JPH02247178A - ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘
導体類、それらの塩類、それらの調製およびそれらを含
有する組成物に関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである二式：式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
ル（３〜６Ｃ）、アルコキシ、アルキルアミノまたはア
ミノ保護基であり、Ｈａｌは、Ｒ′が水素である場合、
フッ素、塩素およびブロモであるか、あるいはＨａｌお
よびＲ′は同時にフッ素である、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘導体、お
よびそれらの塩類は、局所的適用のための抗バクテリア
剤および中間体として有用である。

式： ％式％ 式中、Ｘは酸素であることができ、そして基Ｒ１〜Ｒ５
の２つの隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第４．２２９゜４５
６号および米国特許第４，１３３，８８５号に記載され
ている。これらの生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示
されている。

ドイツ国特許出願３，３０，２．１２６号は、式中、基
ＸＸＹおよびＺは０またはＮＲ，基またはＣＲ５＝ＣＲ
５基であることができ、ここでＲ５は接合してベンゼン
環を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。

本発明は、一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたはアミノ保護基であり、そして Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはＨａｌおよびＲ″の両者はフッ素で
あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であり
そして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］　　［１，８］ナフチリジン誘導体、そ
の金属塩およびその窒素塩基との付加塩を提供する。

Ｒが保護基であるとき、　保護基は、化合物と適合性で
ありかつその使用および除去が分子の残部を変更しない
で除去することができる、任意の基であることができる
基でありそして、とくに、Ｔ、Ｗ、グリーン（ＧＲＥＥ
ＮＥ）　、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ａ、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ　　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８１）
、またはマクオミエ（Ｍｅ　ＯＭ　Ｉ　Ｅ）　、有機化
学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕ
ｐｓｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓ　（１９７３）に記載さ
れている。−例として、保護基はトリメチルシリル、メ
トキシメチル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリ
チル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニルおよびトリクロロエトキシカルボニルから選択
することができる。

本発明の１つの面によれか、式（１）のベンゾ［ｂ］　
　、［１，８］ナフチリジン誘導体は、式：式中、 ＨａｌおよびＲ″は上に定義した通りであり、Ｒは水素
、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノま
たは保護されたアルキルアミノ（前記アルキル基の各々
は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分枝鎖状
である）であり、そして Ａｌｋは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Ｒがアミン保護基であるべンゾ［ｂ］　　
［１，８］ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき
、アミン保護基をｌ−位置に導入するか、あるいはアル
キルアミノ基から前記保護基を除去し、そして必要に応
じて得られる生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩
に転化することによって、調製される。

Ｒが保護されたアルキルアミノ基であるとき、保護基は
分子およびこの方法の実施条件と適合性である任意のア
ミノ保護基であることができる。

とくに、エステルの加水分解と同時に除去することがで
きる基、例えば、ホルミル基を有利に使用される。

エステルからの酸の調製は、一般に、酸加水分解により
実施する。反応は、有利には、酢酸／塩酸混合物中で、
硫酸中で、あるいはメタンスルホン酸中で、６０〜１０
０℃の温度において実施する。また、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に水性−アルコール性媒
質中で２０〜８０°Ｃの温度において鹸化により実施す
ることができる。

適当ならば、１−位置において保護基の導入は上の文献
に記載されている方法により実施される。

式（Ｉ　Ｉ）のベンゾ［ｂ］　　［１，８コナフチリジ
ン誘導体は、３−アミノ−１，２，３−トリアジン（Ｒ
が水素である生成物を調製しようとするとき）を作用さ
せるか、あるいは一般式：％式％） 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシまたは保護されたアルキルアミノである
、 の生成物を、式： 式中、Ｒ′、ＨａｌおよびＡｌｋは上に定義した通りで
ある、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで得られる生成物を
、酸受容体を作用させて、環化させることによって調製
することができる。

一般に、３−アミノ−１，２，３−１リアジンまたは一
般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の反応は、有機溶媒、例え
ば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール
）または塩素化溶媒（例えば、トリクロロメタン）中で
１０〜２５°Ｃの温度において実施する。

環化は、とくに、窒素の塩基（例えば、トリエチルアミ
ンまたは過剰の使用するアミン）または１．８−ジアザ
［５−４，０１ビシクロ−７−ウンデセンの存在下に、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコール中で２００Ｃ〜反応混合物の還流温度におい
て実施する。

一般式（ＩＶ）のキノリン誘導体は、式：式中、Ｒ’、
ＨａｌおよびＡｌｋは上に定義した通りである、 のケト−エステルから、一般式： ％式％（） 式中、Ａｌｋ□は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基である、 のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドアセクールの作用によ
り調製することができる。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エステル（例
えば、酢酸エチル）中の６０〜７５°Ｃの温度において
実施する。

Ｒ′が水素原子でありモしてＨａｔが上に定義した通り
である、式（Ｖ）のケト−エステルは、２．７−ジクロ
ロ−６−フルオロキノリン−３カルボン酸または２−ク
ロロ−６７−ジフルオロキラリン−３−カルボン酸から
実施例１および６において後述するように調製するか、
あるいは７−７’ロモー２−クロロ−６−フルオロキノ
リン３−カルボン酸からこの方法に類似する方法により
調製することができる。この場合において、出発物質と
して使用する３−ブロモ−４−フルオロアニリンは、Ｗ
、Ｂ、オースチン（Ａｕｓｔｉｎｅ）ら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、）、４６（ｌ　ｌ）、２２８０　（１９８１）に
記載されている方法により調製することができる。

Ｒ′がフッ素原子中の式（Ｖ’）のケト−エステルは、
実施例９において後述するようにして２クロロ−６，７
，８−１リフルオロキノリン−３−カルボン酸から調製
することができる。

式（１）の化合物は、式： を有するフルオロアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シまたはアルキルアミノであり、Ｒ３はアルキルであり
かつＲ４およびＲ５は異なりそして水素またはアルキル
であるか、あるいは Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ２およびＲ６は水素であり、そしてＲ′は水素または
フッ素原子である、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジン誘導体類、
それらの塩類および、適当ならば、これらの水和物およ
び異性体の調製のための中間体として有用である。

式（ＶＩＩ）の化合物は、式： 式中、 Ｒ１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、３〜６個の炭素原子式中、Ｒ１
、Ｒ３、Ｒ６およびＲ５は上に定義した通りである、 のピペラジン誘導体を、式（１）のベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジンと反応させ、次いで、適当ならば、Ｒ
１が水素でありかつＲ□がメチルである、ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン誘導体を得ようとする場合
、得られる生成物を８−（４エチル−１−ピペラジニル
）−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジンに転化し、
次いで適当ならば、■−位置における保護基除去するこ
とによって調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）のピペラジン誘導体の作用は、一般に、
酸受容体として過剰のこの誘導体の存在下にあるいは有
機または無機の酸受容体の存在下に適当な有機溶媒中で
実施する。この反応はは溶媒を使用するか、あるいはを
使用しないで３０〜１２０°Ｃの温度において実施する
ことができる。

溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利には溶媒
、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で実施す
る。

Ｒ２が水素原子である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の生成物を調製
しようとするとき、Ｒが保護基である式（１）のベンズ
ナフチリジン誘導体から出発する反応を実施することが
できる。保護および反応後の保護基の除去は、慣用方法
で実施することができる。

適当ならば、ピペラジニル基のメチル化の引き続〈実施
は有利にはギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作用させ
ることによって実施する。この反応は、一般に、水性媒
質中で９０〜１００℃の温度において実施する。

本発明の式（Ｉ）の生成物および式（ＶＩＩ）の生成物
は、必要に応じて、物理学的方法、例えば、結晶化また
はクロマトグラフィーにより精製することができる。

本発明の式（１）の生成物および式（ＶＩＩ）の生成物
は、それ自体既知の方法により金属塩または窒素塩基と
の塩に転化することができる。これらの塩は、金属（例
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属）含有塩基
、アンモニアまたはアミンを式（１）および式（Ｖｌ）
の生成物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エーテル
または水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩との交
換反応により調製することができる。形成する塩は、必
要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する；それは濾過、
デカンテーションまたは凍結乾燥により分離する。

式（ＶＩＩ）（７）ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジン誘導体およびそれらの製薬学的に許容されうる塩
は、とくに価値ある抗バクテリア活性を有する。それら
はグラム陽性微生物に対しておよび、−船釣方法で、上
および下の空気の通路（ａ　ｉ　ｒｐａｓｓａｇｅ）の
感染の大部分の原因である微生物に対して、顕著な生体
外および生体内の活性を示す。

生体外において、式（ＶＩＩ）の生成物は、黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）Ｉ
Ｐ８２０３に対して０．１２−５０μｇ　／　ｃ　ｍ　
３の濃度で活性であることを示した。

生体内において、式（ＶＩＩ）の生成物は、黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）Ｉ
Ｐ８２０３を使用するマウスの実験的感染に対して、２
〜１５０ｍｇ／ｋｇの経口的または皮下的投与量で活性
であることを示しｊこ　。

そのうえ、これらの生成物の他の価値ある特性は、それ
らの低い毒性である。それらのＬＤ、。は、般に、それ
らをマウスに皮下的に投与したとき、５００ｍｇ／ｋｇ
である。

Ｒが保護基以外のベンゾ［ｂｌす７チリジン誘導体、お
よびそれらの塩類は、また、生体外で抗バクテリア活性
をもつので、とくに価値がありそして、この事実のため
、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）による皮
膚感染の場合において局所的適用にとくに使用すること
ができる。

生体外において、式Ｉのベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン誘導体は、黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔ　ａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）ＩＰ８２０３に
対して０．２〜５００μｇ　／　ｃ　ｍ　３の濃度で活
性であることを示した。

それらのしＤ５ｏは、同様に、マウスに皮下に投与した
とき５００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇより大きい。

式（Ｉ）の化合物の試験管内静菌性活性は下記の試験に
より呈示された： 試験管内の静菌性活性 適当な培地（ミュラー・ヒントン［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉ
ｎｔｏｎｌアガー）の既知容量（２０ｃｍ３）を含む一
連の平板培養基に、この容量のｌ／１０の、試験中の生
成物の等比級数的な一連の希釈物（比−２）を添加した
。平板にトリプシン大豆ブロス中に微生物の単位を形成
する１０４のコロニーのスポットを配布する多点接種器
で接種し、３７°Ｃで１８時間インキュベートし、同じ
培地中で１／１００に希釈した。

接種後、平板を３７℃で２４時間インキュベートした。

最低阻害濃度は微生物の発育が阻害される最低の濃度で
ある。

下記の結果が得られた： マウスに経口的に又は皮下的に投与された時の式（Ｉ）
の化合物のＬＤ、。は下記の通りである：製剤学的に許
容されうる塩として、次のものを述べることのできる：
アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）との
塩またはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基（エタノールアミ
ン、ジェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベン
ジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルエ
チレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリ
ルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイ
シン、ジベンジルアミン）の塩。

とくに興味ある一般式（１）の生成物は、各記号が次の
意味を有するものである：式中、Ｒは水素、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、フルオロアルキル、シクロ
プロピル、メトキシまたは保護されたメチルアミノであ
り、そしてＨａｌはフッ素または塩素でありかつＲ′は
水素原子であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者は
フッ素である。

これらの生成物のうちで、次のものは非常に価値がある
ニ ア、８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ１．４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］すフチリジン−
３−カルボン酸； ８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］す７チリ
ジンー３−カルボン酸： １−メチル−４−オキソ−７，８，９−１−リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸； ７．８−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸； ■−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチ
リジン−３−カルボン酸。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ ８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸は、次の方法で調製することがで
きる： １７．５％の水溶液として１５０ｃｍ３の酢酸および１
５０ｃｍ３の塩酸中の１５ｇの８−クロロ−３−エトキ
シカルボニル−７−フルオロ−１メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフ
チリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近
の温度に、４時間撹拌しながら加熱する。２０°Ｃ付近
の温度に冷却後、生成物を排液し、１５０ｃｍ３のエタ
ノールで２回、次いで１０’０ｃｍ３のジエチルエーテ
ルで２回洗浄する。１２．７ｇの８−クロロ−７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３カルボン
酸がベージュ色固体の形態で得られ、これは４００〜４
０５°Ｃにおいて昇華し、そしてそれ以上精製しないで
引き続く工程において使用する。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３カルボン酸は、
次の方法で調製する： ｔｏ−１５°Ｃに保持した、２５０ｃｍ３の１９゜３ｇ
のエタノール中のエチル２−（２，７−ジクロロ−６−
フルオロ−キノリン−３−カルボニル）３−ジメチルア
ミノアクリレートの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを
、１６ｇのガスが吸収されてしまうまで、泡立てて通入
する。温度を約２０°Ｃに上昇させ、０．８ｇの１，８
−ジアザ［５，４，０コピシクロ−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）を添加し、そしてこの混合物を７５°Ｃ付近の温
度に２時間加熱する。約２０℃に冷却後、生成物を排液
し、２回１５０ｃｍ’のエタノールで、次いで２回１０
０ｃｍ３のジエチルエーテルで洗浄する。１５ｇの８−
クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−■−
メチルー４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］　
　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固
体の形態で得られ、融点３６０−３６２°Ｃ１これをそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

エチル２−　（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キノ
リン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレ
ートは、次の方法で調製する２１６０ｃｍ”の酢酸エチ
ルおよび１９ｃｍ３のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール中の１６
．５ｇのエチル２−　（２，７−シクロロ６−フルオロ
ー３−キノリニル）−３−オキソプロピオネートの懸濁
液を、２０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら２時間加熱す
る。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に５０°Ｃにお
いて濃縮乾固する。

乾燥抽出液を５０ｃｍ３のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして２回１０ｃｍ”のジエチルエーテルで洗
浄する。１６．５７ｇのエチル２−（２，７−ジクロロ
−６−フルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメ
チルアミノアクリレトが、オレンジ色固体の形態で得ら
れる、融点１２２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

エチル２−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ３−キノ
リニル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で調
製する： ４１０ｃｍ’のトリクロロメタンおよび２４ｃｍ３の塩
化チオニル中の３８．７５ｇの２，７＝２８ ジフルオロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸
の懸濁液を、６０℃付近の温度に撹拌しながら６時間加
熱する。得られる溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に°Ｃに
おいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を合計２００ｃｍ３の
トルエン中に取り、そして再び同一条件下に減圧下に濃
縮乾固する。得られる黄色固体、融点１２４°Ｃ１を２
３０ｃｍ３のの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。

得られる溶液を、撹拌しながら３０分かけて５〜１０°
Ｃの温度において、２０００ｍ３ののテトラヒドロフラ
ン中のマグネシウムキレートの溶液（その調製は後述す
る）中に滴々添加する。温度を２０°Ｃに上昇させ、そ
してこの混合物をこの温度において１５時間撹拌する。

得られる溶液を、激しく撹拌しなから５°Ｃ付近の温度
において、１１の０．５Ｎ硫酸中に導入する。得られる
懸濁液の温度を２０°Ｃに上昇させ、そしてこの懸濁液
をこの温度においてさらに２時間撹拌する。この懸濁液
を１ｊ２の酢酸エチルで抽出し、有機相および水性相を
ケイ藻土シリカで濾過し、これにより少量の不溶性物質
を除去し、そして水性相をさらに２回５００ｃｍ３の酢
酸エチルで抽出する。−緒にした有機抽出液を２回５０
０ｃｍ３のの水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に４０°Ｃにおい
て濃縮乾固する。

残留物を２０℃において１００ｃｍ３のジエチルエーテ
ル中に取り、排液し、そして２回３０ｃｍ３のジエチル
エーテルで洗浄する。４０．５５ｇのエチル２−（２，
７−ジクロロ−６−フルオロ３−キノリニル）−３−オ
キソプロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点１１２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しない
で引き続く工程において使用する。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの調製： ５ｃｍ３の無水エタノール、０．２ｃｍ３のトリクロロ
メタンおよび２ｇのエチルモノマロネートを順次に６．
９ｇのマグネシウム削りくずに添加する。加熱後、４５
０ｃｍ３のエタノール中の２３．８ｇのエチルモノマロ
ネートの溶液を１５分かけて添加する。この混合物を７
０℃付近の温度に２０時間加熱し、そして減圧（２０ｋ
　Ｐ　ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物
を２回１００ｃｍ３のトルエン中に取り、そして上と同
一条件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水テト
ラヒドロ７ランの添加により溶解して、２００ｃｍ３の
合計体積にする。

エチルモノマロネートは、Ｄ、Ｓ、プレスロウ（Ｂｒｅ
ｓｌｏｗ）、Ｅ、バウムガルテン（Ｂａｕｍｇａ　ｒ　
ｔ　ｅ　ｎ）　、Ｃ，Ｒ，ハウセル（Ｈａｕｓｅｒ）、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
４−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）、６６．１２８７　（１９４４）に記載され
ている方法により調製し、そして減圧下に蒸留する（沸
点−１３２°Ｃ／２−７ｋＰａ）。

２．７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３カルボン
酸は、次の方法で調製する： １．４２の水中の８９．３ｇの過マンガン酸カリウムの
溶液を、２８２ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液お
よび２８２ｃｍ３の水中の６９゜５ｇの２．７−ジクロ
ロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキ
ノリンの、１Ｏ０Ｃに冷却した、撹拌した懸濁液に、１
０〜１４°Ｃの温度に保持しながら、１時間かけて添加
する。温度を約２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度においてさらに３０分間撹拌する。２６ｇの
ナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を２０°
Ｃ付近の温度において１０分間撹拌し、ケイ藻土シリカ
で濾過し、そして濾過ケークを２回２５０ｃｍ３の水で
洗浄する。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして９
００ｍ３の３５％の塩酸の水溶液を添加する。形成する
沈澱を４回５００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒
にした有機抽出液を３回５００ｃｍ”の水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋ
Ｐａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を３
５０ｃｍ”のジエチルエーテル中に取り、排液し、そし
て２回２００ｃｍ３のジエチルエーテルで洗浄する。４
５ｇの２．７−ジクロロ−６フルオロキノリンー３−カ
ルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点２
３０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く
工程において使用する。

２．７−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： ５５．６ｃｍ３のホスホリルクロライドを、３０分かけ
て１０〜１５℃において撹拌しながら、２５０ｃｍ３の
トリクロロメタンおよび５４ｃｍ３のジメチルホルムア
ミドの混合物に添加し、そしてこの混合物を２０°Ｃ付
近の温度において１時間撹拌スる。５２ｇの７−クロロ
−６−フルオロ３．４−ジヒドロカルボスチリルを、激
しく撹拌しながら約２０°Ｃにおいて得られる溶液に・
少しずつ添加する。得られる懸濁液を６０°Ｃ付近の温
度に加熱し、そしてこの温度においてさらに２時間撹拌
する。反応混合物を、ペースト状混合物が得られるまで
、減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾
固する。２５０ｃｍ”の水および２５０ｇの砕いた氷の
混合物を、激しく撹拌しながら、添加する。得られる固
体を約５°Ｃにおいて排液し、そして５回５°Ｃにおい
て１２５ｃｍ’の水で洗浄する。得られる湿った生成物
および５８ｇの酢酸ナトリウムを、１時間かけて、９０
°Ｃにおいて５００ｃｍ３の水にＮＰＨを約６に維持す
るように、同時に添加する。この混合物を９０℃におい
てさらに１５分間撹拌し、温度を約５０°Ｃに上昇させ
、生成物をこの温度において排液し、そして約２０°Ｃ
において３回２５０ｃｍ３の水で洗浄する。５４．３ｇ
の２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１
，４−ジヒドロキノリンが、黄色固体の形態で得られる
、融点２６０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで
引き続く工程において使用する。

７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する：３５０ｇの塩化アルミ
ニウムを、５分かけて激しく撹拌しながら、１７４．５
ｇの３′−クロロ４′−フルオロ−３−（Ｎ−クロロ）
−プロピオアニリドに添加する。固体の混合物を３０分
かけて約６０°Ｃに加熱する。温度はそれ自体で約８０
°Ｃに上昇し、そして反応混合物は液体となる。

次いで、それを１１０°Ｃに１５分かけて加熱し、そし
て１１０−１２０°Ｃに３時間保持する。この混合物（
約１１０°Ｃ）をを、１０分かけて激しく撹拌しながら
、５５００ｍ３の３５％塩酸および５００ｇの砕いた氷
の混合物中に注ぐ。温度を２０°Ｃに上昇させ、生成物
を排液し、そして６回５　’ＯＯｃ　ｍ　３の水で洗浄
する。

湿った生成物を１．２１のエタノールから再結晶化する
。１０８ｇの７−クロロ−６−フルオロ３．４−ジヒド
ロカルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる
、融点２１５°Ｃ０３′−クロロ−４″−フルオロ−３
−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドは、次の方法で調
製した： ２００ｃｍ”のアセトン中の１２７ｇの３−クロロプロ
ピオニルクロライドの溶液を、撹拌しながら３５分かけ
て、５０００ｍ３のアセトン中の２９１ｇの３−クロロ
−４−フルオロアニリンの、５５°Ｃ付近の温度の、溶
液に添加し、そしてこの混合物をこの温度に２時間保持
した。約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を濾過により除
去し、そして２回２００ｃｍ３のアセトンで洗浄した。

濾液および一緒にした洗液を、撹拌しながら、２ｊ２の
水および１ｋｇの水中に注いだ。温度を約２０℃に上昇
させ、そしてこの混合物を４回５００ｃｍ”のジクロロ
メタンで抽出する。−緒にした有機抽出液を３回水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、６ｇのノリット（Ｎ
ｏｒｉｔ）植物木炭とともに１５分間撹拌し、ケイ藻土
シリカで濾過し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に°
Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる固体を１３３ｃｍ３
のシクロヘキサンおよび６７ｃｍ３のジエチルエーテル
の混合物から再結晶化する。１７６ｇの３′−りコロ４
′−フルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリド
が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点９４°Ｃ０
この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

実施例２ 反応を実施例１の条件下に実施するが、１０゜５ｇの８
−クロロ−７−フルオロ−３−エトキシカルボニル−１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸から出発
する。９．３ｇの８クロロ−７−フルオロ−１−エチル
−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］す７チリジンー３−カルボン酸が、ベージュ色固
体の形態で得られる、融点３８０　℃。この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

８１’ロロー７−フルオロ−３−エトキシカルボニル−
１−メチル−４−オキソ−１４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　す７チリジンー３カルボン酸は、次
の方法で調製する： １６ｇのエチルアミンを、５分がけて１ｏ〜１５°Ｃに
おいて、１３５ｃｍ’のエタノール中の１３．５ｇのエ
チル２−（２，７−ジクロロ−６フルオロキノリンー３
−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートの撹
拌した懸濁液に添加し、温度を約２０°Ｃに上昇させ、
０．５ｇのＤＢＵを添加し、そしてこの混合物を２０°
Ｃ付近の温度に撹拌しながら２時間加熱する。２０°Ｃ
付近の温度に冷却後、沈澱を排液し、そして２回１００
ｃｍ３のエタノールおよび２回１００℃のジエチルエー
テルで洗浄する。１０．４ｇの８−クロロ−７−フルオ
ロ−３−エトキシカルボニル−■メチルー４−オキソー
１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる
、融点３００３０１°Ｃ０この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

実施例３ １６４ｃｍ３の酢酸中の１６．４ｇの８−クロロ−３−
エトキシカルボニル−７−フルオロ（Ｎ−ホルミル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンおよび１６４ｃ
ｍ３の水性１７．５％塩酸溶液の懸濁液を１００°Ｃ付
近の温度に撹拌しながら４時間加熱する。１０°Ｃ付近
の温度に冷却した後、１６．５ｃｍ３の３０％の消和石
灰を１０〜２０°Ｃにおいて添加する。生成物を排液し
、３回１５０ｃｍ３の水で、３回１５０ｃｍ３のエタノ
ールで、そして３回１５０ｃｍ３のジエチルエーテルで
洗浄する。１３．６４ｇの８−クロロ７−フルオロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が
、黄色固体の形態で得られる、融点３５４−３５６°Ｃ
０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程にお
いて使用する。　８−クロロ−３−エトキシカルボニル
７−フルオロ−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］ナフチリジンは、実施例１の条件下に調製するが
、２０００ｍ３のエタノール中の１９．２５ｇのエチル
２−　（２，７−ジクロロ６−フルオロ−キノリン−３
−カルボニル）３−ジメチルアミンアクリレート、４．
０５ｇのＮ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンおよび１
．６ｇのＤＢＵかも出発する。１６．４ｇの８クロロ−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−（Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−４オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジンが、無色固
体の形態で得られる、融点２９６−２９８°Ｃ０この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。

Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンは、カールＴｈ、
ペダーセン（Ｃａｒｌ　　Ｔｈ、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ）、
Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、、１８　（９）、２
１９９　（１９６４）に記載されている方法により調製
することができる。

実施例４ 反応を実施例１の条件下に実施するが、６．１ｇの８−
クロロ−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル
−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンから出発する。

４．８５ｇの８−クロロ−１シクロプロピル−７−フル
オロ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固
体の形態で得られる、融点３３０°Ｃ０この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

８−クロロ−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８’ｌ　ナフチリジンは、次の
条件下に調製する： ２０．６ｇのエチル２−（２，７−ジクロロ６−フルオ
ロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチルアミノア
クリレートおよび６ｇのシクロプロピルアミンの溶液を
、２０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。反
応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に２０’Ｃ！において
濃縮乾固する。

残留物を１８０ｃｍ”のエタノールおよびｌｏｇのＤＢ
Ｕ中に取り、そして得られる溶液を７８°Ｃ付近の温度
に４時間加熱する。２０℃付近の温度に冷却後、得られ
る沈澱を排液し、そして６０ｃｍ３のエタノールで洗浄
する。１３．６５ｇの８クロロ−１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融点２５６°
Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

実施例５ １０ｃｍ”のエタノール中の１．８８ｇの８クロロ−３
−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１
−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジン−３カルボン酸、５ｃｍ３の水お
よび１５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液の懸濁液
を７５°Ｃ付近の温度に撹拌しながら１時間加熱する。

２ｃｍ”の酢酸を得られる溶液に添加する。形成する沈
澱を排液し、そして３回１０ｃｍ３の水および３回１０
ｃｍ３のエタノールで洗浄する。５０ｃｍ３のジメチル
ホルムアミドから再結晶化後、１．７ｇの８−り四ロー
７−フルオロー４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３９８
°Ｃ０８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フル
オロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボ
ン酸は実施例１７の条件下に調製するが、８．８６ｇの
エチル２−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）３−ジメチルアミノアクリレート
および４．０３ｇの七−プチルアミンを４５ｃｍ３のト
リクロロメタン中、次いで４．５３ｇのＤＢＵおよび４
５ｃｍ３のエタノール中において出発する。５ｇの８−
クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−
オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸が、黄
色固体の形態で得られる、融点２３９°Ｃ０ 実施例６ ２０ｃｍ３の１７．５％の塩酸および２０ｃｍ３の酢酸
中の１．９５ｇの１−シクロプロピル−３エトキシカル
ボニル−７，８−ジフルオロ−４オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−
カルボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に１．５
時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を１０
０ｃｍ３の水中に注ぐ。沈澱を排液し、そして３回２０
ｃｍ３の水で洗浄する。３０ｃｍ３のジメチルホルムア
ミドおよび３０ｃｍ３のエタノールの混合物から１回再
結晶化後、１．３１ｇの１−シクロプロピル−７８−ジ
フルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点２８４−２８５℃。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル７．８−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸は、次
の方法で調製する＝２．２２ｇの１．８−ジアザ［５，
４，０］　ビシクロデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）およ
び１２０Ｃｍ３のエタノール中の５．２７ｇのエチル２
−（２クロロ−６，７−ジフルオロ−キノリン−３カル
ボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリレートの撹
拌した懸濁液を、７５°Ｃ付近の温度に３５分間加熱す
る。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を１００　ｃ’ｍ
３の水中に取り、そして１回ｌＯＱｃｍ３および２回５
００ｍ３のトリクロロメタンで抽出する。−緒にした有
機抽出液を３回５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に
約２０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる乾燥抽出液
を３０ｃｍ’のジイソプロピルエーテル中に取り、排液
し、そして７５ｃｍ”のエタノールおよび７５ｃｍ３の
ジメチルホルムアミドの混合物から再結晶化する。３．
５７ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル
−７，８−ジフルオロ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　［１，８］す７チリジンー３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２２．９−２３
０°Ｃ０エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ
キラリン−３−カルホ４ニル）−３−シクロプロピルア
ミノアクリレートは、次の方法で調製する２、９１ｇの
シクロプロピルアミンおよび２５ｃｍ３のトリクロロメ
タンの６．２５ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７−
ジフルオロ−キノリンー３−カルボニル）−３−ジメチ
ルアミノアクリレートの溶液を、２０°Ｃ付近の温度に
おいて３時間撹拌する。反応混合物を減圧（２０ｋ　Ｐ
　ａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出
液を５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に取り、排
液し、次いで２０ｃｍ”の同一溶媒で洗浄する。

５．２７ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７ジフルオ
ローキノリンー３−カルボニル）−３シクロプロピルア
ミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる
、融点１１６−１１７°Ｃ０この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。

エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロキラリン
−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレート
は、次の方法で調製するニア、１５ｇのＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセクールおよび６０ｃｍ３の
酢酸エチル中の６．１７ｇのエチル３−（２−クロロ−
６フージフルオロー３−キノリル）−３−オキソプロピ
オネートの懸濁液を、７５°Ｃ付近の温度に１時間１５
分間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約
５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物５０ｃｍ”のジ
イソプロピルエーテル中に取り、排液し、そして３回２
５ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。６．６５ｇのエチル１
−（２１０四〇、７−ジフルオロ−キノリンー３−カル
ポール）−３−ジメチルアミノアクリレートが、オレン
ジ色固体の形態で得られる、融点１４０°Ｃ０エチル３
−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ３−キノリル′）
−３−オキソゾロビオネートは、次の方法で調製する： ２９ｃｍ３の塩化チオニルおよび２２０ｃｍ３のトリク
ロロメタン中の１４．１３ｇの２−クロロ５．７−’；
フルオロキノリンー３−カルボン酸の懸濁液を、６０℃
付近の温度に４時間加熱する。

得られる溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約６０°Ｃにお
いて濃縮乾固する。得られる残留物を７５ｃｍ３のｎ−
ヘキサン中に取り、排液し、そして２回６０ｃｍ３の同
一溶媒で洗浄する。１４．４ｇの得られる黄色固体を１
１５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を
、撹拌しながら３５分かけて５〜１０°Ｃにおいて、後
述する条件下に調製した、５０ｃｍ３のテトラヒドロ７
ラン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレート
の溶液中に導入する。温度を約２０°Ｃに上昇させ、そ
してこの混合物をこれらの条件下にさらに２時間撹拌す
る。得られる溶液を、撹拌しながら３０分かけて約ｓｏ
’ｃにおいて、５６０ｃｍ’の０゜５Ｎ硫酸中に滴々導
入する。得られる懸濁液の温度２０°Ｃに上昇させ、次
いでこの懸濁液をこの温度においてさらに１．５時間撹
拌する。それを３回２５０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出す
る。−緒にした有機抽出液を２回２５０ｃｍ３の水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
（２０ｋＰａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。

得られる残留物を５０ｃｍ’の２０％のジイソプロピル
エーテルを含有するｎ−ヘキサン中に取り、排液し、１
０ｃｍ３の同一混合物で洗浄し、そして６０ｃｍ３の３
０％のｎ−ヘキサンを含有するインプロパツールから再
結晶化する。ｌ　１．８ｇのエチル１−（２−クロロ−
６，７−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オキソプロ
ピオネートが、クリーム色固体の形態で得られる、融点
１０７°Ｃ０エチルモノラウレートのマグネシウムキレ
ートの調製： ２ｃｍ５の無水エタノール、０．１ｃｍ’のテトラクロ
ロメタンおよび１ｇのエチルモノラウレトを、順次に２
．７８ｇのマグネシウム切屑に添加する。加熱後、１８
０ｃｍ３のエタノール中の９ｇのエチルモノラウレート
の溶液を１５分かけて添加する。この混合物を７５°Ｃ
付近の温度に２０時間加熱し、そして減圧（２０ｋＰａ
）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を２回１
００　ｃ　ｍ　３のトルエン中に取り、そしてこの混合
物を上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰色
粉末を無水テトラヒドロフランを７０ｃｍ３の合計体積
に添加して溶解する。

２１０ロー６．７−ジフルオロキラリン−３カルボン酸
は、次の方法で調製した： １．２１５Ｎの水中の１１５ｇの過マンガン酸カリウム
の得られる溶液をを、１時間かけて温度を１０−１４°
Ｃに維持しながら、９７００ｍ３のＸＮ水性水酸化カリ
ウム溶液中の７０．１８ｇの２−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−３−ホルミル１．４−ジヒドロキノリンの、１
０℃に冷却した、撹拌した懸濁液に添加した。温度を約
２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物をこの温度にお
いてさらに３０分間撹拌する。３８．５ｇのナトリウム
ジチオネートを添加し、この混合物を２０℃付近の温度
において１０分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過・し、
そして濾過ケーク３回２００ｃｍ３の水で洗浄する。濾
液および水性洗液を一緒にし、そして１４０ｃｍ３の３
５％の水性塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を４回８
００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機抽
出液を２回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下
に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を４００ｃｍ
３のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして２回２
００ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。

４９．２ｇの２−クロロ−６，７−ジフルオロキラリン
−３−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる
、融点２３２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで
引き続く工程において使用する。

２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製したニ ア６．９ｃｍ”のホスホリルクロライドを、３０分かけ
て１０−１５°Ｃにおいて、８００ｃｍ３のトリクロロ
メタンおよび７４．３５ｃｍ”のジメチルホルムアミド
の混合物に添加し、そしてこの混合物を２０°Ｃ付近の
温度において１時間撹拌する。６８．５ｇの６．７−ジ
フルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを、１０分
かけて約２０°Ｃにおいて激しく撹拌しながら、得られ
る溶液に添加する。得られる溶液を６０’Ｏ付近の温度
に加熱し、そしてこの温度に２時間保持する。反応混合
物を、ペースト状混合物が得られるまで、減圧（２０ｋ
Ｐａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。５００ｇの
氷および５００ｃｍ３の水の混合物激しく撹拌しながら
添加する。得られる固体を約５°Ｃにおいて排液し、そ
して５°Ｃにおいて３回３００ｃｍ３の水で洗浄する。

湿った得られる生成物および６０ｇの酢酸ナトリウムを
、１時間かけて、ｐＨを約６に維持するように、１．５
１の９０°Ｃの水に同時に添加する。この混合物をさら
に３０分間９０°Ｃにおいて撹拌し、温度を約５０低下
させ、生成物を排液し、そして３回３００ｃｍ’の約２
０°Ｃ水で洗浄する。７０．１８ｇの２−クロロ−６，
７−ジフルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノ
リンが、黄色固体の形態で得られる、融点２６０℃。こ
の生成物をこの形態で引き続く工程において使用する。

６．７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
は、次の方法で調製する二 １３４ｇの塩化アルミニウムを６７ｇの３″４′−ジフ
ルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加
し、次いで、約２分後、５ａｌａｎｉ１３５．９ｇの３
’　、４’　−ジフルオロ３−（Ｎ−クロロ）−プロピ
オアニリドおよび２７２ｇの塩化アルミニウムを、少し
ずつ１５分かけて添加する。温度はそれ自体で約６０°
Ｃに上昇し、そして反応混合物は液体となる。次いで、
それを１１０°０３０分かけて加熱し、そして１１０〜
ｌ　２０　’Ｏに２時間保持する。反応混合物（約１１
０°Ｃ）を１０分かけて激しく撹拌しながら、８４０Ｃ
ｍ３の３５％塩酸および１ｋｇの砕いた氷の混合物中に
注ぐ。温度を約２０°Ｃに上昇させ、そして生成物を排
液し、そして６００ｃｍ３の水で、２回３００ｃｍ３の
のエタノールで５°Ｃにおいて、次いで２回４００ｃｍ
３のジエチルエーテルで約２０℃において洗浄する。１
３１．５８ｇの６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点２１６°Ｃ０この生成物をこの形態で引き続く工程
において使用する。

３’　、４’−ジフルオロ−３−（Ｎ−クロロ）プロピ
オアニリドは、次の方法で調製する：１３９．１６ｇの
３−クロロ−ピロピオニルクロライドを、撹拌しながら
１．５時間かけて、５５°Ｃに加熱した８０ｃｍ３のピ
リジンおよび１．５１のアセトン中の１２５ｇの３，４
−ジフルオロアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合
物をこの温度に１．５時間保持する。約２０°Ｃに冷却
後、溶液を、撹拌しながら、１１の水および５００ｇの
砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約２０°Ｃに上昇さ
せ、そしてこの混合物を３回５００ｃｍ３のジクロロメ
タンで抽出する。−緒にした有機抽出液を５００ｃｍ３
のＩＮ塩酸および５回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰ
ａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる固
体を５００ｃｍ３のｎ−ヘキサン中に取り、排液し、モ
して１００ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。２０２．９ｇ
の３′、４″−ジフルオロ−３−（Ｎクロロ）−プロピ
オアニリドが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点
７６°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く
工程において使用する。

実施例７ ３０ｃｍ３の１７．５％の塩酸および３０ｃｍ”の酢酸
中の２．７８ｇの３−エトキシカルボニル７．８−ジフ
ルオロ−■−７トキシー４−オキソー１．４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に１時間加熱
する。２０°Ｃ冷却後、反応混合物を１００ｃｍ３の水
中に注ぐ。形成する沈澱を排液し、そして３回３０ｃｍ
”の水で、次いで２回５ｃｍ３のエタノールで洗浄する
。

１００ｃｍ３の２０％のエタノールを含有するジメチル
ホルムアミドから再結晶化後、２．０３ｇの７，８−ジ
フルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３２５−
３２７℃。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ１−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［ｌ、８］　ナフチリジン−３−カルボン酸は、次の条
件下に調製する： ２．１３ｇのトリエチルアミンを、４０ｃｍ３のトリク
ロロメタン中の１．７ｇのメトキシルアミンの懸濁液に
添加する。２０　’０付近の温度において１５分間撹拌
した後、３．６９ｇのエチル２（２−１’ロロー６．７
−ジフルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチ
ルアミノアクリレートを得られる溶液にを添加し、そし
てこの混合物を約２０°Ｃにおいて４．５時間撹拌する
。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に５０°Ｃ付近に
おいて濃縮乾固する。残留物を７０ｃｍ３のエタノール
中に取り、そしてこの混合物を７５°Ｃ付近の温度に３
０分間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、得られる沈澱を
排液し、そして３回３０ｃｍ３のエタノールで洗浄する
。２．６７ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフ
ルオロ−■−メトキシー４−オキソー１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、淡黄色固体の形態で得られる、融点２６６−２
６８Ｃ０ 実施例８ ８０ｃｍ３の１７．５％の塩酸水溶液および８０ｃｍ３
の酢酸中の８ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンの懸濁液を
、１００’Ｏ付近の温度に撹拌しながら１．５時間加熱
する。約２０６０に冷却後、固体を排液し、そして６回
１００ｃｍ３の水で洗浄する。１６０ｃｍ３のジメチル
ホルムアミドから１回再結晶化後、６．４４ｇの７，８
−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、分解３６０°Ｃ
Ｏ ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロｌ−メチ
ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジンは、次の方法で調製する： ５０ｃｍ３のエタノール中の１１．３ｇの約００Ｃの溶
液を、１０分かけて０〜５°Ｃの温度において、約０°
Ｃに保持した４８０ｃｍ３のエタノール中の２２．３ｇ
のエチル２−（２−クロロ−６゜７−ジフルオロ−キノ
リンー３−カルボニル）３−ジメチルアミンアクリレー
トの撹拌した懸濁液に添加し、この混合物を０〜５°Ｃ
において１時間撹拌し、温度を約２５℃に上昇させ、そ
してこの混合物をこの温度においてさらに１６時間撹拌
する。不溶性物質を排液し、そして３回１００ｃｍ３の
エタノールおよび２回１００ｃｍ３のジエチルエーテル
で洗浄する。２５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドから
１回再結晶化後、１６ｇの３エトキンカルボニル−７，
８−ジフルオロ−ｌメチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンが、黄
色固体の形態で得られる、融点３２１−３２４°Ｃ０実
施例９ ３０ｃｍ”の酢酸および３０ｃｍ’の５０％塩酸中の４
ｇの３−エトキシカルボニル−７，８，９トリフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］　　［１，８］　ナフチリジンの懸濁液を、１０
０℃付近の温度に２時間加熱する。約２０℃に冷却後、
１０００ｍ３の水を添加する。形成する沈澱を排液し、
３回５０ｃｍ３の水で洗浄し、そして８０ｃｍ３のジメ
チルホルムアミドから再結晶化する。３．４ｇの７．８
゜９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］　　［１，８］　ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、無色固体の形態で得られる、融
点３５０−３５２°ＣＯ ３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
］　　［１，８１ナフチリジンは、次の方法で調製する
： ５０ｃｍ３のエタノール中の１０ｇのメチルアミンの約
５℃の溶液を、１０分かけて５〜１０°Ｃにおいて、約
５°Ｃに保持した１５０ｃｍ３のエタノール中の１９．
３ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７，８−１−リフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添加し、この混合
物を５〜１０°Ｃにおいて時間撹拌し、そして温度を約
２０°Ｃに上昇させる。７．６ｇ（７）ＤＢＵを得られ
る溶液に添加し、そしてこの混合物を約３０°Ｃに１時
間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、生成物を排液し、そ
して２回１００ｃｍ３のエタノールおよび２回１００ｃ
ｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄する。１３．４ｇ
の３−エトキシカルボニル−７゜８．９−）リフルオロ
−１−メチル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂ］　　［１，８１ナフチリジンが、黄色固体の形態で
得られる、融点３２０℃。この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

エチル２−（２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアク
リレートは、次の方法で調製することができる： ２７０ｃｍ３の酢酸エチルおよび３２ｃｍ３のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール中の２６
．７ｇのエチル３−（２−クロロ−６，７゜８−トリフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）３−オキソプロピ
オネートの懸濁液を、７５°Ｃ°Ｃ付近の温度に撹拌し
ながら２時間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ
）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を
１７５ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に取り、排液
し、そして２回８５ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。１１
３２ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７，８−トリフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチルアミ
ノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、
融点１１８°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

エチル３−（２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−
３−キノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方
法で調製する： ６４０　ｃ　ｍ　３のトリクロロメタンおよび８４ｃｍ
３の塩化チオニル中の４６．３ｇの２−クロロ６．７．
８−トリフルオロキノリン−３−カルボン酸の懸濁液を
、６０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。

得られる溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにお
いて濃縮乾固する。乾燥抽出液を１４０ｃｍ’の石油エ
ーテル（４０６０）中に取り、排液し、そして２回６０
０ｍ３の同一溶媒で洗浄する。４７．６１ｇの得られる
黄色固体を４００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に溶解
する。この溶液を、撹拌しながら１．５時間かけて５〜
１０°Ｃにおいて、実施例２３の条件下に、２５０ｃｍ
３のテトラヒドロフラン中のエチルモノラウレートのマ
グネシウムキレートの溶液中に滴々導入する。温度を約
２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件
下にさらに２時間撹拌する。得られる溶液を、激しく撹
拌しながら１時間かけて約５℃において、１７５０ｃｍ
３の０．５Ｎ硫酸中に滴々導入する。この混合物をこの
温度においてさらに２時間撹拌し、そして約５°Ｃにお
いて３回６００ｃｍ”のジエチルエーテルで抽出する。

−緒にした有機相を３回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）下
に約３０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を１３
５ｃｍ３のジイソプロピルエーテルおよび１５ｃｍ３の
ｎ−ヘキサンの混合物中に取り、約５°Ｃにおいて排液
し、そして同一温度において２回１１５ｃｍ３の同一混
合物で洗浄する。４’ｌ　４ｇのエチル３−（２クロロ
−６，７，８−トリフルオロ−３−キノリル）−３−オ
キソズロピオネートが、褐色固体の形態で得られる、融
点７８−８０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで
引き続く工程において使用する。

２−クロロ−６，７，８−トリフルオロキノリン−３−
カルボン酸は、次の方法で調製する＝７３０Ｃｍ３の水
中の６９．６５ｇの過マンガン酸カリウムの溶液を、１
時間かけて温度１０〜１４°Ｃに保持しながら、５８５
ｃｍ３のＩＮ水酸化カリウム溶液中の４５．７ｇの２−
クロロ−６゜７．８−トリフルオロ−３−ホルミル−１
，４ジヒドロキノリンの約１０°Ｃに冷却した撹拌した
懸濁液に添加する。この混合物を約１０°Ｃにおいてさ
らに３０分間撹拌する。１２ｇのナトリウムジチオナイ
トを添加し、この混合物を約１０°Ｃにおいて１０分間
撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そして濾過ケークを
３回４００ｃｍ３の水で洗浄する。濾液および洗液を一
緒にし、そして７０ｃｍ３の３５％の塩酸水溶液を添加
する。形成する沈澱を３回５００ｃｍ３の酢酸エチルで
抽出する。

−緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧（２０ｋＰ　ａ）下に５０°Ｃにおい
て濃縮乾固する。残留物を１００ｃｍ３のジエチルエー
テルおよび１００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルの混
合物中に取り、排液し、そして１００ｃｍ３の同一混合
物で洗浄する。４６゜４３ｇの２−クロロ−６，７，８
−）リフルオロキノリン−３−カルボン酸が、無色固体
の形態で得られる、２２５−２３０°Ｃで分解。この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。

２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−３−ホルミル
−１，４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する： ５０ｃｍ３のホスホリルクロライドを、４０分かけて５
−１０００において、５２５ｃｍ’（７）ト！Ｊクロロ
メタンおよび４９０ｍ３のジメチルホルムアミドの混合
物に添加し、この混合物をこの温度において１５時間撹
拌し、そして温度を約２０°Ｃに上昇させる。４６．８
ｇの６．７．８−）リフルオロ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリルを漸進的に２０分かけて約２０°Ｃにおいて
激しく撹拌しながら、得られる溶液に添加する。この混
合物を２０°Ｃ付近の温度において３０分間撹拌し、約
６０°Ｃに加熱し、そしてこの温度に２．５時間保持す
る。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃに
おいて濃縮乾固する。油状残留物てら激しく撹拌しなが
ら５００ｇの水中に注ぐ。１００ｇの酢酸ナトリウムて
ら少しずつ３０分かけて添加する。得られる懸濁液を、
１５分かけて激しく撹拌しながら、前以て約９０’Ｏに
加熱した１１の水中に注き、そしてこの混合物をこの温
度においてさらに１５分間撹拌する。不溶性物質を約９
０°Ｃにおいて排液し、そして３回２５０ｃｍ’の水で
洗浄する。４７．７ｇの２−クロロ−６，７゜８−トリ
フルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノリンが
、無色固体の形態で得られる、融点２２０°Ｃ０ ６，７，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する２４５０ｃｍ３のエタノ
ールおよび１５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合
物中の２４．３５ｇの６．７．８−）リフルオロカルボ
スチリルの懸濁液を、撹拌しながら約５０°Ｃにおいて
５ｇのラネーニッケルの存在下に１気圧下に、水素の吸
収が止むまで水素化する。使用するＷ−２等級のう不一
ニッケルを、前以て５０ｃｍ３のの水性２％酢酸溶液、
２回５０ｃｍ’の水および３回５０ｃｍ３のエタノール
で洗浄する。２５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドを反
応混合物に添加し、そしてこの混合物を約５０°Ｃにお
いてケイ藻土シリカで濾過する。濾液を減圧（２０ｋＰ
ａ）下に約７０°Ｃにおいて濃縮する。乾燥抽出液を１
５０ｃｍ’の水中に取り、排液し、そして２回５０ｃｍ
３の水で洗浄する。２３．６ｇの６．７．８−）リフル
オロ−３，４−ジヒドロ力ルポスチリルカ、薄いベージ
ュ色固体の形態で得られる、融点２１７°Ｃ０この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

６．７．８−トリフルオロカルボスチリルは、次の方法
で調製する： ５２０ｃｍ３の酢酸および３８．１５ｃｍ３のトリエチ
ルアミン中の６０．８３ｇの４−りコロ６．７．８４リ
フルオロカルボスチリルの懸濁液を、１気圧下に５．２
５ｇの１０％炭素担持パラジウムの存在下に、水素の吸
収が止むまで、約２５°Ｃにおいて水素化する。次いで
、反応混合物を約４０℃に加熱し、そしてこの温度にお
いてケイ藻土シリカで濾過する。濾液を減圧（２０ｋＰ
ａ）下に約２０°Ｃにおいて濃縮する。乾燥抽出液を４
００ｃｍ３の水中に取る。不溶性物質を排液し、そして
４回１７０ｃｍ３の水、２回１１０ｃｍ３のエタノール
および２回１００ｃｍ”のジイソプロピルエーテルで洗
浄する。４８．３５ｇの６゜７．８−）リフルオロカル
ボスチリルが、無色固体の形態で得られる、２８８°Ｃ
において昇華する。

この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

４−り四ロー６．７．８−）リフルオロカルボスチリル
は、次の方法で調部する： １７０ｃｍ３の３５％塩酸水溶液、４２０ｃｍ’の酢酸
および２５０ｃｍ３の水中の７０．４ｇの４−り四ロー
２−エトキシ−６，７，８−）リフルオロキノリンの懸
濁液を、１００℃付近の温度に撹拌しながら時２間加熱
する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を約５°Ｃにお
いてｌ、１００ｃｍ３の水中に注ぎ、この混合物をこの
温度において１５分間撹拌し、次いで不溶性物質を排液
し、そして３回２２０ｃｍ３の水で洗浄する。６１ｇの
４−クロロ−６，７，８−トリフルオロカルボスチリル
が、黄色固体の形態で得られる、融点２１３°Ｃｏこの
生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使
用する。

４−クロロ−２−エトキシ−６，７，８−トリフ フルオロキノリンは、次の方法で調製する＝４３０ｃｍ
３のホスホリルクロライド中の４３０ｃｍ３の２−エト
キシ６、７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリ
ンの懸濁液を１００℃付近の温度に撹拌しながら３０分
間加熱する。得られる溶液を、体積が１００ｃｍ３にな
るまで、減圧（２０ｋｐａ）下に約６０°Ｃにおいて濃
縮する。残留物を７５０ｃｍ”の酢酸エチル中に取る。

得られる溶液を、撹拌しながら１０分かけて、４００ｃ
ｍ３の水および２００ｇの氷の混合物中に注ぎ、そして
混合物をこれらの条件下に３０分間撹拌する。有機抽出
液を分離した後、水性相を再び２回２５０ｃｍ３の酢酸
エチルで抽出する。

−緒にした有機抽出液を３回２５０ｃｍ３の水で洗浄し
、硫酸マダイ・シウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋｐ
ａ）下に約４０°Ｃにおいて濃縮する。

得られる油状残留物を３７０ｃｍ３の石油エーテル（４
０−６０）中に取る。ケイ藻土シリカで濾過した後、濾
液を減圧（２　０　ｋ　Ｐ　ａ）下に約３０°Ｃにおい
て濃縮する。７０．７ｇの４−クロロ２−エトキシ−６
、７．８−トリフルオロキノリンが、ベージュ色固体の
形態で得られる、融点４５°Ｃ０この生成物をそれ以上
精製しないで引き続く工程において使用する。

２−エトキシ５．７．８−トリフルオロ−４ヒドロキシ
キノリンは、次の方法で調製することができる： １２０ｃｍ３の７エニルオキシド中の１２２ｇの２．３
．４−）リフルオロ−１’ｌ−　［（１’　−エトキシ
−２′−エトキシカルボニル）エチリデン］アニリンの
溶液を、２５分かけて約２５０°Ｃにおいて、６０００
ｍ３のフェニルオキシド中に導入し、その間生成するエ
タノールを蒸留により除去する。この温度において１５
分間撹拌した後、この溶液を約２０℃に冷却し、そして
７５００ｍ３のｎ−ヘキサンを添加する。形成する沈澱
を排液し、そして３回２００ｃｍ３のｎ−ヘキサンで洗
浄する。６９．５ｇの２−エトキシ６、７８−トリフル
オロ−４−ヒドロキシキノリンが、ベージュ色固体の形
態で得られる、融点１７１°Ｃ。

この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

２．３．ｉｎリフルオロ−Ｎ−［（１’　　−エトキシ
−２′　−エトキシカルボニル）エチリデン１アニリン
は、次の方法で調製することができる２、３．４−１−
リフルオロアニリンを、撹拌しながら、８２０ｃｍ”の
エタノール中の９０ｇの２−エトキシカルボニル−１−
エトキシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添加
する。約２０°Ｃにおいて４８時間撹拌した後、得られ
る懸濁液を濾過する。濾液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下
に約５０°０におい゛て濃縮する。油状残留物を２５０
ｃｍ３の水中に取る。得られる混合物を３回２００ｃｍ
３のジエチルエーテルで抽出する。−緒にした有機抽出
液を４回１５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約３０°Ｃに
おいて濃縮する。１２２ｇの２．３．４−）リフルオロ
−Ｎ−［（１’　−エトキシ−２′−エトキシカルボニ
ル）エチリデン１アニリンが、黄色油の形態で得られる
。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程にお
いて使用する。

２−エトキシカルボニル−１−エトキシ−エチリデンア
ミン塩酸塩は、Ａ、ピンナー（Ｆｉｎｎｅｒ）ら、Ｂｅ
ｒ、Ｄｔｓｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、２８．４７８　（
１９８５）に記載されている方法より調製した。

実施例１０ ６．７’、８−トリフルオロ−１−メトキシ−４オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸は実施例２５の条件下に調製
したが、９ｇの３−エトキシカルボニル−６，７，８−
４リフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジン−３−
カルボン酸から出発する。７．７ｇの６．７８−トリフ
ルオロ１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点３２２°
０６ ３−エトキシカルボニル−６，７，８−トリフルオロ−
１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸は、
次の方法で調製した：８．７ｃｍ３のトリエチルアミン
を１２００ｍ３のトリクロロメタン中の５゜１ｇのメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液に添加する。得ら
れる溶液に、約２０００において、７．８ｇのエチル２
−（２−クロロ−６，７，８−１リフルオロ−キノリン
−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレート
を添加する。この温度において２時間撹拌した後、この
溶液を減ＥＥ（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃
縮乾固する。得られる残留物を１５０ｃｍ３のエタノー
ルおよび１０ｃｍ３のトリエチルアミン中に取り、そし
てこの混合物を撹拌しながら３０分間加熱する。約２０
℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そして３回５０ｃｍ
３のエタノールおよび２回５０ｃｍ３のジイソプロピル
エーテルで洗浄する。１２０ｃｍ３のジメチルホルムア
ミドから再結晶化した後、９ｇの３エトキシカルボニル
−６，７，８−１リフルオロ−１−メトキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン−３カルボン酸が、黄色固体の形態で得られ
る、融点２９８−３００℃。

実施例１１ 実施例９の条件下に反応を実施するが、１．８ｇの１−
シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８，９
−１−リフルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンから出発すると
、１．１ｇの１−シクロプロピル−７，８，９−トリフ
ルオロ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点３０４°Ｃ０ １−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル７．８．
９−）リフルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンは、次の方法で
調製することができる：４．１２ｇのシクロプロピルア
ミンを、約２０℃に保持した１００ｃｍ”のトリクロロ
メタン中の７ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７，８
トリフルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチ
ルアミノアクリレートの溶液に５分かけて添加し、そし
てこの混合物をこの温度においてさらに４時間撹拌する
。この混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにお
いて濃縮する。得られる油状残留物を１００ｃｍ’のエ
タノールおよび３ｇのＤＢＵ中に取る。この混合物を８
０°Ｃに°Ｃに加熱し、そしてこの温度に撹拌しながら
１．５時間保持する。約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質
を排液し、そして２回３０ｃｍ３のエタノールおよび２
回３０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄する。４
．５ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル
−７，８，９−トリフルオロ４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１，８１ナフチリジンが、無色
固体の形態で得られる、融点２６０°Ｃ０ 実施例１２ １２０ｃｍ３の水、１２０ｃｍ３のエタノールお、Ｊ：
び４７．５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液中の６
ｇの８−り四ロー３−エトキシカルボニル−１−エトキ
シメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンの懸濁液
を、７５°Ｃ付近の温度に撹拌しながら２．５時間加熱
する。少量の不溶性物質を同一温度において濾過により
除去する。約２０℃に冷却後、６ｃｍ３の酢酸を添加し
、３回２０ｃｍ３の水で洗浄し、そして６０ｃｍ３のジ
メチルホルムアミドから再結晶化する。４ｇの８クロロ
−１−エトキシメチル−７−フルオロ−４オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、分
解２８５°Ｃ０ ８−１０ロー３−エトキシカルボニル−１−エトキシメ
チル−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンは、次の方法
で調製する： １２０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中の６ｇの８−ク
ロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ− ［ｂｌ［１．８コナフチリジンおよび５．１６ｇの炭酸
カリウムの表面を、１１ｏ０ｃ付近の温度に１時間加熱
する。約１５°Ｃに冷却後、５．４４ｃｍ３のり四ロメ
チルエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を１５
〜２０’Ｏにおいて５時間撹拌する。反応混合物を減圧
（２０ｋｐａ）市に約６０℃において濃縮乾固する。−
緒にした有機抽出液を濾過して不溶性物質を除去する。

濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋ
ｐａ）下に約４０°Ｃにおいて濃縮する。５．６ｇの８
−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−エトキシメチ
ル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１．８］　ナフチリジンが、ベージュ色
固体の形態で得られる、融点２６１’Ｃ。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ− ［ｂｌ　　［１．８］　ナフチリジンは、次の方法で調
製した： ６０ｃｍ３のトリクロロメタン中の１１．３ｇノエチル
２　−　（２，　７−シクロロー６　−　７　ルオロキ
ノリンー３ーカルボニル）−３−ジメチルアミノアクリ
レートおよび５．６５ｇの３−アミノ１、２．４−）リ
アジンの混合物を、２０°Ｃ付近の温度において１６時
間撹拌する。残留物を６０ｃｍ３のエタノールおよび５
．６ｇのＤＢＵ中に取り、そしてこの混合物を７５°Ｃ
付近の温度に２０時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、
不溶性物質を排液し、そして２回４０ｃｍ３のエタノー
ルで洗浄する。６．１ｇの８−クロロ−３−エトキシカ
ルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１。

４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１．８］　ナフチリ
ジンが、褐色固体の形態で得られる、融点３７８３８０
°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。

実施例１３ ６、０ｃｍ”の１７、５％の塩酸中の５．７５ｇの８−
クロロ−３−エトキシ力ルポニル−７−フルオロー４−
オキソー１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］ナフチリジンの懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に撹
拌しながら３０分間加熱する。

約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を排液し、そして３回
２０ｃｍ３のエタノールおよび３回２０ｃｍ３のジエチ
ルエーテルで洗浄する。３．０５ｇの８り四ロー７−フ
ルオロー４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が、ベー
ジュ色固体の形態で得られる、融点４１６°Ｃ。

実施例１４ ８０ｃｍ３の１７．５％の塩酸および８０ｃｍ”の酢酸
中の８ｇの３−エトキシカルボニル−ｌエチル−７，８
−ジフルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８１ナフチリジンの懸濁液を、１００
°Ｃ付近の温度に撹拌しながら１．５時間加熱する。約
２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を排液し、３回２００ｍ
３の水で洗浄し、そして５０ｃｍ３のジメチルホルムア
ミドから再結晶化する。６．３ｇの１−エチル−７，８
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点３３０°ＣＯ３−
エトキシカルボニル−１−エチル−７，８ジフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］す７チリジンは、次の方法で調製した： ２００ｃｍ３のエタノール中の１４．６ｇのエチルアミ
ンの約２°Ｃの溶液を、１０分かけて２〜５℃において
撹拌しながら、約２°Ｃの２０００ｍ３のエタノール中
の２０ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−キノリンー３−カルボニル）−３−ジメチルアミノ
アクリレートの懸濁液に添加し、この混合物を２〜５°
Ｃにおいてさらに４０分間撹拌し、次いで温度を約２０
°Ｃに上昇させる。約２０°Ｃにおいて２０時間後、不
溶性物質を排液し、そして２回３０ｃｍ”のエタノルお
よび２回５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。１８．３５ｇの３−エトキシカルボニル−１−エチ
ル−７，８−ジフルオロ−４８〇− オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８
コナ７チリジンが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点２９０℃。

実施例１５ ８−クロロ−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を実施例９の
条件下に調製するが、２−２ｇの８−クロロ−３−エト
キシカルボニル−７−フルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
［１，８コナフチリジンから出発する。２回１０ｃｍ”
のジメチルホルムアミドから再結晶化後、８−クロロ７
−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点３１０°ＣＯ３−クロロ−３−エトキシカルボニル
−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１
ナフチリジンは、次の方法で調製した：２．７ｃｍ’の
トリエチルアミンを２５ｃｍ３のトリクロロメタン中の
１．９ｇの２−フルオロエチルアミンの懸濁液に添加す
る。３．５ｇのエチル２−（２，７−ジクロロ−６−フ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートを、得られる溶液に約２０°Ｃにおい
て添加する。１６時間撹拌後、この溶液を減圧（２０ｋ
Ｐａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を
２０ｃｍ３のエタノールおよび３０ｍ３のトリエチルア
ミン中に取り、そして約７５０Ｃに撹拌しながら２時間
加熱する。約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を排液し、
そして２回１０ｃｍ３のエタノールおよび２回１０ｃｍ
”のジイソプロピルエーテルで洗浄する。１．９ｇの８
−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１
（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンが、黄色
固体の形態で得られる、融点２６８°Ｃ０この生成物を
それ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

参考例１ ４０ｃｍ３のピリジン中の３．５ｇの８−クロロ−７−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸および４．６ｇの２−メチルピペラジンの懸濁液
を、１１５°Ｃに近い温度に、１３時間撹拌しながら加
熱する。反応混合物を、減圧（２０ｋＰａ）下に６０°
Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を３０ｃｍ３のエタノ
ールで２回取り、そして上の条件下に減圧下に濃縮する
。得られる固体を６０ｃｍ”の水および１０ｃｍ”の３
０％水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を１００
ｃｍ３のトリクロロメタンで２回洗浄し、１０．２８ｇ
のメタンスルホン酸を添加し、そして水性相を再び２回
１００ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄する。１０ｃｍ
”の３０％水性水酸化カリウム溶液を添加する。形成し
た沈澱を排液し、そして３回Ｌｏｃｍ３の水で、次いで
２回１０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．７ｇの７
−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄
色固体の形態で得られる、融点３６０−３６３°Ｃ０ 参考例２ ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例１の
条件下に調製するが、１００ｃｍ３のピリジン中の１０
ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン−３カルボン酸および２８ｇのピペラジンか
ら出発する。５．５ｇの７−フルオロ−１−メチル−４
オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン
酸へミハイドレートが、黄色固体の形態で得られる、融
点３７０−３７５°Ｃ０参考例３ ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸を、参
考例１の条件下に調製するが、５０ｃｍ”のピリジン中
の５ｇの８−クロロ７−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
　す７チリジンー３−カルボン酸および１６ｇの１−メ
チルピペラジンから出発する。反応混合物を減圧下に濃
縮した後、２５ｃｍ３の酢酸を残留物に添加し、これを
１００ｃｍ３の水中に懸濁する。非常に少量の不溶性物
質をケイ藻土シリカで濾過して除去する。２００ｃｍ３
の３Ｎ水性水酸化カリウム溶液を濾液に添加し、そして
再び非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過し
て除去する。５ｃｍ３の酢酸を濾液に添加する。形成す
る沈澱を排液し、そして３回５００ｍ３の水で洗浄する
。

１７ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化した後
、３．２ｇの７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジン−３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３５６°Ｃ
０ 参考例４ ８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−７フルオロー
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸を、
参考例５に後述する条件下に調製するが、２０ｃｍ３の
ピリジン中の１．８５ｇの８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチル−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸および
２．７５ｇの１−エチルピペラジンから出発する。１゜
３ｇの８−（４−エチル−１−ピペラジニル）７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドヮ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点２８５−２８６°
Ｃ０ 参考例５ ７−フルオロ−８−［１−（２−ヒドロキシルエチル）
−１−ピペラジニル１−１−メチル−４オキソ−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　Ｅｌ。

８１ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例１の条件
下に調製するが、１６ｃｍ３のピリジン中の１．６ｇの
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフ
チリジン−３−カルボン酸および６．８ｇの１−（２−
ヒドロキシルエチル）ピペラジンから出発する。反応混
合物を減圧下に濃縮した後、残留物を５０ｃｍ３の水中
に取る。

この混合物を０．４ｃｍ’の酢酸の添加によりｐＨ６，
９とする。得られる沈澱を排液し、２回１０ｃｍ３の水
で洗浄し、そして２回ＩＱｃｍ’のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化する。得られる沈澱を排液し、２回１０
ｃｍ３の水で洗浄し、そして１０ｃｍ３のジメチルホル
ムアミドから再結晶化する。１．１ｇの７−フルオロ−
８−［４（２−ヒドロキシルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点２７５−２７６℃
。

参考例６ ８−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を、参考例３の条件下に調製するが、３００ｍ３の
ピリジン中の１．７ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ［１，８コナフチリジン−３−カルボン酸および２．
５ｇの２．６−シメチルピペラジンから出発する。１゜
１ｇの８−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ１．４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸へミハイドレートが、黄色固体の形態で得られ
る、融点２９４−２９５Ｃ０ 参考例７ ■−エチルー７−フルオロー８−（ｌ−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　Ｅｌ
、８コナ７チリジン−３−カルボン酸を、参考例５の条
件下に調製するが、２０ｃｍ３のピリジン中の１．６ｇ
の８−クロロ−７フルオロー１−エチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジン３−カルボン酸および４．３ｇのピペラジンから
出発する。合計３００ｃｍ３のジメチルホルムアミドか
ら３回再結晶化後、０．９４ｇの１−エチル−７−フル
オロ−８−（１−ピペラジニル）４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸トリハイドレートが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点３２０−３２２°Ｃ０ 参考例８ １−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチル１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸を
、参考例５の条件下に調製するが、１６ｃｍ３のピリジ
ン中の１．６ｇの８−り四ロー７−フルオロー１−エチ
ル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および４．５ｇ
の４メチルピペラジンから出発する。合計１２００ｍ３
のジメチルホルムアミドから４回再結晶化した後、１．
２ｇの１−エチル−７−フルオロ−８（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸の１％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる
、融点２８５−２８６°Ｃ０ 参考例９ １−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチルｌ−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸を、参
考例１の条件下に調製するが、２．１ｇの８−クロロ−
１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１，８］す７チリジンー３−カ
ルボン酸、２０ｃｍ３のピリジンおよび２．４ｇの２−
メチルビペラジンから出発する。

エタノール中に取りそして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に
°Ｃにおいて濃縮乾固した後、固体の残留物を２０ｃｍ
３の水および１０ｃｍ”の２Ｎの水酸化カリウム溶液中
に取る。得られる水溶液を２回２０ｃ　ｍ　３のトリク
ロロメタンで洗浄し、ｌｏｃｍ’の酢酸を添加し、この
混合物を再び２回４０ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄
する。２３ｃｍ３の４．５Ｎの水酸化カリウム溶液を添
加し、そして得られる懸濁液を９０°Ｃ付近の温度に冷
却した後、沈澱を排液し、そして３回１０ｃｍ’の水お
よび２回１０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。各回１２
０ｃｍ３のジクロロメタンから２回再結晶化した後、１
．７ｇの１−エチル−７−フルオロ８−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１゜８］す７チリジンー３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３１０−３１２
°Ｃ０参考例１０ １−エチル−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸を、
参考例５の条件下に調製するが、１６ｃｍ３のピリジン
中の１．６ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル
−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［Ｎ　　［１，
８］　す７チリジンー３−カルボン酸および２．３ｇの
１エチルピペラジンから出発する。１．４ｇの１エチル
−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）７−フルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］す７チリジンー３−カルボン酸の１．６％の水の
溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融点２８７−
２８８℃。

参考例１１ １−エチル−７−フルオロ−８−［４−（２ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル］−４オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１ナフチリジン−３
−カルボン酸を、参考例５の条件下に調製するが、１６
０ｍ３のピリジン中の１．６ｇの８−クロロ−７−フル
オロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸および２．６ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジンから出発する。１．３ｇの１−エチル−７−フ
ルオロ−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル］−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［ｌ、８］　ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点２６４−２６５°
Ｃ０ 参考例１２ ７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ８−（１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−力ルポン酸を、参考例５
の条件下に調製するが、３０ｃｍ３のピリジン中の２．
２５ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
，１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．４
ｇのピペラジンから出発する。合計４００ｃｍ５のジメ
チルホルムアミドから３回再結晶化後、０．８２ｇのフ
ルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ８−（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］す７チリジンー３−カルボン酸の１３．６％のジメ
チルホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点３２１−３２４°Ｃ０ 参考例１３ ７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を、参考例１に類似する条件下に調製するが、２０
ｃｍ３のピリジン中の１．９３ｇの８−クロロ−７−フ
ルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸および２．４ｇの１−メチルピペラジンから
出発する。合計１５ｃｍ３のジメチルホルムアミドから
結晶化した後、０．９ｇの７−フルオロｌ−メチルアミ
ノ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドローベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点２６３２６４°Ｃ０ 参考例１４ ７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を、参考例５の条件下に調製するが、４０ｃｍ３の
ピリジン中の１．９３ｇの８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチルアミノ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び４ｇの２−メチルビペラジンから出発する。得られる
粗生成物を３０ｃｍ３の水および７ｃｍ”の２Ｎ水性水
酸化カリウム溶液中に取る。非常に少量の不溶性物質を
ケイ藻土シリカで濾過して除去する。濾液を２回２０ｃ
ｍ３のジエチルエーテルで洗浄し、次いで生成物を３．
５ｃｍ３の４Ｎメタンスルホン酸により沈澱させる。得
られる沈澱を排液し、そして３回２０ｃｍ３の水および
３回２０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．２ｇの７
−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン
酸の３．７％の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態
で得られる、融点３４３３４５°Ｃ０ 参考例１５ １−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１．４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸を、参考例５の条件下に調製するが、１０ｃ
ｍ３のピリジン中の１ｇの８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸
および２．６ｇのピペラジンから出発する。０．６ｇの
１−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１．４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂコ　［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３４２−
３４３°Ｃ０参考例１６ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４メチル−
■−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、参考例５の条件下に調製するが、１０ｃｍ３
のピリジン中のＩｇの８−クロロ−１−シクロプロピル
−７−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸お
よび３ｇのｌ−メチルビペラジンから出発する。１０ｃ
ｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化後、０．６３
ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ１．４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２５０℃。

参考例１７ ■−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を、参考例１の条件下に調製するが、１００ｍ３の
ピリジン中の１ｇの８り四ロー１−シクロプロピル−７
−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
コ　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸および３
ｇの２−メチルビペラジンから出発する。純粋な生成物
は２００ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化に
より補助的に精製した接待られる。

０．５ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ８−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂコ　［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３４
３°Ｃ０ 参考例１８ １−シクロプロピル−８−（４−エチル−１ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、参考例５の条件下に調製するが、２０ｃｍ３
のピリジン中の２ｇの８クロロ−１−シクロプロピル−
７−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び２．７４ｇの１−エチル−ピペラジンから出発する。

２５％のジメチルホルムアミドを含有する１０５ｃｍ３
のエタノールからの第１再結晶化および弓き続＜５０ｃ
ｍ３のジメチルホルムアミドを含有する７５ｃｍ３のエ
タノールからの第２再結晶化後、純粋な生成物が単離さ
れる。０．６７ｇの１シクログロビル−８−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−
１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で得られる
、融点２５４℃。

参考例１９ １−シクロプロピル−８−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル−１−ピペラジニル］　−７−フルオロ４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリ
ジン−３−カルボン酸を、参考例５に類似する条件下に
調製するが、４０ｃｍ３のピリジン中の４ｇの８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−
１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリ
ジン３−カルボン酸および６．７ｇの１−（２−ヒドロ
キシルエチル）−ピペラジンから出発する。

反応混合物を１１５°Ｃの温度において２２時間加熱す
る。純粋な生成物は、１０％のジメチルホルムアミドを
含有する２００ｃｍ３のエタノールから３回再結晶化後
単離される。０．９４ｇの１シクロプロピル−８−［４
−（２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル］−７−
フルオロー４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点２５５°Ｃ０ 参考例２０ ７−フルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）
−Ｉｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を参考例５の条
件下に調製するが、２０ｃｍ３のピリジン中の１．７ｇ
の８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブ
チル−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および４．３ｇのピペラジ
ンから出発する。純粋な生成物は、２０ｃｍ３のジメチ
ルホルムアミドから再結晶化接待られる。

１．５ｇの７−フルオロ−４−オキソ−８−（１ピペラ
ジニル）−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］す７チリジン３−カルボン酸の４
，５％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、
融点２９０°Ｃ０参考例２１ ７．４４ｇの２．２−ジメチルピペラジンおよび２０ｃ
ｍ３のピリジン中の２ｇの８−り四ロアーフルオロー１
−メチル−４−オキソ−１４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液
を、１１５℃付近の温度に４４時間加熱する。反応混合
物を減圧（２０ｋＰａ）下に約６０°Ｃにおいて濃縮乾
固する。残留物を５０ｃｍ”のエタノール中に取り、そ
して再び上の条件下に減圧下に濃縮乾固する。

得られる固体を５０ｃｍ３のジエチルエーテル中に取り
、排液し、２回３０ｃｍ３の同一溶媒および２ｇのメタ
ンスルホン酸中に取る。非常に少量の不溶性物質をケイ
藻土シリカで濾過して除去する。２　ｃ　ｍ　３の５０
％の水性水酸化カリウム溶液を得られる溶液に添加する
。形成する沈澱を排液し、そして約５０°Ｃにおいて３
回２５ｃｍ３の水でおよび１回５０ｃｍ３のエタノール
で洗浄する。

１．６ｇの１ｌｋ（３，３−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフチリジン
−３−カルボン酸の４．９％の水の溶媒和物が、黄色固
体の形態で得られる、融点３６１−３６５℃。

参考例２２ ８−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）■−エチ
ルー７−フルオロー４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を参考例２１の条件下に調製するが、２．３ｇのｌ
−エチル−７−フルオロ８−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１８］ナフチリジン−３−カルボン酸、２−２６
ｃｍ３の９８％ギ酸および５．６ｃｍ５の３０％のホル
ムアルデヒド水溶液から出発する。１．７５ｇの８−（
３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）ｌ−エチル−７
−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が
、黄色固体の形態で得られる、融点２９３−２９４°Ｃ
０ 参考例２３ １−シクロプロピル−８−（３，４−ジメチルｌ−ピペ
ラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸を参考例２１の条件下に調製するが、１．９
ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸、１．３８ｃｍ”のギ酸および３．３０ｃｍ
３の３０％のホルムアルデヒド水溶液から出発する。

粗生成物を５０ｃｍ３のエタノールから再結晶化後、１
．３ｇの１−シクロプロピル−８−（３゜４−ジメチル
−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
２１９°Ｃ０参考例２４ ７ｃｍ３のジメチルスルホキシドにおいて０゜４７ｇの
１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチ
リジン−３−カルボン酸および０．６ｇの１−メチルピ
ペラジンの懸濁液を、８０°Ｃ付近の温度に１５分間加
熱する。反応混合物を２５ｃｍ３の水中に注ぎ、そして
９０ｍ３のＩＮ塩酸を添加する。得られる固体を排液し
、そして３回５ｃｍ３の水で洗浄する。４．５ｃｍ’の
エタノールおよび４．５ｃｍ’のジメチルホルムアミド
の混合物から１回再結晶化後、０．２９ｇのｌ−シクロ
プロピル−７−フルオロ−８−（４メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ［ｌ、８コナ７チリジン−３−カルボン酸が、黄色固
体の形態で得られる、融点２５０°０゜ 参考例２５ ２．８ｇのピペラジンおよび４０ｃｍ’のジメチルスル
ホキシド中の２ｇの７，８−ジフルオロ１−メトキシ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］す７チリジンー３−カルボン酸の懸濁液を、４０°
Ｃ付近の温度において分間撹拌する。約２０°Ｃに冷却
後、反応混合物を１５０ｃｍ３の水中に注ぎ、そして２
７．７５ｃｍ３の２Ｎメタンスルホン酸を添加する。非
常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去
する。１５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液を得ら
れる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、３回１５
ｃｍ３の水で洗浄し、この混合物を１５０°Ｃ付近の温
度において１０分間撹拌する。

この懸濁液を約１．　ＯＯｏＣに冷却する；不溶性物質
を排液し、１００ｃｍ３のエタノール中に取り、そして
この混合物を７５６Ｃ付近の温度に１時間加熱する。不
溶性物質を約５０’Ｏにおいて排液し、そしてこの温度
において４０ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。１．８ｇの
７−フルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−８−（ｌ−
ピペラジニル）−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸の２．４％の
水の溶媒和物が、褐色固体の形態で得られる、融点２９
８−３００°Ｃ０ 参考例２６ ０．６ｇの１−メチルピペラジンおよび２０ｃｍ３のジ
メチルスルホキシド中の０．９３ｇの７＋８−ジフルオ
ロ−１−メトキシ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の懸濁液を、８０°Ｃ付近の温度に５分間加熱する
。約２０に冷却後、１．５ｃｍ３の２Ｎメタンスルホン
酸を添加し、そして生成物を排液し、そして３回５ｃｍ
３の水で洗浄する。３０ｃｍ３の３０％のエタノールを
含有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、０．５
５ｇの７−フルオロ−１−メトキシ−８−（４メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、褐色固体の形態で得られる、融点２７０°Ｃ
０ 参考例２７ ７．４４ｇの２．２−ジメチルピペラジンおよび２０ｃ
ｍ３のピリジン中の２ｇの８−クロロ７−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液
を、１１５°Ｃ付近の温度に４４時間加熱する。参考例
１に前述の反応を実施すると、１．６ｇの８−（３，３
−ジメチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］す７チリジンー３−カルボン酸の４．９％ｎｏ水の溶
媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融点３６２−３
６５℃。

参考例２８ ６０ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび３ｇの１−メ
チルピペラジン中の４ｇの７．８．９トリフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁
液を、８０°Ｃにおいて１．５時間加熱する。約２０°
Ｃに冷却後、１８ｃｍ３の１０％酢酸を得られる溶液に
添加する。形成する沈澱を排液し、３回５０ｃｍ”の水
で洗浄し、そして５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドか
ら再結晶化する。４ｇの７，９−ジフルオロ−１メチル
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融
点３１６°Ｃ０参考例２９ ４０ｃｍ’のジメチルスルホキシド中の２ｇの６．７．
８１−リフルオロ−１−メトキシ−４オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１す７チリジンー
３−カルボン酸および２．８ｇのピペラジンの懸濁液を
、約５０°Ｃの温度に撹拌しながら分間加熱する。約２
０℃に冷却後、得られる懸濁液を、９．２２ｇのメタン
スルホン酸を添加した、１００ｃｍ３の水中に注ぐ。少
量の不溶性物質ををケイ藻土シリカで濾過して除去する
。３２ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液を濾液に添
加する。得られる沈澱を排液し、３回５０ｃｍ３の水で
洗浄し、そして８０ｃｍ３のジメチルスルホキシドから
再結晶化する。１．４ｇの７．９−ジフルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ８−（ｌ−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３
０５−３０８°Ｃ０ 参考例３０ １２ｃｍ３のピリジンおよび３．５２ｇの１メチルピペ
ラジン中の１．２ｇの８−クロロ−７フルオロー１−（
２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１ナフチリジン−３−カル
ボン酸の懸濁液を、１１０″Ｃ付近の温度に撹拌しなが
ら６時間加熱する。参考例３に記載する条件下にに処理
した後、０．６ｇの７−フルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、融点３０６３０８℃。

本発明は、その範囲内に、活性成分として、少なくとも
１種の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは保護基以外で
ある）（遊離塩基または塩の形態）を純粋な形態である
いは１種または２種以上の適合性の製剤学的に許容され
うる希釈剤またはアジュバントと組み合わせて含有する
、ヒトおよび獣の医学における局所的製剤学的組成物を
提供する。

使用できる局所的適用の固体の組成物は、散剤、クリー
ム、ポマードまたはゲルを包含する。これらの組成物に
おいて、本発明による活性化合物を１種または２種以上
の不活性希釈剤、例えば、スクロース、セルロース誘導
体またはタルクと混合する。これらの組成物は、また、
希釈剤以外の物質、例えば、脂肪酸およびそれらの誘導
体または動物、植物または合成物由来の脂肪物質を含有
することができる。

局所的適用のために製剤学的に許容されうる液状組成物
は、不活性希釈剤、例えば、水、油（例えば、パラフィ
ン系油、白色石油ゼリーまたはオリーブ由来）または有
機エステルを含有する、製剤学的に許容されうる乳濁液
、溶液および懸濁液を包含する。これらの組成物は、ま
た、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、分散剤または
安定剤を含有することができる。

これらの組成物は、また、使用時に溶解することができ
る固体組成物の形態で調製することができる。

一般式（１）の生成物を含有する組成物は、連鎖球菌属
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の菌類による皮膚の感
染の処置ためにとくに有用である。

一般に、組成物は０，０１〜１％の濃度の活性化合物を
含有する。

次の実施例は、一般式（Ｉ）の生成物を含有する局所的
適用のための組成物を例示する。

衷農夛 ■−ジクロルプロピル−７゜ ８−ジフル才ロー−４−オキソ ■、４−ジヒドロ−ベンゾ ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジン ３−カルボン酸　　　　　　　　　１ｇ酸化亜鉛　　　
　　　　　　　　　ｌ・５ｇタルク　　　　　　　　　
　　　１００　　ｇ一般式（１）、の生成物は、また、
有機または無機の材料のための防腐剤または消毒剤とし
て、とくに、染料、脂肪物質、紙、木材およびポリマー
の工業においであるいは繊維材料の工業、食品工業また
は水の処理において、使用することができる。一般式（
１）の生成物を純粋な形態でまたは適合性の希釈剤また
はアジュバントと組み合わせて含有する組成物は、また
、本発明の範囲内に入る。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１１一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたはアミノ保護基であり、そして Ｈａｌはフッ素、鷹素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であり
そして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジン誘導体、そ
の金属塩およびその窒素塩基との付加塩。

２、式中、 Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フル
オロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護さ
れたメチルアミノであり、そしてＨａｌはフッ素または
塩素でありかつＲ′は水素原子であるか、あるいはＨａ
ｌおよびＲ″の両者はフッ素である、 上記第１項記載のベンツ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリ
ジン誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩
。

３．７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，’８］ナフチ
リジンー３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩
基との付加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂｌ　
［１，８］ナフチリジン誘導体。

４．８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基
との付方ｌ塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］す７チリジン誘導体。

５、■−メチルー４−オキソ−７，８，９−１−リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素
塩基との付加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］す７チリジン誘導体。

６．７，８−ジフルオロ−１−メトキシ−４オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基
との付加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン誘導体。

７．１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素
塩基との付加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン誘導体。

８、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキノ呟アルコキシ、アルキル
アミノまたはアミノ保護基であり、そして Ｈａｔはフッ素、塩素または臭素でありかっＲ″は水素
であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であり
そして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘導体、そ
の金属塩およびその窒素塩基との付加塩を調製する方法
であって、式： 式中、 ＨａｌおよびＲ″は上に定義した通りであり、Ｒは水素
、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノま
たは保護されたアルキルアミノ（前記アルキル基の各々
は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分枝鎖状
である）であり、そして Ａｌｋは直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Ｒがアミン保護基であるベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］す７チリジン誘導体を調製しようとするとき
、アミン保護基を導入するか、あるいはアルキルアミノ
基から前記保護基を除去し、そして必要に応じて得られ
る生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化する
ことな特徴とする方法。

９、一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
素原子を有するンクロアルキル、アルコキシ、またはア
ルキルアミノであり、そして Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかっＲ′は水素
であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であり
そして１〜４個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾ［ｂ］　　［１，８］ナフチ
リジン誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加
塩からなることを特徴とする防腐剤または殺菌剤として
の局所的適用のための製薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたはアミノ保護基であり、そして Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
   であるか、あるいはＨａｌおよびＲ′の両者はフッ素で
   あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分 枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体、その金
   属塩およびその窒素塩基との付加塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたはアミノ保護基であり、そして Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ’は水素
   であるか、あるいはＨａｌおよびＲ’の両者はフッ素で
   あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分 枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジン誘導体、その
   金属塩およびその窒素塩基との付加塩を調製する方法で
   あって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＨａｌおよびＲ’は上に定義した通りであり、Ｒは水素
   、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノま
   たは保護されたアルキルアミノ（前記アルキル基の各々
   は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分枝鎖状
   である）であり、そして Ａｌｋは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
   テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
   適当ならば、Ｒがアミン保護基であるベンゾ［ｂ］［１
   ，８］ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、ア
   ミン保護基を導入するか、あるいはアルキルアミノ基か
   ら前記保護基を除去し、そして必要に応じて得られる生
   成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化すること
   を特徴とする方法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、またはア
   ルキルアミノであり、そして Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ’は水素
   であるか、あるいはＨａｌおよびＲ’の両者はフッ素で
   あり、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分 枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジ
   ン誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩か
   らなることを特徴とする局所的適用のための製薬学的組
   成物。