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In 2-Stellung der Äthylgruppe substituierte acyclische 2-(ß-Hydroxyäthyl)-amidine
und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung
der Vinylgruppe substituierten cyclischen 2-Vinvialnidinen.
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Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
1,4,5, 6-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-2-aryläthyl)-pyrimidinen und 2-( 2-Hydroxy-2-aryläthyl
) -2-imidazolinen sowie ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Arylvinyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinen
und 2-(2-Arylvinyl)-2-imidazolinen, die als wertvolle Wurmmitteln Verwendung finden
können, aus den vorstehend angeführten Hydroxyverbindungen.
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Die neuen Verbindungen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht,
besitzen folgende allgemeine Pormel
oder sind deren Säureadditionssalze:
in welcher Y ein Substituent der Formel
ist, wobei ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, ein Chlor, - Broin-
oder Jodatom R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe R5 ein Chlor,- Brom,- Jod-, Fluoratom oder eine Hydroxygruppe
ist und in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und n = 2 oder 3 ist.
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Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Verbindungen durch
Umsetzung eines Aldehyds der Formel T - CHO bei der Y die vorstehende Bedeutung
hat, mit einem Amidin
der Formel
in der R1 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur
unter etwa 500C folgender Gleichung erhalten werden können:
Die vorstehenden Reaktionsprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung
von 2-(2-Arylvinyl)-1,4,5,6,-tetrahydropyrimidinen und 2-(2-Arylvinyl)-2-imi -dazolinen
der Formel
bei der Y, R1 und n die vorstehend angegebene Be -deutung besitzen. Diese Verbindungen
sind sehr wirksame Wurmmittel. In der Patentanmeldung P 39 506 IVd/12 p
wird
ein Verfahren zur Herstellung dieser als Wurm -mittel wirksamen Verbindung folgender
Gleichung beansprucht:
Die Verbindungen werden hierbei in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, das mit
Wasser ein azeotropes Gemisch bildet oder sie werden ohne Verwendung eines Lösungsmittels
umgesetzt. In beiden Fällen wird die Reaktionstemperatur so eingestellt, daß eine
ausreichende Entfernung des Wassers gewährleistet wird. In Anwesenheit eines Lösungsmittels
wird die Umsetzung beim Siedepunkt des azeotropen Gemischs durchgeführt. In Abwesenheit
eines Lösungsmittels wird die Umsetzung bei oder über dem Siedepunkt des Wassers
durchgeführt. Im letzteren Fall wird eine Temperatur von etwa 110°C vorgezogen;
im erstgenannten Fall können in Abhängigkeit vom Siedepunkt des azeotropen Gemischs
Temperaturen von 500 bis 1500C angewendet werden. Ein basischer Katalysator, wie
z. B.
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Ammoniak oder'ein Amin, wird zur Beschleunigung der Umsetzung beigegeben,
wobei Ausbeuten von wenigstens 14 bis Zu höchstens 45 ffi erzielt werden.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man, wenn man das Hydroxy-Zwischenprodukt
herstellt und dann nach der folgenden Gleichung mit einem sauren De -Hydratisierungsmittel
dehydratisiert:
Ausbeuten von etwa 74 bis zu einer Höhe von 74 %, bezogen auf das gewonnene Aldehyd,
und bis zu einer Höhe von 95, bezogen auf die als Zwischenprodukt erhaltene Hydroxyverbindung,
erhält.
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Im Gegensatz zu der herkömmlichen Praxis, gemäß der man zur Erzielung
wirksamerer Ergebnisse die Verfahrensstufen vermindert, wurden im vorliegenden Fall
durch Hinzufügen einer Stufe zu dem Verfahren unerwarteterweise bessere Ausbeuten
erhalten.
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Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Y, R1 und n die vorstehend erwähnte Bedeutung haben, durch Umsetzen eines
Aldehyds der Formel Y - CHO
mit einem cyclischen Amidin der Formel
bei einer Temperatur unter 500C, und die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der r, R1 und n die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze.
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Vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Y, R1 und n die vorgenannte Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man (1) ein Aldehyd der Formel Y- CHO mit einem cyclischen amidin der Formel
bei einer Temperatur unter etwa 500C umsetzt, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten, die sodann (2) mit einer solchen Menge eines sauren Dehydratisierungsmittels-
dehydratisiert wird, die zumindest größer als ein Molaquivalent ist.
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In besonderen Ausführungsformen vorstehenden Verfahrens verwendet
man als saures dehydratisierendes Mittel Essigsäureanhydrid, setzt die hydroxy-substituierte
Verbindung in Form eines Säureadditionssalzes mit einem sauren Dehydratisierungsmittel
um, und gewinnt ferner das Produkt als Säureadditionssalz.
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Die bei dem erfindungsgemä#en Verfahren verwendeten Aldehyde sind
im Handel erhältlich oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die cyclischen Amidin, das heißt 1,4,5, 5,6-Tetrahydro-2-methyl-pyrimidin, 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,
1,2-Dimethylimidazolin und 2-Methylimidazolin können in einfacher Weise hergestellt
werden oder wurden bereits in der Literatur beschrieben. 2-Mathylimidazolin und
1,2-Dimethylimidazolin können nach dem von John A. ging und Freeman H. McMillan,
in Jour. Amer. ChcmOSoc. Bd, 68, Seiten 1774-1777 (1946) beschriebenen Verfahren
hergestellt
werden. 1,4,5,6,-Tetrahydro-2-methyl-pyrimidin kann
nach dem Verfahren von H. Baganz und L. Damaschke, veröffentlicht in Ber., Bd. 95,
Seiten 1840-1841 (1962), hergestellt werden. 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
wird dadurch hergestellt, daß man N-Methyl-1,3-diaminopropan mit Acetonitril in
Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelwasserstoff umsetzt. Diese Verbindung
kann gleichfalls nach der Pinner-Amidin-Synthese erhalten werden, bei der der Imidoester
aus einem Acetonitril, einem Alkohol und einer Mineralsäure gebildet und danach
der Imidoester mit N-Methyl-l,3-diaminopropan umgesetzt wird. Es wurde gefunden,
daß man bei Umsetzung von N-Methyl-1, 3-diaminopropan mit einem aliphatischen Nitril
in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder einer Schwefelwasserstoff erzeugenden
Verbindung l-Methyl-2-alkyl-1,4,5,6,-tetrahydropyrimidine erhält, und daß man bei
mäßigen Temperaturen innerhalb eines kurzen Zeitraums ausgezeichnete Ausbeuten erzielt.
Die Umsetzung verläuft nach der folgenden Gleichung:
wobei R eine niedere Alkylgruppe ist.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Nitrilüberschuß durchgeführt,
wodurch die Notwendigkeit der Verwendung eines Lösungsmittels entfällt und erhöhte
Ausbeuten erzielt werden. Beispiele für die 1,3-Diamine sind 1,3-Diaminopropan,
N-Nethyl-l,3-diaminopropan, N-Äthyl-l , 3-diaminopropan und N-Propyl-l, 3-diaminopropan.
Eine katalytische
Menge Schwefelwasserstoff oder eine Schwefel--wasserstoff
erzeugende Verbindung wird auch verwendet.
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Die Verwendung von Schwefelwasserstoffgas wird aus Gründen der Wirtschaftlichkeit,
der leichten Zugänglichkeit sowie Handhabung bevorzugt. Phosphorpentasulfid und
Thioacetamid können gleichfalls zur Erzeugung von Schwefel -wasserstoff verwendet
werden. Die Menge des verwendeten Schwefelwasserstoffs ist wesentlich geringer als
die -jenige, die man bei der Bildung eines Thioamids durch Umsetzung mit dem Nitrilreagens
erhalten würde und liegt im allgemeinen bei etwa einem Moläquivalent Schwefel wasserstoff
für jedes von 10 bis 50 Moläquivalenten Di -amin. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise
6 bis etwa 15 Stunden und schwankt je nach dem Reaktionsumfang sowie der Menge des
verwendeten Katalysators. Es wurde gefunden, daß die Zugabe von Katalysator und
Diamin zum Nitril genügend Wärme erzeugt, um die Temperatur auf etwa 90-95°C zu
erhöhen. Während die Umsetzung bei Temperaturen bis zu 4000 hinunter und aufwärts
bis zu 1200C durch -geführt werden kann, wird es jedoch bevorzugt, aus wirtschaftlichen
Gründen und zur Erzielung höchster Ausbeuten, die Umsetzung während des Resktionsverlaufs
bei 90-95 C zu halten. Das Produkt kann nach einem der dem Fachmann bekannten Verfahren
gewonnen werden. Beispielsweise können das Tartratsalz oder das Hexafluorphosphatsalz
zur Gewinnung eines kristallinen Produktes verwendet werden.
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Die N-Alkyl-2-methylimidazolinverbindungen werden nach einem analogen
Verfahren hergestellt, das heißt durch Verwendung von N-Methyl-äthylendiamin, N-Äthyläthylendiamin
oder N-Propyl-äthylendiamin anstelle von N-Methyl-l, 2-diaminopropan.
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Die 1,3,5,6-Tetrahydro-1,2,-dimethylpyrimidine und 1,2-Dimethylimidazoline
können auch durch Umsetzung der Alkylacetimidester mit N-Methyl-äthyl endiaplin
und mit N-MPthyl-1, 2-diminopropan hergestellt werden, um 1,2-
Dimethylimidazolin
bzw. 1,4, 5' 6-Tetrahydro-1, 2-dimethylpyrimidin zu erhalten. Der Imidoester wird
ent -weder als freie'Base oder als saures Salz langsam zu einer Lösung des Diamins
in einem niederen Alkanol gegeben. Es wird vorgezogen, die Zugabe des Imidoesters
bei einer Temperatur von etwa 500 vorzunehmen, um eine übermäßige Wärmebildung zu
vermeiden. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch am Rückflu#kühler erwärmt.
Das Produkt wird nach dem Fachmann bekannten Verfahren isoliert. Destillation oder
Kristallisation mit einem Säuresalz zO B. sind hierfür geeignet.
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Eine besondere Ausführungsforn des erfindungs -gemäßen Verfahrens,
bei dem die vorstehenden Aldehyde mit den vorstehend beschriebenen cyclischen 2-Methylamidinen
umgesetzt werden, besteht darin, daß man den Aldehyd mit dem Imidin bei einer unter
etwa 500C liegenden Temperatur umsetzt. Die Umsetzung erfolgt nach der nachstehenden
Gleichung:
wobei Y,R1 und n genannte Bedeutung besitzen. Während der Aldehyd oder das Amidin
in moläquivalenten Mengen umgesetzt werden können, kann auch jeder Reaktionsteilnehmer
in größeren als molaräquivalenten Mengen umgesetzt werden, die iiber derjenigen
des anderen Reaktionsteil -nehmers
liegen; man erhält hierbei
bedeutende Produkt mengen. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß es wirksamer iSt,
einen Überschuß des leichter erhältlichen oder billigeren Reaktionsteilnehmers zu
verwenden. Da jedoch die Reaktionsteilnehmer in molaren äquivalenten Mengen vereinigt
werden, wird die Ausbeute des erhaltenen Produktes durch den in der geringsten Menge
anwesenden Reaktionsteilnehmer bestimmt. Die zur vollständigen Durch führung der
Umsetzung erforderliche Zeit schwankt je nach dem Umfang des Versuchs sowie der
Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird. Im allgemeinen genauen bei
Laboratoriumsversuchen, die bei Raumtemperatur durchgeführt werden, 1 bis 60 Stunden,
obgleich die reaktionsfähigeren Aldehyde weniger Zeit und die weniger reaktionsfähigen
Aldehyde mehr Zeit erfordern können.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa 0° bis etwa 20°C durchgeführt.
Bei höheren Temperaturen, über 50°C, setzt ein Produktabbau ein, der zur Arylvinyl
-verbindung und Wasser fahrt. Das Wasser neigt seinerseits dazu, sich mit dem cyclischen
2-Methylamidin unter Bildung von Amiden umzusetzen und bewirkt infolgedessen die
Herabsetzung der Ausbeute der gydroxyverbindung. Während die Umsetzung in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchge -führt werden kann, wird jedoch bevorzugt ein reaktionsinertes
Lösungsmittel verwendet, um die Kristallisation des Produktes zu fördern. Es wurde
gefunden, daß Äthylacetat und Acetonitril ausgezeichnete Lösungsmittel für diesen
Zweek sind. Hinsichtlich derjenigen Verbindungen, die nicht leicht kristallisieren,
können die Säure -additionssalze nach den üblichen Verfahren hergestellt werden.
So kann beispielsweise methanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt werden, so daß
das Rydrochloridsalz aus der Lösung kristallisiert. Es wird bevorzugt, das Produkt
als Salz zu isolieren, und zwar zur leichteren Gewinnung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch
sowie zur Charakterisierung des Produkts.
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Bei der Herstellung der Salze des Hydroxy-Zwischenproduktes können
sowohl pharmazeutisch brauchbare als auch nichtbrauchbare Säureadditionssalze verwendet
wer -den. Zu diesen Salzen gehören beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Hexafluorphosphat, Zitrat, Gluconat, Benzoat,
Propionat, Butyrat, Sulfonsalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat,
Tartrat, Amsonat (4, 41-Diaminostllben -2,21-disulfonat), Pamoat (1,11-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate),
Stearat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, p-Toluolsulfonat, Suraminsalz sowie Harzadsorbate.
Die Hexafluorphosphatsalze sind besonders wertvoll zur Isolierung der erfindungsgemäßen
Produkte aus wässrigen Lösungen der freien Basen oder aus wässrigen Lösungen der
wasserlös -lichen Säureadditionssalze, wie beispielsweise der Hydrochlorid- oder
Sulfatsalze. Sie fallen schnell und fast quantitativ als kristalline Produkte aus,
die leicht durch Waschen mit Wasser gereinigt werden. Die freie Base kann ihrerseits
aus dem Hexafluorphosphatsalz oder aus einem der anderen, vorstehend erwähnten Säureadditionssalze
durch Neutralisation gewonnen werden.
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Das Säureadditionssalz kann ferner aus der freien Base durch Lösen
der Base in einem Lösungsmittel erhalten werden, æ. B. Aceton, Wasser oder ein niederes
Alkanol, das die gewünschte Säure enthält, oder zu dem dieselbe nachträglich zugefügt
wurde. Die Salze werden durch Fil -trieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel,
durch Verdampfen des Lösungsmittels, oder, im Fall von wässrigen Lösungen, durch
Lyophilisation gewonnen. Auf diese Weise können das Sulfat, Nitrat, Acetat, Propionat,
Butyrat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Pamoat, Amsonat, Tartrat, 3-Hydroxy-2-naphthoat
und Sulfosalicylat sowie anderen Salzen hergestellt werden.
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Die vorstehend erwähnte, als Zwischenprodukt erhaltene Hydroxyverbindung
wird mit einer Menge eines sauren dehydratisierenden Mittels, die mindestens über
derjenigen eines molaren Äquivalents liegt, umgesetzt. Während bei
diesem
Verfahren eine katalytische Menge des sauren Dehydratisierungsmittels im Überschuß
zu einer moläquivalenten Menge wirksam ist, wird es bevorzugt, eine zweifach molare
äquivalente Menge und bis zu einer 15-fach molaren äquivalenten Menge, und zwar
aufgrund kürzerer Reaktionsz eit en und der Handhabung, zu verwenden.
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Unter katalytischer Menge wird jede Menge verstanden, die größer
ist als die moläquivalente Menge.
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Es können natürlich auch größere Mengen des Dehydratisierungsmittels
verwendet werden9 jedoch werden die Kosten des Dehydratisierungsmittels nicht durch
Ein -sparungen an Zeit und Arbeit aufgewogen. Wenn das Hydroxy-Zwischenprodukt als
Säureadditionssalz vorliegt kann die Verbindung mit einer katalytischen Menge eines
der sauren Dehydratisierungsmittel statt mit einer katalytischen Menge dehydratisiert
werden, die im Überschuß über ein Moläquivalent zugegen ist. Es liegt ur den Fachmann
auf der Hand, daß die Dehydratisierung der Hydroxyverbindung mit einer katalytischen
Menge, die im Über -schuß über ein Mdläquivalent des sauren Dehydratisierungsmittels
zugegen ist, gleichwertig mit der Dehydratisierung eines Säureadditionssalzes der
Hydroxyverbindung mit einer katalytischen Menge des sauren Dehydratisierungsmittels
ist. Jedes saure Dehydratisierungsmittel ist zwar bei dem vorliegenden Verfahren
wirksam, jedoch wird Essigsäureanhydrid aufgrund seiner guten Zugänglichkeit, Wirtschaftlichkeit
und Zweckmäßigkeit bevorzugt Andere saure Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise
verdünnte oder konzentrierte wässrige Lösungen von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
oder Fluorwasserstoff oder alkoholische Lösungen von wasserfreier Salzsäure9 Bromwasserstoffsäure
oder Fluß säure, wobei der Alkohol Methanol, Äthanol, Propanol oder dergleichen
ist. Bei der vorliegenden Erfindung ist die Wahl des Alkohols nicht-kritisch, nd
es können sowohl wasserfreie Flußsäure als auch Trifluoressigsäure ohne Co-Lösungsmittel
verendet
werden. Andere wirkungsvolle Dehydratisierungsmittel
sind verdünnte und konzentrierte wässrige Lösungen von Salpetersäure, Phosphorsäure
und Schwefelsäure. Man kann auch Chlorwasserstoffgas in eine alkoholische Lösung
der Hydroxyverbindung einleiten, um das Arylvinylprodukt zu erhalten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
oder durch Verwendung des Dehydratisierungsmittels als Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für das letztere Verfahren sind Lösen der Hydroxyverbindung in wässriger
Salzsäure, Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine Isopropanollösung der Hydroxyverbindung
zur wirksamen Erzielung einer wasserfreien Chlorwasserstoff-Isopropanol-Lösung als
Dehydratisierungsmittel, Verwendung von Essigsäureanhydrid als Lösungs- und Dehydratisierungsmittel
oder Verwendung von konzentrierten Trifluoressigsäurelösungen usw..
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Die Hydroxyverbindung kann die rohe Base sein oder als gereinigtes,
kristallines Säureadditionssalz der Verbindung vorliegen. Die Temperatur, bei der
die Umsetzung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Dem Fachmann ist bekannt, daß
die Reaktionszeit umso länger ist, je niedriger die Temperatur ist, und daß bei
hohen Temperaturen Zersetzung des Produktes eintritt. Es wird daher vorgezogen,
das Verfahren bei etwa 250 bis etwa 850C durchzuführen. Zur Erzielung von niedrigeren
Temperaturen genügt gewöhnlich ein Eisbad oder ein kühlendes, mit kaltem fließenden
Wasser arbeitendes Bad. Für größere Umsetzungen und kürzere Zeiträume kann auch
ein Salze Eisbad oder ein Bad von Trockeneis in Alkohol oder Aceton verwendet werden.
Ferner wird auch die Umsetzung bei R!ickftußtemperatur bevorzugt. Die Rückflu#temperatur
hängt natürlich von dem Lösungsmittel und dem verwendeten Dehydratisierungsmittel
ab. Im allgemeinen reichen Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 6 Std. aus, um die
Umwandlung von molaren Mengen der Hydroxyverbindung zu dem Arylvinylprodukt zu vervollständigen.
Die erforderliche Zeit hängt jedoch von der tonzentration des Dehydratisierungsmittels
und
der Reaktionstemperatur ab. Stärkere Dehydratisierungsmittel, wie z . B. konzentrierte
Schwefelsäure und konzentrierte Salzsäure, erfordern natürlich weniger Zeit als
verdünnte Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäureanhydrid. Die Produkte des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden aus dem Reaktionsgemisch nach einem der zahlreichen in der Technik
bekannten Verfahren gewonnen.
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Dazu gehören das Destillieren des Produktes als Base nach Isolieren
aus dem Reaktionsgemisch durch geeignete Extraktionsverfahren, Bildung eines Salzes
aus der erhaltenen Base und Extraktion des Produkts mit einEm Lösungsmittel usw..
Die Bildung eines Salzes aus dem Produkt wird wegen der leichten Gewinnung des Produktes
aus dem Reaktionsgemisch sowie der Identifizierung des Produkts wegen be -vorzugt.
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Die für die Gewinnung und Identifizierung der Rydroxy-Zwischenprodukte
beschriebenen pharmazeuti sch brauchbaren Salze können auch bei diesen Verbindungen
verwendet werden0 Beispiel 1: 1, 4, 5, 6-etrahydro-2-2-hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl
7-1-methylpyrimidin-hydrochlorid.
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Zu einer Lösung von 2240,0 g (20 Mol) frisch destilliertem Thiophen-2-carboxaldehyd
in 3,0 1 Äthylacetat wurde unter Rühren eine Lösung von 1120,0 g (10 Mol) 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
in 3,0 1 Äthylacetat auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur
ohne Rühren 41 Stunden stehen gelassen. Zu dem Gemisch wurden 6,01 1 Acetonitril
zugegeben und auf 10°C gekühlt. Der pH-Wert des Gemischs wurde mit wasserfreier
Salzsäure auf etwa 4 eingestellt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde.
Nach weiterer Kühlung auf 0° während 1 Stunde wurde das Produkt filitriert, mit
Acetonitril und
dann mit Aceton gewaschen. Das Produkt wurde in
der Atmosphäre über Nacht getrocknet, wobei 1498,0 g erhalten wurden; Schmelzpunkt:
1400 bis 1430C, (57,4 % der Theorie)0 Bei einer anderen im kleineren Maßstab vorge
-nommenen Herstellung wurde das Produkt als Rydrochloridsalz isoliert und aus Isopropanol
umkristallisiert; Schmelzpunkt: 1620 bis 16300.
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Analyse für C11H17ClN2OS, (260,80) berechnet; = = 50,66; H% = 6,57
N% = 10,74; Cl% = 13,60 gefunden: 0% = 50,78; H% = 6,63 N% = = 10,83; 01% = 13,79
Beispiel 2: 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-hydroxy-2-(methylphenyl)-äthyl]-1 methylpyrimidin.
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Eine Lösung von 69,0 g (0,575 Mol) o-Tolualdehyd, 66,5 g (0,575 Mol)
1,4,5,6-Tetrahydro-1,2,-dimethyl -pyrimidin und 75 ccm Benzol wurde 48 Stunden lang
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde sie unter reduziertem Druck
verdampft, wobei ein kristalliner Rüskstand erhalten wurde. Eine Lösung des Rückstandes
in heißem Hexan wurde durch Supercel filtriert, dann ließ man sie abkühlen. Man
erhielt farblose Kristalle in einer Ausbeute von 9,5 g (7 %) mit einem Schmelzpunkt
von 820 - 83°C.
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Dieses Material wurde aus Hexan umkristallisiert, und man erhielt
analytisch reines 1,4,5,6,-Tetrahydro-2-[2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-äthyl]-1-methylpyrimidin
in einer Ausbeute von 7,5 g und mit einem Schmelzpunkt von 82°-83°C.
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Die verschiedenen Hexanfiltrate wurden vereinigt und konzentriert,
so daß man eine zweite Produktausbeate erhielt; Ausbeute = 33,0 g (25 %), Schmelzpunkt
= 82° -83°C.
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Analyse für C14H0N2O berechnet: C% = 72,4; H% = 8.7; N% = 12,1; gefunden:
C% = 72,3; H% = 8,6; N% = 11,9; B e i s p i e l 3: 2-g 2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl
)-äthyl j-imidazolin-hydro chlorid.
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Wird ein Gemisch von 1,5 Mol m-Tolualdehyd und 1,0 Mol 2-Methylimidazolin
in einem Rundkolben bei 50°C während 12 Stunden umgesetzt, und das erhaltene Gemisch
gekühlt, so enthält der Rückstand 2-[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-äthyl l-imidazolin.
Das Hydrochloridsalz wird durch Umsetzen der Base mit methanolischer Salzsäure und
anschließender Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat
hergestellt.
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Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reaktion mit 1,0 Mol
m-Tolualdehyd und 1,5 Mol 2-Methylimidazolin bei 50°C während 12 Stunden durchgeführt
wird.
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Wird ein Gemisch von 1,0 Mol m-Tolualdehyd und 1,0 Mol 2-Methylimidazolin
bei -20°C während 48 Stunden in einem Benzol-Lösungsmittel umgesetzt, dann zuf Raumtemperatur
gebracht, so erhält man bei Zusatz von wasserfreiem, gasförmigen Chlorwasserstoff
das Hydrochloridsalz von 2-[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-äthyl]-imidazolin.
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B e i s p i e l 4: l-Methyl-2-g 2-hydroxy-2-( 2-methylphenyläthyl
2-imidazolinhydrochlorid.
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Wird ein Mol 1, 2-Dimethylimidazolin unter Kühlen im Eisbad zu einem
Mol o-Tolualdehyd gegeben, das Gemisch über Nacht stehengelassen und das erhaltene
Produkt mit methanolischer Salzsäure umgesetzt, so erhält man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-L
2-hydroxy-2-( 2-methylphenyl )-äthyl~7-1-methylimidazolin-hydrochlorid. Das aus
einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisierte Produkt schmilzt bei
161° - 163°C.
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Analyse für C13H19ClN2O berechnet: C%=61,3; H%=7.5; N%=11,0; gefunden:
C%=62,2; H%=7,4% N%=11,1; Beispiel 5: 1,4, ,6-Tetrahydro-2-f 2-Hydroxy-2-(2-furyl)-äthyl
-7-pyrimidin.
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Wird eine Lösung von 0,6 Mol 2-Furaldehyd und 1,4,5,6-Tetrahydro-2-methylpyrimidin
48 Stunden= bei Raumtemp eratur (280C) stehen gelassen, so erhält man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-hydroxy-2-(2-furyl)-äthyl]-pyrimidin.
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Beispiel 6: 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-hydroxy-2(2-chlorphenyl)-äthyl]-1-methylpyrimidin-hydrochlorid.
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Dieses Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 2-Chlorbenzaldehyd
und 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin hergestellt. Das Hydrochloridsalz wird
dadurch erhalten, daß man die Base mit methanolischer Salzsäure umsetzt und anschließend
aus einem Isopropylalkohol-Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert; Schmelzpunkt =
1850 -187°C.
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Analyse für ClDHl8Cl2N20 berechnet: 0% = 54,0; H% = 6,3; N% = 9,7;
gefunden: C% = 54,1; H% = 6,2; N% = 9.5; Beispiel 7: Die nachfolgenden Verbindungen
werden nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt: Tabelle -I
Y R1 n 2-Thienyl CH3 3 3-Methyl-2-thienyl H 3 3-Chlor-2-thienyl H 2 3-Brom-2-thienyl
CH3 3 3-Fluor-2-thienyl CH3 3 3-Thienyl CH3 2 2-Methyl-3-thienyl H 3 2-Chlor-3-thienyl
H 2 2-Brom-3-thienyl CH3 3 2-Fluor-3-thienyl CH3 3 2-Furyl CH3 2 3-Methyl-2-furyl
H 3 3-Furyl CH3 3 Phenyl CH3 2 2-Methylphenyl H 3 2-n-Propylphenyl CH3 2 2-Isopropylphenyl
H 3 2-n-Butylphenyl H 2
Y R1 n 2-Chlorphenyl H 2 2-Bromphenyl H
3 2-Jodphenyl CH3 2 2-Fluorphenyl CH3 3 2-Hydroxyphenyl H 2 3-Äthyl-2-thienyl CH3
3 2-Äthyl-3-thienyl H 2 3-Methylphenyl CH3 3 3-Chlorphenyl H 2 3-Hydroxyphenyl CH3
3 4-n-Propylphenyl H 3 4-Bromphenyl H 2 4-Hydroxyphenyl OH3 2 4-Methylphenyl CH3
2 B e i s p i e l 8: 1-Methyl-2-(2-methylstyryl)-imidazolin-hexafluorphosphat.
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Fügt man unter Kühlen im Eisbad ein Mol Essigsäureanhydrid tropfenweise
zu dem Produkt des Beispiels 4, so steigt die Temperatur spontan auf etwa 50°C.
Nach vollständiger Zugabe wird das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem
Druck abgedampft, und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Zu dieser Lösung
gibt man eine molare Menge Hexafluorphosphorsäure als 65 %-ige wässrige Lösung.
Das erhaltene Produkt wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt
hat einen Schmelzpunkt von 189°-190°C.
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Beispiel 9: 1,4,5,6-Tetrahydro-2-(2-methylstyryl)-1-methyl-pyrimidinsesquihydrochlorid.
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Zu dem Produkt des Beispiels 2 wurden unter Kühlen im Eisbad, 350
ccm (3,7 Mol) Essigsäureanhydrid tropfenweise gegeben. Nach Entfernen des Eisbades
stieg die Temperatur spontan auf etwa 500C an. Der größte Teil des überschüssigen
Essigsäureanhydrids wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde
in 150 ccm Methanol aufgenommen. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 80 g wasserfreiem
Chlorwasserstoff in 550 ccm Methanol behandelt.
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Nach 15 Minuten war die alkoholische Lösung verdampft, und der dicke,
ölige Rückstand wurde mit Benzol behandelt. Die Verdampfung wurde fortgesetzt, und
es wurde ein fester Rückstand erhalten. Dieses Material wurde mit 2-Propanol verrieben
und filtriert, wobei man 105 g rohes 1,4,5,6-Tetrahydro-2-(2-methylstyryl)-1-methylpyrimidin-sesquihydrochlorid
in einer Ausbeute von 62,0 g (39 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 184°-188°C
erhielt.
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Analyse für C14H19N2 (269.00) berechnet: C% = 62.5; H% = 7.3; Cl%
= 19.8; N%=10,4; gefunden: 0% =62,4; H%=7,3; Cl%=19.2; N%= 10,6; Ähnliche Ergebnisse
werden erhalten, wenn man das Hydroxy-Zwischenprodukt mit einem leichten Überschuß
über eine moläquivalente Menge -Essigsäureanhydrid bei 0°C eine Stunde lang umsetzt,
bevor Chlorwasserstoff zur Bildung des Hydrochloridsalzes zugegeben wird.
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Das Produkt wird auch auf die gleiche Weise dadurch erhalten, daß
man das Hydroxy-Zwischenprodukt mit einem leichten Überschuß über eine moläquivalente
Menge bei Essigsäureanhydrid bei 100 0 während einer Stunde umsetzt und dann mit
trockenem Chlorwasserstoff behandelt.
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B e i 8 p i e 1 10 : 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-1-methylpyrimidinhydrochlorid.
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Das 1,4,5,6-Tetrahydro-2-(2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl)-1-methylpyrimidin-hydrochlorid
des Beispiels 1 wurde in 75 ccm 10igem wasserfreiem Chlorwasserstoff in 2-Propanol
aufgenommen. Das Gemisch wurde unter Rückflu# 2,5 Stunden erhitzt und unter verringertem
Druck zu einem viskosen Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Aceton verrieben, und man
erhielt 13,2 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 190°-194°C. Das rohe
Produkt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man 12,1 g reines 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-1-methylpyrimidin
-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195° -196°C erhielt.
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Die Ausbeute, bezogen auf das verbrauchte 2-Thiophencarboxaldehyd,
betrug 59 %.
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Analyse für C11H15ClN2S (242,78) berechnet: C% = 54,5: H% = 6,2:
Cl% = 14,7; N% = 11,5; gefunden: C%= 53,9 ; H% = 6,1; Cl% = 14,4; N% = 11,6; Auf
gleiche Weise wird 1, 4, 5, 6-Tetrahydro-2-r 2-(2-thienyl)-vinyl@-1-methylpyrimidin-hydrochlorid
dadurch hergestellt, daß man 0,2 Mol wasserfreiem Chlorwasserstoff in 2-Propanol
mit dem Hydroxy-Zwischenprodukt 3bei 0°C während einer Stunde und ebenfalls bei
10000 umsetzt.
-
Ähnliche Ergebnisse werden durch Umsetzen von wasserfreiem Chlorwasserstoff
in Methanol und in Äthanol mit dem Hydroxy-Zwischemprodukt erzielt.
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B e i s p i e 1 11 : 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-1-methyl
-pyrimidinhydrochlorid.
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In eine Dispersion von 1.425 g (5,46 Mol) 1,4,5,6-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-1-methylpyrimidinhydrochlorid,
das nach Beispiel 1 hergestellt worden war, und 6,0 Liter 2-Propanol wurde wasserfreier
Chlorwasserstoff so lange eingeleitet, bis der größte Teil der Feststoffe in Lösung
ging. Das Gemisch wurde drei Stunden am Rückflußkühler behandelt und dann im Vakuum
zu einem Öl konzentriert. Zu diesem 01 wurden 8,0 Liter Aceton unter Rühren zugegeben.
Weiße Reststoffe bildeten sich, und nach Kühlen, Filtrieren, Waschen mit Aceton
und anschließendem Trocknen an der Luft erhielt man 769,0 g des Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 192°-195°C.
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Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem dicken 01 konzentriert. Nach
Zugabe von 8,0 Litern Aceton erhielt man eine zweite Ausbeute von 989,0 g des Produktes
mit einem Schmelzpunkt von 192°-195°C.
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Eine dritte Ausbeute von 100.0 g wurde aus dem Filtrat der zweiten
Ausbeute verhalten. Nach Umkristallisieren der dritten Ausbeute aus Acetonitril
erhielt man 77,0 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 192°-195°C.
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Die drei Ausbeuten wurden vereinigt, wobei man eine Gesamtausbeute
von 1.262,0 g (95 ffi der Theorie) des Produkts erhielt.
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Auf gleiche Weise erhält man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-r 2- (2- thienyl
)-vinyl 7-l-methylpyrimidin-hydro chlorid durch Umsetzen des Hydrochloridsalzes
des IIydroiy-Zwischen produkts mit einer katalytischen Menge Essigsäureanhydrid
bei 1000C während etwa 6 Stunden.
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Auf gleiche Weise erhält man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-£ 2- ( 2-thienyl
) -vinyl 2-l-methylpyrimidin-hydrochlorid durch Umsetzen des Hydrochloridsalzes
des Hydroxy-Zwischenprodukts in einer wässrigen 5 n HCl-Lösung bei OOC während 6
Stunden.
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Ähnliche Ergebnisse werden durch Verwendung von wässrigen 1 n Chlorwasserstoff-Lösungen
mit dem Hydroxy-Zwischenprodukt bei 0°C sowie bei 100°C.
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B e i s p i e 1 12 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(2-chlorphenyl)-vinyl]-1-methylpyrimidin.
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Zu 8 g 1, 4, 5, 6-Tetrahydro-2-S2-hydroxy-(2-chlorphenyl)-äthyl]-1-methylpyrimidin
des Beispiels 6 werden 20 ccm (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben, das Gemisch
unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, überschüssiges Essigsäureanhydrid wird unter
reduziertem Druck abgedampft, Benzol wird zugegeben und die Verdampfung wird so
lange fortgesetzt, bis man ein farbloses kristallines Produkt erhält. Die kristalline
Masse wird mit Benzol verrieben und filtriert und man erhält das Acetatsalz von
1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(2-chlorphenyl)-vinyl]-1-methylpyrimidin.
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Auf gleiche Weise werden äquivalente Ausbeuten an Hydrochlorid, Hydrobromid-sowie
Fluorwasserstoffsalzen dadurch erhalten, daß man die Hydroxyverbindung mit einem
15-fach molaren Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff, wasserfreiem Bromwasserstoff
in äthanol bezw. wasserfreiem Fluorwasserstoff in Äthanol während einer Stunde bei
1000C umsetzt.
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Das Trifluoracetatsalz wird dadurch erhalten, daß man die Hydroxyverbindung
mit einer katalytischen Menge im Überschuß zu einer moläquivalenten Menge Trifluoressigsäure
bei OOC während 6 Stunden oder einem
15 -fach molaren Überschuß
Trifluoressigsäure bei 1000C während einer Stunde umsetzt.
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Auf ähnliche Weise wird die Verbindung mit konzentrierter Salpetersäure,
konzentrierter Phosphorsäure oder konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C während etwa
.3 Stunden dehydratisiert. Die Verbindung kann auch mit 5 n-Lösungen von Salpetersäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure durch Umsetzen bei 500C während etwa 6 Stunden
dehydratisiert werden.
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B e i s p i e 1 13 Die folgenden Verbindungen der Tabelle II wurden
nach dem Verfahren des Beispiels 12 hergestellt: Tabelle II
Lösungsmittel für die Schmelz-Y R1 Salz Umkristallisation punkt, C 2-Methylphenyl
H @ HC1 Isopropylalkohol 210-211 2-Methylphenyl CH3 1,5 HCl " " 184-188 2-Chlorphenyl
CH3 Tartrat Äthylalkohol/Diäthyl 177-179 äther 2-Bromphenyl CH3 HPF6 Äthylalkohol
151-154 B e i s p i e l 14: Die Verbindungen nachfolgender Tabelle III wurden nach
dem, Verfahren des Beispiels 12 hergestellt:
Tabelle III
y E 2-Thienyl H 3-Methyl-2-thienyl CH3 3-Chlor-2-thienyl H 3-Brom-2-thienyl CH3
3-Fluor-2-thienyl H 3-Thi enyl H 2-Methyl-3-thienyl H 2-Chlor-3-thienyl H 2-Brom-3-thienyl
H 3-Äthyl-2-thienyl CH3 2-Äthyl-3-thienyl H 2-Fluor-3-thienyl H 2-Furyl CH3 3-Methyl-2-furyl
H 3-Furyl H Phenyl H 2-Methylphenyl H 2-n-Propylphenyl CH3 2-1 sopropylphenyl H
2-n-Butylphenyl H 2-Chlorphenyl CH3 2-Bromphenyl H 2-Isophenyl H 2-Fluorphenyl CH3
2-Hydroxyphenyl H 3-n Propylphenyl CH3
R1 r 3-Methylphenyl CH3
3-Chlorphenyl CH3 3-Hydroxyphenyl CH3 4-Hydroxyphenyl R 4-Methylphenyl CH3 4-Bromphenyl
CH3 B e i s p i e l 15: Die Verbindungen nachfolgender Tabelle IV wurden nach dem
Verfahren des Beispiels 12 dadurch hergestellt, daß man anstelle von 1,4,5,6 -Tetrahydro-l,
2-dimethylpyrimidin 1,2-Dimethylimidazolin verwendete:
Y R1 Salz Lösungsmittel für Schmelzdie Umkristallisation punkt, °C 2-Thienyl H Maleat
Isopropylalkohol 162-163 2-Thienyl CH3 Tosylat " " 162-164 3-Methyl-2-thienyl CH3
HC1 Methanol 189-190 2-Furyl CH3 HCl Isopropylalkohol/- 93-94 äther
B
e i s p i e l 16 Die Verbindungen der Tabelle V werden nach dem Verfahren des Beispiels
12 hergestellt : Tabelle V
Y R1 2-Thienyl CH3 3-Methyl-2-thienyl CH3 3-Chlor-2-thienyl CH3 3-Brom-2-thienyl
CH3 3-Fluor-2-thienyl CH3 3-Thienyl CH3 2-Methyl-3-thienyl CH3 2-Chlor-3-thienyl
CH3 3-Äthyl-2-thienyl CH3 2-Brom-3-thienyl CH3 2-Fluor-3-thienyl CH3 2-Furyl CH3
3-Methyl-2-furyl CH3 3-Furyl CH3 2-Methyl-3-furyl CH3 Phenyl CH3 2-Methylphenyl
CH3 2-n-Propylphenyl CH3
Y R1 2-Isopropylphenyl CH3 2-n-Butylphenyl
CH3 2-Chlorphenyl CH3 2-Bromphenyl CH3 2-Jodphenyl OH3 2-Fluorphenyl CH3 2-Hydroxyphenyl
CX3 3-n-Propylphenyl H 3-Methylphenyl CH3 3-Chlorphenyl H 3-Hydroxyphenyl CH3 4-Hydroxyphenyl
CH3 4-Methylphenyl H 4-Bromphenyl CH3 B e i s p i e 1 17: 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(3-brom-2-thienyl)-vinyl]-1-methyl
pyrimidin.
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A. 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.
-
In jeweils eine von zwei 22 Liter fassende Rund -kolben wurden 5.820
g (66 Mol) N-Methyl-1,3-diaminopropan und 4.050,0 g (99 Mol) Acetonitril gegeben.
Unter Rühren wurden bei Raumtemperatur 91,0 g (2,7 Mol) wasserfreier Schwefelwasserstoff
in jede Lösung eingeleitet. Die erhaltenen Gemische wurden 6 Stunden am Rückflußkühler
behandelt. und dann im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das rohe Öl
aus
beiden Umsetzungen wurde vereinigt und einer Kurzwegdestillation unterworfen. Das
gesamte Material destillierte bei einem Druck von 12 mm Hg und einer Gefäßtemperatur
von 70-800C. Die Produktausbeute betrug 12.295 g; Brechungsindex nD25 = 1,4945;
(83 % der Theorie).
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B. 3-Brom-2-thiophencarboxaldehyd.
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Ein Grignard-Reagens wurde dadurch hergestellt, daß man ein Gemisch
von 2,3-Dibromthiophen (76 g), Äthylbromid (22 g), Magnesium (13,2 g), trockenem
Äther (800 ccm) und einigen Jodkristallen 72 Stunden unter Riickfluß erhitzte. Anschließend
wurde das Gemisch in eine gerührte, in Eis gekühlte Lösung von Dimethylformamid
(52 g) in Äther (200 com) gegossen. Das erhaltene Gemisch, das einen blaßgelben
Feststoff in Suspension enthielt, wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Verdünnte Salzsäure wurde dann unter Rühren zugegeben, und die Ätherphase
wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die erhaltene
Xtherphase wurde mit der vorher abgetrennten Phase vereinigt.
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Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
erhitzt, um den Äther abzudestillieren. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck
destilliert. Das Produkt (42 g) hatte einen Siedepunkt von 121-123°C bei 19 mm;
n21 = 1,6355.
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D 0.' Die Produkte der Teile A und B wurden nach dem Verfahren des
Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 1 J 4, 5, 6-etrahydro-2-g 2-hydroxy-2-(3-brom-2-thienyl)-äthyl
7 -1-methylpyrimidin-hydrochlorid erhielt. Die Hydroxyverbindung wurde nach dem
Verfahren des Beispiels 10 umgesetzt, wobei man das ungesättigte Produkt erhielt.
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B e i s p i e 1 18' : 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(3-äthyl-2-thienyl)-vinyl]-1-methylpyrimidin.
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A. 3-Äthylthiophen.
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Trockenes Dinatriumäthylsuccinat (42 g) , das aus Natrium-methylalkoholat
und Äthylbernsteinsäure hergestellt worden war, wurde mit Phosphorheptasulfid- (P4S7,
45 g) und einem hochsiedenden Mineralöl als Verdünnungsmittel (75 ccm) gemischt.
Das Gemisch wurde während 2 Stunden u einem unter einer Kohlenstoffdixoydatmosphäre
auf 250-300°C erhitzten Mineralöl (50 ccm) gegeben. Das aus der Umsetzung destillierende
Material wurde erneut fraktioniertdestilliert, und die Fraktion mit einem Siedepunkt
von 142°-145°C wurde gesammelt.
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B. 3-Äthyl-2-thiophencarboxaldehyd.
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Phosphoroxychlorid (20 g) wurde während 90 Minuten zu einem gerührten
Gemisch von 3-Äthylthiophen (11,2 g) und Dimethylformamid (8,4 g), das auf einem
dampfbad erhitzt wurde, gegeben. Das Brhitzen wurde während einer weiteren Stunde
fortgesetzt, das Gemisch wurde dann gekühlt und in Eiswasser (150 ccm) gegossen.
Nach Zugabe von Natriumacetat zur Einstellung des pH-Wertes auf 5 wurde das Gemisch
mit Äther extrahiert, der itherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet
und zum Abdestillieren des ethers erhitzt. Der Rückstand wurde fraktioniertdestilliert,
und die Fraktion mit einem Siedepunkt von 114°-116°C bei einem Druck von 17 mm aufgefangen.
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Diese Fraktion wurde durch Gas-Flüssigkeits-Ohromato graphie geprüft,
die Infrarot-Absorption sowie das kern -magnetische Resonanzspektrum wurden gemessen,
wobei es sich erwies, daß. ein Gemisch der gewünschten 3-Äthylverbindung
mit
ihrem 4-Äthylisomeren im Verhältnis von 5:2 vorlag.
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C. 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.
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Acetonitril (4.059 g, 99 Mol) wurde auf 75°C erhitzt und ein Gemisch
von N-Methyl-1,3-diaminopropan (5o820 g, 66 Mol) und Phosphorpentasulfid (58 g,
0,25 Mol zugegeben. Die Temperatur stieg spontan auf 950C und wurde 13 Stunden lang
auf dieser Höhe gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf 500C gekühlt und
bei 65 mm Hg vakuumdestilliert. Das überschüssige Acetonitril wurde bei 65-70°C/65
mm Hg abdestilliert, und das 1,2-Dimethyl -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin wurde bei
100-105°C/30-35 mm Hg destilliert. Die Ausbeute betrug 6.025 g (80 ffi der Theorie).
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Gleichwertige Ausbeuten werden erzielt, wenn man 203 g (2,7 Mol)
Thioacetamid anstelle des Phosphorpentasulfids verwendet.
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D. Werden 9,8 g des Gemischs von 3- und 4-Äthyl-2-thiophencarboxaldehyd
des Teils B mit 7,9 g 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin nach dem Verfahren
des Beispiels 2 zur Bildung der freien Base umgesetzt und werden die erhaltenen
Verbindungen mit HC1 nach dem Verfahren des Beispiels 10 dehydratisiert, so erhält
man die 3- und 4-Äthylthienyl-substituierten Hydrochloridsalze. Nach Neutralisation
und anschließender Fraktionskristallisation aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch
erhält man das 3-ithylderivat. Die freie Base wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure
(8,5 g) in Wasser (15 ccm) gelöst. Das Fumaratsalz von 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(3-äthyl-2-thienyl)-vinyl
7-l-methylpyrimidin wird durch Zugabe von Isopropanol (40 ccm) und anschließendes
Kühlen erhalten.
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B e i s p i e l 19: 1-Methyl-2-[2-(3-thienyl)-vinyl]-imidazolin.
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A. 1, 2-Dimethylimida?olin.
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N-Methyläthylendiamin (111,2 g, 1,5 Mol) in 1.200 ccm Methanol wird
auf OOC heruntergekühlt. Methylimidoacetathydrochlorid (185,4 g, 1,7 Mol) wird derart
in kleinen Mengenanteil en unter Rühren zugegeben, da# die Temperatur des Reaktionsgemischs
bei unter 5°c gehal ten wird. Nach vollständiger Zugabe läßt man die Temperatur
des Gemischs auf Raumtemperatur ansteigen und kocht es dann 24 Stunden unter Rückfluß.
Das Lösungsmittel wird durch Vakuum -destillation entfernt. Man erhält einen hellgelben
Feststoff aus dem öligen Rückstand. Der Feststoff wird in 800 ccm Wasser gelöst,
und die Lösung wird zu einer gekühlten Dispersion von 40 %-igem wässrigem Natriumhydroxyd
in 2 1 Äthyläther gegeben. Der Äther wird abgetrennt und die wässrige Schicht erneut
mit einer größeren Menge Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden
über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird aus dem Produkt abdestilliert.
Durch Destillation des Produkts bei 16 mm Hg und 40-55°C erhält man 130 g Öl. Nach
er -neuter Destillation erhält man 119,2 g 1,2-Dimethylimidazolin mit einem Siedepunkt
von 41-50°C/16 mm Hg.
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B. 1-Methyl-2-[2-hydroxy-2-(3-thienyl)-äthyl]-imidazolin.
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Dieses Produkt wurde durch Umsetzen von 3-Thiophencarboxaldehyd mit
dem Produkt des Teils A nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten.
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C. l-Methyl-2-2-(3-thienyl)-vinyl l-imidazolinhexafluorphosphat.
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Dieses Produkt wurde durch Umsetzen des Produkts aus Teil B mit Essigsäureanhydrid
nach dem Verfahren des Beispiels 8 erhalten. Das Hexafluorphosphatsalz der Verbindung
wird nach dem Verfahren des Beispiels 8 erhalten.
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Die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind wertvoll als Mittel
ur Bekämpfung der Helminthiasis bei Tieren und zwar durch orale sowie parenterale
Verab reichlng. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß sie in einer Vielzahl
von Trägermaterialien zur parenteralen Verabreichung verwendet werden können, z.B.
in wässrigen Trägerstoffen, wie beispielsweise Wasser, physiologischer Kochsalzlösung,
isotonischer Dextrose, oder in nicht -wässrigen Trägern, wie beispielsweise Fettölen
pflanzlichen Ursprungs (=Baumwollsamen, Erdnuß, Mais, Sesam) und anderen nicht-wässrigen
Trägern, welche die therapeutische Wirksamkeit nicht beeinträchtigen und in den
verwendeten Menge anteilen nicht toxisch sind (Glycerin, Sorbit). Zur oralen Verabreichung
können sie zu dem Futter in Dosierungseinheiten, wie z.B. Tabletten, Kapseln, flüssigen
Gemischen und Lösungen, die Arzneilösungen enthalten, gegeben werden, oder sie können
in Mischung mit Mineralien verabreicht werden, die häufig als Zusatzfutter an die
Tiere gefüttert werden. Zur oralen therapeutischen Anwendung wird eine Dosis verabreicht,
die etwa 0,5 bis etwa 150 mg (berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht beträgt,
während zur parenteralen Anwendung eine Dosis verabreicht wird, die etwa 5 bis etwa
150 mg (berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht beträgt.