JPH01106862A - ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−および／または４−位置において並びに
アミン基のところで置換されていてもよい一部は公知で
ある３−アミノ−１，−ベンジルピロリジン類の新規な
製造方法に関するものである。

３−アリールアミノピロリジン類が対応する３−アリー
ルアミノ−１−ベンジルピロリジン類の水素化分解的脱
ベンジル化により得られることはすでに公知である。こ
れらのピロリジン類はアニリン類と１−ベンジル−３−
クロロ−またはｌ−ベンジル−３−トシル−オキシピロ
リジン類との反応により得られる（ザ・ジャーナル・オ
プ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、）、上１１１０１５　（１９６７））。

■−ベンジルー３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン）
−ピロリジンは、３−アセチルアミノ−１−ベンジルピ
ロリジン−２，５−ジオンの水素化アルミニウムリチウ
ム還元およびその後のホルムアルデヒドを用いるメチル
化により、得られる（ザ・ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、且
、８０１（１９７７））。

３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは１−ベンジル−
３−ヒドロキシイミノピロリジンの水素化により得られ
る（日本特許公開番号７８２８１６１）。３−アミノ−
１−ベンジルピロリジンはｌ−ベンジル−３−７タルイ
ミドピロリジンとヒドラジンとの反応によっても得られ
る（ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１土、１０３４　（１９６８
））。

３−アミノ−１−ベンジルピロリジンの両方の製造方法
とも必要な出発物質を多段階合成で製造しなければなら
なずそれには大量の物質損失が含まれるという欠点を共
通して有している（例えば米国特許３，６９１，１９７
、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリイ
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、３０．７４０　（１
９６５）参照）。

さらに、Ｎ−７エニルマレイミドをメチルアミンと反応
させて３−メチルアミノ−１−フェニルピロリジン−２
，５−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して３−メチルアミノ−１−フェニルピ
ロリジンを与えることも知られている（ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、）、１０−１１０１５　（１９６７））。

３−ジメチルアミノピロリジンは、Ｎ−ベンジルマレイ
ミドにジメチルアミンを添加してｌ−ベンジル−３−ジ
メチルアミノピロリジン−２，５−ジオンを与え、次に
水素化アルミニウムリチウム還元および接触水素化する
ことにより、得られる（ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロ
ッピアン・メディカル・ケミストリイ（Ｅｕｒ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１３．４７９　（１９７：
８））。

両方の窒素原子上に同一の置換基を有する３−アミノピ
ロリジン類は、１．２．４−トリ置換されたブタン類と
アミン類との反応で得られる（ヨーロッパ特許０．２１
８，２４９）。

３−７ミ／−１−ベンジルピロリジン類を製造するため
の１−ベンジル−△３−ピロリンー２．５−ジオン類に
対する窒素親核的物質類の添加に関しては何も知られて
いない。

式（Ｉ） 嘗 Ｈ２−Ｐｈ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキル、好適にはＨまたはＣ
，−Ｃ，−アルキル、特にＨｌ　を示ｉ］ の３−７ミ／−１−ベンジルピロリジン類が、式％式％ ジオン類を式（ＩＩＩ）の窒素親核゛約物質（ｎｕｃ　
１ｅｏｐｈ　１ｌｅｓ）と反応させて式（ｒＶ）の任意
に置換されていてもよい３−アミノ−１−ベンジルピロ
リジン−２，５−ジオン類を与え、 ［式中、 Ｒ３およびＲ６は同一であるかまたは異なつ七おり、そ
してそれぞれがＨまたはアルキル、好適にはＨまたはＣ
Ｉ　Ｃａ−アルキル、特にＨｌを示し、 Ｒ’はＨ，ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−ＣＨＲ’を示し、ここでＲ６はＣｒ　　Ｃａ−ア
ルキルまたはフェニルであり、そして Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］、モしてＲ５≠
Ｈである場合には保護基Ｒ５を次に***（ｃｌｅａｖｉ
ｎｇ）　して Ｈ２−Ｐｈ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する１の３−アミノ−
１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン類（ＩＶａ）
を与え、そしてカルボニル基の完全還元により（ＩＩ［
）を式（Ｉ）の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類
に転化する（ＩＶａ） ［式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］ことにより、得
られることを見いだした。

さらに、式（Ｖ）の３−アラルキルアミノ−１−ベンジ
ルピロリジン類は式（ｒｖｂ）の３−アラルキルアミノ
−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン類の還元に
より得られることも見いだしｔこ。

（ＩＶｂ）　　　　　　　　　　（Ｖ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は上記の意味を有するが、Ｒ５は
Ｈではない］ 本発明に従う方法の第一反応段階、すなわち式％式％ ジオン類に対する式（ＩＩ［）の窒素親核的物質の添加
、は反応物類を溶媒中でまたは溶媒の不存在下で一４０
°Ｃ〜＋２００°Ｃの温度において一緒に反応させるこ
とにより実施される。溶媒および反応温度、の選択は出
発物質の反応性および生成物との副反応もしくは二次反
応のし易さに依存している。

純粋形または混合物状で使用できる溶媒は下記のもので
ある：脂肪族および芳香族炭化水素類、例えばリグロイ
ン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびテトラ
リン、開鎖および環式エーテル類、例えばジエチルエー
テル、メチルターシャリーープチルエーテル、ジ−ｎ−
ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンおよびアニソール、塩素化された炭化水素類、例えハ
クロロベンゼン、クロロホルムお、Ｊ：びｌ、２−ジク
ロロエタン、エステル類、例えば蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸クリコールモノメチルエーテルおよび酸Ｍｎ−
ブチル、並びに双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、Ｎ−メチル−カプロラクタム、テトラメチ
ル尿素およびスルホラン。

芳香族炭化水素類並びに環式および開鎖エーテル類並び
にそれらの混合物類が好適である。

Ｒ５≠Ｈである場合には反応物類を互いに化学量論的ま
たはほぼ化学量論的比で反応させるのが適しているが、
Ｒ’−Ｈである場合には過剰量のアンモニアが望ましい
。

反応は、式（ＩＩＩ）の窒素親核的物質を式（ＩＩ）の
１−ベンジル−△３−ピロリンー２．５−ジオンに双方
の反応関与物質を固体状もしくは溶液状で加える方法で
、または最初に加えられである式（Ｉ［Ｉ）の化合物に
式（ＩＩ）の化合物を加えるような方法で、実施できる
。しかしながら、両反応関与物質を同時に反応容器中に
計量添加することもできる。反応は大気圧下、減圧下お
よび加圧下で実施できる。

反応の実施方法は特に窒素親核的物質（Ｉ［Ｉ）の反応
性に依存しており、特にアンモニアを使用する場合（Ｒ
５≠Ｈ）には過剰のアンモニアを加えて型（ＩＶａ）の
生成物と式（Ｉ［）の出発物質とのそれ以上の付加形で
の二次反応を減少させることが適している。

得られた式（ＩＶ）の置換された３−アミノ−ｌ−ベン
ジルピロリジン−２，５−ジオン類の一部は公知である
が、それらは今までは異なる方法により製造されていた
（例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイＱ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、−Ｌ」−１３７
７８（１９４８）、（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉ−）
　、７０．１９２（１９８１）参照）。

３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン
類（ｒＶａ）を製造するためには、付加反応において式
（ｎ［）（Ｒ’＝Ｈ）の窒素親核的物質としてアンモニ
アを使用した場合にはピロリジン−２，５−ジオン類（
ＩＶ）の３−アミン置換基から保護基を***させる必要
がある。

（■）（”ａ） 保護基の除去は接触水素化によりなされる。使用できる
溶媒は、アルコール類、環式および開鎖エーテル類、カ
ルボン酸類、アルコール性塩酸、アルキル芳香族類およ
びそれらの混合物類または水との混合物類である。使用
される触媒は、０〜２００°Ｃの温度および１〜３００
バールの水素圧における、パラジウム、並びに例えば活
性炭、白金、ラネーニッケルもしくはラネーコバルトの
如き担体上のパラジウムである。アルコール類またはエ
ーテル類が溶媒として好適に使用され、そして木炭上の
パラジウムが触媒として好適に使用される。

３−７ミ／−１−ベンジルピロリジン類（Ｉ）を与える
ための（ｌＶａ）のカルボニル基の還元および式（Ｖ）
の３−アラルキルアミノ−１−ベンジルピロリジン類を
与えるための式（ＩＶｂ）の３−アラルキルアミノ−１
−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン類の還元は、接
触水素化により、または第３主族元素の水素化物もしく
は複合水素化物との反応により、実施できる。好適に使
用されろ水素化物はルイス酸類もしくはルイス塩基類と
の複合物の形状を含む水素化ホウ素であり、そして好適
に使用される複合水素化物は水素化ビス＝（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウムおよびホウ水素化ナトリウムであり、それ
らは別のルイス酸類、例えば四塩化チタン、四塩化銀、
三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、三塩化鉄および五
塩化アンチモン、と共に使用することもまたは別のルイ
ス酸を用いずに使用することもできる。

還元は不活性有機溶媒中で、例えば環式もしくは開鎖エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルターシャリ
ーープチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチレンクリコールジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランもしくはジオキサン、またはアルキル芳香族類、
例えばトルエン、キシレンおよびテトラリン、またはそ
れらの混合物類中で、０〜２００℃の温度において、実
施される。それより高い反応温度および短い反応時間を
得るには、水素化物または複合水素化物を用いる還元を
〉１バールの圧力において実施することもできる。

該方法の特定態様では、個々の中間生成物を単離せずに
各場合とも反応溶液状で次の段階で使用する。この簡素
化により、収率における化学的損失はなくなるかもしく
はほんの少量となり、しかも処理による損失は最終反応
段階にのみ限定される。この場合、使用できる溶媒は全
ての反応段階用に適しているもの、例えば環式および開
鎖エーテル類並びにアルキル芳香族類、である。

本発明に従う方法により式（Ｉ）の３−アミノ−１−ベ
ンジルピロリジン類がそのように良好な収率で製造でき
ることは特別に驚異的なことである。特に、中間生成物
を単離せずに反応工程をそのように高い収率で実施でき
るということは予期できなかった。先行技術をみると、
副反応および二次反応が収率の損失をもたらしモして単
離を必要とする中間生成物による汚染を伴うことが予期
されるはずである。

スナわち、■−ベンジルーへ３−ピロリン〜２゜５−ジ
オンに対する第一級アミン類の付加では開環を伴う二重
付加が室温においても生じてアミノ琥珀酸ジアミド類を
与えることが知られているため、例えばｌ−ベンジル−
△３−ピロリンー２．５−ジオンに対するベンジルアミ
ンの付加の場合には副反応もしくは二次反応として起き
る開環により収率の損失および生成物の汚染を生じるこ
とが予期されるはずである（レビュー・ルメイン・デ・
シミイ（Ｒｅｖｕｅ　Ｒｏｕｍａｉｎｅ　ｄａ　Ｃｈｉ
ｍｉｅ）、上ｊ１２５３（１９７０））。

さらに、式（ＩＩ）の１−ベンジル−へ３−ピロリン−
２，５−ジオン類に対する式（Ｉ）の窒素親核的物質類
の付加の場合には、式（ＩＶ）の付加生成物が式（ＩＩ
）の出発化合物との別の付加反応に関与することが予期
されていた（Ｊ、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、アドバンスト
・オーガニック・ケミストリイ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６８９頁、３版
、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪｏｈｎＷｉ
ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８５参照
）。

３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン
類（ｌＶａ）を与えるための式（ＩＶ）の保護基Ｒ５の
除去の場合には、特に反応溶液を次の反応段階で直ちに
使用しようと量ると困難が予測されていた。すなわち、
例えば３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−
ジオンを与えるための１−ベンジル−３−ベンジルアミ
ノピロリジン−２，５−ジオンの脱ベンジル化において
は、比較的穏やかな条件下での水素化分解により時々ア
ミド類中のＮ−ベンジル基が分解されてしまうため、１
−ベンジル基の同時除去は除外できるものではない（ザ
・ジャーナル・オプ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、ｌユ、３６０６　（
１９６２））。さらに、Ｎ−ベンジル基の水素化分解よ
り常に容易に実施できるカルボベンゾキシ保護基の除去
の場合でさえ、３−ベンジル−８−カルボベンゾキシ−
３，８−ジアゾビシクロ［３，２，１］　−２，４−ジ
オンとの競合開環が観察されている（ザ・ジャーナル・
オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、）、２６．２７４７　（１９６１））。

特に中間生成物を単離しない反応工程中における限定さ
れる溶媒選択のために接触脱ベンジル化において特に過
激な反応条件を使用しなければならない場合には、これ
らの副反応は困難をもたらすであろうと予測されていた
。

この理由は、ベンジルアミン類の水素化分解はしばしば
遊離アミン類による触媒毒を防止するためにプロトン性
溶媒中で酸の存在下で実施されるからである（Ｍ、フラ
イフエルダー（Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ）、［実際の接触
水素化（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｈ
ｙｄｒ。

ｇｅｎａｔｉｏｎ）Ｊ　、３９頁および４１４頁、ウィ
リー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９７１）。

本発明に従う方法は多くの利点を有する。該方法は例え
ば出発物質として１−ベンジル−△３−ピロリンー２．
５〜ジオン類を使用し、それは無水マレイン酸または無
水シトラコン酸およびベンジルアミンから簡単な方法で
得られる（ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・
ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、２５．
１０１２−１０１５（１９６０））。本発明に従う方法
の反応段階はほとんどの場合非常に良好な収率を与える
。さらに、しばしば数個の反応段階を同一溶媒中で中間
生成物を処理せずに難な〈実施できる。

１−ベンジル−△３−ピロリンー２．５−ジオンを出発
物質として使用し、ベンジルアミンを窒素親核的物質と
して使用し、水素化アルミニウムリチウムを還元剤とし
て使用し、そして木炭上のパラジウムを脱ベンジル化用
に使用する場合には、反応工程は下記の反応式により表
わすことができる： 式（Ｉ）の化合物類は、抗バクテリア性キノロンカルボ
ン酸誘導体類の合成用に必要な３−アミノピロリジンま
たは３−ターシャリーープチルオキシ力ルポニルアミノ
ピロリジンの製造用中間生成物として使用される（ヨー
ロッパ特許１５３゜１６３、ヨーロッパ特許２１８，２
４９、ドイツ特許３，６０１，５１７および米国特許４
，３８２゜９３７参照）。

実施例 実施例１ １−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリジン−２，５
−ジオン ３７．４　ｇ　（０，２モル）の１−ベンジル−△３−
ピロリンー２．５−ジオンを最初にｌｏＯ＋＋＋１２の
テトラヒドロフラン中に加え、そして２０℃において２
１．４ｇ（０，２モル）のベンジルアミンをこの混合物
に滴々添加して、温度を４０℃に上昇させた。撹拌をこ
の温度においてさらに１時間統け、そして次に溶媒を８
０℃の浴温を有する回転蒸発器中で６ミリバールにおい
て除去した。これにより５９．３ｇの固体が得られ、そ
れはガスクロマトグラフィーにより測定された９６％の
生成物含有量を有していた。収率は理論値の９７％であ
り、そして融点は６０〜６３℃であった。

実施例２ ■−ベンジルー３−ベンジルアミノ−３−メチルピロリ
ジン−２，５−ジオン Ｈ２−Ｐｈ １２０．６　ｇ　（０，６モル）のＮ−ペンジルシタラ
コンイミドおよび６５．２ｇ（０，６モル）のベンジル
アミンを６００ｍ（１のテトラヒドロ７ラン中で１６時
間にわたり加熱還流した。溶媒を次に蒸留除去し、そし
て残渣をシリカゲル上で酢酸エチル−石油エーテルｌ：
ｌを使用するクロマトグラフィーにかけた。これにより
７６．２ｇの油が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーによる分析後に９３％強度であった（収率、理論値の
３８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り：　１．４１（Ｓ、３Ｈ）
（２００ＭＨｚ、　δＨ１ｐｐｍ）　　　１．８５（ｓ
、ＩＨ）２．６９（２ｄ、２Ｈ，Ｊ・１８Ｈｚ）３−５
２（２ｄ、２Ｈ，Ｊ４１Ｈｚ） ４．６８（ｓ、２）１） ７．２−７．４（ｍ、　ｌ０Ｈ） 実施例３ ３−７ミノー１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン 方法Ａ： ５６．５　ｇ　（０，１８４モル）の９５％強度ｌ−ベ
ンジル−３−ベンジルアミノピロリジン−２゜５−ジオ
ンを７００ｍＱのエタノール中に溶解させ、そして２ｇ
の木炭上パラジウム（５％）を用いて７０°Ｃおよび６
０バールの水素圧力において４時間にわたり水素化した
。触媒を次に濾別し、濾液を濃縮し、そ゛して残渣を５
０°Ｃ！１０．１ミリバールにおいて乾燥した。これに
より３６．２ｇの生成物が得られ、それはガスクロマト
グラフィーにより測定した９４％の含有量を有しており
、そして理論値の９１％の収率に相当していた。融点は
７４〜７７°Ｃであった。

方法Ｂ： １．５００ｍ４のテトラヒドロフランを最初に加え、そ
して０℃においてアンモニアをそれが定置ドライアイス
コンデンサー中で液化するまで加えた。アンモニアを連
続的に加えながら、３７４ｇ（２モル）の１−ベンジル
−Δ３−ピロリンー２゜５−ジオンを次に５００ｍｆｆ
のテトラヒドロフラン中溶液状で混合物に嫡々添加し、
そして撹拌を０°Ｃにおいて３時間続けた。溶液を回転
蒸発器中で濃縮し、そして残渣を２重量倍の酢酸エチル
中に加えた。０℃において１日間放置した後に得られた
結晶を吸引濾別し、そして母液を２ｋｇのシリカゲルに
適用した。最初は酢酸エチルを用いて、次に酢酸エチル
／エタノール１：ｌを用いて、溶離を行った。０．４３
のＲＦ値（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール１：ｌ
）を有する生成物だけを含有している留分を一緒に濃縮
した。これにより、１８５．７ｇの３−アミノ−１−ベ
ンジルピロリジン−２，５−ジオン、融点７３〜７５°
Ｃ１が得られた。

実施例４ ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン ＣＨ２−Ｐｈ 方法Ａ： ３４ｇ（０，９モル）の水素化アルミニウムリチウムを
最初に窒素下で５ＱＱｍ１２の無水テトラヒドロフラン
中に加え、そして８０．８ｇ（０，４モル）の３−アミ
ノ−１−ベンジルピロリジン−２゜５−ジオンを４００
ｍＱのテトラヒドロフラン中溶液状で混合物に滴々添加
した。混合物を次に２０時間還流した。１２０ｍＱのテ
トラヒドロフラン中の３４ｇの水、３４ｇのｌＯ％強度
水酸化カリウム溶液および１３６ｇの水を連続的に混合
物に滴々添加した。固体を吸引濾別し、ＴＨＦで洗浄し
、２５０ｍＱのテトラヒドロフラン中で充分沸騰させ、
そして再び吸引濾別した。−緒にした濾液を回転蒸発器
中で濃縮し、モして残渣を減圧下で蒸留した。

沸点ニア８〜８５°Ｏ１０，１〜０．２．ミリバール、
収量：５０−５ｇ５ガスクロマトグラフイーによる分析
後の生成物含有量；９２％（理論値のへ６６％）。

方法Ｂ： 中間生成物を単離せずに、ｌ−ベンジル−△３−ピロリ
ンー２．５−ジオン、アンモニアおよび水素化アルミニ
ウムリチウムから製造 ３００ｍＱのテトラヒドロフランを最初に加え、そして
０°Ｃにおいてアンモニアを気体が液化するまで定置ド
ライアイスコンデンサー中に加えた。

同時にアンモニアを加えながら、７４．９ｇ（０゜４モ
ル）の１−ベンジル−△３−ピロリンー２．５−ジオン
の１ｏｏｔＱのＴＨＦＨＦ液溶液に混合物に滴々添加し
、その後、撹拌をＯ′Ｃにおいて３時間続けた。２００
ｍｆｆのテトラヒドロフランを混合物から蒸留除去し、
そして残渣を窒素下で７００ｍＱのテトラヒドロフラン
中の３４ｇ（０，９モル）の水素化アルミニウムリチウ
ムに加えた。混合物を次に１０時間還流し、１２０ｍ１
２のテトラヒドロ７ラン中の３４ｇの水、３４ｇのｌＯ
％強度水酸化ナトリウム溶液および１０２ｇの水を連続
的に用いて加水分解し、沈澱を吸引濾別し、テトラヒド
ロ７ランで洗浄し、濾液を回転蒸発器中で濃縮し、そし
て残渣を蒸留した。これにより２１ｇの生成物が得られ
、それはガスクロマトグラフィーにより測定された９４
％の含有量を有しており、そしてそれは理論値の２８％
の収率に相当していた。

方法Ｃ： ｌ−ベンジル−△３−ピロリンー２．５−ジオンおよび
ベンジルアミンから、中間生成物を単離せずに、その後
の接触水素化および還元により製造３７４ｇ（２モル）
の１−ベンジル−△３−ピロリンー２，５−ジオンを２
リツトルのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして２
１４ｇ（２モル）のベンジルアミンをこの混合物に０〜
１０°Ｃにおいて加えた。撹拌を室温においてさらに１
時間続けた。水素化を３０ｇの木炭上５％パラジウムを
使用して９０〜１００°Ｃおよび１００／く−ルの水素
圧において実施し、そして４時間後に完了させた。触媒
を濾別し、そして１００ｍ（２のテトラヒドロ７ランで
洗浄した。６６４ｇの生成した溶液（へ得られた２、３
７０ｇの２８２％）を３リツトルのオートクレーブ中で
４７．６ｇ（１，２５モル）の水素化アルミニウムリチ
ウムの７００ｒａＱの無水テトラヒドロ７ラン中溶液に
ポンプで加え、そして混合物を次に１００°Ｃに１０時
間加熱した。

生成した水素を除去しながら、４２０ｍ（ｌのテトラヒ
ドロフラン、１６８ｍＱのテトラヒドロフラン中の４８
ｍＱの水、４８ｇのｌＯ％強度水酸化カリウム溶液およ
び１４３ｍ（２の水を連続的に混合物中にポンプで加え
、その後に混合物を圧力吸引フィルターを通して濾過し
、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄し、５ＱＱ＋ｎＱの
ＴＨＦと共に充分沸騰させ、再び吸引濾別し、そして−
緒にした濾液を濃縮した。蒸留すると、７０．２ｇの３
−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオンが
得られ、それは９６．１％の含有量、７５〜８０°Ｃ１
０，１３〜０．２ミリバールの沸点を有していた。これ
はｌ−ベンジル−△３−ヒロリンー２．Ｓ−ジオンを基
にして６８．４％の収率に、または反応段階当たりで８
８．１％の平均収率に相当していた。

実施例５ １−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリジン■ ＣＨ，−Ｐｈ 方法Ａ： １．０００ｇ　（５，３４モル）の１−ベンジル−△３
−ピロリンー２．５−ジオンを２．５リツトルのテトラ
ヒドロフラン中に溶解させ、そして５７２ｇ（５，３４
モル）のベンジルアミンを１０〜２０℃において撹拌し
ながら添加した。混合物を室温において２４時間放置し
、その後３６０ｇを生成した溶液（３，８４８ｇの全重
量）から除去し、そして３８ｇ（１モル）の水素化アル
ミニウムリチウムの３８０ｍＱの無水の脱水されたテト
ラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を２０時間還流
し、５００ｒＡＱのテトラヒドロフラン、１２０ｍ（ｌ
のテトラヒドロフラン中の３８ｇの水、３８ｇの１０％
強度水酸化カリウム溶液および１１４ｇの水を次に連続
的に混合物に加えた。塩を吸引濾別し、濾液を濃縮し、
モして残渣を蒸留した。

沸点：１５１〜１６４℃１０．１９ミリバール、収量：
　ｌ　１１．３ｇ、ガスクロマトグラフィーによる分析
後の含有量；９９．６％、これは１−ベンジル−△３−
ビロリンー２，５−ジオンを基にした理論値の８４％の
収率に相当していた。

方法Ｂ： 方法Ａによりベンジルアミンおよびｌ−ベンジル−Δ３
−ピロリンー２．５−ジオンから得られた４５０ｇの溶
液をオートクレーブ中で４７．６ｇ（１，２５モル）の
水素化アルミニウムリチウムを用いて１００°Ｃにおい
て１０時間にわたり還元した。処理は実施例４の方法Ａ
中の如く行われた。

これにより、１４４．１ｇ（理論値の８６％）の１−ベ
ンジル−３−ベンジルアミノピロリジンが得られた。

方法Ｃ： ５６．７　ｇ　（０，４モル）の三弗化ホウ素−ジエチ
ルエーテル付加物を窒素下で２８．３ｇ（０，７５モル
）のホウ水素化ナトリウムの７００ｍ！：ｌのジエチレ
ングリコールジメチルエーテル中溶液に滴々添加した。

０〜５°Ｃにおいて、２１６ｇ（０゜３モル）の方法Ａ
により得られたｌ−ベンジル−３−ベンジルアミノピロ
リジン−２，５−ジオンのテトラヒドロフラン中溶液を
この混合物に滴々添加した。撹拌をｌＯＯｏＣにおいて
１５時間続けた。２２３ｍ（２の６Ｎ塩酸を次に滴々添
加し、そして気体の発生が完了するまで混合物を１００
°Ｃに加熱した。冷却後に、混合物をさらに水で希釈し
、そして水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１■に
した。生成した油をトルエン中に加え、トルエン層を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして溶媒を８０℃１５
ミリバールの浴温において除去した。高真空蒸留により
６０．７ｇの生成物が得られ、それの沸点は１６５−１
７０℃１０．２１ミリバールであり、理論値の７４％の
収率に相当する９７．６％の含有量を有していた。

実施例６ １−ベンジル−３−ベンジルアミノ−３−メチルピロリ
ジン ＣＨ２−Ｐｈ ５１ｇの９３％純度ｌ−ベンジルー３−ベンジルアミノ
−３−メチルピロリジン−２，５−ジオン（０，１５４
モル）を３３０ｍＱのジメトキシエタン中で１２．４　
ｇ　（０，３３モル）の水素化アルミニウムリチウムを
使用して還元した。処理は実施例５のＡ中の如く行われ
た。

沸点：１４１−１４３°Ｏ１０，１３ミリバール。

収量：３０．１ｇ、ガスクロマトグラフィーによる分析
後の含有量；９８．５％（合理論値の６９％）。

実施例７ ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン ＣＨ，−Ｐｈ ４．１５１ｇ　（２２，２モル）の１−ベンジル−△３
−ピロリンー２．５−ジオンを最初に１０．４リツトル
のテトラヒドロ７ラン（水含有量〈０゜１％）中に加え
、そして２．３７５　ｇ　（２２，２モル）のベンジル
アミンをこの溶液にｔｏ−３０°Ｃにおいて滴々添加し
た。撹拌を室温において一夜続け、混合物を次に１０リ
ツトルのテトラヒドロフラン（水含有量く０．１％）で
希釈し、モして９０−１００°Ｃおよび９０−１００バ
ールにおいて３００ｇの木炭上５％パラジウムの上で水
素化した。脱ベンジル化を完了させるために、１００ｇ
の触媒を水素吸収の終了時に向かって混合物に再び加え
、そして水素化を上記の条件下で続けた。

触媒を次に濾別し、そして１．５リツトルのテトラヒド
ロフラン（水含有量〈０．１％）で洗浄しＩこ　。

１３０リツトルの撹拌されているオートクレーブ中で、
濾液（２７０ｇ４０．２６モルの試料を除く）および７
リツトルのテトラヒドロフラン（水含有量く０．１％）
を、最初に加えられた１８．５ｋｇ（４８，７モル）の
１０％強度水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロ
７ラン中溶液に２０°Ｃにおいてポンプで加え、そして
全体に２リツトルのテトラヒドロフラン（水含有量く０
．１％）を流した。混合物を次に１００°Ｃに１０時間
加熱し、水素圧を解放し、そして１６．８リツトルのテ
トラヒドロ７ラン、５．５リツトルのテトラヒドロフラ
ン中の１．８５０ｍ（２の水、１，８５０ｍｆｆのｌＯ
％強度水酸化カリウム溶液および５．５リツトルの水を
混合物に２０−３０°Ｃにおいてポンプで加えた。一定
圧力が得られるまで混合物を撹拌し、水素圧を解放し、
そして反応混合物を濾過した。フィルターケーキをテト
ラヒドロフランと共に充分沸騰させ、再び濾過し、そし
て−緒にした濾液を回転蒸発器中で濃縮した。残渣（３
，８４０ｇ）を高真空中でカラムを用いずにそして分別
せずに蒸留すると３．３３６ｇの粗製蒸留物が得られ、
それを６０ｃｍのビグルーカラム上で蒸留して３，１３
１ｇの生成物（沸点９４−９６°Ｃ１０゜１８ミリバー
ル）を与え、それはガスクロマトグラフィーにより測定
された９６．７％の含有量を有していた。これは、■−
ベンジルー△３−ピロリンー２．５−ジオンを基にして
７８．３％の収率に、または反応段階光たりで９２．２
％の平均収率に相当していた。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、式（Ｉ） ＣＨ，−Ｐｈ １式中、 Ｒ１およびＲ１は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式（ｎ） ＣＨ，−Ｐｈ ［式中、 Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の１−ベンジル−△３−ビロリンー２．５−ジオン類を
式（ＩＩ［） Ｒ’　Ｎ　Ｈ２（ｍ　） ［式中、 Ｒ５はＨ１ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−ＣＨＲ’を示し、ここでＲ６はＣ，−Ｃ，−アル
キルまたはフェニルである］ の窒素親核的物質と反応させて式（ＩＶ）ＣＨ，−Ｐｈ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する１の任意に置換さ
れていてもよい３−アミノ−ｌ−ベンジルピロリジン−
２，５−ジオン類を与え、モしてＲ’？’Ｈである場合
には保護基Ｒ５を次に分解して式（ＩＶａ） ■ ＣＨ２−Ｐｈ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオ
ン類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式（
Ｉ）の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類に転化す
ることを特徴とする方法。

２、式（Ｖ） ＣＨ，−Ｐｈ ［式中、 ＲＩＳＲ２およびＲ５は上記ｌに記載の意味を有するが
、Ｒ５≠Ｈである］ の化合物類の製造方法において、式（ＩＶｂ）喝 ＣＨ，−Ｐｈ の化合物類を、接触的にまたは元素の周期律表の第３主
族の水素化物もしくは複合水素化物との反応により、水
素化することを特徴とする方法。

３、使用される還元剤が、ルイス酸を添加しながらのも
しくは添加しない、水素化ホウ素、水素化ビス−（２−
メトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムであることを特
徴とする、上記ｌおよび２に記載の方法。

４、還元をエーテル中もしくはアルキル−芳香族中また
はそれらの混合物中で実施することを特徴とする、上記
ｌ〜３に記載の方法。

５、置換基Ｒｌ、、、　Ｒ４が水素を示すことを特徴と
する、上記１〜４に記載の方法。

６、反応工程を中間生成物を単離せずに実施することを
特徴とする、上記５に記載の方法。

７．１−ベンジル−△３−ビロリンー２，５−ジオンを
ベンジルアミンと反応させ、生成物を接触水素化により
脱ベンジル化して選択的に３−アミノ−１−ベンジルピ
ロリジン−２，５−’；オンヲ与え、それを水素化アル
ミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム／ルイス
酸を使用して還元することを特徴とする、３−アミノ−
１−ベンジルピロリジンの製造方法。

８、反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開鎖
エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素
化触媒として使用することを特徴とする、上記７に記載
の方法。

９．１−ベンジル−Δ３−ピロリンー２．５−ジオンを
ベンジルアミンと反応させてｌ−ベンジル−３−ベンジ
ルアミノピロリジン−２，５−ジオンを与え、それを水
素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム
／ルイス酸を使用して還元することを特徴とする、■−
ベンジルー３−ベンジルアミノピロリジンの製造方法。

１０、反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開
鎖エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水
素化触媒として使用することを特徴とする、上記９に記
載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるかまたは異なっており
   、そしてそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法に
   おいて、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一であるかまたは異なっており
   、そしてそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の１−ベンジル−△＾３−ピロリン−２，５−ジオン類
   を式（III） Ｒ＾５ＮＨ＿２（III） ［式中、 Ｒ＾５はＨ、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
   ェニル−ＣＨＲ＾６を示し、ここでＲ＾６はＣ＿１−Ｃ
   ＿６−アルキルまたはフェニルである］ の窒素親核的物質と反応させて式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５は上記の意味を有する］の
   任意に置換されていてもよい３−アミノ−１−ベンジル
   ピロリジン−２，５−ジオン類を与え、そしてＲ＾５≠
   Ｈである場合には保護基Ｒ＾５を次に***させて式（I
   Vａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオ
   ン類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式（
   I ）の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類に変え
   ることを特徴とする方法。