては、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アラル
キル基、アリール基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置
換のアミノ低級アルキル基、前記したような環状アミノ
基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、ハロ低級アルキル基、アシルオキシ基、アシル
オキシ低級アルキル基、アシル基、カルボキシル基、カ
ルボキシ低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ
基、ニトロ基などが挙げられる。
【００２１】ここで低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基など、低級アルケニ
ル基としては、例えばビニル基、アリル基など、低級ア
ラルキル基とてしは、例えばベンジル基、１−フェニル
エチル基など、アリール基としては、例えばフェニル基
など、ヒドロキシ低級アルキル基としては例えばヒドロ
キシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロシキプロピ
ル基など、アミノ低級アルキル基としては、例えばアミ
ノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル
基、１−アミノ−１−メチルエチル基など、アルコキシ
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基など、アルコキシ低級アルキル基としては、例
えばメトキシメチル基、エトキシメチル基など、ハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子な
ど、ハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基など、アシルオキシ基とし
ては、例えば、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基な
ど、アシルオキシ低級アルキル基としては、例えばアセ
トキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基など、アシ
ル基としては、例えばＲ4 で例示したような基など、カ
ルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシメ
チル基、カルボキシエチル基など、アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基としては、例えばメトキシカルボニル
メチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基など、低級
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチル
チオ基などが挙げられる。
【００２２】上記のうち、置換アミノ基、置換アミノ低
級アルキル基における置換基としては例えば低級アルキ
ル基（例えばメチル基、エチル基など）、シクロ低級ア
ルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基など）、低級アルケニル基（例えばビ
ニル基、アリル基など）、低級アラルキル基（例えばベ
ンジル基、１−フェニルエチル基など）、アリール基
（例えばフェニル基など）、アシル基（例えばＲ4 で例
示したような基など）、アミノ酸残基あるいはペプチド
残基（例えばグリシル、ロイシル、バリル、アラニル、
フェニルアラニル、アラニル−アラニル、グリシル−バ
リル、グリシル−グリシル−バリルなど）及びこれらの
官能基がアシル基や低級アラルキル等のペプチド化学で
慣用の保護基で保護されたアミノ酸残基あるいはペプチ
ド残基、又は環状アミノ基などが挙げられ、これらの置
換基は１〜２個同種もしくは異種のものから任意に選ぶ
ことができる。かかるアミノ酸残基あるいはペプチド残
基で保護された化合物は水溶性が向上することが期待さ
れる。これら置換アミノ基、置換アミノ低級アルキル基
の特に好ましい例としては、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノメチル基、エ
チルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、グリシ
ル−アミノ基、ロイシル−アミノ基、バリル−アミノ
基、アラニル−アミノ基、アラニル−アラニル−アミノ
基等が挙げられる。
【００２３】Ｒ7 で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基など、シクロ低級アルキル基
としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基な
ど、アラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フ
ェニルエチル基など、アルケニル基としては、例えばビ
ニル基、アリル基など、アシル基としては、例えばホル
ミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基など、ヒドロキシ低級アルキル基として
は、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基な
どが挙げられる。式（ａ）及び（ｂ）で示される化合物
のうち、好ましい化合物として下記の式（ａ’）及び
（ｂ’）で示されるものが挙げられる。
【００２４】
【化７】
【００２５】（式中、Ｂ、ｅ、ｆ及びｇは式（ａ）及び
式（ｂ）で定義されたものと同じ意味であり、Ｗ1 、Ｗ
2 及びＷ3 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アラルキル基、アリール
基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換
基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していても
よいアミノ低級アルキル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基、アゼチジニル基、アルコキシ基、アルコキシ低級
アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、アシ
ルオキシ基、アシルオキシ低級アルキル基、アシル基、
カルボキシル基、カルボキシ低級アルキル基、アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、メルカプト基、低級アル
キルチオ基、シアノ基、ニトロ基を示す） 上記Ｗ1 、Ｗ2 及びＷ3 の置換基の定義についての説明
とそれらの好適な例は、上記の環状アミノ基に置換し得
る基で説明したものと同じものが挙げられる。式
（ａ’）で示される異項環基としては、アゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジノ基が挙げられ、式
（ｂ’）で示される異項環基としては、例えばピペラジ
ニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラ
ジニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、３
−オキソ−１−ピペラジニル基などが挙げられる。
【００２６】式（ａ）及び（ｂ）で示される基の特に好
ましい具体例を示せば次のとおりである。３−ヒドロキ
シアゼチジニル基、３−アミノアゼチジニル基、３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジニル
基、３−アセチルアミノアゼチジニル基、３−メチルア
ミノアゼチジニル基、３−ジメチルアミノアゼチジニル
基、３−メチルアゼチジニル基、３−アミノ−２−メチ
ルアゼチジニル基、
【００２７】ピロリジニル基、３−ヒドロキシピロリジ
ニル基、３，４−ジヒドロキシピロリジニル基、３−メ
トキシピロリジニル基、３−メチルピロリジニル基、３
−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジニル基、３−アミ
ノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、
３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルアミノ
ピロリジニル基、３−ジエチルアミノピロリジニル基、
３−アセチルアミノピロリジニル基、３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノピロリジニル基、３−（Ｎ−アセチ
ル）メチルアミノピロリジニル基、３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）メチルアミノピロリジニル基、３−アミノ
メチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチルピロリ
ジニル基、３−ジメチルアミノメチルピロリジニル基、
３−エチルアミノメチルピロリジニル基、３−ジエチル
アミノメチルピロリジニル基、３−（Ｎ−アセチル）ア
ミノメチルピロリジニル基、３−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチルピロリジニル基、３−（Ｎ−アセチ
ル）メチルアミノメチルピロリジニル基、３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）メチルアミノメチルピロリジニル
基、３−（１−アミノエチル）ピロリジニル基、３−
（２−アミノエチル）ピロリジニル基、３−（１−アミ
ノ−１−メチルエチル）ピロリジニル基、３−（１−メ
チルアミノエチル）ピロリジニル基、３−（１−ジメチ
ルアミノエチル）ピロリジニル基、３−アミノ−４−メ
チルピロリジニル基、３−アミノ−５−メチルピロリジ
ニル基、３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニル
基、３−ジメチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、
３−エチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−ジ
エチルアミノ−３−メチルピロリジニル基、３−ジエチ
ルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−アミノメチ
ル−４−メチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチ
ル−４−メチルピロリジニル基、３−ジメチルアミノメ
チル−４−メチルピロリジニル基、、３−エチルアミノ
メチル−４−メチルピロリジニル基、３−（１−アミノ
エチル）−４−メチルピロリジニル基、３−（２−アミ
ノエチル）−４−メチルピロリジニル基、３−アミノ−
４−エチルピロリジニル基、３−メチルアミノ−４−エ
チルピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−４−エチル
ピロリジニル基、３−エチルアミノ−４−エチルピロリ
ジニル基、３−ジエチルアミノ−４−エチルピロリジニ
ル基、３−アミノメチル−４−エチルピロリジニル基、
３−メチルアミノメチル−４−エチルピロリジニル基、
３−ジメチルアミノメチル−４−エチルピロリジニル
基、３−アミノ−３−メチルピロリジニル基、３−メチ
ルアミノ−３−メチルピロリジニル基、３−ジメチルア
ミノ−３−メチルピロリジニル基、３−アミノ−３，４
−ジメチルピロリジニル基、３−アミノ−４，４−ジメ
チルピロリジニル基、３−アミノ−４，５−ジメチルピ
ロリジニル基、３−アミノ−２，４−ジメチルピロリジ
ニル基、３−メチルアミノ−３，４−ジメチルピロリジ
ニル基、２−メチル−３−アミノピロリジニル基、２−
メチル−３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−アミ
ノ−４−ビニルピロリジニル基、３−アミノ−４−メト
キシピロリジニル基、３−アミノ−４−メトキシメチル
ピロリジニル基、３−メチルアミノ−４−メトキシピロ
リジニル基、３−ジメチルアミノ−４−メトキシピロリ
ジニル基、３−エチルアミノ−４−メトキシピロリジニ
ル基、３−ジエチルアミノ−４−メトキシピロリジニル
基、３−ベンジルアミノ−４−メトキシピロリジニル
基、３−アミノメチル−４−メトキシピロリジニル基、
３−メチルアミノメチル−４−メトキシピロリジニル
基、３−ジメチルアミノメチル−４−メトキシピロリジ
ニル基、３−エチルアミノメチル−４−メトキシピロリ
ジニル基、３−アミノメチル−３−メトキシピロリジニ
ル基、３−メチルアミノメチル−３−メトキシピロリジ
ニル基、３−ジメチルアミノメチル−３−メトキシピロ
リジニル基、３−アミノ−４−エトキシピロリジニル
基、３−メチルアミノ−４−エトキシピロリジニル基、
３−ジメチルアミノ−４−エトキシピロリジニル基、３
−メチルアミノ−４−エトキシピロリジニル基、３−ア
ミノメチル−４−エトキシピロリジニル基、３−ジメチ
ルアミノメチル−４−エトキシピロリジニル基、３−ア
ミノ−４−アミノカルバモイルピロリジニル基、３−ア
ミノ−４−ジメチルアミノカルバモイルピロリジニル
基、３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジニル基、３−
アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジニル基、３−ア
ミノ−４−ヒドロキシエチルピロリジニル基、３−アミ
ノ−４−メチル−４−ヒドロキシメチルピロリジニル
基、３−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジニル
基、３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリ
ジニル基、３，４−ジヒドロキシピロリジニル基、３，
４−ジメトキシピロリジニル基、３−ヒドロキシ−４−
メチルピロリジニル基、３−アミノ−４−フルオロピロ
リジニル基、３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジ
ニル基、３−アミノ−４−トリフルオロメチルピロリジ
ニル基、３−メチルアミノ−４−フルオロピロリジニル
基、３−ジメチルアミノ−４−フルオロピロリジニル
基、３−アミノメチル−４−フルオロピロリジニル基、
３−メチルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル
基、３−ジメチルアミノメチル−４−フルオロピロリジ
ニル基、３−メチルアミノ−４−クロロピロリジニル
基、３−アミノメチル−４−クロロピロリジニル基、３
−メチルアミノメチル−４−クロロピロリジニル基、３
−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジニル
基、３−（２−フルオロエチル）アミノメチルピロリジ
ニル基、３−アミノ−４−メチルチオピロリジニル基、
３−アミノ−４−メチルスルフィニルピロリジニル基、
３−ホルムイミドイルアミノピロリジニル基、３−（２
−ジメチルヒドラジノ）ピロリジニル基、３−アミノ−
４−メチレンピロリジニル基、３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノアセチル）アミノ−４−メチルピロリジニ
ル基、３−アミノアセチルアミノ−４−メチルピロリジ
ニル基、３−（２−アミノプロパノイル）アミノ−４−
メチルピロリジニル基、３−（２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイル）アミノ−４−メチルピロリジニル基、
３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブタノイルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−
（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ−４−メ
チルピロリジニル基、３−（２−アミノ−２−メチルプ
ロパノイル）アミノ−４−メチルピロリジニル基、７−
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル
基、
【００２８】ピペラジニル基、４−メチルピペラジニル
基、３−メチルピペラジニル基、２−メチルピペラジニ
ル基、３，４−ジメチルピペラジニル基、３，５−ジメ
チルピペラジニル基、３，３−ジメチルピペラジニル
基、３，４，５−トリメチルピペラジニル基、４−エト
キシカルボニルピペラジニル基、４−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペラジニル基、４−アセチルピペラジニル基、
４−ベンジルオキシカルニルピペラジニル基、４−エチ
ルピペラジニル基、３，４−ジエチルピペラジニル基、
３，４，５−トリエチルピペラジニル基、４−エチル−
３，５−ジメチルピペラジニル基、３−メチル−４−ア
セチルピペラジニル基、３−メチル−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペラジニル基、４−ベンジルピペラジニル
基、４−ｎ−プロピルピペラジニル基、４−イソプロピ
ルピペラジニル基、４−ｔ−ブチルピペラジニル基、４
−シクロプロピルピペラジニル基、４−シクロペンチル
ピペラジニル基、４−シクロプロピルメチルピペラジニ
ル基、４−フェニルピペラジニル基、４−（ｐ−ジメチ
ルアミノフェニル）ピペラジニル基、４−（ｐ−メトキ
シフェニル）ピペラジニル基、４−（ｐ−フルオロフェ
ニル）ピペラジニル基、３−フェニルピペラジニル基、
３−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジニル基、３−
（ｐ−クロロフェニル）ピペラジニル基、３−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジニル基、３−（ｐ−メチル
フェニル）ピペラジニル基、４−ヒドロキシエチルピペ
ラジニル基、４−アミノエチルピペラジニル基、４−ア
リルピペラジニル基、４−シンナミルピペラジニル基、
４−シアノエチルピペラジニル基、４−カルボキシエチ
ルピペラジニル基、４−カルボキシメチルピペラジニル
基、４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジニル
基、４−ヒドロキシピペラジニル基、３−フルオロメチ
ルピペラジニル基、３−トリフルオロメチルピペラジニ
ル基、４−ホルムイミドイルピペラジニル基、４−アセ
トイミドイルピペラジニル基、
【００２９】ピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、
４−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ヒドロキシピペ
リジノ基、モルホリノ基、２−アミノメチルモルホリノ
基、２−メチルアミノモルホリノ基、２−ジメチルアミ
ノモルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル
基、４−メチルホモピペラジニル基、チアゾリジニル
基、オキサゾリジニル基。
【００３０】ＹがR5-(CH2)m-A-で表わされる基を示す場
合において、Ｒ5 がアミノ基、窒素原子を含有する飽和
複素環式基、シクロ低級アルキル基である基に置換し得
る基としては、前記の環状アミノ基に置換し得る基と同
様のものが挙げられる。またシクロ低級アルキル基とし
てはシクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられ；
窒素原子を含有する飽和複素環式基としては、４〜９員
環が好ましく、前記の環状アミノ基の例として示した飽
和複素環と同様のものが挙げられるが、アゼチジン３−
イル基、ピロリジン−３−イル基等が特に好ましい。な
お、これらの飽和複素環式基と-(CH2)m-A-との結合は、
環上のいずれの原子において行われても良い。
【００３１】ＹがR6-SO2O-で表わされる基を示す場合の
Ｒ6 において、低級アルキル基としては例えばメチル
基、エチル基等が挙げられ、ハロ低級アルキル基として
は、例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等
が挙げられ、低級アルキル基で１〜３置換されていても
よいフェニル基としては、例えばフェニル基、パラ−メ
チルフェニル基等が挙げられ、更にR6-SO2O-で示される
好ましい例としては、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、パラ−トルエンス
ルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】Ｙで示される置換基を有していてもよい低
級アルキル基としては、メチル基、エチル基等の低級ア
ルキル基の他、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アリール基、
シアノ基等で１又は２置換された低級アルキル基等が挙
げられ、好ましくはカルボキシメチル基、エトキシカル
ボニル（シアノ）メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル
（シアノ）メチル基等が挙げられる。
【００３３】Ｙで示される置換基を有していてもよいシ
クロ低級アルケニル基としては、オキソ−シクロヘキセ
ニル基、オキソ−シクロペンテニル基等が挙げられ、好
ましくは３−オキソ−１−シクロペンテニル基、３−オ
キソ−１−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
【００３４】また、本発明の化合物（１）は酸付加塩又
は塩基付加塩の両方を形成することができる。尚、この
塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成したものも含
まれる。酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸な
どの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸などの
有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ）ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、（ロ）カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、
フッ化ホウ素などのハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ
素などの低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
【００３５】また、本発明の化合物（１）は、未溶媒和
型のみならず、水和物若しくは溶媒和物としても存在す
ることができる。従って、本発明の化合物は、そのすべ
ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物にも及ぶものであ
る。
【００３６】また、本発明の化合物（１）は、不斉炭素
原子を有するものが含まれるため、光学活性体として存
在し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含
される。更に又は、本発明化合物（１）の中には、２個
以上の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異な
る立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含さ
れる。
【００３７】本発明化合物（１）は、置換基の種類等に
よって、それにあった任意の方法によって製造される
が、その好ましい例を挙げれば次のとおりである。 〔工程−１〕 一般式（１）で表わされる化合物のう
ち、Ｒ1 が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｙがハ
ロゲン原子又は式R6-SO2O-（ここで、Ｒ6 は低級アルキ
ル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルキル基で１〜３
置換されていてもよいフェニル基を示す）で表わされる
基である化合物の製造は、例えば以下の反応式〔１〕に
示される一連の工程によって製造される。
【００３８】
【化８】
【００３９】
【化９】
【００４０】（式中、Ｙ1 はハロゲン原子又は式R6-SO2
O-（ここで、Ｒ6 は低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基又は低級アルキル基で１〜３置換されていてもよいフ
ェニル基を示す）で表わされる基を示し、Ｚ1 は水酸基
の保護基を示し、Ｚ2及びＺ3 は同一又は異なっていて
もよく、水素原子、置換基を有していてもよい低級アル
キル基、アシル基又はアミノ保護基を示し、Ｒ1aは低級
アルキル基を示し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ及びｎは前記
と同じ意味を有する）
【００４１】本工程の出発物質は、一般式（Ａ）又は
（Ｃ）で表わされるｏ−ヒドロキシアルキルアニリン誘
導体又はそのヒドロキシ保護体である。ここでＺ1 で示
される水酸基の保護基は、水酸基の保護として通常用い
られるものであればよく、例えばアシル基、トリアルキ
ルシリル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基等が
挙げられる。このうちアシル基としては、アセチル基、
プロピオニル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等が好ま
しく、トリアルキルシリル基としては、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基等が好ましい。
【００４２】本工程ではまず、化合物（Ａ）又は化合物
（Ｃ）を、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応さ
せ、化合物（Ｂ）又は化合物（Ｄ）を得る。この反応は
通常無溶媒で、反応温度８０〜１５０℃で行うことがで
きるが、トルエン、キシレンなどの活性水素を有しない
溶媒を用いて行うことも可能である。化合物（Ｂ）は水
酸基の保護によって化合物（Ｄ）に変換される。保護基
がアシル基の場合、保護は通常水酸基のアシル化に用い
られる反応により行うことができ、例えばＺ1 に対応す
るアシルクロリドと化合物（Ｂ）を、ジクロルメタン、
エーテル、又はアセトンなどの活性水素を有しない溶媒
中で、０℃〜室温において、ピリジン、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在
下又は非存在下に反応させることにより行うことができ
る。ここでＺ1 で示されるアシル基は、通常水酸基の保
護に用いられるものであれば任意であり、例えばアセチ
ル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などである。保護
基がトリアルキルシリル基の場合、保護は通常水酸基の
トリアルキルシリル化に用いられる反応により行うこと
ができ、例えばＺ1 に対応するトリアルキルシリルハラ
イドと化合物（Ｂ）をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はアセトンなどの活性水素を有しない
溶媒中で０〜６０℃において、イミダゾール、トリエチ
ルアミン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下反応さ
せることにより行うことができる。
【００４３】化合物（Ｄ）を環化反応に付して化合物
（Ｅ）を得る。本反応は種々の方法で行うことができる
が、例えば、化合物（Ｄ）を、ジフェニルエーテル、又
はジベンジルエーテルなどの不活性溶媒中１８０〜２７
０℃に加熱する方法、あるいは、ポリリン酸中１００〜
１６０℃に加熱する方法により行うことができる。
【００４４】化合物（Ｅ）の水酸基の保護基を脱離する
ことにより、化合物（Ｆ）を得る。保護基がアシル基の
場合、化合物（Ｅ）をアルコリシスすることにより化合
物（Ｆ）を得る。本反応は、化合物（Ｆ）のカルボキシ
ル基に置換させたいＲ1aに対応するアルコールを溶媒と
して用い、更にベンゼン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドあるいはＮ−メチルピロリ
ドンを同時に溶媒として用いるか、あるいはアルコール
以外の溶媒を用いることなく、触媒量の水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラートあるいは、Ｒ1aに対応する金属アルコラー
トなどの塩基を用いて、室温〜１００℃の間で化合物
（Ｅ）を反応させることにより行うことができる。保護
基がトリアルキルシリル基の場合、化合物（Ｅ）を酸加
水分解することにより化合物（Ｆ）を得る。本反応は、
テトラヒドロフラン、アルコール、エーテル等を溶媒と
して用い、水の存在下あるいは非存在下に酢酸、塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いて行うことができ
る。又は、化合物（Ｅ）をフッ素化合物と反応させて、
化合物（Ｆ）を得ることもできる。本反応は、テトラヒ
ドロフランを溶媒として用い、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオリドを用いて０℃から室温で反応させる
ことにより行うことができる。
【００４５】化合物（Ｆ）を、メシチレンスルホニルヒ
ドロキシアミン、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒ
ドロキシアミンなどのアミノ化剤と反応させることによ
り化合物（Ｇ）を得る。本反応は、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、０〜６０℃程度
の温度で行うことができる。
【００４６】化合物（Ｇ）を環化反応に付すことにより
化合物（Ｈ）を得る。本環化反応は種々の方法で行うこ
とができるが、例えば、化合物（Ｇ）を、トリフェニル
ホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートととも
に、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０〜６０℃程度の
温度で反応させることにより行うことができる。尚、本
環化反応は、所望によりあらかじめアミノ基をＺ2 又は
Ｚ3 で示される低級アルキル基又はアミノ保護基により
保護した後行うことも可能である。ここで、Ｚ2 及びＺ
3 で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基
及びアシル基としては、Ｒ4 で例示したものが挙げら
れ、アミノ保護基としては、Ｒ2 における保護されたア
ミノ基の保護基として例示したものが挙げられる。
【００４７】所望により化合物（Ｈ）をアルキル化又は
アシル化することによって化合物（Ｉ）を得る。アルキ
ル化反応は、所望のアルキル基に対応するジアルキル硫
酸、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のアルキル
化剤を、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン等の溶媒中、室温〜１５０℃程度の温度で化合物
（Ｈ）と反応させることにより行うことができる。アシ
ル化反応は、通常アミノ基のアシル化に用いられる任意
の反応により行うことができ、例えば所望のアシル基に
対応するアシルクロリドと化合物（Ｈ）をジクロルメタ
ン、エーテル又はアセトン中、０℃〜室温において、ピ
リジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム若しくは炭
酸カリウムなどの塩基の存在下又は非存在下に反応させ
ることにより行うことができる。又は、ギ酸又は酢酸な
どの酸若しくはそれらの酸無水物を室温〜１５０℃で反
応させることにより、アシル化反応を行うこともでき
る。
【００４８】化合物（Ｉ）を加水分解すれば、化合物
（Ｊ）が得られる。この反応は、任意の公知反応を用い
ることができるが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液又は炭酸ナトリウム水溶液などの
アルカリ水溶液中、塩酸、若しくは酢酸等の酸性溶液中
でエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドあるいはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシ
ドなどの水と混合しうる溶媒を用いるか、又は溶媒を用
いることなく、化合物（Ｉ）を室温〜１００℃で反応さ
せることにより行うことができる。
【００４９】〔工程−２〕 一般式（１）で表わされる
化合物のうち、Ｒ1 が水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｙがアミノ基、ヒドロキシル基、シクロ低級アルキ
ルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、置
換基を有していてもよい環状アミノ基、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロ低級アルケニル基、式R5-(CH2)m-A-（ここで、Ｒ
5 は水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置
換基を有していてもよい窒素原子を含有する飽和複素環
式基又は置換基を有していてもよいシクロ低級アルキル
基を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍは０〜
３の整数を示す）で表わされる基である化合物は、例え
ば以下の反応式〔２〕に示される工程によって製造され
る。 反応式〔２〕
【００５０】
【化１０】
【００５１】（式中、Ｒ1bは水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｙ2 はアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、置換基を有
していてもよい環状アミノ基、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロ低
級アルケニル基、又は式R5-(CH2)m-A-（ここで、Ｒ5 は
水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい窒素原子を含有する飽和複素環式基
又は置換基を有していてもよいシクロ低級アルキル基を
示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍは０〜３の
整数を示す）で表わされる基を示し、Ｍは水素原子、ア
ルカリ金属原子又は有機金属化合物を示し（但し、Ｙ2
が置換基を有していてもよいシクロ低級アルケニル基で
ある場合のみ、Ｍは有機金属化合物を示す）、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ1 及びｎは前記と同じ意味を有する）
【００５２】すなわち、〔工程−１〕で得た化合物
（Ｋ）に式Y2-Mで表わされる化合物若しくはその塩又は
アルカリ金属アルコラートを反応させることにより、化
合物（Ｌ）が得られる。
【００５３】本反応は、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランあるいは
Ｎ−メチルピロリドンなどの不活性反応溶媒若しくはそ
の混合物中で行うことが望ましい。また、本反応を化合
物（Ｋ）と三フッ化ホウ素又はその錯体あるいは、トリ
ス低級アシルオキシホウ素とを不活性溶媒中にて反応さ
せることによって得られるキレート化合物の存在下に行
い、キレート塩の状態で当該アミン化合物と反応させる
ことも可能である。反応温度は、５０〜２００℃が好ま
しく、８０〜１５０℃がより好ましい。本反応は、トリ
エチルアミン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、アルカリ金
属炭酸塩などの塩基を用いて、発生するハロゲン化水素
を中和しながら行うことが好ましい。また反応に用いる
アルカリ金属アルコラート又はアミンを過剰に用いるこ
とにより、発生するハロゲン化水素を中和する方法も可
能である。また、Ｙ2 が置換基を有していてもよいシク
ロ低級アルケニル基の場合は、Ｍは有機金属化合物を示
すが、有機金属化合物としてはトリブチルスズ等のトリ
アルキルスズが好ましく、反応はテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）
パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム(II)クロリド等のパラジウム触媒を用
いて行うのが好ましい。本反応では、生成物が塩の形で
得られることがあるが、必要な場合にはこれを、酢酸、
トリフロロ酢酸、塩酸などの酸、又は炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の塩基で処理することにより遊離の形に生成物を変換す
ることが可能である。
【００５４】本反応において、Y2-Mで表わされる化合物
の中に、水酸基、メルカプト基、カルボキシル基又はア
ミノ基が置換している場合には、上記反応における化合
物（Ｌ）の収率が著しく低下する場合があるが、そのよ
うな場合には、当該化合物の中の水酸基、メルカプト
基、カルボキシル基又はアミノ基を適当な保護基で修飾
したのち、反応式〔２〕で示される反応工程に付し、し
かるのちに得られた化合物の脱保護を行うことにより良
好な収率が得られる。この場合の保護基としては、公知
の任意の保護基を用いることができるが、例えば水酸基
に対しては、アシル基、アルコキシカルボニル基又はベ
ンジル基；メルカプト基に対しては、アシル基又はエチ
ルチオ基；カルボキシル基に対してはベンジル基；アミ
ノ基に対しては、アシル基、アルコキシカルボニル基、
ベンジル基などを用いることができ、これらの保護基は
酸加水分解、塩基加水分解又は接触水素添加などの公知
の適当な方法によって除去することができる。
【００５５】〔工程−３〕 一般式（１）で表わされる
化合物のうち、Ｒ1 がカルボキシ保護基である化合物は
例えば以下の反応式〔３〕に示される工程によって製造
される。 反応式〔３〕
【００５６】
【化１１】
【００５７】（式中、Ｒ1cはカルボキシ保護基を示し、
Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ2 、Ｒ3、
Ｒ4 、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ意味を有する） すなわち、化合物（Ｍ）にハロゲン化物(R1c-X1)を反応
させることにより、化合物（Ｎ）が得られる。
【００５８】反応は、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの塩基の共存下、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどの不活性溶媒を用いて、室温〜１００℃
の温度で行うことが好ましい。本工程においても、〔工
程−２〕で説明したようなＹ上の置換基による収率の低
下がおきる場合があるが、この問題は〔工程−２〕に説
明した方法と同様にして解決することができる。
【００５９】以上〔工程−１〕、〔工程−２〕及び〔工
程−３〕によって本発明による新規三環性化合物（１）
の製造法の一例を示したが、本発明による化合物の製造
法は上記の製法に限定されるものではない。例えば、化
合物（Ｉ）で示されるもののうち、Ｒ3 が水素原子でｎ
＝１であるものは以下に示す反応式〔４〕で示される
〔工程−４〕から〔工程−７〕によっても得ることがで
きる。 反応式〔４〕
【００６０】
【化１２】
【００６１】
【化１３】
【００６２】（式中、Ｒ2aは水素原子又はハロゲン原子
を示し、Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ水素原子又はカルボキ
シ保護基を示し、Ｚ4 は脱離基を示し、Ｒ4 、Ｘ及びＹ
1 は前記と同じ意味を有する）
【００６３】〔工程−４〕化合物（Ｐ）又はその塩は、
化合物（Ｏ）又はその塩を共役２重結合化合物（Ｑ）と
マイケル付加反応させることにより製造することができ
る。化合物（Ｏ）及び（Ｐ）の好適な塩は化合物（１）
について例示したものを参照すればよい。反応は塩基又
はルイス酸の存在下に行われる。好適な塩基としては、
例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ
金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土
類金属水素化物、例えばカリウムｔ−ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、フッ化カリウム等が挙げられ
る。好適なルイス酸としては、例えば臭化亜鉛、塩化亜
鉛等のハロゲン化亜鉛、例えば臭化マグネシウム、塩化
マグネシウム等のハロゲン化マグネシウム、例えば四塩
化チタン、テトラエトキシチタン、テトラプロポキシチ
タン等のチタン化合物、三フッ化ホウ素等が挙げられ
る。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドンのような溶媒中又はこれらの
混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他いかなる溶媒でも反応を行うことができ
る。溶媒又はルイス酸使用時の補助剤として、例えばジ
エチルエーテル、１，２−エポキシプロパン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のルイス酸性を修飾するエー
テル結合を有する化合物を用いることができる。反応温
度は特に限定されないが、通常は加熱下に反応が行われ
る。
【００６４】〔工程−５〕化合物（Ｒ）又はその塩は、
化合物（Ｐ）又はその塩を閉環反応に付することにより
製造することができる。化合物（Ｒ）の好適な塩は、化
合物（１）について例示したものを参照すればよい。Ｚ
4 で示される脱離基としては、例えばフッ素原子等のハ
ロゲン原子が挙げられる。閉環反応は塩基の存在下に行
われる。好適な塩基、溶媒の例としては、〔工程−４〕
について例示したものを参照すればよい。反応温度は特
に限定されないが、通常は加熱下に反応が行われる。反
応条件（例えば溶媒としてジメチルスルホキシドを使用
する）によっては、〔工程−４〕のマイケル付加により
〔工程−５〕の閉環反応が続いて起こり、反応は全体と
して１工程で進行する。
【００６５】〔工程−６〕化合物（Ｓ）又はその塩は、
化合物（Ｒ）又はその塩を加溶媒分解反応に付すること
により製造することができる。化合物（Ｓ）の好適な塩
は化合物（１）について例示したものを参照すればよ
い。加溶媒分解反応は塩基、又は酸（ルイス酸も含む）
の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマ
グネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属又はそれ
らの水酸化物又は炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン等のような無機塩基及び有機塩基が
挙げられる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、氷
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸及び例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばトリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のよ
うなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソール、フ
ェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好まし
い。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
のような溶媒中又はそれらの混合物中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶
媒でも反応を行うことができる。液状の塩基又は酸も溶
媒として使用することができる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われ
る。
【００６６】〔工程−７〕化合物（Ｉ−１）又はその塩
は、化合物（Ｓ）又はその塩を脱カルボン酸反応に付す
ることにより製造することができる。化合物（Ｉ−１）
の好適な塩は化合物（１）について例示したものを参照
すればよい。この反応は、窒素等の不活性気体の雰囲気
下加熱することにより、又は還元のような常法に従って
行われる。反応は、通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドのような溶媒中又はそれらの混合物中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
行われる。
【００６７】上記〔工程−４〕から〔工程−７〕による
方法によれば、Ｒ2aがハロゲン原子である化合物（Ｉ−
２）を特に効率よく得ることができ、更に、化合物（Ｉ
−２）を以下の反応式〔５〕で示される〔工程−８〕及
び〔工程−９〕に付すことにより、アミノ基を有する化
合物（Ｉ−３）へ容易に導くことができる。反応式
〔５〕
【００６８】
【化１４】
【００６９】（式中、Ｒ2bはハロゲン原子を示し、Ｒ10
はアミノ保護基を示し、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｘ及びＹ1 は前記
と同じ意味を有する）
【００７０】〔工程−８〕化合物（Ｔ）又はその塩は、
化合物（Ｉ−２）又はその塩をアミン化合物（Ｕ）又は
その塩と反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｔ）の好適な塩は化合物（１）について例示し
たものを参照すればよい。Ｒ10で示されるアミノ保護基
としては、Ｒ2 における保護されたアミノ基の保護基と
して例示したものが挙げられる。この反応は、酸受容
体、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの存在下に、
化合物（Ｕ）又はその塩を化合物（Ｉ−２）又はその塩
に対して当量ないし、やや過剰量使用して行うのが一般
的であるが化合物（Ｕ）を過剰に用いて酸受容体として
の役割を兼ねさせてもよい。反応は通常、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエーテ
ル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのようなハロゲ
ン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリルあるいはピリジン
等、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は加熱下に反応が行われる。
【００７１】〔工程−９〕化合物（Ｉ−３）又はその塩
は、化合物（Ｔ）又はその塩をアミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。化合物（Ｉ−
３）の好適な塩は化合物（１）について例示したものを
参照すればよい。アミノ保護基の脱離反応としては、通
常の加水分解の反応条件や、通常の接触還元の反応条件
をいずれも適用できる。具体的には、加水分解の場合、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、
炭酸カリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の
鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、
水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル
等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中
にて行われる。該反応は、通常室温〜２００℃、好まし
くは室温〜１２０℃付近で行われる。また、接触還元の
場合には、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金
等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エ
チル、水などの溶媒又はこれらの混合溶媒中で通常大気
圧〜１００気圧の水素気流下攪拌することにより行われ
る。反応温度は通常室温〜１００℃付近であり通常１〜
４８時間で反応は終了する。
【００７２】また、特にＹで示される基においては、種
々の公知の方法によってその中に存在する置換基の相互
変換が可能である。〔工程−２〕において、上記相互変
換の一例を保護基の付与及び脱保護として一部記述した
が、その他の反応例の一部を示すと例えば次のようなも
のが挙げられる。これらは水酸基からハロゲン原子への
変換；水酸基、メルカプト基、一級及び二級アミノ基の
アシル化；ハロゲン原子からアミノ基あるいはシアノ基
への変換；アルコキシカルボニル基、ベンジル基、アシ
ル基の除去；水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、一
級及び二級アミノ基のアルキル化；アルケニル基からア
ルキル基への変換；置換基同士の結合による環化反応な
どである。
【００７３】なお、〔工程−１〕の出発物質（Ａ）又は
（Ｃ）のうち、ｎ＝０である化合物の製造方法は、例え
ば特開平２−１５７２８２号公報に示されている。また
ｎ＝１である化合物については以下に示す反応式〔６〕
及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２
５，１５６７（１９８８）記載の方法によって製造する
ことが可能であり、更に詳細には参考例に記載の方法及
びそれに均等な方法により製造することができる。 反応式〔６〕
【００７４】
【化１５】
【００７５】（式中、Ｚ5 は水素原子又はアシル基を示
し、Ｒ2 、Ｘ及びＹ1 は前記と同じ意味を有する） Ｚ5 のアシル基の好適な例としてはＺ1 のアシル基につ
いて説明したものと同じものが挙げられる。また、〔工
程−４〕の出発物質（Ｏ）は例えば下記に示される反応
式〔７〕により製造される。 反応式〔７〕
【００７６】
【化１６】
【００７７】（式中、Ｒ11は低級アルキル基を示し、Ｒ
12はアミノ保護基を示し、Ｚ6 は脱離基を示し、Ｒ1 、
Ｒ2a、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ1 及びＺ4 は前記したものと同じ意
味を有する） ここで、Ｒ12で示されるアミノ保護基としてはＲ2 にお
ける保護されたアミノ基の保護基として例示したものと
同様のものが挙げられ、Ｚ6 で示される脱離基として
は、Ｚ4 で示したものと同様のものが挙げられる。出発
物質（Ｏ）の合成法に使用すべき試薬及び例えば溶媒、
反応温度等の反応条件については例えば後記の製造例を
参照すればよい。また、合成法における出発物質（イ）
は、例えば特開昭５９−２１２４７４号に記載されてい
る。また、本明細書において、化合物の置換基の説明あ
るいは好適な例示が特になされていないものはそれぞれ
他の化合物について説明した対応する置換基と同様なも
のを参照することができる。
【００７８】
【作用】
（１） 抗菌作用 本発明化合物（１）の代表的なものについて、日本化学
療法学会標準法〔ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、
第１号、第76〜79頁（1981年）〕に準じ、最小発育阻止
濃度〔MIC:μｇ／ml〕を測定した。結果を表１に示す。
尚表中の化合物番号は実施例に示したとおりである。
【００７９】
【表１】
【００８０】（２） 吸収・*** 本発明化合物の経口投与における吸収性及び***性を次
の方法にて尿中回収率及び胆汁中回収率を測定すること
により試験した。
【００８１】（ａ） 尿中回収率 一夜絶食させた６週齢の雄性JCL-SD系ラット１群３匹
に、被験化合物を0.5 ％メチルセルロース液で２０mg／
１０ml／kgに調製した後、経口ゾンデを用いて経口投与
した。サンプリングは０〜６時間及び６〜24時間の尿を
採集することにより行った。尿試料中の被験化合物濃度
をバチルス サブチリス ATCC 6633 を試験菌とする薄
層ディスク法により検定し、24時間の尿中***率を求め
た。
【００８２】（ｂ） 胆汁中回収率 被験化合物を尿中回収率測定の場合と同様に調製した
後、総胆管にポリエチレンチューブを挿入したラットに
経口投与し、２４時間にわたって採取した胆汁を採取し
た。胆汁中の被験化合物濃度を前記と同様の方法で検定
し、２４時間の胆汁中***率を求めた。得られた結果を
表２に示す。
【００８３】
【表２】
【００８４】上記の如く、本発明化合物（１）及びその
塩はいずれも新規化合物であり、グラム陰性菌及びグラ
ム陽性菌に対して極めて優れた抗菌活性を示し、かつ経
口吸収率が高いものである。
【００８５】本発明化合物（１）は、抗菌剤として使用
する場合、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若
しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得
る担体とともに組成物として処方することができる。
【００８６】注射剤のための本発明による組成物の形態
としては製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸
濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希
釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ
油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチ
ルが包含される。このような組成物は補助剤、例えば防
腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することがで
きる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる
濾過により、又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の
滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態
で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
点眼投与のための製剤は、好ましくは本化合物に加え
て、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加え
ることができる。
【００８７】経口投与のための固形製剤にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が包含される。この
固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化に
おいて不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させることが
できる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩衝剤
をも包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶性被膜を施
すこともできる。
【００８８】経口投与のための液体製剤には、当業者間
で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬
上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリ
キシール剤が包含される。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、な
らびに甘味、調味及び香味剤をも配合することができ
る。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合
物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックス
を含有していてもよい。
【００８９】本発明化合物（１）の投与量は投与される
化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の
要因によって左右されるが、一般に一日当り約0.1〜100
0mg／kg、特に約１〜１００mg／kgが好ましい。また、
所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与するこ
ともできる。
【００９０】
【発明の効果】本発明化合物（１）及びその塩は抗菌剤
として極めて価値あるものであり、人体及び動物用の医
薬品として、また魚病薬、農薬、食品の保存剤として使
用することができる。更に本発明の化合物は抗ウイルス
作用、特に抗ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）作用を有
することが期待でき、エイズの予防又は治療に効果を有
すると考えられる。
【００９１】
【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。なお、この参考例及び実施例における本発明の
新規な三環性化合物の位置番号を、ｎが０及び１である
化合物について例示すると次の通りである。
【００９２】
【化１７】
【００９３】参考例１ ２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル酢酸（１） ６０％水素化ナトリウム６４ｇを２００mlのテトラヒド
ロフランに加え、氷冷下、攪拌している中に、マロン酸
ジエチル２５８ｇを４００mlのテトラヒドロフランに溶
解したものを、反応温度２０℃を超えないように、１時
間４０分かけて滴下した。続いて、２，３，４−トリフ
ルオロニトロベンゼン１４２ｇの２００mlテトラヒドロ
フラン溶液を、上記反応溶液を氷冷下、攪拌している中
に、反応温度10℃を超えないように２時間かけて滴下し
た。室温で２時間反応後、酢酸１００mlを加え、テトラ
ヒドロフランを留去した。残渣に、１ｌのクロロホル
ム、1.5 ｌの水、１００mlの濃塩酸を加えて分液し、有
機層を分取し、溶媒を留去した。残渣に、２５０mlの４
規定塩酸、２００mlの酢酸を加え、１１時間加熱還流し
た。内溶液の１５０mlを常圧下留去し、５０mlの酢酸、
５０mlの水を加えて３１時間加熱還流した。放冷後、析
出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗った後、４
００mlのメタノールに溶解した。活性炭で処理したの
ち、溶媒を留去した。析出晶をジイソプロピルエーテル
に分散、濾取し、１００ｇの標題化合物（１）を得た
（収率５６％）。
【００９４】参考例２ ジエチル｛２−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジ
フルオロアニリノ｝メチレンマロネート（２） 水素化ホウ素ナトリウム19.8ｇをテトラヒドロフラン６
０mlに加え、氷冷下、１０℃以下で、２，３−ジフルオ
ロ−６−ニトロフェニル酢酸６０ｇ（２７６mmol) のテ
トラヒドロフラン２０ml溶液を１時間かけて滴下した。
続いて、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体９０mlのテ
トラヒドロフラン１２０ml溶液を、１０℃以下で１時間
かけて滴下した。氷冷下、１５分、室温で２０分攪拌し
た。塩化メチレン 1.5ｌ、氷水1.2 ｌに炭酸水素ナトリ
ウム８４ｇを加え、よく攪拌しながら、反応溶液をゆっ
くり加えた。そのまま一晩攪拌した。有機層を分取し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。６１ｇの
油状の３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）ニトロベンゼンを得た。この油状物にトリエチルア
ミン５８ml（４１４mmol）、塩化メチレン５００mlを加
え、氷冷下、アセチルクロリド１９ml（３３１mmol）の
塩化メチレン１００ml溶液を滴下した。１時間３０分攪
拌した後、アセチルクロリド５mlを追加し、３０分後、
水２００mlで２回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。76.5ｇの２−（２−アセトキシエチ
ル）−３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンを得た。
【００９５】鉄粉４３ｇ、濃塩酸４mlを、水４５０ml、
エタノール１００mlに加え、８０℃で加熱し、よく攪拌
しながら、ニトロ体を３０分かけて滴下した。そのまま
１時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル５００mlを加え、
不溶物を濾過し、有機層を分取した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、61.8ｇの２−（２−アセトキ
シエチル）３，４−ジフルオロアニリンを得た。これに
エトキシメチレンマロン酸エチル６０ｇ（２７６mmol）
を加え、１２０℃で５時間加熱した。放冷後、結晶を濾
取し、エーテルで洗い、標題化合物（２）を78.2ｇ得た
（収率７４％）。
【００９６】参考例３ エチル ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−
（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３−カルボキシレ
ート（３） 参考例２で得られた化合物（２）７８ｇ（２０３mmol）
を、ダウサームA1.01に加え、２分間、沸騰させた。放
冷後、析出晶を濾取した。エーテルで洗い、エチル ８
−（２−アセトキシエチル）−６，７−ジフルオロ−４
−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレートとエチル
８，９−ジフルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ij］キノリン−５−カルボキシレートと
の混合物を３２ｇ得た。得られた混合物、ナトリウムエ
トキシド4.26ｇをエタノール７３０mlに加え、一日加熱
還流した。室温まで放冷後、析出したピロロキノリン誘
導体の結晶5.1ｇを濾取し、濾液を１５０mlまで濃縮し
た。結晶を濾取し、エタノール、エーテルの順に洗っ
た。標題化合物（３）を23.8ｇ得た（収率４０％）。
【００９７】参考例４ エチル １−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−（２−
ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボキシレート（４） 参考例３で得られたキノリン体（３）6.13ｇ（２０mmo
l）、無水炭酸カリウム8.8 ｇ（６０mmol）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００mlに加え、室温で４時間
攪拌した。メシチレンスルホニルヒドロキシアミン含水
物２０ｇ(NET１７ｇ,82mmol)をを塩化メチレン１００ml
に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、氷冷下、２０分か
けて滴下した。そのまま一晩攪拌した。塩化メチレンを
減圧下留去し、水１００mlを加え、室温で３０分攪拌し
た。結晶を濾取し、水、エタノール、エーテルの順に洗
った。3.30ｇの標題化合物（４）を得た（収率５３
％）。
【００９８】実施例１ エチル ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノ
リン−８−カルボキシレート（５） 参考例４で得られた１−アミノキノロン（４）11.3ｇ
（３６mmol）、トリフェニルフォスフィン15.1ｇ（５８
mmol）をテトラヒドロフラン３００mlに加え、室温下、
ジエチル アゾジカルボキシレート9.9g（５７mmol）の
テトラヒドロフラン５００ml溶液を３時間半かけて滴下
した。そのまま３時間攪拌し、溶媒を留去した。結晶を
エタノールに分散させ、濾取した。エタノール、エーテ
ルの順に洗い、9.5ｇの標題化合物（５）を得た（収率
８９％）。1H-NMR(DMSO-d6 ) 1.27(t,J=7.3Hz,3H), 2.95(t,J=5.1Hz,2H), 3.31(s,3
H),3.40(t,J=5.8Hz,2H), 4.21(q,J=7.3Hz,2H), 6.86(t,
J=6.6Hz,1H), 7.91(dd,J=11.0Hz,J=8.8Hz,1H),8.42(s,1
H)
【００９９】実施例２ （１） メチル ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ij］シンノリン−８−カルボキシレート
（６） 実施例１で得られたピリドシンノリン（５）9.5g（３３
mmol）にジメチル硫酸９５mlを加え、１００〜１２０℃
で８時間加熱した。放冷後、無水炭酸カリウム１３７ｇ
を加えた水９００mlに加え、３０分室温で攪拌した。ク
ロロホルム８００mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（シリカゲル２５０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）
で精製し、得られた結晶を濾取し、エーテルで洗い、5.
3gの標題化合物（６）を得た（収率５６％）。1 H-NMR(CDCl3 ) 2.87(s,3H), 3.09(t,J=6.2Hz,2H), 3.50(t,J=6.2Hz,2
H),3.93(s,3H), 8.17(dd,J=9.6Hz,J=9.5Hz,1H), 8.61
(s,1H)
【０１００】（２） 実施例２（１）と同様にして下記
の化合物（７）を得た。エチル ４，５−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−エチル−７−オキソ−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノリン−８−カルボ
キシレート（７）1 H-NMR(CDCl3 ) 1.19(t,J=6.9Hz,3H), 1.41(t,J=7.0Hz,3H), 2.96-3.06
(m,4H),3.56(t,J=6.9Hz,2H), 4.39(q,J=7.0Hz,2H),8.14
(dd,J=9.5Hz,9.5Hz,1H),8.54(s,1H)
【０１０１】実施例３ （１） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ij］シンノリン−８−カルボン酸（８） 実施例２（１）で得られたメチルエステル（６）5.3g
（１８mmol）をテトラヒドロフラン２５０mlに加え、加
熱還流下、水酸化ナトリウム0.76ｇ（１９mmol）の１０
０mlの水溶液を加え、１時間半加熱還流を続けた。放冷
後、氷冷下、クエン酸水和物4.2g（２０mmol）を加え、
中和し、氷冷下１時間攪拌した。固体を濾取した。水、
エタノール、エーテルの順に洗い、3.78ｇの標題化合物
（８）を得た（収率７５％）。 無色粉末 融点 264-265℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 2.88(s,3H), 3.14(t,J=5.9Hz,2H), 3.54(t,J=5.9Hz,2
H),8.18(dd,J=11Hz,J=8Hz,1H), 8.82(s,1H)
【０１０２】（２） 実施例２（１）で得られたメチル
エステル（６）29.1ｇを濃塩酸８０ml、酢酸３２０mlに
加え、３時間半、加熱還流した。放冷後、水５００mlを
加え、結晶を濾取した。水、エタノール、エーテルの順
に洗い、23.2ｇの粗結晶を得た。得られた粗結晶を、エ
タノール、クロロホルムで再結晶し、２１ｇの標題化合
物（８）を得た（収率８０％）。 無色プリズム晶 融点 264-265℃(decomp.)
【０１０３】（３）〜（４） 実施例３（２）に従い、
下記化合物（９）及び化合物（１０）を得た。 ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シ
ンノリン−８−カルボン酸（９） 無色プリズム晶 融点 231-232.5℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.09(t,J=7.3Hz,3H), 3.01-3.12(m,4H), 3.61(t,J=5.9H
z,2H),8.16(dd,J=10.3Hz,10.3Hz,1H), 8.71(s,1H) ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−
１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノリン−８
−カルボン酸（１０） 無色粉末 融点 265℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6) 3.03, 3.47(each brs,each 2H), 7.27(brs,1H),8.12(d
d,J=8.4Hz,8.4Hz,1H),8.68(s,1H)
【０１０４】実施例４（Ａ法） （１） ４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキ
ソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノリン
−８−カルボン酸（１１） 実施例３（１）で得られた４，５−ジフルオロ体（８）
５０mg(0.18mmol)、３−アミノピロリジン８０mg(0.93m
mol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに加え、１
００℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、トルエンで共
沸した。エタノールを加え、固化し、濾取した。エタノ
ール、エーテルの順に洗い、５０mgの標題化合物（１
１）を得た（収率８１％）。 無色粉末 融点 217-218℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6) 1.65-1.76(m,1H), 2.01-2.11(m,1H), 2.91(s,3H),2.95
(t,J=5.5Hz,2H), 3.27-3.76(m,7H), 7.81(d,J=14.2Hz,1
H),8.66(s,1H) （２）〜（２２）Ａ法に従い、下記表３〜表７に示す化
合物（１２）から化合物（２９）及び化合物（１０１）
から化合物（１０３）を得た。
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】実施例５（Ｂ法） （１） ４−（シス（−）３−アミノ−４−メチルピロ
リジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ij］シンノリン−８−カルボン酸（３０） 実施例３（１）で得られた、４，５−ジフルオロ体
（８）1.0g(3.6mmol) 、シス（−）３−アミノ−４−メ
チルピロリジン ２塩酸塩0.93ｇ(5.4mmol) 及び１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン2.95
ｇ(19.4mmol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml
に加え、１１０〜１２０℃で４０分加熱した。溶媒を留
去した。トルエンで共沸し、エタノール２０ml、酢酸1.
2gを加えた。室温に放置し、析出固体を濾取した。固体
をエタノール、エーテルの順に洗い、７５０mgの標題化
合物（３０）を得た（収率５８％）。 黄色粉末 融点 160-162℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.07(d,J=6.6Hz,3H), 2.39-2.44(m,1H), 2.91(s,3H),2.
95(brs,2H), 3.21-3.70(m,6H), 3.94-3.99(m,1H),7.82
(d,J=14.3Hz,1H), 8.67(s,1H) この実施例で得られた粉末をエタノールと水の混合溶媒
で再結晶を行い、Ｘ線解析に付した。この結晶のピロリ
ジン環上の３−アミノ基と４−メチル基とのトーション
アングルは48.9°であることから、この配位はシスであ
ることが確認された。（２）〜（２６） Ｂ法に従い、
下記表８〜表１２に示す化合物（３１）から化合物（５
４）及び化合物（１０４）を得た。
【０１１１】
【表８】
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
【０１１６】実施例６（Ｃ法） （１） ４−｛３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］
オクタン−３−イル｝−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ij］シンノリン−８−カルボン酸 塩酸
塩（５５) 実施例３（１）で得られた、４，５−ジフルオロ体
（８）５０mg(0.18mmol)、３−ｔ−ブトキシカルボニル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン炭酸
塩９２mg(0.34mmol)、及び１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン１０９mg（0.72mmol）
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに加え、１１０
〜１２０℃で４０分加熱した。溶媒を留去し、クロロホ
ルム２０ml、水１０mlを加え、クエン酸で酸性にした。
有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。
トルエンで共沸し、残渣にエタノールを加え、固体を分
散させ、濾取した。固体をエタノール、エーテルの順に
洗い、４０mg得た。得られた固体に、酢酸0.9ml を加
え、続いて、濃塩酸0.2mg を加え、室温で１５分攪拌
し、溶媒を留去した。
【０１１７】エタノールで共沸し、残渣にエタノールを
加え、固体を分散させ、濾取した。エタノール、エーテ
ルの順に洗い、２５mgの標題化合物（５５）を得た（収
率３４％）。 黄色粉末 融点 265-269℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 2.91(s,3H), 2.93-3.19(m,6H), 3.29-3.59(m,8H),7.92
(d,J=13.2Hz,1H), 8.74(s,1H), 9.06(brs,2H) （２）〜（１８） Ｃ法と同様にして下表１３〜１６に
示す化合物（５６) から化合物（７１) 及び化合物（１
０５）を得た。
【０１１８】
【表１３】
【０１１９】
【表１４】
【０１２０】
【表１５】
【０１２１】
【表１６】
【０１２２】実施例７（Ｄ法） （１） ５−フルオロ−４−｛（３−ピロリジン−３−
イル）オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノ
リン−８−カルボン酸 塩酸塩（７２) 実施例３（１）で得られた、４，５−ジフルオロ体
（８）２７８mg（１mmol）、１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ピロリジノール３７４mg（２mmol）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３mlに加え、室温下、６０％水
素化ナトリウム１２０mg（３mmol）を加え、そのまま１
時間攪拌し、溶媒を留去した。クロロホルム１５ml、水
１０mlを加え、クエン酸酸性にした。有機層を分取し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。トルエンで共沸
し、エーテルを加え、固体を分散させ、濾取し３１４mg
の固体を得た。得られた１８０mgの固体に、室温下、酢
酸４mlを加え、続いて、濃塩酸１mlを加え、そのまま１
５分攪拌し、溶媒を留去した。エタノールで共沸し、残
渣にエタノールを加え、固体を分散した。固体を濾取
し、エタノール、エーテルの順で洗い、１４４mgの標題
化合物（７２) を得た（収率６７％）。
【０１２３】淡黄色粉末 融点 241℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6) 2.12-2.31(m,2H), 2.89(s,3H), 2.98-3.59(m,8H), 5.40
(brs,1H),8.06(d,J=12.1Hz,1H), 8.78(s,1H), 9.60,9.7
5(each brs,each 1H) （２）〜（４） Ｄ法と同様にして下表１７に示す化合
物（７３) から化合物（７５) を得た。
【０１２４】
【表１７】
【０１２５】実施例８（Ｅ法） ５−フルオロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ij］シンノリン−８−カルボン酸（７６)実施例３
（１）で得られた、４，５−ジフルオロ体（８）５０mg
(0.18mmol)、ナトリウムメトキシド３０mgを、メタノー
ル５mlに加え、５時間半加熱還流した。放冷後、酢酸0.
5ml 、メタノール１０mlを加え、析出固体を濾取した。
メタノール、エーテルの順に洗い、５０mgの標題化合物
（７６) を得た（収率９６％）。 無色粉末 融点 236-241℃1 H-NMR(DMSO-d6) 2.86(s,3H), 3.04(t,J=5.9Hz,2H), 3.50(t,J=6.2Hz,2
H),4.10(s,3H), 8.02(d,J=12.5Hz,1H), 8.76(s,1H)
【０１２６】実施例９ （１） ４−（シス（−）３−アミノ−４−メチルピロ
リジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ij］シンノリン−８−カルボン酸 塩酸塩（７
７) 実施例５（１）で得られた化合物（３０) 5.1gを酢酸１
１０mlに溶解し、濃塩酸２５mlを加え、室温で一晩攪拌
した。結晶を濾取し、エタノール、エーテルの順に洗
い、4.6gの粗結晶を得た。濾液を留去し、エタノール８
０mlを加え、析出した結晶を濾取した。粗結晶を合わせ
て、エタノールで再結晶し、4.61ｇの標題化合物（７
７）を得た。 黄色プリズム晶 融点 211-214℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.15(d,J=7.0Hz,3H), 2.57-2.70(m,1H), 2.91(s,3H),3.
07(brs,2H), 3.30-3.72(m,5H), 3.84(brs,1H),4.04-4.1
4(m,1H), 7.84(d,J=14.3Hz,1H), 8.68(s,1H)
【０１２７】（２） ４−（シス（−）３−アミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ij］シンノリン−８−カルボン酸
トシル酸塩（７８) 実施例５（１）で得られた、化合物（３０）3.2gをクロ
ロホルム１１０ml、メタノール１１０mlに溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸水和物6.37ｇのメタノール４０ml溶
液を加え、室温で４０分攪拌した。溶媒を留去し、結晶
をエタノールに分散し、濾取し、エタノール、エーテル
の順に洗い、4.52ｇの粗結晶を得た。エタノール−水の
混合溶媒で再結晶し、3.59ｇの標題化合物（７８) を得
た。 無色針状晶 融点 258-260℃1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.12(d,J=6.9Hz,3H), 2.28, 2.91(eachs,each 3H),2.60
-2.70(m,1H), 3.00(brs,2H), 3.35-3.68(m,5H),3.88(br
s,1H), 4.01-4.06(m,1H), 7.10 (d,J=7.7Hz,2H),7.45
(d,J=8.0Hz,2H), 7.86(d,J=13.9Hz,1H), 8.69(s,1H) （３）〜（７） 実施例９（２）に従い、下記表１８に
示す化合物（７９) から化合物（８３) を得た。
【０１２８】
【表１８】
【０１２９】実施例１０ （１） ４−｛シス（−）３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノアセチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１
−イル｝−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−i
j］シンノリン−８−カルボン酸（８４) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン３５０mg（２mmo
l）、及びＮ−メチルモルホリン２０２mg（２mmol）を
塩化メチレン６mlに加え、寒剤で氷冷し、クロロ炭酸イ
ソブチル0.26ml（２mmol）を加えた。２０分後、実施例
５（１）で得られた、化合物（３０）７１６mg（２mmo
l）を加え、室温で３０分攪拌した。水１０mlを加え、
クエン酸で酸性にした。有機層を分取し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチル−エーテルで
固化し、濾取した。７７６mgの標題化合物（８４) を得
た（収率７５％）。 黄色粉末 融点 142-145℃1 H-NMR(CDCl3 ) 1.12(d,J=7.0Hz,3H), 1.45(s,9H), 2.54-2.65(m,1H),2.
87(brs,2H), 2.95(s,3H), 3.42-3.55(m,5H),3.83-3.89
(m,2H), 3.98-4.05(m,1H),4.62, 5.46, 7.05(each brs,
each 1H), 7.70(d,J=13.5Hz,1H),8.63(s,1H) （２）〜（４） 実施例１０（１）に従い、下記表１９
に示す化合物（８５）から化合物（８７）を得た。
【０１３０】
【表１９】
【０１３１】実施例１１ （１） ４−｛シス（−）３−（アミノアセチルアミ
ノ）−４−メチルピロリジン−１−イル｝−５−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノリン−８−
カルボン酸 塩酸塩（８８） 実施例１０（１）で得られた化合物（８４) ７５０mg
(1.5mmol) をジオキサン１０ml、エタノール１０mlに加
え、４規定塩酸ジオキサン2.5ml を加えた。室温で１時
間攪拌した。溶媒を留去した。粉末を濾取し、エタノー
ル、エーテルの順に洗った。３２４mgの標題化合物（８
８) を得た（収率４９％）。 黄色粉末 融点 196℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.01(d,J=6.6Hz,3H), 2.91(s,3H), 3.00(brs,2H),3.30-
3.70(m,7H), 4.06, 4.49(each brs,each 1H),7.83(d,J=
14.3Hz,1H), 8.13, 8.67(each brs,each 2H) （２）〜（８） 実施例１１（１）に従い、下記表２０
及び表２１に示す化合物（８９) から化合物（９４) 及
び化合物（１０６）を得た。
【０１３２】
【表２０】
【０１３３】
【表２１】
【０１３４】実施例１２ ４−｛シス（−）３−（２−アミノ−３−メチルブタノ
イル）アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル｝−５
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキ
ソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ij］シンノリン
−８−カルボン酸 塩酸塩（９５) 実施例１０（３）で得られた、化合物（８６) ８５０mg
（1.4mmol ）をメタノール６０ml、酢酸１０mlに加え、
５％パラジウム炭素３００mgを加え、水素雰囲気下、一
晩攪拌した。パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し
た。メタノール１０mlに溶解し、４規定塩酸ジオキサン
２mlを加えた。溶媒を留去した。粉末を濾取し、エタノ
ール、エーテルの順に洗った。６００mgの標題化合物
（９５) を得た（収率８７％）。 黄色粉末 融点 198-199.5℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 0.93(d,J=6.6Hz,6H), 1.07(d,J=6.6Hz,3H), 2.05-2.15
(m,1H),2.91(s,3H),3.02(brs,2H), 3.30-3.50(m,3H),3.
62(t,J=8.4Hz,2H), 3.80, 4.04, 4.48(each brs,each 1
H),7.82(d,J=14.3Hz,1H), 8.29(brs,2H), 8.66(s,1H),
8.73(d,J=7.7Hz,1H)
【０１３５】実施例１３ ４−｛シス（−）３−（（２−アミノ−３−メチルブタ
ノイル）アミノアセチルアミノ）−４−メチルピロリジ
ン−１−イル｝−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ij］シンノリン−８−カルボン酸 塩酸塩（９６) （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリル）グリシン ｐ−
ニトロフェニルエステル７５８mg（２mmol）、トリエチ
ルアミン２０２mg（２mmol）、及び実施例５（１）で得
られた化合物（３０) ７１６mg（２mmol）を塩化メチレ
ン１０mlに加え、室温で一晩攪拌した。水１０mlを加
え、クエン酸で酸性にした。有機層を分取し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチル−エーテ
ルで固化し、濾取した。メタノール１０mlに加え、４規
定塩酸ジオキサン2.5ml を加えた。室温で３０分攪拌し
た後、溶媒を留去した。粉末を濾取し、エタノール、エ
ーテルの順に洗った。６１８mgの標題化合物（９６) を
得た（収率５８％）。 黄色粉末 融点 189-191℃1 H-NMR(DMSO-d6) 0.94-1.00(m,9H), 2.00-2.18(m,1H), 2.91(s,3H), 3.01
(brs,2H),3.30-3.55(m,4H), 3.65(brs,2H), 3.73-3.89
(m,1H),3.94-4.05(m,2H), 4.47(brs,1H), 7.82(d,J=14.
3Hz,1H),8.22(brs,3H), 8.66(s,1H), 8.74(brs,1H)
【０１３６】実施例１４ エチル １−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−アセト
キシメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボキシレート（９７) エチル ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−ア
セトキシメチルキノリン−３−カルボキシレート10.7ｇ
(32.9mmol)、無水炭酸カリウム14.2ｇ(65.8mmol)を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０mlに加え、室温で
４時間攪拌した。これに、メシチレンスルホニルヒドロ
キシアミン含水物１４ｇ(NET 8.97g, ４９mmol) を、塩
化メチレン１００mlに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後
したものを氷冷下、２０分かけて滴下した。この後、そ
のまま一晩攪拌した。これに、水１００mlを加え、室温
で１時間攪拌した。塩化メチレンで抽出し、有機層を水
洗した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、固化残渣にエーテルを加えて濾取し、エーテルで洗
浄し、6.4gの標題化合物（９７) を得た（収率５７
％）。 無色針状晶 融点 217-221℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.28(t,J=7.3Hz,3H), 2.05(s,3H), 4.25(q,J=7.3Hz,2H)
, 5.74(s,2H), 6.59(brs,2H), 8.15(dd,J=9.2Hz,10.3H
z,1H) ,8.59(s,1H)
【０１３７】実施例１５ エチル １−アセチルアミノ−６，７−ジフルオロ−８
−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボキシレート（９８) 実施例１４で得られた１−アミノキノリン（９７) ２ｇ
(5.8mmol) 、ナトリウムエトキシド８０mgをエタノール
６０mlに加え、一日加熱還流した。室温まで放冷後、析
出した結晶を濾取し、濾液を濃縮した。結晶を濾取し、
エタノール、エーテルで洗った。標題化合物を1.8g得た
（収率９０％）。 無色針状晶 融点 243-248℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 2.04(s,3H), 4.25(q,J=7.1Hz,2
H),4.82(brs,2H), 8.09(dd,J=8.8Hz,10.3Hz,1H), 8.42
(s,1H)
【０１３８】実施例１６ エチル ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１−
アセチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，
１−hi］インダゾール−７−カルボキシレート（９９) 実施例１５で得られた化合物（９８) 0.85ｇ(2.5mmol)
、トリフェニルフォスフィン0.98ｇ(3.75mmol)をテト
ラヒドロフラン２０mlに加え、室温下、ジエチルアゾジ
カルボキシレート0.65ｇ(3.75mmol)のテトラヒドロフラ
ン３０ml溶液を３時間かけて滴下した。そのまま一晩攪
拌し、溶媒を留去した。結晶をエーテルに分散させ、濾
取した。エタノール、エーテルの順に洗い、0.51ｇの標
題化合物（９９) を得た（収率６３％）。 無色針状晶 融点 235-237℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 1.27(t,J=6.6Hz,3H), 2.31(s,3H), 4.23(q,J=7.3Hz,2
H),5.67(s,2H), 7.84(dd,J=7.3Hz,10.3Hz,1H), 9.49(s,
1H)
【０１３９】実施例１７ ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−hi］インダゾール−
７−カルボン酸（１００） 実施例１６の化合物（９９) 0.51ｇ(1.55mmol)を濃塩酸
・酢酸（容量比１：４）混液５mlに加え、８時間加熱還
流した。放冷後、水１００mlで希釈し、析出した結晶を
濾取した。水、エタノール、エーテルの順で洗浄した。
標題化合物（１００）２００mgを得た（収率５１％）。 無色針状晶 融点 232-237℃(decomp.)1 H-NMR(DMSO-d6 ) 4.99(s,2H), 8.02(dd,J=7.0Hz,3.3Hz,1H), 8.96(s,1H)
【０１４０】実施例１８ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］
シンノリン−８−カルボン酸BF2 キレート（１０７） 実施例３（２）で得られた化合物（８）2.78g をエーテ
ル 30ml に懸濁させ、氷冷下、三フッ化ホウ素−エーテ
ル錯体 80ml を５分かけて加えた。そのまま一晩攪拌
し、析出固体を濾取した。3.07g の標題化合物（１０
７）を得た（収率94％）。 無色粉末 融点 ２８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 3.01(s,1H), 3.25, 3.64(each brs, each 2H),8.49(dd,
J=9.0Hz,9.0Hz,1H), 9.38(s,1H)
【０１４１】実施例１９（Ｆ法） （１）４−（（３Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル）
−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シン
ノリン−８−カルボン酸（１０８） 化合物（１０７）164mg(0.5mmol)、（２Ｒ）−メチルピ
ペラジン・２塩酸塩173mg(1mmol)及びトリエチルアミン
0.36ml(2.5mmol) をジメチルスルホキシド２mlに加え、
室温で一晩攪拌した。エーテルを加え、上澄みを除き、
残渣に、エタノール、エーテルを加え、結晶を濾取し、
エーテルで洗った。結晶に80％メタノール水溶液20ml、
トリエチルアミン１mlを加え、３時間加熱還流した。放
冷後、減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、結晶を濾
取し、エーテルで洗い、105mg の標題化合物（１０８）
を得た（収率58％）。 淡黄色粉末 融点＞２１０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.27(d,J=6.4Hz,3H), 2.91(s,3H), 3.09-3.28(m,4H),3.
29-3.57(m,7H), 7.95(d,J=12.7Hz,1H), 8.77(s,1H) （２）〜（１１） 実施例１９（１）に従い、下記表２
２〜表２３に示す化合物（１０９）〜化合物（１１８）
を得た。
【０１４２】
【表２２】
【０１４３】
【表２３】
【０１４４】実施例２０ ５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−２，３
−ジヒドロ−１−ホルミル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸（１１９） 実施例４（２１）で得られた化合物（１０２）315mg を
ギ酸1.17g に加え、１００℃で４時間加熱した。放冷
後、エーテルを10ml加え、５分間攪拌した。生じた固体
を濾取し、エーテルで洗った。250mg の標題化合物（１
１９）を得た。 淡褐色針状晶 融点 ２３８−２４３℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.91(brs,4H), 2.83-3.15(m,2H), 3.49(s,4H), 3.65-3.
85(m,1H),7.83(d,J=13.9Hz,1H), 8.57(s,1H), 8.65(s,1
H)
【０１４５】実施例２１ １−アセチル−５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−
イル）−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸（１２０） 実施例４（２１）で得られた化合物（１０２）100mg を
酢酸１ml、無水酢酸１mlに溶解し、１１０℃で３時間加
熱した。放冷後、生じた固体を濾取し、エーテルで洗っ
た。80mgの標題化合物（１２０）を得た。 淡褐色粉末 融点 ２７８−２８３℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.90(brs,4H), 2.38(s,3H), 2.80-3.90(m,8H),7.80(d,J
=14.0Hz,1H), 8.57(s,1H)
【０１４６】実施例２２ メチル ４−（ｃｉｓ（−）−３−アミノ−４−メチル
ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１，−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレ
ート（１２１） メタノール 20ml に氷冷下、塩化チオニル 2mlを加え、
室温で撹拌し、実施例５（１）で得られた化合物（３
０）358mg を加え、８時間加熱還流した。溶媒を留去
し、クロロホルム 40ml 、水 20ml を加え、炭酸水素ナ
トリウムでアルカリ性とし、有機層を分取した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、留去した。エーテルを加え、続け
て酢酸エチルを加えると、結晶化した。結晶を濾取し、
酢酸エチル、エーテルの順に洗い、270mg の標題化合物
（１２１）を得た（収率７２％）。 無色針状晶 融点 １９９−２０２（decomp.）1 H-NMR(CDCl3) 1.13(d,J=6.9Hz,3H), 1.74(brs,2H), 2.36-2.48(m,1H),
2.82-3.06(m,2H), 2.87(s,3H), 3.20-3.57(m,6H),3.80-
3.97(m,1H), 3.91(s,3H), 7.96(d,J=13.9Hz,1H), 8.56
(s,1H)
【０１４７】実施例２３ メチル ４−（ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１，−ｉｊ］シンノリン−８−カ
ルボキシレート（１２２） 実施例２（１）で得られた化合物（６）2.92g 、ピロリ
ジン1.07g 及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン2.25g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlに加え、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を留去
し、クロロホルム100ml を加えた。水洗し、有機層を分
取した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣にイソプロピルエーテル50mlを加え、固体を濾取し
た。2.60g の標題化合物（１２２）を得た。 淡黄色粉末 融点 ２０３−２０６℃1 H-NMR(CDCl3) 1.99(s,4H), 2.87(s,3H), 2.95(brs,2H), 3.30-3.55(m,
6H),3.92(s,3H), 7.99(d,J=14.0Hz,1H), 8.57(s,1H)
【０１４８】参考例５ ４−ｔ−ブチルアミノ−３−フルオロ−２−（２−ヒド
ロキシエチル）ニトロベンゼン（１２３） ３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ニ
トロベンゼン30.5g(150mmol)、ｔ−ブチルアミン 90ml
(900mmol)をジメチルスルホキシド150ml 、トルエン 25
ml に加え、８時間半加熱還流した。放冷後、水1500ml
に注ぎ、析出晶を濾取した。クロロホルム500ml に溶解
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。ｎ−
ヘキサンで結晶化し、濾取した。35.6g の標題化合物
（１２３）を得た（収率９３％）。
【０１４９】参考例６ ４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）ニトロベンゼン（１２４） 化合物（１２３）11g を濃塩酸 200mlに加え、２時間半
加熱還流した。放冷後、酢酸エチル 500mlで４回抽出
し、10％炭酸水素ナトリウム 100mlで洗った。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。ｎ−ヘキサンで結
晶化し、濾取した。8.33g の標題化合物（１２４）を得
た（収率９７％）。
【０１５０】参考例７ ４−クロロ−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）ニトロベンゼン（１２５） 化合物（１２４）7.33g(37mmol) を６規定−塩酸60mlに
溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム2.95g(43mmol) の15
ml水溶液を５分かけて滴下した。そのまま３０分攪拌し
た。濃塩酸20ml、酢酸20mlを加えた。１時間攪拌した。
塩化第一銅6.20g(63mmol) の濃塩酸35ml溶液に氷冷下、
４０分かけて滴下した。そのまま３時間攪拌した。酢酸
エチル300ml で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
100g、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：
１）で分離し、6.69g の標題化合物（１２５）を得た
（収率８３％）。
【０１５１】参考例８ ４−クロロ−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アニリン（１２６） 鉄粉4.8g、濃塩酸0.45mlを水50ml、エタノール10mlの混
合溶媒に加え、80〜90℃に加熱し、４−クロロ−３−フ
ルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ニトロベンゼン
6.69g(31mmol) を１０分かけて、加えた。そのまま１時
間加熱した。放冷後、酢酸エチル100ml を加え、不溶物
を濾過した。有機層を分取し、10％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。4.68g の標題化合物（１２６）を得た（収率８０
％）。
【０１５２】参考例９ ジエチル ｛４−クロロ−３−フルオロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）アニリノ｝メチレンマロネート（１２
７） 化合物（１２６）4.68g(25mmol) に、ジエチル エトキ
シメチレンマロネート5.36g(25mmol) を加え、１２０℃
で２時間加熱した。エタノールを留去し、結晶をｎ−ヘ
キサンに分散し、濾取した。8.55g の標題化合物（１２
７）を得た（収率９５％）。
【０１５３】参考例１０ ジエチル ｛４−クロロ−３−フルオロ−２−（２−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アニリノ｝メチ
レンマロネート（１２８） 化合物（１２７）8.55g(24mmol) 及びイミダゾール1.70
g(25mol)を塩化メチレン50mlに加え、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン3.77g(25mmol) の塩化メチレン10ml溶液
を１０分かけて滴下した。室温で１時間攪拌した後、イ
ミダゾール0.30g 、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン0.
67g を追加し、１時間攪拌した。水50mlで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル200g、溶出溶媒；クロロホル
ム）で分離し、9.35g の油状の標題化合物（１２８）を
得た（収率８２％）。
【０１５４】参考例１１ エチル ６−クロロ−７−フルオロ−８−（２−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−４−ヒドロキシキ
ノリン−３−カルボキシレート（１２９） 化合物（１２８）8.35g(17.1mmol) にダウサームＡ80ml
を加え、２００℃の留分が出るまで加熱し、更に５分間
加熱還流した。放冷後、エーテル50mlを加え、析出晶を
濾取した。5.62g の標題化合物（１２９）を得た（収率
７４％）。
【０１５５】参考例１２ エチル ６−クロロ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
シレート（１３０） 化合物（１２９）5.62g(13mmol) をクロロホルム100ml
、メタノール100ml の混合溶媒に加え、４規定塩酸−
ジオキサン15mlを加えた。３０分室温で攪拌した後、溶
媒を留去した。結晶をエタノールに分散し、濾取した。
エタノール、エーテルの順に洗い、3.70gの標題化合物
（１３０）を得た（収率９０％）。
【０１５６】参考例１３ エチル １−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−８−
（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレート（１３１） 化合物（１３０）4g(12.8mmol)及び無水炭酸カリウム3.
53g(25.6mmol) をジメチルホルムアミド70mlに加え、室
温で２時間攪拌した。エチル Ｏ−（メシチレンスルホ
ニル）アセトヒドロキサメート7.29g(25.6mmol) をジオ
キサン10mlに加え、氷冷下、70％過塩素酸2.6ml を１０
℃以下で、１５分かけて滴下した。そのまま２０分攪拌
した。氷水50mlに注ぎ、結晶を濾取した。氷水で洗い、
塩化メチレン50mlに溶解し、有機層を分取し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、ジメチルホルムアミドの反応溶液
に、氷冷下、５分かけて滴下した。そのまま１時間攪拌
した。水100ml を加え、結晶を濾取した。水、エタノー
ル、エーテルの順に洗い、2.08g の標題化合物（１３
１）を得た（収率５０％）。
【０１５７】実施例２４ エチル ５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１３２） 参考例１３で得られた化合物（１３１）2.08g(6.3mmol)
及びトリフェニルホスフィン2.62g(10mmol) をテトラヒ
ドロフラン50mlに加え、ジエチル アゾジカルボキシレ
ート1.74g(10mmol) のテトラヒドロフラン50ml溶液を室
温で、２時間かけて滴下した。２０分後、溶媒を留去し
た。エタノールに固体を分散し、濾取した。エタノー
ル、エーテルの順に洗い、1.69g の標題化合物（１３
２）を得た（収率８６％）。 無色粉末 融点 ２３５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 2.93(brs,2H), 3.41(dt,J=6.2Hz,
5.9Hz,2H),4.21(q,J=7.0Hz,2H), 6.85(t,J=6.9Hz,1H),
8.09(d,J=8.1Hz,1H),8.42(s,1H)
【０１５８】実施例２５ メチル ５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１
３３） 実施例２４で得られた化合物（１３２）1.69g(5.5mmol)
にジメチル硫酸10ml(109mmol) を加え、１２０℃で４時
間半加熱した。放冷後、無水炭酸カリウム15g(109mmol)
を加えた氷水90mlに加え、１時間攪拌した。クロロホル
ム200ml で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g
、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で分離し、600mg の標題化合物（１３２）を得た
（収率３６％）。 淡黄色粉末 融点１９９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3) 2.86(s,3H), 3.07(t,J=5.8Hz,2H), 3.49(t,J=5.9Hz,2
H),3.92(s,3H), 8.42(d,J=8.0Hz,1H), 8.60(s,1H)
【０１５９】実施例２６ ５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１３４） 実施例２５で得られた化合物（１３３）600mg(1.9mmol)
に、濃塩酸５ml、酢酸20mlを加え、２時間加熱還流し
た。放冷後、水20mlを加え、固体を濾取した。水、エタ
ノール、エーテルの順に洗い、461mg の標題化合物（１
３４）を得た（収率８０％）。 淡黄色粉末 融点 ２２３−２２５℃1 H-NMR(DMSO-d6) 2.88(s,3H), 3.11(brs,2H), 3.53(t,J=5.5Hz,2H),8.33
(d,J=7.3Hz,1H), 8.83(s,1H)
【０１６０】実施例２７ ５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸BF2 キレート（１３
５） 実施例２６で得られた化合物１３４ 300mg(1mmol) をエ
ーテル６mlに加え、三フッ化ホウ素−エーテル錯体９ml
を加え、室温で４時間攪拌した。析出固体を濾取した。
エーテルで洗い、218mg の標題化合物（１３５）を得た
（収率６３％）。 無色粉末 融点 ２７５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 3.01(s,3H), 3.23(t,J=4.9Hz,2H), 3.63(t,J=6.3Hz,2
H),8.65(d,J=7.8Hz,1H), 9.41(s,1H)
【０１６１】実施例２８ ５−クロロ−４−（１−ピロリジニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１
３６） 実施例２７で得られた化合物（１３５）100mg(0.29mmo
l) をジメチルスルホキシド0.5ml に加え、ピロリジン5
5mg(0.64mmol)を加え、室温で一日攪拌した。エーテル
１ml、エタノール２mlを加え、結晶化し、濾取し、エタ
ノール、エーテルの順に洗い、80mgの結晶を得た。得ら
れた結晶に、８０％メタノール５ml、トリエチルアミン
0.5ml を加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去した。
結晶をエタノールに分散し、濾取した。エタノール、エ
ーテルの順に洗い、55mgの標題化合物（１３６）を得た
（収率５２％）。 淡黄色プリズム晶 融点 ２４４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.00(brs,4H), 2.90(s,3H), 3.01(brs,2H), 3.41(brs,4
H),3.47(brs,2H), 8.20(s,1H), 8.75(s,1H)
【０１６２】参考例１４ ２−クロロ−６−ニトロフェニル酢酸（１３７） ６０％水素化ナトリウム8.08g(202mmol)をテトラヒドロ
フラン30mlに加え、寒剤冷下、マロン酸ジエチル32.0g
(200mmol)のテトラヒドロフラン60ml溶液を、２０℃以
下で、１時間かけて滴下した。そのまま１時間攪拌した
後、２，３−ジクロロニトロベンゼン19.2g(100mmol)の
テトラヒドロフラン60ml溶液を、１０℃以下で、１０分
かけて滴下した。室温で３時間半攪拌した後、４８時間
加熱還流した。酢酸18mlを加え、溶媒を留去した。クロ
ロホルム200mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。４規定塩酸30ml、酢酸25mlを加え、一
日加熱還流した。放冷後、析出晶を濾取し、水洗した。
結晶を酢酸エチル250ml に溶解した。濾液から酢酸エチ
ル250ml で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。結晶をｎ−ヘキサンで洗
い、6.78g の標題化合物（１３７）を得た（収率３１
％）。
【０１６３】参考例１５ ３−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ニトロベン
ゼン（１３８） 水素化ホウ素ナトリウム2.26g(59.8mmol) をテトラヒド
ロフラン7ml に加え、氷冷下、化合物（１３７）6.78g
(31.5mmol) のテトラヒドロフラン15ml溶液を、２０分
かけて滴下した。続けて、三フッ化ホウ素−エーテル錯
体10mlのテトラヒドロフラン15ml溶液を１０分かけて滴
下した。そのまま３０分攪拌した後、室温で１時間攪拌
した。炭酸水素ナトリウム9.6gを加えた水130ml 、塩化
メチレン170ml に、反応溶液をゆっくり加え、室温で一
晩攪拌した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶
化し、濾取した。ｎ−へキサンで洗い、5.43g の標題化
合物（１３８）を得た（収率８６％）。
【０１６４】参考例１６ ３−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）アニリン
（１３９） 鉄粉4.5g、濃塩酸0.45mlを水50ml、エタノール10mlの混
合溶媒に加え、80〜90℃に加熱し、化合物（１３８）5.
43g を１０分かけて、加えた。そのまま３０分加熱し
た。放冷後、酢酸エチル100ml を加え、不溶物を濾過し
た。有機層を分取し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。結
晶をｎ−ヘキサンで洗い、4.40g の標題化合物（１３
９）を得た（収率９５％）。
【０１６５】参考例１７ ジエチル ｛３−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アニリノ｝メチレンマロネート（１４０） 化合物（１３９）4.40g(25.6mmol) に、ジエチルエトキ
シメチレンマロネート5.55g(256mmol)を加え、１２０℃
で４時間加熱した。放冷後、結晶をｎ−ヘキサンに分散
し、濾取した。8.52g の標題化合物（１４０）を得た
（収率９７％）。
【０１６６】参考例１８ ジエチル ｛３−クロロ−２−（２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）アニリノ｝メチレンマロネート
（１４１） 化合物（１４０）8.52g(25mmol) 及びイミダゾール1.77
g(26mmol) を塩化メチレン50mlに加え、ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン3.92g(26mmol) の塩化メチレン10ml溶
液を１０分かけて滴下した。室温で１時間攪拌し、イミ
ダゾール0.30g、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン0.67g
を追加し、１時間攪拌した。水50mlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル200g、溶出溶媒；クロロホルム）
で分離し、11.5g の油状の標題化合物（１４１）を得
た。
【０１６７】参考例１９ エチル ７−クロロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（１４
２） 化合物（１４１）11g(24mmol) にダウサームＡ80mlを加
え、２００℃の留分が出るまで加熱し、更に２０分間加
熱還流した。放冷後、濃塩酸10mlを加えた。３０分室温
で攪拌した後、析出晶を濾取した。エタノール、エーテ
ルの順に洗い、4.96g の標題化合物（１４２）を得た
（収率７０％）。
【０１６８】参考例２０ エチル １−アミノ−７−クロロ−８−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボキシレート（１４３） 化合物（１４２）4.96g(16.8mmol) 及び無水炭酸カリウ
ム4.65g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド90mlに加え、
室温で２時間攪拌した。エチル Ｏ−（メシチレンスル
ホニル）アセトヒドロキサメート9.60g をジオキサン13
mlに加え、氷冷下、70％過塩素酸3.4ml を１０℃以下
で、１５分かけて滴下した。そのまま２０分攪拌し、氷
水50mlにあけ、結晶を濾取した。氷水で洗い、塩化メチ
レン50mlに溶解し、有機層を分取し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、ジメチルホルムアミドの反応溶液に、氷冷
下、５分かけて滴下した。そのまま１時間攪拌し、水10
0ml を加え、結晶を濾取した。水、エタノール、エーテ
ルの順に洗い、0.69g の標題化合物（１４３）を得た
（収率１３％）。
【０１６９】実施例２９ エチル ４−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−
１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−
８−カルボキシレート（１４４） 参考例２０で得られた化合物（１４３）1.02g(3.3mmol)
及びトリフェニルホスフィン1.37g(5.2mmol)をテトラヒ
ドロフラン25mlに加え、ジエチル アゾジカルボキシレ
ート0.91g(5.2mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液を室
温で、１時間かけて滴下した。２０分後、溶媒を留去し
た。エタノールに固体を分散し、濾取した。エタノー
ル、エーテルの順に洗い、0.81g の標題化合物（１４
４）を得た（収率８４％）。 無色粉末 融点 ２１０．５−２１３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.27(t,J=7.3Hz,3H), 2.93(t,J=5.9Hz,2H),3.44(dt,J=
2.9Hz,6.2Hz,2H), 4.21(q,J=7.0Hz,2H),6.84(t,J=7.3H
z,1H), 7.55(d,J=8.8Hz,1H), 8.05(d,J=8.4Hz,1H),8.44
(s,1H)
【０１７０】実施例３０ メチル ４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］
シンノリン−８−カルボキシレート（１４５） 実施例２９で得られた化合物（１４４）810mg(2.8mmol)
にジメチル硫酸5ml(55mmol) を加え、１２０℃で５時間
半加熱した。放冷後、無水炭酸カリウム7.5g(55mmol)を
加えた氷水45mlに加え、１時間攪拌した。クロロホルム
50mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル8g、溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で分離
し、371mg の標題化合物（１４５）を得た（収率４６
％）。 無色粉末 融点 ２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3) 2.85(s,3H), 3.09(t,J=6.2Hz,2H), 3.51(t,J=5.9Hz,2
H),3.93(s,3H), 7.45, 8.33(each d,each J=8.8Hz,each
1H), 8.62(s,1H)
【０１７１】実施例３１ ４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキ
ソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリ
ン−８−カルボン酸（１４６） 実施例３０で得られた化合物（１４５）370mg(1.3mmol)
に、濃塩酸２ml、酢酸10mlを加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を留去した。結晶をエタノールに分散し、濾取
した。エタノール、エーテルの順に洗い、270mg の標題
化合物（１４６）を得た（収率７７％）。 無色プリズム 融点 ＞２４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.88(s,3H), 3.10, 3.57(each brs,each 2H),7.77, 8.2
5(each d,each J=8.4Hz,each 1H), 8.81(s,1H)
【０１７２】実施例３２ ４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキ
ソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリ
ン−８−カルボン酸BF2 キレート（１４７） 実施例３１で得られた化合物（１４６）240mg(0.86mmo
l) をエーテル６mlに加え、三フッ化ホウ素−エーテル
錯体９mlを加え、室温で一晩攪拌した。析出晶を濾取し
た。エーテルで洗い、266mg の標題化合物（１４７）を
得た（収率９４％）。 無色粉末 融点 ＞２８５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 3.02(s,3H), 3.23, 3.67(each brs,each 2H),8.06, 8.4
6(each d,each J=9.4Hz,each 1H), 9.37(s,1H)
【０１７３】参考例２１ ３，４−ジフルオロ−２−（２−オキソプロピル）ニト
ロベンゼン（１４８） ６０％水素化ナトリウム12.1g(303mmol)をテトラヒドロ
フラン45mlに加え、寒剤冷下、アセト酢酸エチル39.0g
(300mmol)のテトラヒドロフラン90ml溶液を、２０℃以
下で、３０分かけて滴下した。そのまま１時間攪拌した
後、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン26.6g(15
0mmol)のテトラヒドロフラン90ml溶液を、１０℃以下
で、３０分かけて滴下した。室温で一晩攪拌した。酢酸
27mlを加え、溶媒を留去した。クロロホルム500ml で抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。４
規定塩酸30ml、酢酸25mlを加え、一日加熱還流した。濃
塩酸550ml 、酢酸550ml を追加し、１６時間加熱還流し
た。放冷後、クロロホルム１ｌで抽出し、水500ml で２
回洗った。更に飽和炭酸水素ナトリウム300ml で２回洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル300g、溶出溶媒；ク
ロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離し、31.2g
の標題化合物（１４８）を得た（収率９０％）。
【０１７４】参考例２２ ３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロピル）
ニトロベンゼン（１４９） 化合物（１４８）31.2g(145mmol)をメタノール500mlに
加え、水素化ホウ素ナトリウム6.04g(160mmol)を、氷冷
下、５分かけて加えた。そのまま３０分攪拌した後、室
温で一晩攪拌した。４規定塩酸100ml をゆっくり加え、
室温で３０分攪拌した。溶媒を留去した。クロロホルム
400ml で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。27.7g の標題化合物（１４９）を得た（収率８
９％）。
【０１７５】参考例２３ ３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロピル）
アニリン（１５０） 鉄粉23g 、濃塩酸2.3ml を水250ml 、エタノール50mlの
混合溶媒に加え、80〜90℃に加熱し、化合物（１４９）
27.7g(128mmol)を３０分かけて、加えた。そのまま４０
分加熱した。放冷後、酢酸エチル200ml を加え、不溶物
を濾過した。有機層を分取し、水層から更に酢酸エチル
200ml で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。21.1g の標題化合物（１５
０）を得た（収率８９％）。
【０１７６】参考例２４ ジエチル ｛３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキ
シプロピル）アニリノ｝メチレンマロネート（１５１） 化合物（１５０）21.1g(113mmol)に、ジエチル エトキ
シメチレンマロネート24.4g(113mmol)を加え、１２０℃
で３時間加熱した。放冷後、結晶をｎ−ヘキサンに分散
し、濾取した。25.0g の標題化合物（１５１）を得た
（収率６２％）。
【０１７７】参考例２５ ジエチル ｛３，４−ジフルオロ−２−（２−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシプロピル）アニリノ｝メチレン
マロネート（１５２） 化合物（１５１）14.2g(40mmol) 及びイミダゾール 3.2
7g(48mmol)を塩化メチレン100ml に加え、ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン7.23g(48mmol) の塩化メチレン20ml
溶液を３０分かけて滴下した。室温で２時間半攪拌後、
２時間加熱還流した。イミダゾール3.27g 、ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン7.23g を追加し、１１時間加熱還
流した。水100ml で洗い、５％クエン酸50ml、飽和炭酸
水素ナトリウム50mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル600g、溶出溶媒；クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝
１：１）で分離し、14.2g の油状の標題化合物（１５
２）を得た（収率７６％）。
【０１７８】参考例２６ エチル ６，７−ジフルオロ−８−（２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレ
ート（１５３） 化合物（１５２）14.2g(30mmol) にダウサームＡ130ml
を加え、２００℃の留分が出るまで加熱し、更に２０分
間加熱還流した。濃塩酸15mlを加えた。１時間半室温で
攪拌した後、析出晶を濾取した。エタノール、エーテル
の順に洗い、5.32g の標題化合物（１５３）を得た（収
率５７％）。
【０１７９】参考例２７ エチル １−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−（２−
ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボキシレート（１５４） 化合物（１５３）2.40g(7.7mmol)及び無水炭酸カリウム
2.13g(15.4mmol) をジメチルホルムアミド50mlに加え、
室温で４時間攪拌した。エチル Ｏ−（メシチレンスル
ホニル）アセトヒドロキサメート6.58g(23.1mmol) をジ
オキサン10mlに加え、氷冷下、70％過塩素酸2.5ml を１
０℃以下で、１５分かけて滴下した。そのまま２０分攪
拌し、氷水50mlに注ぎ、結晶を濾取した。氷水で洗い、
塩化メチレン50mlに溶解し、有機層を分取し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、ジメチルホルムアミドの反応溶液
に、氷冷下、５分かけて滴下した。そのまま１時間攪拌
し、水100ml を加え、結晶を濾取した。水、エタノー
ル、エーテルの順に洗い、1.00g の標題化合物（１５
４）を得た（収率４０％）。
【０１８０】実施例３３ エチル ４，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１５５） 参考例２７で得られた化合物（１５４）2.35g(7.2mmol)
及びトリフェニルホスフィン2.98g(11.3mmol) をテトラ
ヒドロフラン50mlに加え、ジエチル アゾジカルボキシ
レート1.97g(11.3mmol) のテトラヒドロフラン50ml溶液
を室温で、２時間かけて滴下した。２０分後、溶媒を留
去した。エタノールに固体を分散し、濾取した。エタノ
ール、エーテルの順に洗い、1.45g の標題化合物（１５
５）を得た（収率６５％）。 無色粉末 融点 ２２６−２３０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.25(t,J=5.9Hz,3H), 1.29(d,J=7.0Hz,3H),2.61(dd,J=
8.4Hz,17.0Hz,1H), 3.12(d,J=16.8Hz,1H),3.37-3.51(m,
1H), 4.20(q,J=7.0Hz,2H), 6.77(d,J=9.9Hz,1H),7.90(d
d,J=10.2Hz,10.2Hz,1H), 8.44(s,1H)
【０１８１】実施例３４ メチル ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，
２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１
５６） 実施例３３で得られた化合物（１５５）1.45g(4.7mmol)
にジメチル硫酸10ml(109mmol) を加え、１２０℃で３時
間半加熱した。放冷後、無水炭酸カリウム15g(109mmol)
を加えた氷水90mlに加え、一晩攪拌した。クロロホルム
50mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル8g、溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で分離
し、830mg の標題化合物（１５６）を得た（収率57
％）。 無色粉末 融点 １８４−１８５℃1 H-NMR(CDCl3) 1.27(d,J=6.9Hz,3H), 2.77(s,3H), 2.82(dd,J=5.5Hz,1
8.3Hz,1H),3.16(dd,J=5.1Hz,17.6Hz,1H), 3.93(s,3H),
3.54-3.66(m,1H),8.15(dd,J=9.2Hz,9.2Hz,1H), 8.59(s,
1H)
【０１８２】実施例３５ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ジメ
チル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１５７） 実施例３４で得られた化合物（１５６）830mg(2.7mmol)
に、濃塩酸4ml 、酢酸16mlを加え、３時間加熱還流し
た。水10mlを加え、析出固体を濾取した。エタノール、
エーテルの順に洗い、700mg の標題化合物（１５７）を
得た（収率８８％）。 無色粉末 融点 ２７０−２７１℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.13(d,J=7.0Hz,3H), 2.80(s,3H), 2.91(dd,J=5.1Hz,1
8.5Hz,1H),3.25(dd,J=4.8Hz,18.1Hz,1H), 3.71-3.78(m,
1H),8.19(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H), 8.79(s,1H)
【０１８３】実施例３６ ５−フルオロ−４−｛（ｃｉｓ（−）−３−アミノ−４
−メチルピロリジン）−１−イル｝−２，３−ジヒドロ
−１，２α，β−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸（１５８） 実施例３５で得られた化合物（１５７）100mg(0.34mmo
l) 、ｃｉｓ（−）−３−アミノ−４−メチルピロリジ
ン・２塩酸塩118mg(0.68mmol) 及び１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン310mg(2.04mmol)
をアセトニトリル1ml に加え、３時間加熱還流した。溶
媒を留去し、クロロホルム40mlで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。エタノール、エーテル
に固体を分散し、濾取した。80mgの標題化合物（１５
８）を得た（収率６４％）。 淡褐色粉末 融点 ２２８−２３０℃（ｄｅｃｏｍｐ.）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.00-1.21(m,6H), 2.80-2.86(m,4H), 3.94-4.04(m,1H),
7.84(d,J=13.5Hz,1H), 8.64(s,1H)
【０１８４】実施例３７ ５−フルオロ−４−｛（（３Ｒ）−（（１'Ｓ）−アミ
ノエチル）ピロリジン）−１−イル｝−２，３−ジヒド
ロ−１，２α，β−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ
−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボ
ン酸・塩酸塩（１５９） 実施例３５で得られた化合物（１５７） 100mg(0.34mmo
l)、（３Ｒ）−（（１’Ｓ）−アミノエチル）ピロリジ
ン・２塩酸塩127mg(0.68mmol) 及び１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン310mg(2.04mmol)
をアセトニトリル1ml に加え、３時間加熱還流した。溶
媒を留去し、エタノール5ml 、濃塩酸1ml を加え、溶媒
を留去した。析出固体をエタノールに分散し、濾取し
た。10mgの標題化合物（１５９）を得た（収率８％）。 黄色粉末 融点 ＞２１０℃（ｄｅｃｏｍｐ.）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.00,1.23(each d,each J=8.1Hz,each 1.5H), 1.32(d,J
=8.1Hz,3H),1.67-1.79(m,1H), 2.10(brs,1H), 2.39-2.4
8(m,1H),2.79-3.00(m,4H), 3.30(brs,1H), 3.49-3.80
(m,6H),7.85(d,J=13.5Hz,1H), 8.30(brs,1H), 8.65(s,1
H)
【０１８５】実施例３８ ５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−２，３
−ジヒドロ−１，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カル
ボン酸（１６０） 実施例３５で得られた化合物（１５７）100mg(0.34mmo
l) 及びピロリジン88mg(1.24mmol)をアセトニトリル1ml
に加え、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、クロロ
ホルム20mlで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。エーテルで固化し、濾取した。70mgの標題
化合物（１６０）を得た（収率６０％）。 無色粉末 融点 ２２４−２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ.）1 H-NMR(CDCl3) 1.19(d,J=7.0Hz,3H), 2.01(brs,4H), 2.68(dd,J=5.9Hz,
16.8Hz,1H),2.82(s,3H), 3.01(dd,J=5.1Hz,17.0Hz,1H),
3.52(brs,5H),7.97(d,J=13.9Hz,1H), 8.77(s,1H)
【０１８６】実施例３９ （１） エチル ５−フルオロ−４−（シアノ（エトキ
シカルボニル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１６１） 60％水素化ナトリウム 168mg(4.2mmol) をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド 20ml に加え、氷冷下、シアノ酢酸エ
チルエステル 452mg(4mmol) を滴下し、室温で１時間攪
拌した。エチル４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート 612
mg(2mmol) を加え、室温で一晩攪拌し、70℃で２時間加
熱した。溶媒を留去し、クロロホルム80ml、水20mlを加
え、クエン酸で酸性にした。有機層を分取し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル 20g、溶出溶媒；酢酸エチル）で
分離し、450mg の標題化合物（１６１）を得た。 無色プリズム晶 融点 １５３−１５４．５℃1 H-NMR(CDCl3) 1.33, 1.42(each t,each J=7.0Hz,each3H), 2.87(s,3
H),2.91-2.96, 3.27-3.39(each m,each 1H), 3.55(brs,
2H),4.30-4.41(m,4H), 5.35(s,1H), 8.18(d,J=10.3Hz,1
H), 8.62(s,1H) （２） 実施例３９（１）と同様にして下記の化合物を
得た。エチル ５−フルオロ−４−（シアノ（ｔ−ブト
キシカルボニル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１６２） 無色針状晶 融点 １６９−１７０．５℃1 H-NMR(CDCl3) 1.41(t,J=7.3Hz,3H), 1.50(s,9H), 2.87(s,3H),2.92-3.
00, 3.29-3.40(each m,each 1H), 3.55(brs,2H),4.40
(q,J=6.9Hz,2H), 5.27(s,1H), 8.17(d,J=10.3Hz,1H),8.
62(s,1H)
【０１８７】実施例４０ ８−カルボキシ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−４−酢酸（１６３） 実施例３９（１）で得られた、化合物（１６１）450mg
に、塩酸4ml 、酢酸 16ml を加え、７時間半加熱還流し
た。溶媒を留去し、結晶を濾取し、エタノール、エーテ
ルの順に洗った。124mg の標題化合物（１６３）を得
た。 無色プリズム晶 融点 ２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ.）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.85(s,3H), 3.09, 3.56, 3.92(each brs,each 2H),7.9
5(d,J=9.5Hz,1H), 8.78(s,1H)
【０１８８】実施例４１ ５−フルオロ−１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］
シンノリン−８−カルボン酸（１６４） 実施例４０で得られた化合物（１６３）100mg 、トリエ
チルアミン1.4mlをエタノール 5mlに加え、１５時間半
加熱還流した。放冷後、析出固体を濾取した。エタノー
ル、エーテルの順に洗い、65mgの標題化合物（１６４）
を得た。 無色粉末 融点 ＞２６０℃（ｄｅｃｏｍｐ.）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.38, 2.86(each s,each 3H), 3.07(t,J=5.5Hz,2H),3.3
1(t,J=3.3Hz,2H), 7.91(d,J=9.5Hz,1H), 8.76(s,1H)
【０１８９】実施例４２ エチル ４−シアノメチル−５−フルオロ−１−メチル
−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレー
ト（１６５） 実施例３９（２）で得られた化合物（１６２）1.60g
を、塩化メチレン 20mlに加え、トリフルオロ酢酸6ml
を加え、１時間半攪拌した。トリフルオロ酢酸 4mlを追
加し、一晩攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル−エー
テルで結晶化し、濾取した。410mg の標題化合物（１６
５）を得た。 淡褐色粉末 融点 ２０８．５−２１０．５℃（ｄｅｃｏｍｐ.）1 H-NMR(CDCl3) 1.42(t,J=7.0Hz,3H), 2.88(s,3H), 3.13(t,J=5.9Hz,2
H),3.58(t,J=5.9Hz,2H), 3.88(s,2H), 4.40(q,J=7.0Hz,
2H),8.11(d,J=9.5Hz,1H), 8.61(s,1H) IR (KBr) 2250cm-1(CN)
【０１９０】実施例４３ ５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１６６） 実施例３（１）で得られた化合物（８）2.78g を３０％
水酸化カリウム水溶液10mlに加え、６時間加熱還流し
た。放冷後、６規定塩酸で酸性とし、析出した固体を濾
取した。水、エタノール、イソプロピルエーテルの順に
洗い、2.60g の標題化合物（１６６）を得た。 無色粉末 融点 ＞２９０℃1 H-NMR(DMSO-d6) 2.84(s,3H), 2.94(brs,2H), 3.49(brs,2H), 7.90(d,J=1
1.0Hz,1H),8.70(s,1H)
【０１９１】実施例４４ メチル ５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレー
ト（１６７） メタノール100ml に氷冷下、塩化チオニル9ml を加え
た。同温で３０分攪拌した。実施例４３で得られた化合
物（１６６）2.60gを加え、一日加熱還流した。放冷
後、不溶物を濾去した。濾液を留去し、残渣にクロロホ
ルムを加え、生じた固体を濾取した。2.20gの標題化合
物（１６７）を得た。 淡黄色粉末 融点 ＞２９０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.78(s,3H), 2.90, 3.43(each brs,each 2H), 3.74(s,3
H),7.74(d,J=11.4Hz,1H), 8.46(s,1H)
【０１９２】実施例４５ メチル ５−フルオロ−４−メタンスルホニルオキシ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カル
ボキシレート（１６８） 実施例４４で得られた化合物（１６７）304mg をピリジ
ン2ml に加え、メタンスルホン酸クロリド120mg を加え
た。室温で３時間攪拌した。クロロホルム50mlを加え、
５％クエン酸で洗った。有機層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加
え、固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗い、26
0mg の標題化合物（１６８）を得た。 無色粉末 融点 ２４７−２５０℃1 H-NMR(DMSO-d6) 2.82(s,3H), 3.11, 3.48(each brs,each 2H),3.70, 3.7
6(each s,each 3H), 7.95(d,J=10.3Hz, 1H), 8.57(s,1
H)
【０１９３】実施例４６ メチル ５−フルオロ−４−（４−メチルフェニルスル
ホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シン
ノリン−８−カルボキシレート（１６９） 実施例４４で得られた化合物（１６７）304mg をピリジ
ン2ml に加え、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド260mg
を加えた。室温で２時間攪拌した。クロロホルム50mlを
加え、水、５％クエン酸で洗った。有機層を分取し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエタ
ノールを加え、固体を濾取した。イソプロピルエーテル
で洗い、220mgの標題化合物（１６９）を得た。 淡黄色粉末 融点 １８２−１８６℃1 H-NMR(CDCl3) 2.51(s,3H), 2.88(s,3H), 3.23, 3.47(each t,each J=
6.0Hz,each 2H),3.92(s,3H), 7.40, 7.86(each d,each
J=8.1Hz,each 2H),8.04(d,J=9.9Hz,1H), 8.64(s,1H)
【０１９４】実施例４７ メチル ５−フルオロ−４−（トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シン
ノリン−８−カルボキシレート（１７０） 実施例４６で得られた化合物（１６７）2.8gをピリジン
10mlに加え、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン
酸2.35mlを２０分かけて加えた。室温で１日攪拌した。
クロロホルム200ml を加え、５％クエン酸で洗った。有
機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣にエタノールを加え、固体を濾取した。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１：１）で分離し、固体を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗い、1.2gの標題化合物
（１７０）を得た。 無色粉末 融点 １７０−１７２℃1 H-NMR(CDCl3) 2.90(s,3H), 3.20, 3.55(each t,each J=6.0Hz,each 2
H),3.96(s,3H), 8.25(d,J=10.0Hz,1H), 8.65(s,1H)
【０１９５】実施例４８ メチル ５−フルオロ−４−（３−オキソ−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１７１） 実施例４７で得られた化合物（１７０）424mg 、３−ト
リブチルスタニル−２−シクロヘキセン−１−オン404m
g 、塩化リチウム127mg 及びビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド14mgをテトラヒドロフ
ラン5ml に加え、窒素雰囲気下、３日間加熱還流した。
溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝８：１）で分離し、12
0mg の標題化合物（１７１）を得た。 淡黄色油状物1 H-NMR(DMSO-d6) 2.05-2.20(m,2H), 2.59(s,2H), 2.84(s,3H), 2.85-3.03
(m,2H),3.44(brs,2H), 3.75(s,3H), 6.13(s,1H), 7.83
(d,J=10.0Hz,1H),8.56(s,1H)
【０１９６】実施例４９ ５−フルオロ−４−（３−オキソ−１−シクロヘキセン
−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オ
キソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノ
リン−８−カルボン酸（１７２） 実施例４８で得られた化合物（１７１）120mg をテトラ
ヒドロフラン3ml 、６規定塩酸1ml 及び水1ml の混合溶
液に加え、室温で４日間攪拌した。析出した固体を濾取
した。水、エタノールの順に洗い、44mgの標題化合物
（１７２）を得た。 無色針状晶 融点 ＞３００℃1 H-NMR(DMSO-d6) 2.00-2.20(m,2H), 2.60(brs,2H), 2.91(s,3H), 3.05(br
s,2H),3.45-3.55(m,2H), 6.17(s,1H), 8.01(d,J=10.0H
z,1H),8.81(s,1H)
【０１９７】実施例５０ エチル ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｈｉ］イン
ダゾール−７−カルボキシレート（１７３） 実施例１６で得られた化合物（９９）1.29g(4mmol)を濃
塩酸・酢酸（容積比１：４）混液８mlに加え、30分加熱
還流した。放冷後、水50mlで希釈し、析出した固体を濾
取した。水、エタノール、エーテルの順で洗浄した。標
題化合物（１７３）1.07g を得た（収率９７％）。 微黄色粉末 融点 １９２−１９７℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.27(t,J=7.0Hz,3H), 4.19(q,J=7.0Hz,2H), 4.88(d,J=
7.5Hz,2H),7.77(dd,J=7.0Hz,10.6Hz,1H), 7.98(t,J=7.5
Hz,1H), 8.68(s,1H)
【０１９８】実施例５１ エチル ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１−
ヒドロキシメチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−７−カルボキシレ
ート（１７４） 実施例５０で得られた化合物（１７３）1.07g(3.9mmol)
をギ酸20mlと37％ホルムアルデヒド液10mlの混液に加
え、２時間加熱還流した。放冷後、水50mlで希釈し、析
出した結晶を濾取した。水、冷エタノール、エーテルの
順で洗浄した。標題化合物（１７４）1.14g を得た（収
率９６％）。 無色針状晶 融点 １９４−２０１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 4.22(q,J=7.0Hz,2H), 4.71(d,J=
7.0Hz,2H),4.93(s,2H), 6.26(t,J=7.0Hz,1H), 7.75(dd,
J=7.0Hz,10.6Hz,1H),8.83(s,1H)
【０１９９】実施例５２ ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキ
シメチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｈｉ］インダゾール−７−カルボン酸（１７５） 実施例５１で得られた化合物（１７４）61mg(0.2mmol)
をギ酸１ml、水１mlの混液に加え、６時間加熱還流し
た。放冷後、析出した結晶を濾取した。水、エタノー
ル、エーテルの順で洗浄した。標題化合物（１７５）41
mgを得た（収率７３％）。 無色針状晶 融点 ２６５−２７７℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 4.85(d,J=7.0Hz,2H), 5.04(s,2H), 6.31(t,J=7.0Hz,1
H),8.02(dd,J=7.0Hz,10.6Hz,1H), 9.30(s,1H)
【０２００】実施例５３ エチル ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１−
メトキシメチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−７−カルボキシレ
ート（１７６） 実施例５２で得られた化合物（１７４）61mg(0.2mmol)
をジメチル硫酸２mlに加え、120 ℃で６時間攪拌した。
放冷後、内容物を飽和炭酸ナトリウム水溶液50mlに加
え、室温で４時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。固体残渣をエーテルに分散して沈澱を濾取し、エー
テルで洗浄し、標題化合物（１７６）57mgを得た（収率
８９％）。 黄色粉末 融点 １８３〜１９９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 3.34(s,3H), 4.24(q,J=7.0Hz,2
H), 4.67(s,2H),4.98(s,2H), 7.79(dd,J=7.0Hz,10.6Hz,
1H), 8.88(s,1H)
【０２０１】実施例５４ エチル ４，５−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレー
ト（１７７） 実施例１で得られた化合物（５）100mg を酢酸3ml に溶
解し、攪拌しながら、ホルマリン1.5ml を加え、３０分
攪拌した。析出した固体を濾取し、エーテルで洗い、64
mgの標題化合物（１７７）を得た。 無色針状晶 融点 ＞２４５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.27(t,J=7.0Hz,3H), 3.01(brs,2H), 3.63(t,J=6.4Hz,2
H),4.21(q,J=7.0Hz,2H), 4.50(d,J=6.3Hz,2H), 6.20(t,
J=6.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.8Hz,10.7Hz,1H),8.48(s,1H)
【０２０２】実施例５５ ４，５−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２，３−
ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１７８） 実施例３（４）で得られた化合物（１０）50mgを酢酸3m
l に懸濁し、攪拌しながら、ホルマリン1.5ml を加え、
１時間攪拌した。エーテルを加え、析出した固体を濾取
した。エーテルで洗い、40mgの標題化合物（１７８）を
得た。 無色針状晶 融点 ＞２５５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 3.01(brs,2H), 3.69(t,J=5.9Hz,2H), 4.57(d,J=7.0Hz,2
H),6.22(t,J=7.0Hz,1H), 8.17(dd,J=8.8Hz,10.3Hz,1H),
8.77(s,1H)
【０２０３】実施例５６ ５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−１−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸（１７９） 実施例４（２１）で得られた化合物（１０２）200mg を
酢酸8ml、ホルマリン4ml の混合溶媒に加え、８０℃で
２時間加熱した。析出した固体を濾取し、エーテルで洗
い、50mgの標題化合物（１７９）を得た。 黄色粉末 融点 ２５８−２６１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.51(brs,2H), 2.90(t,J=5.9Hz,2H), 3.24-3.72(m,6H),
4.55(d,J=6.8Hz,2H), 6.25(t,J=6.8Hz,1H), 7.82(d,J=1
4.2Hz,1H),8.62(s,1H)
【０２０４】実施例５７ エチル ４，５−ジフルオロ−１−メトキシメチル−
２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレー
ト（１８０） 実施例５４で得られた化合物（１７７）65mgをテトラヒ
ドロフラン5ml に懸濁し、ジエチルアミノサルファート
リフルオリド270 μl を加えて４時間攪拌した。メタノ
ール1ml を加え、析出した固体を濾取した。エーテルで
洗い、34mgの標題化合物（１８０）を得た。 無色針状晶 融点 ＞２４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3) 1.41(t,J=7.0Hz,3H), 3.05(t,J=5.9Hz,2H), 3.36(s,3
H),3.63(t,J=6.4Hz,2H), 4.35-4.42(m,4H),8,13(dd,J=
8.8Hz,10.3Hz,1H), 8.50(s,1H)
【０２０５】実施例５８ エチル ４，５−ジフルオロ−１−エトキシメチル−
２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレー
ト（１８１） 実施例５４で得られた化合物（１７７）65mgをテトラヒ
ドロフラン5ml に懸濁し、ジエチルアミノサルファート
リフルオリド270 μl を加えて４時間攪拌した。エタノ
ール1ml を加え、析出した固体を濾取した。エーテルで
洗い、28mgの標題化合物（１８１）を得た。 無色粉末 融点 ＞１９０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3) 1.11(t,J=7.3Hz,3H), 1.40(t,J=7.0Hz,3H), 3.05(t,J=
5.9Hz,2H),3.55(q,J=7.3Hz,2H), 3.64(t,J=6.4Hz,2H),
4.34-4.46(m,4H),8.13(dd,J=8.8Hz,10.3Hz,1H), 8.50
(s,1H)
【０２０６】実施例５９ ４，５−ジフルオロ−１−ベンジル−２，３−ジヒドロ
−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１８２） 実施例３（４）で得られた化合物（１０）530mg をトル
エン15mlに加え、ベンジルアルコ−ル1ml 、及び、ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物456mg を加え、生成する水
を除去しながら、１３０℃で４８時間加熱した。溶媒を
留去し、残渣に、エーテルを加え、固体を濾取した。エ
ーテルで洗い、370mg の標題化合物（１８２）を得た。 淡黄色針状晶 融点 ＞１９４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3) 3.18(t,J=5.9Hz,2H), 3.59(t,J=6.4Hz,2H), 4.11(s,2
H),7.27-7.40(m,5H), 8.20(dd,J=8.8Hz,9.8Hz,1H), 8.4
9(s,1H)
【０２０７】実施例６０ ５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−１−ベ
ンジル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸（１８３） 実施例５９で得られた化合物（１８２）50mg、ピロリジ
ン26mg、及び、トリエチルアミン10mgをアセトニトリル
3ml に加え、８０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、
残渣に、エタノールを加え、固体を濾取した。エタノー
ル、エーテルの順に洗い、33mgの標題化合物（１８３）
を得た。 淡黄色針状晶 融点 １７４−１８０℃1 H-NMR(CDCl3) 2.04(brs,4H), 2.97(t,J=5.9Hz,2H), 3.46(t,J=6.4Hz,2
H),3.58(brs,4H), 4.16(s,2H), 7.26-7.39(m,5H), 7.99
(d,J=13.7Hz,1H),8.46(s,1H)
【０２０８】実施例６１ ４−（２−アミノエチルチオ）−５−フルオロ−１−メ
チル−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸
（１８４） 実施例３（１）で得られた化合物（８）100mg 、２−ア
ミノエタンチオ−ル56mg、及び、トリエチルアミン109m
g をアセトニトリル2ml に加え、２時間加熱還流した。
放冷後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、析
出した固体を濾取し、エーテルで洗った。60mgの標題化
合物（１８４）を得た。 無色粉末 融点 ＞２００℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.68(t,J=6.4Hz,2H), 2.87(s,3H), 3.07(t,J=6.8Hz,2
H),3.22-3.30, 3.51-3.62(each m,each 2H), 7.99(d,J=
9.8Hz,1H),8.79(s,1H)
【０２０９】参考例２８ ３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ニトロベ
ンゼン（１８５） 亜硝酸ナトリウム6.52g(94.5mmol) を濃硫酸45mlに氷冷
下、３０分かけて加えた。続けて、参考例６で得られた
化合物（１２４）14.5g(72.9mmol) の酢酸180ml 溶液を
２０℃を越えないように１時間半かけて滴下した。その
まま２０分攪拌した。酸化銅40.9g(285.8mmol)のエタノ
ール300ml 懸濁液に、滴下した。反応液を５０℃に加熱
し、２０分攪拌した。氷水1.0 ｌに注ぎ、クロロホルム
1.0 ｌを加えた。不溶物を濾去し、有機層を分取した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル500g、溶出溶媒；クロロ
ホルム）で分離し、6.22g の標題化合物（１８５）を得
た（収率４６％）。
【０２１０】参考例２９ ジエチル ｛３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アニリノ｝メチレンマロネート（１８６） 鉄粉15.4g 、濃塩酸1.4ml を水160ml 、エタノール30ml
の混合溶媒に加え、80〜90℃に加熱し、化合物（１８
５）20.3g(110mmol)を１５分かけて、加えた。そのまま
１０分加熱した。放冷後、酢酸エチル200ml を加え、不
溶物を濾過した。有機層を分取し、10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた油状物に、ジエチル エトキシメチ
レンマロネート23.2g(107mmol)を加え、１２０℃で４時
間加熱した。放冷後、結晶をｎ−ヘキサンに分散し、濾
取した。21.9g の標題化合物（１８６）を得た（収率６
１％）。
【０２１１】参考例３０ エチル ７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）
−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（１
８７） 化合物（１８６） 20.0g(61.7mmol)及びイミダゾール
5.11g(75mmol)を塩化メチレン120ml に加え、ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン11.2g(74.4mmol) の塩化メチレ
ン25ml溶液を５分かけて滴下した。室温で４０分攪拌
し、水50mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた油状物に、ダウサームＡ210ml を加
え、２００℃の留分が出るまでで加熱し、更に２０分間
加熱還流した。放冷後、濃塩酸30mlを加えた。２０分室
温で攪拌した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。析出
晶を濾取した。水、エタノール、エーテルの順に洗い、
8.99gの標題化合物（１８７）を得た（収率５２％）。
【０２１２】参考例３１ エチル １−アミノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロ
キシエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボキシレート（１８８） 化合物（１８７）8.99g(32.2mmol) 及び無水炭酸カリウ
ム8.89g(64.4mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド21
0ml に加え、室温で４時間攪拌した。エチルＯ−（メシ
チレンスルホニル）アセトヒドロキサメート27.6g(96.7
mmol) をジオキサン40mlに加え、氷冷下、70％過塩素酸
10.5mlを１０℃以下で、３０分かけて滴下した。そのま
ま２０分攪拌し、氷水400ml にあけ、結晶を濾取した。
氷水で洗い、塩化メチレン150ml に溶解し、有機層を分
取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの反応溶液に、氷冷下、１０分かけて滴下し
た。そのまま１時間攪拌し、水200ml を加え、結晶を濾
取した。水、エタノール、エーテルの順に洗い、1.81g
の標題化合物（１８８）を得た（収率１９％）。
【０２１３】実施例６２ エチル ４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン
−８−カルボキシレート（１８９） 参考例３１で得られた化合物（１８８）1.81g(6.2mmol)
及びトリフェニルホスフィン2.55g(9.7mmol)をテトラヒ
ドロフラン40mlに加え、ジエチル アゾジカルボキシレ
ート1.69g(9.7mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液を室
温で、１時間半かけて滴下した。３０分後、溶媒を留去
した。エタノールに固体を分散し、濾取した。エタノー
ル、エーテルの順に洗い、1.24g の標題化合物（１８
９）を得た（収率７２％）。 無色粉末 融点 ２２４−２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.27(t,J=6.9Hz,3H), 2.88(brs,2H), 3.39(brs,2H),4.2
0(q,J=7.0Hz,2H), 6.85(brs,1H), 7.34(dd,J=8.8Hz,8.8
Hz,1H),8.09(dd,J=6.6Hz,6.6Hz,1H), 8.42(s,1H)
【０２１４】実施例６３ メチル ４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１９０） 実施例６２で得られた化合物（１８９）1.24g(4.5mmol)
にジメチル硫酸8ml(87mmol) を加え、１２０℃で３時間
加熱した。放冷後、無水炭酸カリウム12g(87mmol) を加
えた氷水70mlに加え、１時間攪拌した。クロロホルム10
0ml で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル40g 、溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で分
離し、571mg の標題化合物（１９０）を得た（収率４６
％）。 無色粉末 融点 １９９−２０３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3) 2.87(s,3H), 3.04(t,J=5.9Hz,2H), 3.50(t,J=5.9Hz,2
H),3.92(s,3H), 7.15(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H), 8.35(dd,
J=6.2Hz,9.0Hz,1H),8.59(s,1H)
【０２１５】実施例６４ ４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オ
キソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノ
リン−８−カルボン酸（１９１） 実施例６３で得られた化合物（１９０）40mg(0.14mmol)
に、濃塩酸0.3ml 、酢酸1.2ml を加え、３時間加熱還流
した。水5ml を加え、析出晶を濾取した。水、エタノー
ル、エーテルの順に洗い、30mgの標題化合物（１９０）
を得た（収率７９％）。 無色針状晶 融点 ２１３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.89(s,3H), 3.07(t,J=5.9Hz,2H), 3.53(t,J=6.2Hz,2
H),7.59(dd,J=8.8Hz,8.8Hz,1H), 8.32(dd,J=6.9Hz,9.2H
z,1H),8.81(s,1H)
【０２１６】実施例６５ ４−（ピロジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１９２） 実施例６４で得られた化合物（１９１）15mg(0.06mmol)
及びピロリジン0.1mlをアセトニトリル5ml に加え、２
時間加熱還流した。溶媒を留去した。結晶をエタノール
に分散し、濾取した。エーテルの順に洗い、15mgの標題
化合物（１９２）を得た（収率８４％）。 淡黄色プリズム晶 融点 ２７２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.94(brs,4H), 2.92(s,3H), 3.01(brs,2H), 3.54(brs,4
H),7.15(d,J=10.6Hz,1H), 8.08(d,J=9.5Hz,1H),8.60(s,
1H)
【０２１７】参考例３２ エチル １−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキ
シレート（１９３） ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイル酢酸エ
チル28.6g 、オルトギ酸エチル23.2g 及び無水酢酸32.3
g の混合物を８時間、加熱還流した。溶媒を留去した。
得られた油状物を塩化メチレン100ml に溶解し、Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルヒドラジ
ン14.6g の塩化メチレン30ml溶液を氷冷下滴下し、２時
間攪拌した。溶媒を留去した。得られた油状物を、ｎ−
ヘキサンで結晶化し、濾取した。18.2g の２−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイル）−３−
（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メチルヒドラ
ジノ）アクリル酸エチルを得た。得られたアクリル酸エ
チル体及び無水炭酸カリウム6.2gをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド50mlに加え、７０℃で１時間加熱した。反応
溶液を氷水200ml に注ぎ、沈澱物を濾取した。沈澱物を
クロロホルム200ml に溶解し、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をｎ−ヘ
キサンで結晶化し、13.7g の標題化合物（１９３）を得
た（収率33％）。
【０２１８】参考例３３ エチル １−（Ｎ−メチルアミノ）−５，６，７，８−
テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボキシレート（１９４） 化合物（１９３）4.2gを酢酸エチル30mlに溶解し、氷冷
下、４規定塩酸−ジオキサン溶液40mlを加え、室温で一
晩攪拌した。溶媒を留去した。残渣をクロロホルム100m
l に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液50mlを加え、
室温で３０分攪拌した。有機層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。結晶をエーテルに分散
し、濾取し、2.9gの標題化合物（１９４）を得た（収率
91％）。
【０２１９】実施例６６ エチル １−［Ｎ−｛２，２−ビス（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノ−５，６，
７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボキシレート（１９５） 参考例３３で得られた化合物（１９４）9.5g及びジ−ｔ
−ブチル メチリデンマロネート13.7g を塩化メチレン
90mlに溶解し、氷冷下、四塩化チタン3.3ml を４０分か
けて滴下し、更に１時間攪拌した。反応溶液を氷水に注
ぎ、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：２０）で分離し、8.6gの標題化合物（１９
５）を得た（収率47％）。 無色粉末 融点 １１８−１２２℃1 H-NMR(CDCl3) 1.39(s,12H), 1.46(s,9H), 3.00(s,3H), 3.19-3.23(m,1
H),3.48-3.62(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H), 8.52(s,1H)
【０２２０】実施例６７ エチル ３，３−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１９６） 実施例６６で得られた化合物（１９５）10.0g をジメチ
ルスルホキシド150mlに溶解し、室温で攪拌し、炭酸セ
シウム3.0gを加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、
反応溶液を５％クエン酸水溶液500ml 、酢酸エチル500m
l に注ぎ、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をエーテルに溶解し、不溶物
を濾去した。濾液を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（シリカゲル、溶出溶媒；クロロホルム）で
分離し、1.6gの標題化合物（１９６）を得た（収率17
％）。 無色粉末 融点 １６９−１７３℃1 H-NMR(CDCl3) 1.40(t,J=7.1Hz,3H), 1.49(s,18H), 2.76(s,3H), 4.04
(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H), 8.47(s,1H)
【０２２１】実施例６８ ４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−３−カル
ボン酸（１９７） 実施例６７で得られた化合物（１９６）1.0gをトリフル
オロ酢酸2ml に溶解し、６０℃で２時間加熱した。反応
溶液をイソプロピルエーテル50mlに注ぎ、析出固体を濾
取した。0.67g の標題化合物（１９７）を得た（収率99
％）。 無色粉末 融点 ２１９−２２３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.28(t,J=7.1Hz,3H), 2.78(s,3H), 3.73-3.76(m,2H),
4.18-4.25(m,3H),8.45(s,1H)
【０２２２】実施例６９ エチル ４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレート（１
９８） 実施例６８で得られた化合物（１９７）300mg をＮ−メ
チルピロリドン6ml に溶解し、１６０℃で３時間加熱し
た。放冷後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで３回
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリ
カゲル、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、128mg の
標題化合物（１９８）を得た（収率49％）。 無色粉末 融点 ２３６−２４０℃1 H-NMR(CDCl3) 1.40(t,J=7.1Hz,3H), 2.83(s,3H),3.00-3.08, 3.44-3.5
1(each m,each 2H), 4.38(q,J=7.1Hz,2H),8.49(s,1H)
【０２２３】実施例７０ ４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１９９）実施例６
９で得られた化合物（１９８）30mgを酢酸0.4ml、１２
規定塩酸0.1ml に加え、１００℃で２時間加熱した。放
冷後、水を加え、析出固体を濾取した。水、エタノー
ル、エーテルの順に洗い、22mgの標題化合物（１９９）
を得た（収率81％）。 無色粉末 融点 ２５５−２６０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.85(s,3H), 3.07-3.10, 3.49-3.55(each m,each 2H),
8.78(s,1H)
【０２２４】実施例７１ エチル ４，５−ジフルオロ−６−ベンジルアミノ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カル
ボキシレート（２００） 実施例６９で得られた化合物（１９８）62mg及びベンジ
ルアミン50mgをトルエン2ml に加え、８０℃で２４時間
加熱した。反応溶液をクロロホルムに溶解し、５％クエ
ン酸水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。固体をエーテルに分散し、濾取した。59mgの
標題化合物（２００）を得た（収率74％）。 無色粉末 融点 １８６−１９０℃1 H-NMR(CDCl3) 1.38(t,J=7.3Hz,3H), 2.78(s,3H),2.83-2.90, 3.33-3.3
9(each m,each 2H), 4.36(q,J=7.3Hz,2H),4.68, 4.70(e
ach d,each J=3.9Hz,each 1H), 7.22-7.38(m,5H),8.40
(s,1H), 10.81(brs,1H)
【０２２５】実施例７２ エチル ４，５−ジフルオロ−６−アミノ−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボキシレー
ト（２０１） 実施例７１で得られた化合物（２００）59mgをエタノー
ル10ml、酢酸10mlに溶解し、１０％パラジウム炭素5mg
を加え、水素雰囲気下、２４時間攪拌した。触媒を濾去
し、濾液を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。固体をエーテルに分散し、
濾取した。27mgの標題化合物（２０１）を得た（収率59
％）。 黄色粉末 融点 ２５５−２５７℃1 H-NMR(CDCl3) 1.39(t,J=7.1Hz,3H), 2.80(s,3H),2.89, 3.39(each t,e
ach J=6.0Hz,each 2H), 4.38(q,J=7.1Hz,2H),7.03(brs,
2H), 8.44(s,1H)
【０２２６】実施例７３ ６−アミノ−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（２０２） 実施例７２で得られた化合物（２０１）20mgを酢酸0.4m
l 、１２規定塩酸0.1ml に加え、１００℃で２時間加熱
した。放冷後、水を加え、析出固体を濾取した。水、エ
タノール、エーテルの順に洗い、13mgの標題化合物（２
０２）を得た（収率72％）。 淡黄色粉末 融点 ＞２９０℃1 H-NMR(DMSO-d6) 2.80(s,3H), 2.86-2.91, 3.40-3.45(each m,each 2H),
7.71(brs,2H), 8.61(s,1H)
【０２２７】実施例７４ ６−アミノ−５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸（２０３） 実施例７３で得られた化合物（２０２）4mg 及びピロリ
ジン10μl をアセトニトリル1ml に加え、８０℃で３時
間加熱した。溶媒を留去した。残渣をエタノール、エー
テルで洗い、2mg の標題化合物（２０３）を得た。 淡黄色粉末 融点 ＞２９０℃1 H-NMR(CDCl3) 1.97-2.06(m,4H), 2.79-2.85(m,2H), 2.86(s,3H),3.30-
3.35(m,2H), 3.44-3.53(m,4H), 6.57(brs,2H), 8.66(s,
1H)
【０２２８】実施例７５ ５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルアゼ
チジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］
シンノリン−８−カルボン酸（２０４） 実施例６１と同様にして標題化合物（２０４）を得た。 淡黄色粉末 融点 ２６１−２６３℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.41(d,J=6.4Hz,3H), 2.87(s,3H), 3.82-3.97(m,1H),4.
06(brs,1H),4.52-4.70, 4.70-4.87(each m,each 1H),5.
76(brs,1H), 7.78(d,J=14.7Hz,1H),8.61(s,1H)
【０２２９】実施例７６ （３−アミノ−メチルアゼチジン−１−イル）−５−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−
１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−
８−カルボン酸・塩酸塩（２０５） 実施例６１と同様にして標題化合物（２０５）を得た。 黄色粉末 融点 ２０５−２１０℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.48(d,J=5.9Hz,3H), 2.56-2.75(m,1H), 2.88(s,3H),3.
00-3.22(m,1H), 3.72(brs,1H),4.10-4.28, 4.75-4.90,
4.90-5.10(each m,each 1H),7.81(d,J=14.2Hz,1H), 8.6
3(s,1H), 8.70(brs,3H)
【０２３０】実施例７７ エチル ８−アセトキシメチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジアセ
チルアミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２０
６） 実施例１４で得られた化合物（９７）680mg(2mmol)を無
水酢酸１０mlに加え、１１０℃で４時間攪拌した。放冷
後、減圧濃縮した。固体状残渣を石油エーテルに分散し
て濾取した。標題化合物（２０６）776mgを得た（収率
９０％）。 褐色無定形固体1 H-NMR(DMSO-d6) 1.30(t,J=7.0Hz,3H), 2.00(s,3H), 2.39(s,6H), 4.28
(q,J=7.0Hz,2H),5.07(s,2H), 8.30(dd,J=7.0Hz,J=10.6H
z,1H), 9.01(s,1H)
【０２３１】実施例７８ エチル ８−アセトキシメチル−１−（Ｎ−アセチルア
ミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボキシレート（２０７） 実施例７７で得られた化合物（２０６）424mg(1mmol)を
ジメチルスルホキシド１０mlに溶解し、室温で攪拌しな
がら、ピロリジン71mg(1mmol) をジメチルスルホキシド
１mlに溶解したものを２時間かけて加えた。室温で２０
時間攪拌した後、水５０mlを加えて室温で２時間攪拌し
た。析出した沈澱を濾取し、水、ジエチルエーテルので
順で洗浄し、真空乾燥した。標題化合物（２０７）353m
g を得た（収率９７％）。 微黄色プリズム晶 融点 １１９−１２１℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.29(t,J=7.0Hz,3H), 2.03(s,6H), 4.27(q,J=7.0Hz,2
H),5.40(s,2H), 8.22(dd,J=7.0Hz,J=10.6Hz,1H), 8.59
(s,1H)
【０２３２】実施例７９ エチル ８−アセトキシメチル−１−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
（２０８） 実施例７８で得られた化合物（２０７）650mg(1.7mmol)
をN,N-ジメチルホルムアミド１７mlに溶解し、無水炭酸
カリウム510mg を加え、室温で攪拌しながらヨウ化メチ
ル374mg(2.55mmol) を加えた。室温で２０時間攪拌した
後、水５０mlを加えて２時間攪拌した。析出した沈澱を
濾取し、水、ジエチルエーテルの順で洗浄し、真空乾燥
した。標題化合物（２０８）362mg を得た（収率５４
％）。微黄色針状晶 融点 １９６−１９８℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.30(t,J=7.0Hz,3H), 1.72−2.23(m,6H), 3.34(s,0.3
H),3.56(s,0.7H), 4.18−4.25(m,2H), 4.87−5.39(m,2
H),8.08−8.32(m,1H), 8.82(s,0.7H), 8.95(s,0.3H)
【０２３３】実施例８０ エチル １−（Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジフルオ
ロ−８−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレート（２０９） 実施例（７９）で得られた化合物（２０８）793mg(2mmo
l)をエタノール４mlと４規定塩酸−ジオキサン溶液８ml
よりなる混液に加え、６０℃で５時間攪拌した。放冷
後、氷冷下攪拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を中和するまで滴下し、室温で２時間攪拌した。析出
した沈澱を濾取し、水、ジエチルエーテルの順で洗浄
し、真空乾燥した。標題化合物（２０９）506mg を微黄
色結晶として得た。 微黄色プリズム晶 融点 ２１７−２２２℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.30(t,J=7.0Hz,3H), 2.85(s,3H), 3.37(s,3H),4.24(q,
J=7.0Hz,2H), 5.02(brs,2H), 5.11(brs,1H), 6.93(m,1
H),8.10(dd,J=7.0Hz,J=10.6Hz,1H), 8.77(s,1H)
【０２３４】実施例８１ エチル ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１−
メチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｈｉ］インダゾール−７−カルボキシレート（２１
０） 実施例８０で得られた化合物（２０９）437mg(1.4mmol)
をテトラヒドロフラン１４mlに加え、室温で攪拌しなが
らトリエチルアミン283mg(2.8mmol)、塩化４−トルエン
スルホニル266mg(1.4mmol)、4-ジメチルアミノピリジン
10mgを加え、６０℃で６時間攪拌した。放冷後、析出し
た結晶を濾取し、テトラヒドロフラン、水、テトラヒド
ロフランの順で洗浄した。標題化合物（２１０）257mg
を得た（収率６２％）。 無色針状晶 融点 ＞２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 3.06(s,3H), 4.21(q,J=7.0Hz,2
H),4.87(s,2H), 7.79(dd,J=7.0Hz,J=11.4Hz,1H), 8.89
(s,1H)
【０２３５】実施例８２ ３，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−
６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｈｉ］
インダゾール−７−カルボン酸（２１１） 実施例８１で得られた化合物（２１０）88mg(0.3mmol)
を蟻酸２ml、水２mlの混液に加え、６時間加熱還流し
た。放冷後、析出した結晶を濾取し、水、ジエチルエー
テルの順で洗浄し、真空乾燥した。標題化合物（２１
１）58mgを得た（収率７３％）。 無色針状晶 融点 ＞２５０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 3.21(s,3H), 4.99(s,2H), 8.07(dd,J=7.0Hz,J=11.1Hz,1
H), 9.27(s,1H)
【０２３６】実施例８３ ４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）−１，２
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピ
リド［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−７−カルボン
酸（２１２） 実施例８２で得られた化合物（２１１）25mg及びピロリ
ジン21mgをジメチルスルホキシド0.6ml に加え室温で１
時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エーテル、ｎ−
ヘキサンの順で洗浄し、標題化合物（２１２）18mgを得
た。 黄色粉末 融点 ＞２４８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(CDCl3／CD3OD＝５／１) 2.03(brs,4H), 3.12(s,3H), 5.04(s,2H), 7.67(d,J=14.
0Hz,1H),8.70(s,1H)
【０２３７】実施例８４ ４−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（２１４） 実施例６（１）と同様にして、標題化合物（２１４）を
得た。 黄色粉末 融点 ２２２−２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H),3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.14
-4.25(m,1H),7.89(d,J=13.9Hz,1H), 8.43(brs,2H), 8.7
1(s,1H)
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１１月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２９】実施例７６４−（３−アミノ−２− メチルアゼチジン−１−イル）
−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シン
ノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（２０５） 実施例６１と同様にして標題化合物（２０５）を得た。 黄色粉末 融点 ２０５−２１０℃1 H-NMR(DMSO-d6) 1.48(d,J=5.9Hz,3H), 2.56-2.75(m,1H), 2.88(s,3H),3.
00-3.22(m,1H), 3.72(brs,1H),4.10-4.28, 4.75-4.90,
4.90-5.10(each m,each 1H),7.81(d,J=14.2Hz,1H), 8.6
3(s,1H), 8.70(brs,3H)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３７】実施例８４ ４−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（２１３） 実施例６（１）と同様にして、標題化合物（２１３）を
得た。 黄色粉末 融点 ２２２−２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H),3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.14
-4.25(m,1H),7.89(d,J=13.9Hz,1H), 8.43(brs,2H), 8.7
1(s,1H)実施例８５ ４−｛（３Ｒ）−（（１’Ｓ）−（２−アミノプロパノ
イルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル｝−５−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−
１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−
８−カルボン酸・塩酸塩（２１４） 実施例１１（１）と同様にして、標題化合物（２１４）
を得た。 黄色プリズム晶 融点 １８９−１９３℃ 1H-NMR(DMS0-d6) 1.18, 1.34(each d,each J=6.6Hz,each 3H), 1.60-1.7
5, 2.00-2.13, 2.30-2.40, 2.27-2.86(each m,each 1H),
2.90(s,3H), 3.00-3.10(m,1H),3.33-3.52(m,5H), 3.69
-3.84(m,2H), 3.89-3.97(m,1H), 7.84(d,J=13.9Hz,1H),
8.14(brs,1H), 8.57(d,J=8.4Hz,1H), 8.68(s,1H) 実施例８６ ４−（７−アミノ−５ーアザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（異性体
Ｂ）（２１５）実施例６（１）と同様にして、標題化合
物（２１５）を得た。 黄色粉末 融点 ２０４−２１０℃ 1H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H), 3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.1
4-4.25(m,1H), 7.89(d,J=13.9Hz,1H),8.43(brs,2H), 8.
71(s,1H) 実施例８７ ４−（７−アミノ−５ーアザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（異性体
Ａ）（２１６） 実施例６（１）と同様にして、標題化合物（２１６）を
得た。 淡黄色粉末 融点 ２１７−２２４℃ 1H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H), 3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.1
4-4.25(m,1H), 7.89(d,J=13.9Hz,1H),8.43(brs,2H), 8.
71(s,1H) 実施例８８ ４−（３−アミノ−２ーメチルアゼチジン−１−イル）
−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シン
ノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（異性体Ｂ）（２１
７） 実施例６１と同様にして、標題化合物（２１７）を得
た。 淡黄色粉末 融点 ２１０−２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR(DMSO-d6) 1.35(d,J=6.4Hz,3H), 2.82(s,3H), 3.52(brs,2H), 3.92
-4.11(m,2H),7.86(d,J=14.2Hz,1H), 8.64(s,1H), 8.69
(brs,3H) 実施例８９ ６−アミノ−４−（シス（−）３−アミノ−４−メチル
ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸・塩
酸塩（２１８） 実施例６と同様にして、標題化合物（２１８）を得た。 褐色アモルファス 1H-NMR(DMSO-d6) 1.13(d,J=13.5Hz,3H), 2.58-2.76(m,2H), 2.84(s,3H),
3.17-4.07(m,7H),8.45(brs,2H), 8.51(s,1H) 実施例９０ ６−アミノ−４−｛（３Ｒ）−（（１’Ｓ）−１−アミ
ノエチル）ピロリジン−１−イル｝−５−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カル
ボン酸・塩酸塩（２１９） 実施例６と同様にして、標題化合物（２１９）を得た。 褐色粉末 融点 １９６−２０６℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR(DMSO-d6) 1.29(d,J=5.4Hz,3H), 1.51-1.80, 1.99-2.15, 2.31-2.4
7(each m,each 1H),2.57-3.06(m,2H), 2.85(s,3H), 3.1
8-4.41(m,7H), 8.19(brs,2H), 8.51(s,1H) 実施例９１ ６−アミノ−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸BF2キレー
ト（２２０） 実施例１８と同様にして、標題化合物（２２０）を得
た。 黄色粉末 融点 ２５７−２６１℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR (DMSO-d6) 2.91(s,1H), 2.99, 3.50, 7.40(each brs,each 2H), 9.
12(s,1H) 実施例９２ ６−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−５−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸（２２１） 実施例１９と同様にして、標題化合物（２２１）を得
た。 黄色プリズム晶 融点 ＞２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR (DMSO-d6) 2.81(s,3H), 2.83(brs,2H), 3.11(brs,4H), 3.34(brs,6
H), 7.36(brs,2H),8.54(s,1H) 実施例９３ ４−フルオロ−３−（（３Ｓ）−アミノピロリジン−１
−イル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ
−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｈｉ］インダゾー
ル−７−カルボン酸（２２２） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２２）を得
た。 淡黄色粉末 融点 ＞２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR(DMSO-d6) 1.61-1.72, 1.89-1.72(each m,each 1H), 3.09(s,3H),
3.69-3.94(m,3H), 5.09(s,2H), 7.56(d,J=14.5Hz,1H),
8.93(s,1H) 実施例９４ ４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−１
Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−
７−カルボン酸（２２３） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２３）を得
た。 無色粉末 融点 ＞２７８℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR(DMSO-d6) 2.24(s,3H), 2.50(s,4H), 3.14(s,3H), 3.34(s,4H), 5.
04(s,2H), 7.69 (d,J=12.7Hz,1H), 9.07(s,1H) 実施例９５ ４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピ
リド［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−７−カルボン
酸（２２４） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２４）を得
た。 無色粉末 融点 ２５４−２５６℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR(DMSO-d6) 2.82(s,4H), 3.15(s,3H), 3.24(s,4H), 5.02(s,2H), 7.
67(d,J=12.8Hz,1H),9.05(s,1H) 実施例９６ ４−フルオロ−３−（シス（−）３−アミノ−４−メチ
ルピロリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１−メ
チル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｈｉ］インダゾール−７−カルボン酸（２２５） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２５）を得
た。 黄色粉末 融点 ＞１９６℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR(DMSO-d6) 1.00(d,J=6.6Hz,3H), 2.14-2.23(m,1H), 3.09(s,3H),
3.73-3.81, 3.86- 3.93(each m,each 1H), 5.09(s,2H),
7.54(d,J=14.5Hz,1H), 8.92(s,1H) ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１１月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３７】実施例８４ ４−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（２１３） 実施例６（１）と同様にして、標題化合物（２１３）を
得た。 黄色粉末 融点 ２２２−２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H),3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.14
-4.25(m,1H),7.89(d,J=13.9Hz,1H), 8.43(brs,2H), 8.7
1(s,1H) 実施例８５ ４−｛（３Ｒ）−（（１’Ｓ）−（２−アミノプロパノ
イルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル｝−５−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−
１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−
８−カルボン酸・塩酸塩（２１４） 実施例１１（１）と同様にして、標題化合物（２１４）
を得た。 黄色プリズム晶 融点 １８９−１９３℃1 H-NMR(DMS0-d6) 1.18, 1.34(each d,each J=6.6Hz,each3H), 1.60-1.75,
2.00-2.13,2.30-2.40, 2.27-2.86(each m,each 1H),
2.90(s,3H), 3.00-3.10(m,1H),3.33-3.52(m,5H), 3.69-
3.84(m,2H), 3.89-3.97(m,1H), 7.84(d,J=13.9Hz,1H),
8.14(brs,1H), 8.57(d,J=8.4Hz,1H), 8.68(s,1H) 実施例８６ ４−（７−アミノ−５ーアザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（異性体
Ｂ）（２１５）実施例６（１）と同様にして、標題化合
物（２１５）を得た。 黄色粉末 融点 ２０４−２１０℃1 H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H), 3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.1
4-4.25(m,1H), 7.89(d,J=13.9Hz,1H), 8.43(brs,2H),
8.71(s,1H) 実施例８７ ４−（７−アミノ−５ーアザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（異性体
Ａ）（２１６） 実施例６（１）と同様にして、標題化合物（２１６）を
得た。 淡黄色粉末 融点 ２１７−２２４℃1 H-NMR(DMSO-d6) 0.75(brs,2H), 0.87-0.95(m,1H), 1.12-1.22(m,1H), 2.
90(s,3H), 3.04-3.19(m,3H), 4.07(d,J=9.5Hz,1H), 4.1
4-4.25(m,1H), 7.89(d,J=13.9Hz,1H), 8.43(brs,2H),
8.71(s,1H) 実施例８８ ４−（３−アミノ−２ーメチルアゼチジン−１−イル）
−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シン
ノリン−８−カルボン酸・塩酸塩（異性体Ｂ）（２１
７） 実施例６１と同様にして、標題化合物（２１７）を得
た。 淡黄色粉末 融点 ２１０−２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.35(d,J=6.4Hz,3H), 2.82(s,3H), 3.52(brs,2H), 3.92
-4.11(m,2H),7.86(d,J=14.2Hz,1H), 8.64(s,1H), 8.69
(brs,3H) 実施例８９ ６−アミノ−４−（シス（−）３−アミノ−４−メチル
ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸・塩
酸塩（２１８） 実施例６と同様にして、標題化合物（２１８）を得た。 褐色アモルファス1 H-NMR(DMSO-d6) 1.13(d,J=13.5Hz,3H), 2.58-2.76(m,2H), 2.84(s,3H),
3.17-4.07(m,7H),8.45(brs,2H), 8.51(s,1H) 実施例９０ ６−アミノ−４−｛（３Ｒ）−（（１’Ｓ）−１−アミ
ノエチル）ピロリジン−１−イル｝−５−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カル
ボン酸・塩酸塩（２１９） 実施例６と同様にして、標題化合物（２１９）を得た。 褐色粉末 融点 １９６−２０６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.29(d,J=5.4Hz,3H), 1.51-1.80, 1.99-2.15, 2.31-2.4
7(each m,each 1H),2.57-3.06(m,2H), 2.85(s,3H), 3.1
8-4.41(m,7H), 8.19(brs,2H), 8.51(s,1H) 実施例９１ ６−アミノ−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸BF2キレー
ト（２２０） 実施例１８と同様にして、標題化合物（２２０）を得
た。 黄色粉末 融点 ２５７−２６１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR (DMSO-d6) 2.91(s,1H), 2.99, 3.50, 7.40(each brs,each 2H), 9.
12(s,1H)実施例９２ ６−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−５−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸（２２１） 実施例１９と同様にして、標題化合物（２２１）を得
た。 黄色プリズム晶 融点 ＞２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR (DMSO-d6) 2.81(s,3H), 2.83(brs,2H), 3.11(brs,4H), 3.34(brs,6
H), 7.36(brs,2H),8.54(s,1H) 実施例９３ ４−フルオロ−３−（（３Ｓ）−アミノピロリジン−１
−イル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ
−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｈｉ］インダゾー
ル−７−カルボン酸（２２２） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２２）を得
た。 淡黄色粉末 融点 ＞２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.61-1.72, 1.89-1.72(each m,each 1H), 3.09(s,3H),
3.69-3.94(m,3H),5.09(s,2H), 7.56(d,J=14.5Hz,1H),
8.93(s,1H) 実施例９４ ４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−１
Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−
７−カルボン酸（２２３） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２３）を得
た。 無色粉末 融点 ＞２７８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.24(s,3H), 2.50(s,4H), 3.14(s,3H),3.34(s,4H), 5.0
4(s,2H), 7.69(d,J=12.7Hz,1H), 9.07(s,1H) 実施例９５ ４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピ
リド［３，２，１−ｈｉ］インダゾール−７−カルボン
酸（２２４） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２４）を得
た。 無色粉末 融点 ２５４−２５６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 2.82(s,4H), 3.15(s,3H), 3.24(s,4H),5.02(s,2H), 7.6
7(d,J=12.8Hz,1H),9.05(s,1H) 実施例９６ ４−フルオロ−３−（シス（−）３−アミノ−４−メチ
ルピロリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１−メ
チル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｈｉ］インダゾール−７−カルボン酸（２２５） 実施例８３と同様にして、標題化合物（２２５）を得
た。 黄色粉末 融点 ＞１９６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）1 H-NMR(DMSO-d6) 1.00(d,J=6.6Hz,3H), 2.14-2.23(m,1H), 3.09(s,3H),
3.73-3.81, 3.86-3.93(each m,each 1H), 5.09(s,2H),
7.54(d,J=14.5Hz,1H), 8.92(s,1H)実施例９７ ５−フルオロ−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸（２２６） 実施例１９と同様にして、標題化合物（２２６）を得
た。 無色粉末 融点 ２６１−２６２℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 1H-NMR (DMSO-d6) 1.65(brs,6H), 2.90(s,3H), 3.04, 3.46(each t,each J
=5.9Hz,each 2H),3.21(brs,4H), 7.90(d,J=12.8Hz,1H),
8.73(s,1H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 487:00） (72)発明者 林 則博 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 鳩野 俊三 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 井上 敏 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 倉本 康弘 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
    Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基又は保護され
    たアミノ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基
    を示し、Ｒ4 は水素原子、置換基を有していてもよい低
    級アルキル基、アシル基又はアラルキル基を示し、Ｘは
    水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子、
    アミノ基、ヒドロキシル基、シクロ低級アルキルアミノ
    基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、置換基を有
    していてもよい環状アミノ基、置換基を有していてもよ
    い低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロ低
    級アルケニル基、式R5-(CH2)m-A-（ここで、Ｒ5 は水素
    原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有
    していてもよい窒素原子を含有する飽和複素環式基又は
    置換基を有していてもよいシクロ低級アルキル基を示
    し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍは０〜３の整
    数を示す）で表わされる基又は式R6-SO2O-（ここで、Ｒ
    6 は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アル
    キル基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を示
    す）で表わされる基を示し、ｎは０〜２の整数を示す〕
    で表わされる三環性化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の三環性化合物又はその塩
    を有効成分として含有する抗菌剤。
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