JPH01106862A - 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法 - Google Patents
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、3−および/または4−位置において並びに
アミン基のところで置換されていてもよい一部は公知で
ある3−アミノ−1,−ベンジルピロリジン類の新規な
製造方法に関するものである。
アミン基のところで置換されていてもよい一部は公知で
ある3−アミノ−1,−ベンジルピロリジン類の新規な
製造方法に関するものである。
3−アリールアミノピロリジン類が対応する3−アリー
ルアミノ−1−ベンジルピロリジン類の水素化分解的脱
ベンジル化により得られることはすでに公知である。こ
れらのピロリジン類はアニリン類と1−ベンジル−3−
クロロ−またはl−ベンジル−3−トシル−オキシピロ
リジン類との反応により得られる(ザ・ジャーナル・オ
プ・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、 Ch
em、)、上111015 (1967))。
ルアミノ−1−ベンジルピロリジン類の水素化分解的脱
ベンジル化により得られることはすでに公知である。こ
れらのピロリジン類はアニリン類と1−ベンジル−3−
クロロ−またはl−ベンジル−3−トシル−オキシピロ
リジン類との反応により得られる(ザ・ジャーナル・オ
プ・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、 Ch
em、)、上111015 (1967))。
■−ベンジルー3−(N−エチル−N−メチルアミン)
−ピロリジンは、3−アセチルアミノ−1−ベンジルピ
ロリジン−2,5−ジオンの水素化アルミニウムリチウ
ム還元およびその後のホルムアルデヒドを用いるメチル
化により、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリイ(J、 Med、 Chem、)、且
、801(1977))。
−ピロリジンは、3−アセチルアミノ−1−ベンジルピ
ロリジン−2,5−ジオンの水素化アルミニウムリチウ
ム還元およびその後のホルムアルデヒドを用いるメチル
化により、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリイ(J、 Med、 Chem、)、且
、801(1977))。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジンは1−ベンジル−
3−ヒドロキシイミノピロリジンの水素化により得られ
る(日本特許公開番号7828161)。3−アミノ−
1−ベンジルピロリジンはl−ベンジル−3−7タルイ
ミドピロリジンとヒドラジンとの反応によっても得られ
る(ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
(J。
3−ヒドロキシイミノピロリジンの水素化により得られ
る(日本特許公開番号7828161)。3−アミノ−
1−ベンジルピロリジンはl−ベンジル−3−7タルイ
ミドピロリジンとヒドラジンとの反応によっても得られ
る(ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
(J。
Med、 Chem、)、1土、1034 (1968
))。
))。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジンの両方の製造方法
とも必要な出発物質を多段階合成で製造しなければなら
なずそれには大量の物質損失が含まれるという欠点を共
通して有している(例えば米国特許3,691,197
、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 Chem、)、30.740 (1
965)参照)。
とも必要な出発物質を多段階合成で製造しなければなら
なずそれには大量の物質損失が含まれるという欠点を共
通して有している(例えば米国特許3,691,197
、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 Chem、)、30.740 (1
965)参照)。
さらに、N−7エニルマレイミドをメチルアミンと反応
させて3−メチルアミノ−1−フェニルピロリジン−2
,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して3−メチルアミノ−1−フェニルピ
ロリジンを与えることも知られている(ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、
Chem、)、10−11015 (1967))。
させて3−メチルアミノ−1−フェニルピロリジン−2
,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して3−メチルアミノ−1−フェニルピ
ロリジンを与えることも知られている(ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ(J、 Med、
Chem、)、10−11015 (1967))。
3−ジメチルアミノピロリジンは、N−ベンジルマレイ
ミドにジメチルアミンを添加してl−ベンジル−3−ジ
メチルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、次に
水素化アルミニウムリチウム還元および接触水素化する
ことにより、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロ
ッピアン・メディカル・ケミストリイ(Eur、 J、
Med、 Chem、)、13.479 (197:
8))。
ミドにジメチルアミンを添加してl−ベンジル−3−ジ
メチルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、次に
水素化アルミニウムリチウム還元および接触水素化する
ことにより、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロ
ッピアン・メディカル・ケミストリイ(Eur、 J、
Med、 Chem、)、13.479 (197:
8))。
両方の窒素原子上に同一の置換基を有する3−アミノピ
ロリジン類は、1.2.4−トリ置換されたブタン類と
アミン類との反応で得られる(ヨーロッパ特許0.21
8,249)。
ロリジン類は、1.2.4−トリ置換されたブタン類と
アミン類との反応で得られる(ヨーロッパ特許0.21
8,249)。
3−7ミ/−1−ベンジルピロリジン類を製造するため
の1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオン類に
対する窒素親核的物質類の添加に関しては何も知られて
いない。
の1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオン類に
対する窒素親核的物質類の添加に関しては何も知られて
いない。
式(I)
嘗
H2−Ph
[式中、
R1およびR2は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
,−C,−アルキル、特にHl を示i] の3−7ミ/−1−ベンジルピロリジン類が、式%式% ジオン類を式(III)の窒素親核゛約物質(nuc
1eoph 1les)と反応させて式(rV)の任意
に置換されていてもよい3−アミノ−1−ベンジルピロ
リジン−2,5−ジオン類を与え、 [式中、 R3およびR6は同一であるかまたは異なつ七おり、そ
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
I Ca−アルキル、特にHlを示し、 R’はH,ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−CHR’を示し、ここでR6はCr Ca−ア
ルキルまたはフェニルであり、そして R1およびR2は上記の意味を有する]、モしてR5≠
Hである場合には保護基R5を次に***(cleavi
ng) して H2−Ph [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する1の3−アミノ−
1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類(IVa)
を与え、そしてカルボニル基の完全還元により(II[
)を式(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類
に転化する(IVa) [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する]ことにより、得
られることを見いだした。
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
,−C,−アルキル、特にHl を示i] の3−7ミ/−1−ベンジルピロリジン類が、式%式% ジオン類を式(III)の窒素親核゛約物質(nuc
1eoph 1les)と反応させて式(rV)の任意
に置換されていてもよい3−アミノ−1−ベンジルピロ
リジン−2,5−ジオン類を与え、 [式中、 R3およびR6は同一であるかまたは異なつ七おり、そ
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
I Ca−アルキル、特にHlを示し、 R’はH,ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−CHR’を示し、ここでR6はCr Ca−ア
ルキルまたはフェニルであり、そして R1およびR2は上記の意味を有する]、モしてR5≠
Hである場合には保護基R5を次に***(cleavi
ng) して H2−Ph [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する1の3−アミノ−
1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類(IVa)
を与え、そしてカルボニル基の完全還元により(II[
)を式(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類
に転化する(IVa) [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する]ことにより、得
られることを見いだした。
さらに、式(V)の3−アラルキルアミノ−1−ベンジ
ルピロリジン類は式(rvb)の3−アラルキルアミノ
−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元に
より得られることも見いだしtこ。
ルピロリジン類は式(rvb)の3−アラルキルアミノ
−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元に
より得られることも見いだしtこ。
(IVb) (V)[式中、
R1、R2およびR8は上記の意味を有するが、R5は
Hではない] 本発明に従う方法の第一反応段階、すなわち式%式% ジオン類に対する式(II[)の窒素親核的物質の添加
、は反応物類を溶媒中でまたは溶媒の不存在下で一40
°C〜+200°Cの温度において一緒に反応させるこ
とにより実施される。溶媒および反応温度、の選択は出
発物質の反応性および生成物との副反応もしくは二次反
応のし易さに依存している。
Hではない] 本発明に従う方法の第一反応段階、すなわち式%式% ジオン類に対する式(II[)の窒素親核的物質の添加
、は反応物類を溶媒中でまたは溶媒の不存在下で一40
°C〜+200°Cの温度において一緒に反応させるこ
とにより実施される。溶媒および反応温度、の選択は出
発物質の反応性および生成物との副反応もしくは二次反
応のし易さに依存している。
純粋形または混合物状で使用できる溶媒は下記のもので
ある:脂肪族および芳香族炭化水素類、例えばリグロイ
ン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびテトラ
リン、開鎖および環式エーテル類、例えばジエチルエー
テル、メチルターシャリーープチルエーテル、ジ−n−
ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンおよびアニソール、塩素化された炭化水素類、例えハ
クロロベンゼン、クロロホルムお、J:びl、2−ジク
ロロエタン、エステル類、例えば蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸クリコールモノメチルエーテルおよび酸Mn−
ブチル、並びに双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピ
ロリジノン、N−メチル−カプロラクタム、テトラメチ
ル尿素およびスルホラン。
ある:脂肪族および芳香族炭化水素類、例えばリグロイ
ン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびテトラ
リン、開鎖および環式エーテル類、例えばジエチルエー
テル、メチルターシャリーープチルエーテル、ジ−n−
ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンおよびアニソール、塩素化された炭化水素類、例えハ
クロロベンゼン、クロロホルムお、J:びl、2−ジク
ロロエタン、エステル類、例えば蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸クリコールモノメチルエーテルおよび酸Mn−
ブチル、並びに双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピ
ロリジノン、N−メチル−カプロラクタム、テトラメチ
ル尿素およびスルホラン。
芳香族炭化水素類並びに環式および開鎖エーテル類並び
にそれらの混合物類が好適である。
にそれらの混合物類が好適である。
R5≠Hである場合には反応物類を互いに化学量論的ま
たはほぼ化学量論的比で反応させるのが適しているが、
R’−Hである場合には過剰量のアンモニアが望ましい
。
たはほぼ化学量論的比で反応させるのが適しているが、
R’−Hである場合には過剰量のアンモニアが望ましい
。
反応は、式(III)の窒素親核的物質を式(II)の
1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオンに双方
の反応関与物質を固体状もしくは溶液状で加える方法で
、または最初に加えられである式(I[I)の化合物に
式(II)の化合物を加えるような方法で、実施できる
。しかしながら、両反応関与物質を同時に反応容器中に
計量添加することもできる。反応は大気圧下、減圧下お
よび加圧下で実施できる。
1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオンに双方
の反応関与物質を固体状もしくは溶液状で加える方法で
、または最初に加えられである式(I[I)の化合物に
式(II)の化合物を加えるような方法で、実施できる
。しかしながら、両反応関与物質を同時に反応容器中に
計量添加することもできる。反応は大気圧下、減圧下お
よび加圧下で実施できる。
反応の実施方法は特に窒素親核的物質(I[I)の反応
性に依存しており、特にアンモニアを使用する場合(R
5≠H)には過剰のアンモニアを加えて型(IVa)の
生成物と式(I[)の出発物質とのそれ以上の付加形で
の二次反応を減少させることが適している。
性に依存しており、特にアンモニアを使用する場合(R
5≠H)には過剰のアンモニアを加えて型(IVa)の
生成物と式(I[)の出発物質とのそれ以上の付加形で
の二次反応を減少させることが適している。
得られた式(IV)の置換された3−アミノ−l−ベン
ジルピロリジン−2,5−ジオン類の一部は公知である
が、それらは今までは異なる方法により製造されていた
(例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイQ。
ジルピロリジン−2,5−ジオン類の一部は公知である
が、それらは今までは異なる方法により製造されていた
(例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイQ。
Amer、 Chem、 Soc、)、−L」−137
78(1948)、(J、 Pharm、 5ci−)
、70.192(1981)参照)。
78(1948)、(J、 Pharm、 5ci−)
、70.192(1981)参照)。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類(rVa)を製造するためには、付加反応において式
(n[)(R’=H)の窒素親核的物質としてアンモニ
アを使用した場合にはピロリジン−2,5−ジオン類(
IV)の3−アミン置換基から保護基を***させる必要
がある。
類(rVa)を製造するためには、付加反応において式
(n[)(R’=H)の窒素親核的物質としてアンモニ
アを使用した場合にはピロリジン−2,5−ジオン類(
IV)の3−アミン置換基から保護基を***させる必要
がある。
(■)(”a)
保護基の除去は接触水素化によりなされる。使用できる
溶媒は、アルコール類、環式および開鎖エーテル類、カ
ルボン酸類、アルコール性塩酸、アルキル芳香族類およ
びそれらの混合物類または水との混合物類である。使用
される触媒は、0〜200°Cの温度および1〜300
バールの水素圧における、パラジウム、並びに例えば活
性炭、白金、ラネーニッケルもしくはラネーコバルトの
如き担体上のパラジウムである。アルコール類またはエ
ーテル類が溶媒として好適に使用され、そして木炭上の
パラジウムが触媒として好適に使用される。
溶媒は、アルコール類、環式および開鎖エーテル類、カ
ルボン酸類、アルコール性塩酸、アルキル芳香族類およ
びそれらの混合物類または水との混合物類である。使用
される触媒は、0〜200°Cの温度および1〜300
バールの水素圧における、パラジウム、並びに例えば活
性炭、白金、ラネーニッケルもしくはラネーコバルトの
如き担体上のパラジウムである。アルコール類またはエ
ーテル類が溶媒として好適に使用され、そして木炭上の
パラジウムが触媒として好適に使用される。
3−7ミ/−1−ベンジルピロリジン類(I)を与える
ための(lVa)のカルボニル基の還元および式(V)
の3−アラルキルアミノ−1−ベンジルピロリジン類を
与えるための式(IVb)の3−アラルキルアミノ−1
−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元は、接
触水素化により、または第3主族元素の水素化物もしく
は複合水素化物との反応により、実施できる。好適に使
用されろ水素化物はルイス酸類もしくはルイス塩基類と
の複合物の形状を含む水素化ホウ素であり、そして好適
に使用される複合水素化物は水素化ビス=(2−メトキ
シエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウムおよびホウ水素化ナトリウムであり、それ
らは別のルイス酸類、例えば四塩化チタン、四塩化銀、
三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、三塩化鉄および五
塩化アンチモン、と共に使用することもまたは別のルイ
ス酸を用いずに使用することもできる。
ための(lVa)のカルボニル基の還元および式(V)
の3−アラルキルアミノ−1−ベンジルピロリジン類を
与えるための式(IVb)の3−アラルキルアミノ−1
−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元は、接
触水素化により、または第3主族元素の水素化物もしく
は複合水素化物との反応により、実施できる。好適に使
用されろ水素化物はルイス酸類もしくはルイス塩基類と
の複合物の形状を含む水素化ホウ素であり、そして好適
に使用される複合水素化物は水素化ビス=(2−メトキ
シエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウムおよびホウ水素化ナトリウムであり、それ
らは別のルイス酸類、例えば四塩化チタン、四塩化銀、
三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、三塩化鉄および五
塩化アンチモン、と共に使用することもまたは別のルイ
ス酸を用いずに使用することもできる。
還元は不活性有機溶媒中で、例えば環式もしくは開鎖エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルターシャリ
ーープチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチレンクリコールジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランもしくはジオキサン、またはアルキル芳香族類、
例えばトルエン、キシレンおよびテトラリン、またはそ
れらの混合物類中で、0〜200℃の温度において、実
施される。それより高い反応温度および短い反応時間を
得るには、水素化物または複合水素化物を用いる還元を
〉1バールの圧力において実施することもできる。
ーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルターシャリ
ーープチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチレンクリコールジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランもしくはジオキサン、またはアルキル芳香族類、
例えばトルエン、キシレンおよびテトラリン、またはそ
れらの混合物類中で、0〜200℃の温度において、実
施される。それより高い反応温度および短い反応時間を
得るには、水素化物または複合水素化物を用いる還元を
〉1バールの圧力において実施することもできる。
該方法の特定態様では、個々の中間生成物を単離せずに
各場合とも反応溶液状で次の段階で使用する。この簡素
化により、収率における化学的損失はなくなるかもしく
はほんの少量となり、しかも処理による損失は最終反応
段階にのみ限定される。この場合、使用できる溶媒は全
ての反応段階用に適しているもの、例えば環式および開
鎖エーテル類並びにアルキル芳香族類、である。
各場合とも反応溶液状で次の段階で使用する。この簡素
化により、収率における化学的損失はなくなるかもしく
はほんの少量となり、しかも処理による損失は最終反応
段階にのみ限定される。この場合、使用できる溶媒は全
ての反応段階用に適しているもの、例えば環式および開
鎖エーテル類並びにアルキル芳香族類、である。
本発明に従う方法により式(I)の3−アミノ−1−ベ
ンジルピロリジン類がそのように良好な収率で製造でき
ることは特別に驚異的なことである。特に、中間生成物
を単離せずに反応工程をそのように高い収率で実施でき
るということは予期できなかった。先行技術をみると、
副反応および二次反応が収率の損失をもたらしモして単
離を必要とする中間生成物による汚染を伴うことが予期
されるはずである。
ンジルピロリジン類がそのように良好な収率で製造でき
ることは特別に驚異的なことである。特に、中間生成物
を単離せずに反応工程をそのように高い収率で実施でき
るということは予期できなかった。先行技術をみると、
副反応および二次反応が収率の損失をもたらしモして単
離を必要とする中間生成物による汚染を伴うことが予期
されるはずである。
スナわち、■−ベンジルーへ3−ピロリン〜2゜5−ジ
オンに対する第一級アミン類の付加では開環を伴う二重
付加が室温においても生じてアミノ琥珀酸ジアミド類を
与えることが知られているため、例えばl−ベンジル−
△3−ピロリンー2.5−ジオンに対するベンジルアミ
ンの付加の場合には副反応もしくは二次反応として起き
る開環により収率の損失および生成物の汚染を生じるこ
とが予期されるはずである(レビュー・ルメイン・デ・
シミイ(Revue Roumaine da Chi
mie)、上j1253(1970))。
オンに対する第一級アミン類の付加では開環を伴う二重
付加が室温においても生じてアミノ琥珀酸ジアミド類を
与えることが知られているため、例えばl−ベンジル−
△3−ピロリンー2.5−ジオンに対するベンジルアミ
ンの付加の場合には副反応もしくは二次反応として起き
る開環により収率の損失および生成物の汚染を生じるこ
とが予期されるはずである(レビュー・ルメイン・デ・
シミイ(Revue Roumaine da Chi
mie)、上j1253(1970))。
さらに、式(II)の1−ベンジル−へ3−ピロリン−
2,5−ジオン類に対する式(I)の窒素親核的物質類
の付加の場合には、式(IV)の付加生成物が式(II
)の出発化合物との別の付加反応に関与することが予期
されていた(J、マーチ(March)、アドバンスト
・オーガニック・ケミストリイ(Advanced O
rganic Chemistry)、689頁、3版
、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ(JohnWi
ley & 5ons)、ニューヨーク、1985参照
)。
2,5−ジオン類に対する式(I)の窒素親核的物質類
の付加の場合には、式(IV)の付加生成物が式(II
)の出発化合物との別の付加反応に関与することが予期
されていた(J、マーチ(March)、アドバンスト
・オーガニック・ケミストリイ(Advanced O
rganic Chemistry)、689頁、3版
、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ(JohnWi
ley & 5ons)、ニューヨーク、1985参照
)。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類(lVa)を与えるための式(IV)の保護基R5の
除去の場合には、特に反応溶液を次の反応段階で直ちに
使用しようと量ると困難が予測されていた。すなわち、
例えば3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−
ジオンを与えるための1−ベンジル−3−ベンジルアミ
ノピロリジン−2,5−ジオンの脱ベンジル化において
は、比較的穏やかな条件下での水素化分解により時々ア
ミド類中のN−ベンジル基が分解されてしまうため、1
−ベンジル基の同時除去は除外できるものではない(ザ
・ジャーナル・オプ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 Chem、)、lユ、3606 (
1962))。さらに、N−ベンジル基の水素化分解よ
り常に容易に実施できるカルボベンゾキシ保護基の除去
の場合でさえ、3−ベンジル−8−カルボベンゾキシ−
3,8−ジアゾビシクロ[3,2,1] −2,4−ジ
オンとの競合開環が観察されている(ザ・ジャーナル・
オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J、 Org
、 Chem、)、26.2747 (1961))。
類(lVa)を与えるための式(IV)の保護基R5の
除去の場合には、特に反応溶液を次の反応段階で直ちに
使用しようと量ると困難が予測されていた。すなわち、
例えば3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−
ジオンを与えるための1−ベンジル−3−ベンジルアミ
ノピロリジン−2,5−ジオンの脱ベンジル化において
は、比較的穏やかな条件下での水素化分解により時々ア
ミド類中のN−ベンジル基が分解されてしまうため、1
−ベンジル基の同時除去は除外できるものではない(ザ
・ジャーナル・オプ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
(J、 Org、 Chem、)、lユ、3606 (
1962))。さらに、N−ベンジル基の水素化分解よ
り常に容易に実施できるカルボベンゾキシ保護基の除去
の場合でさえ、3−ベンジル−8−カルボベンゾキシ−
3,8−ジアゾビシクロ[3,2,1] −2,4−ジ
オンとの競合開環が観察されている(ザ・ジャーナル・
オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J、 Org
、 Chem、)、26.2747 (1961))。
特に中間生成物を単離しない反応工程中における限定さ
れる溶媒選択のために接触脱ベンジル化において特に過
激な反応条件を使用しなければならない場合には、これ
らの副反応は困難をもたらすであろうと予測されていた
。
れる溶媒選択のために接触脱ベンジル化において特に過
激な反応条件を使用しなければならない場合には、これ
らの副反応は困難をもたらすであろうと予測されていた
。
この理由は、ベンジルアミン類の水素化分解はしばしば
遊離アミン類による触媒毒を防止するためにプロトン性
溶媒中で酸の存在下で実施されるからである(M、フラ
イフエルダー(Freifelder)、[実際の接触
水素化(Practical Catalytic H
ydr。
遊離アミン類による触媒毒を防止するためにプロトン性
溶媒中で酸の存在下で実施されるからである(M、フラ
イフエルダー(Freifelder)、[実際の接触
水素化(Practical Catalytic H
ydr。
genation)J 、39頁および414頁、ウィ
リー・インターサイエンス(Wiley−1nters
cience)、ニューヨーク、1971)。
リー・インターサイエンス(Wiley−1nters
cience)、ニューヨーク、1971)。
本発明に従う方法は多くの利点を有する。該方法は例え
ば出発物質として1−ベンジル−△3−ピロリンー2.
5〜ジオン類を使用し、それは無水マレイン酸または無
水シトラコン酸およびベンジルアミンから簡単な方法で
得られる(ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・
ケミストリイ(J、 Org、 Chem、)、25.
1012−1015(1960))。本発明に従う方法
の反応段階はほとんどの場合非常に良好な収率を与える
。さらに、しばしば数個の反応段階を同一溶媒中で中間
生成物を処理せずに難な〈実施できる。
ば出発物質として1−ベンジル−△3−ピロリンー2.
5〜ジオン類を使用し、それは無水マレイン酸または無
水シトラコン酸およびベンジルアミンから簡単な方法で
得られる(ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・
ケミストリイ(J、 Org、 Chem、)、25.
1012−1015(1960))。本発明に従う方法
の反応段階はほとんどの場合非常に良好な収率を与える
。さらに、しばしば数個の反応段階を同一溶媒中で中間
生成物を処理せずに難な〈実施できる。
1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオンを出発
物質として使用し、ベンジルアミンを窒素親核的物質と
して使用し、水素化アルミニウムリチウムを還元剤とし
て使用し、そして木炭上のパラジウムを脱ベンジル化用
に使用する場合には、反応工程は下記の反応式により表
わすことができる: 式(I)の化合物類は、抗バクテリア性キノロンカルボ
ン酸誘導体類の合成用に必要な3−アミノピロリジンま
たは3−ターシャリーープチルオキシ力ルポニルアミノ
ピロリジンの製造用中間生成物として使用される(ヨー
ロッパ特許153゜163、ヨーロッパ特許218,2
49、ドイツ特許3,601,517および米国特許4
,382゜937参照)。
物質として使用し、ベンジルアミンを窒素親核的物質と
して使用し、水素化アルミニウムリチウムを還元剤とし
て使用し、そして木炭上のパラジウムを脱ベンジル化用
に使用する場合には、反応工程は下記の反応式により表
わすことができる: 式(I)の化合物類は、抗バクテリア性キノロンカルボ
ン酸誘導体類の合成用に必要な3−アミノピロリジンま
たは3−ターシャリーープチルオキシ力ルポニルアミノ
ピロリジンの製造用中間生成物として使用される(ヨー
ロッパ特許153゜163、ヨーロッパ特許218,2
49、ドイツ特許3,601,517および米国特許4
,382゜937参照)。
実施例
実施例1
1−ベンジル−3−ベンジルアミノピロリジン−2,5
−ジオン 37.4 g (0,2モル)の1−ベンジル−△3−
ピロリンー2.5−ジオンを最初にloO+++12の
テトラヒドロフラン中に加え、そして20℃において2
1.4g(0,2モル)のベンジルアミンをこの混合物
に滴々添加して、温度を40℃に上昇させた。撹拌をこ
の温度においてさらに1時間統け、そして次に溶媒を8
0℃の浴温を有する回転蒸発器中で6ミリバールにおい
て除去した。これにより59.3gの固体が得られ、そ
れはガスクロマトグラフィーにより測定された96%の
生成物含有量を有していた。収率は理論値の97%であ
り、そして融点は60〜63℃であった。
−ジオン 37.4 g (0,2モル)の1−ベンジル−△3−
ピロリンー2.5−ジオンを最初にloO+++12の
テトラヒドロフラン中に加え、そして20℃において2
1.4g(0,2モル)のベンジルアミンをこの混合物
に滴々添加して、温度を40℃に上昇させた。撹拌をこ
の温度においてさらに1時間統け、そして次に溶媒を8
0℃の浴温を有する回転蒸発器中で6ミリバールにおい
て除去した。これにより59.3gの固体が得られ、そ
れはガスクロマトグラフィーにより測定された96%の
生成物含有量を有していた。収率は理論値の97%であ
り、そして融点は60〜63℃であった。
実施例2
■−ベンジルー3−ベンジルアミノ−3−メチルピロリ
ジン−2,5−ジオン H2−Ph 120.6 g (0,6モル)のN−ペンジルシタラ
コンイミドおよび65.2g(0,6モル)のベンジル
アミンを600m(1のテトラヒドロ7ラン中で16時
間にわたり加熱還流した。溶媒を次に蒸留除去し、そし
て残渣をシリカゲル上で酢酸エチル−石油エーテルl:
lを使用するクロマトグラフィーにかけた。これにより
76.2gの油が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーによる分析後に93%強度であった(収率、理論値の
38%)。
ジン−2,5−ジオン H2−Ph 120.6 g (0,6モル)のN−ペンジルシタラ
コンイミドおよび65.2g(0,6モル)のベンジル
アミンを600m(1のテトラヒドロ7ラン中で16時
間にわたり加熱還流した。溶媒を次に蒸留除去し、そし
て残渣をシリカゲル上で酢酸エチル−石油エーテルl:
lを使用するクロマトグラフィーにかけた。これにより
76.2gの油が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーによる分析後に93%強度であった(収率、理論値の
38%)。
’H−NMR(CDCI り: 1.41(S、3H)
(200MHz、 δH1ppm) 1.85(s
、IH)2.69(2d、2H,J・18Hz)3−5
2(2d、2H,J41Hz) 4.68(s、2)1) 7.2−7.4(m、 l0H) 実施例3 3−7ミノー1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン 方法A: 56.5 g (0,184モル)の95%強度l−ベ
ンジル−3−ベンジルアミノピロリジン−2゜5−ジオ
ンを700mQのエタノール中に溶解させ、そして2g
の木炭上パラジウム(5%)を用いて70°Cおよび6
0バールの水素圧力において4時間にわたり水素化した
。触媒を次に濾別し、濾液を濃縮し、そ゛して残渣を5
0°C!10.1ミリバールにおいて乾燥した。これに
より36.2gの生成物が得られ、それはガスクロマト
グラフィーにより測定した94%の含有量を有しており
、そして理論値の91%の収率に相当していた。融点は
74〜77°Cであった。
(200MHz、 δH1ppm) 1.85(s
、IH)2.69(2d、2H,J・18Hz)3−5
2(2d、2H,J41Hz) 4.68(s、2)1) 7.2−7.4(m、 l0H) 実施例3 3−7ミノー1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン 方法A: 56.5 g (0,184モル)の95%強度l−ベ
ンジル−3−ベンジルアミノピロリジン−2゜5−ジオ
ンを700mQのエタノール中に溶解させ、そして2g
の木炭上パラジウム(5%)を用いて70°Cおよび6
0バールの水素圧力において4時間にわたり水素化した
。触媒を次に濾別し、濾液を濃縮し、そ゛して残渣を5
0°C!10.1ミリバールにおいて乾燥した。これに
より36.2gの生成物が得られ、それはガスクロマト
グラフィーにより測定した94%の含有量を有しており
、そして理論値の91%の収率に相当していた。融点は
74〜77°Cであった。
方法B:
1.500m4のテトラヒドロフランを最初に加え、そ
して0℃においてアンモニアをそれが定置ドライアイス
コンデンサー中で液化するまで加えた。アンモニアを連
続的に加えながら、374g(2モル)の1−ベンジル
−Δ3−ピロリンー2゜5−ジオンを次に500mff
のテトラヒドロフラン中溶液状で混合物に嫡々添加し、
そして撹拌を0°Cにおいて3時間続けた。溶液を回転
蒸発器中で濃縮し、そして残渣を2重量倍の酢酸エチル
中に加えた。0℃において1日間放置した後に得られた
結晶を吸引濾別し、そして母液を2kgのシリカゲルに
適用した。最初は酢酸エチルを用いて、次に酢酸エチル
/エタノール1:lを用いて、溶離を行った。0.43
のRF値(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール1:l
)を有する生成物だけを含有している留分を一緒に濃縮
した。これにより、185.7gの3−アミノ−1−ベ
ンジルピロリジン−2,5−ジオン、融点73〜75°
C1が得られた。
して0℃においてアンモニアをそれが定置ドライアイス
コンデンサー中で液化するまで加えた。アンモニアを連
続的に加えながら、374g(2モル)の1−ベンジル
−Δ3−ピロリンー2゜5−ジオンを次に500mff
のテトラヒドロフラン中溶液状で混合物に嫡々添加し、
そして撹拌を0°Cにおいて3時間続けた。溶液を回転
蒸発器中で濃縮し、そして残渣を2重量倍の酢酸エチル
中に加えた。0℃において1日間放置した後に得られた
結晶を吸引濾別し、そして母液を2kgのシリカゲルに
適用した。最初は酢酸エチルを用いて、次に酢酸エチル
/エタノール1:lを用いて、溶離を行った。0.43
のRF値(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール1:l
)を有する生成物だけを含有している留分を一緒に濃縮
した。これにより、185.7gの3−アミノ−1−ベ
ンジルピロリジン−2,5−ジオン、融点73〜75°
C1が得られた。
実施例4
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン
CH2−Ph
方法A:
34g(0,9モル)の水素化アルミニウムリチウムを
最初に窒素下で5QQm12の無水テトラヒドロフラン
中に加え、そして80.8g(0,4モル)の3−アミ
ノ−1−ベンジルピロリジン−2゜5−ジオンを400
mQのテトラヒドロフラン中溶液状で混合物に滴々添加
した。混合物を次に20時間還流した。120mQのテ
トラヒドロフラン中の34gの水、34gのlO%強度
水酸化カリウム溶液および136gの水を連続的に混合
物に滴々添加した。固体を吸引濾別し、THFで洗浄し
、250mQのテトラヒドロフラン中で充分沸騰させ、
そして再び吸引濾別した。−緒にした濾液を回転蒸発器
中で濃縮し、モして残渣を減圧下で蒸留した。
最初に窒素下で5QQm12の無水テトラヒドロフラン
中に加え、そして80.8g(0,4モル)の3−アミ
ノ−1−ベンジルピロリジン−2゜5−ジオンを400
mQのテトラヒドロフラン中溶液状で混合物に滴々添加
した。混合物を次に20時間還流した。120mQのテ
トラヒドロフラン中の34gの水、34gのlO%強度
水酸化カリウム溶液および136gの水を連続的に混合
物に滴々添加した。固体を吸引濾別し、THFで洗浄し
、250mQのテトラヒドロフラン中で充分沸騰させ、
そして再び吸引濾別した。−緒にした濾液を回転蒸発器
中で濃縮し、モして残渣を減圧下で蒸留した。
沸点ニア8〜85°O10,1〜0.2.ミリバール、
収量:50−5g5ガスクロマトグラフイーによる分析
後の生成物含有量;92%(理論値のへ66%)。
収量:50−5g5ガスクロマトグラフイーによる分析
後の生成物含有量;92%(理論値のへ66%)。
方法B:
中間生成物を単離せずに、l−ベンジル−△3−ピロリ
ンー2.5−ジオン、アンモニアおよび水素化アルミニ
ウムリチウムから製造 300mQのテトラヒドロフランを最初に加え、そして
0°Cにおいてアンモニアを気体が液化するまで定置ド
ライアイスコンデンサー中に加えた。
ンー2.5−ジオン、アンモニアおよび水素化アルミニ
ウムリチウムから製造 300mQのテトラヒドロフランを最初に加え、そして
0°Cにおいてアンモニアを気体が液化するまで定置ド
ライアイスコンデンサー中に加えた。
同時にアンモニアを加えながら、74.9g(0゜4モ
ル)の1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオン
の1ootQのTHFHF液溶液に混合物に滴々添加し
、その後、撹拌をO′Cにおいて3時間続けた。200
mffのテトラヒドロフランを混合物から蒸留除去し、
そして残渣を窒素下で700mQのテトラヒドロフラン
中の34g(0,9モル)の水素化アルミニウムリチウ
ムに加えた。混合物を次に10時間還流し、120m1
2のテトラヒドロ7ラン中の34gの水、34gのlO
%強度水酸化ナトリウム溶液および102gの水を連続
的に用いて加水分解し、沈澱を吸引濾別し、テトラヒド
ロ7ランで洗浄し、濾液を回転蒸発器中で濃縮し、そし
て残渣を蒸留した。これにより21gの生成物が得られ
、それはガスクロマトグラフィーにより測定された94
%の含有量を有しており、そしてそれは理論値の28%
の収率に相当していた。
ル)の1−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオン
の1ootQのTHFHF液溶液に混合物に滴々添加し
、その後、撹拌をO′Cにおいて3時間続けた。200
mffのテトラヒドロフランを混合物から蒸留除去し、
そして残渣を窒素下で700mQのテトラヒドロフラン
中の34g(0,9モル)の水素化アルミニウムリチウ
ムに加えた。混合物を次に10時間還流し、120m1
2のテトラヒドロ7ラン中の34gの水、34gのlO
%強度水酸化ナトリウム溶液および102gの水を連続
的に用いて加水分解し、沈澱を吸引濾別し、テトラヒド
ロ7ランで洗浄し、濾液を回転蒸発器中で濃縮し、そし
て残渣を蒸留した。これにより21gの生成物が得られ
、それはガスクロマトグラフィーにより測定された94
%の含有量を有しており、そしてそれは理論値の28%
の収率に相当していた。
方法C:
l−ベンジル−△3−ピロリンー2.5−ジオンおよび
ベンジルアミンから、中間生成物を単離せずに、その後
の接触水素化および還元により製造374g(2モル)
の1−ベンジル−△3−ピロリンー2,5−ジオンを2
リツトルのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして2
14g(2モル)のベンジルアミンをこの混合物に0〜
10°Cにおいて加えた。撹拌を室温においてさらに1
時間続けた。水素化を30gの木炭上5%パラジウムを
使用して90〜100°Cおよび100/く−ルの水素
圧において実施し、そして4時間後に完了させた。触媒
を濾別し、そして100m(2のテトラヒドロ7ランで
洗浄した。664gの生成した溶液(へ得られた2、3
70gの282%)を3リツトルのオートクレーブ中で
47.6g(1,25モル)の水素化アルミニウムリチ
ウムの700raQの無水テトラヒドロ7ラン中溶液に
ポンプで加え、そして混合物を次に100°Cに10時
間加熱した。
ベンジルアミンから、中間生成物を単離せずに、その後
の接触水素化および還元により製造374g(2モル)
の1−ベンジル−△3−ピロリンー2,5−ジオンを2
リツトルのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして2
14g(2モル)のベンジルアミンをこの混合物に0〜
10°Cにおいて加えた。撹拌を室温においてさらに1
時間続けた。水素化を30gの木炭上5%パラジウムを
使用して90〜100°Cおよび100/く−ルの水素
圧において実施し、そして4時間後に完了させた。触媒
を濾別し、そして100m(2のテトラヒドロ7ランで
洗浄した。664gの生成した溶液(へ得られた2、3
70gの282%)を3リツトルのオートクレーブ中で
47.6g(1,25モル)の水素化アルミニウムリチ
ウムの700raQの無水テトラヒドロ7ラン中溶液に
ポンプで加え、そして混合物を次に100°Cに10時
間加熱した。
生成した水素を除去しながら、420m(lのテトラヒ
ドロフラン、168mQのテトラヒドロフラン中の48
mQの水、48gのlO%強度水酸化カリウム溶液およ
び143m(2の水を連続的に混合物中にポンプで加え
、その後に混合物を圧力吸引フィルターを通して濾過し
、フィルターケーキをTHFで洗浄し、5QQ+nQの
THFと共に充分沸騰させ、再び吸引濾別し、そして−
緒にした濾液を濃縮した。蒸留すると、70.2gの3
−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオンが
得られ、それは96.1%の含有量、75〜80°C1
0,13〜0.2ミリバールの沸点を有していた。これ
はl−ベンジル−△3−ヒロリンー2.S−ジオンを基
にして68.4%の収率に、または反応段階当たりで8
8.1%の平均収率に相当していた。
ドロフラン、168mQのテトラヒドロフラン中の48
mQの水、48gのlO%強度水酸化カリウム溶液およ
び143m(2の水を連続的に混合物中にポンプで加え
、その後に混合物を圧力吸引フィルターを通して濾過し
、フィルターケーキをTHFで洗浄し、5QQ+nQの
THFと共に充分沸騰させ、再び吸引濾別し、そして−
緒にした濾液を濃縮した。蒸留すると、70.2gの3
−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオンが
得られ、それは96.1%の含有量、75〜80°C1
0,13〜0.2ミリバールの沸点を有していた。これ
はl−ベンジル−△3−ヒロリンー2.S−ジオンを基
にして68.4%の収率に、または反応段階当たりで8
8.1%の平均収率に相当していた。
実施例5
1−ベンジル−3−ベンジルアミノピロリジン■
CH,−Ph
方法A:
1.000g (5,34モル)の1−ベンジル−△3
−ピロリンー2.5−ジオンを2.5リツトルのテトラ
ヒドロフラン中に溶解させ、そして572g(5,34
モル)のベンジルアミンを10〜20℃において撹拌し
ながら添加した。混合物を室温において24時間放置し
、その後360gを生成した溶液(3,848gの全重
量)から除去し、そして38g(1モル)の水素化アル
ミニウムリチウムの380mQの無水の脱水されたテト
ラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を20時間還流
し、500rAQのテトラヒドロフラン、120m(l
のテトラヒドロフラン中の38gの水、38gの10%
強度水酸化カリウム溶液および114gの水を次に連続
的に混合物に加えた。塩を吸引濾別し、濾液を濃縮し、
モして残渣を蒸留した。
−ピロリンー2.5−ジオンを2.5リツトルのテトラ
ヒドロフラン中に溶解させ、そして572g(5,34
モル)のベンジルアミンを10〜20℃において撹拌し
ながら添加した。混合物を室温において24時間放置し
、その後360gを生成した溶液(3,848gの全重
量)から除去し、そして38g(1モル)の水素化アル
ミニウムリチウムの380mQの無水の脱水されたテト
ラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を20時間還流
し、500rAQのテトラヒドロフラン、120m(l
のテトラヒドロフラン中の38gの水、38gの10%
強度水酸化カリウム溶液および114gの水を次に連続
的に混合物に加えた。塩を吸引濾別し、濾液を濃縮し、
モして残渣を蒸留した。
沸点:151〜164℃10.19ミリバール、収量:
l 11.3g、ガスクロマトグラフィーによる分析
後の含有量;99.6%、これは1−ベンジル−△3−
ビロリンー2,5−ジオンを基にした理論値の84%の
収率に相当していた。
l 11.3g、ガスクロマトグラフィーによる分析
後の含有量;99.6%、これは1−ベンジル−△3−
ビロリンー2,5−ジオンを基にした理論値の84%の
収率に相当していた。
方法B:
方法Aによりベンジルアミンおよびl−ベンジル−Δ3
−ピロリンー2.5−ジオンから得られた450gの溶
液をオートクレーブ中で47.6g(1,25モル)の
水素化アルミニウムリチウムを用いて100°Cにおい
て10時間にわたり還元した。処理は実施例4の方法A
中の如く行われた。
−ピロリンー2.5−ジオンから得られた450gの溶
液をオートクレーブ中で47.6g(1,25モル)の
水素化アルミニウムリチウムを用いて100°Cにおい
て10時間にわたり還元した。処理は実施例4の方法A
中の如く行われた。
これにより、144.1g(理論値の86%)の1−ベ
ンジル−3−ベンジルアミノピロリジンが得られた。
ンジル−3−ベンジルアミノピロリジンが得られた。
方法C:
56.7 g (0,4モル)の三弗化ホウ素−ジエチ
ルエーテル付加物を窒素下で28.3g(0,75モル
)のホウ水素化ナトリウムの700m!:lのジエチレ
ングリコールジメチルエーテル中溶液に滴々添加した。
ルエーテル付加物を窒素下で28.3g(0,75モル
)のホウ水素化ナトリウムの700m!:lのジエチレ
ングリコールジメチルエーテル中溶液に滴々添加した。
0〜5°Cにおいて、216g(0゜3モル)の方法A
により得られたl−ベンジル−3−ベンジルアミノピロ
リジン−2,5−ジオンのテトラヒドロフラン中溶液を
この混合物に滴々添加した。撹拌をlOOoCにおいて
15時間続けた。223m(2の6N塩酸を次に滴々添
加し、そして気体の発生が完了するまで混合物を100
°Cに加熱した。冷却後に、混合物をさらに水で希釈し
、そして水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを1■に
した。生成した油をトルエン中に加え、トルエン層を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして溶媒を80℃15
ミリバールの浴温において除去した。高真空蒸留により
60.7gの生成物が得られ、それの沸点は165−1
70℃10.21ミリバールであり、理論値の74%の
収率に相当する97.6%の含有量を有していた。
により得られたl−ベンジル−3−ベンジルアミノピロ
リジン−2,5−ジオンのテトラヒドロフラン中溶液を
この混合物に滴々添加した。撹拌をlOOoCにおいて
15時間続けた。223m(2の6N塩酸を次に滴々添
加し、そして気体の発生が完了するまで混合物を100
°Cに加熱した。冷却後に、混合物をさらに水で希釈し
、そして水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを1■に
した。生成した油をトルエン中に加え、トルエン層を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして溶媒を80℃15
ミリバールの浴温において除去した。高真空蒸留により
60.7gの生成物が得られ、それの沸点は165−1
70℃10.21ミリバールであり、理論値の74%の
収率に相当する97.6%の含有量を有していた。
実施例6
1−ベンジル−3−ベンジルアミノ−3−メチルピロリ
ジン CH2−Ph 51gの93%純度l−ベンジルー3−ベンジルアミノ
−3−メチルピロリジン−2,5−ジオン(0,154
モル)を330mQのジメトキシエタン中で12.4
g (0,33モル)の水素化アルミニウムリチウムを
使用して還元した。処理は実施例5のA中の如く行われ
た。
ジン CH2−Ph 51gの93%純度l−ベンジルー3−ベンジルアミノ
−3−メチルピロリジン−2,5−ジオン(0,154
モル)を330mQのジメトキシエタン中で12.4
g (0,33モル)の水素化アルミニウムリチウムを
使用して還元した。処理は実施例5のA中の如く行われ
た。
沸点:141−143°O10,13ミリバール。
収量:30.1g、ガスクロマトグラフィーによる分析
後の含有量;98.5%(合理論値の69%)。
後の含有量;98.5%(合理論値の69%)。
実施例7
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン
CH,−Ph
4.151g (22,2モル)の1−ベンジル−△3
−ピロリンー2.5−ジオンを最初に10.4リツトル
のテトラヒドロ7ラン(水含有量〈0゜1%)中に加え
、そして2.375 g (22,2モル)のベンジル
アミンをこの溶液にto−30°Cにおいて滴々添加し
た。撹拌を室温において一夜続け、混合物を次に10リ
ツトルのテトラヒドロフラン(水含有量く0.1%)で
希釈し、モして90−100°Cおよび90−100バ
ールにおいて300gの木炭上5%パラジウムの上で水
素化した。脱ベンジル化を完了させるために、100g
の触媒を水素吸収の終了時に向かって混合物に再び加え
、そして水素化を上記の条件下で続けた。
−ピロリンー2.5−ジオンを最初に10.4リツトル
のテトラヒドロ7ラン(水含有量〈0゜1%)中に加え
、そして2.375 g (22,2モル)のベンジル
アミンをこの溶液にto−30°Cにおいて滴々添加し
た。撹拌を室温において一夜続け、混合物を次に10リ
ツトルのテトラヒドロフラン(水含有量く0.1%)で
希釈し、モして90−100°Cおよび90−100バ
ールにおいて300gの木炭上5%パラジウムの上で水
素化した。脱ベンジル化を完了させるために、100g
の触媒を水素吸収の終了時に向かって混合物に再び加え
、そして水素化を上記の条件下で続けた。
触媒を次に濾別し、そして1.5リツトルのテトラヒド
ロフラン(水含有量〈0.1%)で洗浄しIこ 。
ロフラン(水含有量〈0.1%)で洗浄しIこ 。
130リツトルの撹拌されているオートクレーブ中で、
濾液(270g40.26モルの試料を除く)および7
リツトルのテトラヒドロフラン(水含有量く0.1%)
を、最初に加えられた18.5kg(48,7モル)の
10%強度水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロ
7ラン中溶液に20°Cにおいてポンプで加え、そして
全体に2リツトルのテトラヒドロフラン(水含有量く0
.1%)を流した。混合物を次に100°Cに10時間
加熱し、水素圧を解放し、そして16.8リツトルのテ
トラヒドロ7ラン、5.5リツトルのテトラヒドロフラ
ン中の1.850m(2の水、1,850mffのlO
%強度水酸化カリウム溶液および5.5リツトルの水を
混合物に20−30°Cにおいてポンプで加えた。一定
圧力が得られるまで混合物を撹拌し、水素圧を解放し、
そして反応混合物を濾過した。フィルターケーキをテト
ラヒドロフランと共に充分沸騰させ、再び濾過し、そし
て−緒にした濾液を回転蒸発器中で濃縮した。残渣(3
,840g)を高真空中でカラムを用いずにそして分別
せずに蒸留すると3.336gの粗製蒸留物が得られ、
それを60cmのビグルーカラム上で蒸留して3,13
1gの生成物(沸点94−96°C10゜18ミリバー
ル)を与え、それはガスクロマトグラフィーにより測定
された96.7%の含有量を有していた。これは、■−
ベンジルー△3−ピロリンー2.5−ジオンを基にして
78.3%の収率に、または反応段階光たりで92.2
%の平均収率に相当していた。
濾液(270g40.26モルの試料を除く)および7
リツトルのテトラヒドロフラン(水含有量く0.1%)
を、最初に加えられた18.5kg(48,7モル)の
10%強度水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロ
7ラン中溶液に20°Cにおいてポンプで加え、そして
全体に2リツトルのテトラヒドロフラン(水含有量く0
.1%)を流した。混合物を次に100°Cに10時間
加熱し、水素圧を解放し、そして16.8リツトルのテ
トラヒドロ7ラン、5.5リツトルのテトラヒドロフラ
ン中の1.850m(2の水、1,850mffのlO
%強度水酸化カリウム溶液および5.5リツトルの水を
混合物に20−30°Cにおいてポンプで加えた。一定
圧力が得られるまで混合物を撹拌し、水素圧を解放し、
そして反応混合物を濾過した。フィルターケーキをテト
ラヒドロフランと共に充分沸騰させ、再び濾過し、そし
て−緒にした濾液を回転蒸発器中で濃縮した。残渣(3
,840g)を高真空中でカラムを用いずにそして分別
せずに蒸留すると3.336gの粗製蒸留物が得られ、
それを60cmのビグルーカラム上で蒸留して3,13
1gの生成物(沸点94−96°C10゜18ミリバー
ル)を与え、それはガスクロマトグラフィーにより測定
された96.7%の含有量を有していた。これは、■−
ベンジルー△3−ピロリンー2.5−ジオンを基にして
78.3%の収率に、または反応段階光たりで92.2
%の平均収率に相当していた。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1、式(I)
CH,−Ph
1式中、
R1およびR1は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式(n) CH,−Ph [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の1−ベンジル−△3−ビロリンー2.5−ジオン類を
式(II[) R’ N H2(m ) [式中、 R5はH1ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−CHR’を示し、ここでR6はC,−C,−アル
キルまたはフェニルである] の窒素親核的物質と反応させて式(IV)CH,−Ph [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する1の任意に置換さ
れていてもよい3−アミノ−l−ベンジルピロリジン−
2,5−ジオン類を与え、モしてR’?’Hである場合
には保護基R5を次に分解して式(IVa) ■ CH2−Ph の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオ
ン類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式(
I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類に転化す
ることを特徴とする方法。
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式(n) CH,−Ph [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の1−ベンジル−△3−ビロリンー2.5−ジオン類を
式(II[) R’ N H2(m ) [式中、 R5はH1ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−CHR’を示し、ここでR6はC,−C,−アル
キルまたはフェニルである] の窒素親核的物質と反応させて式(IV)CH,−Ph [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する1の任意に置換さ
れていてもよい3−アミノ−l−ベンジルピロリジン−
2,5−ジオン類を与え、モしてR’?’Hである場合
には保護基R5を次に分解して式(IVa) ■ CH2−Ph の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオ
ン類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式(
I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類に転化す
ることを特徴とする方法。
2、式(V)
CH,−Ph
[式中、
RISR2およびR5は上記lに記載の意味を有するが
、R5≠Hである] の化合物類の製造方法において、式(IVb)喝 CH,−Ph の化合物類を、接触的にまたは元素の周期律表の第3主
族の水素化物もしくは複合水素化物との反応により、水
素化することを特徴とする方法。
、R5≠Hである] の化合物類の製造方法において、式(IVb)喝 CH,−Ph の化合物類を、接触的にまたは元素の周期律表の第3主
族の水素化物もしくは複合水素化物との反応により、水
素化することを特徴とする方法。
3、使用される還元剤が、ルイス酸を添加しながらのも
しくは添加しない、水素化ホウ素、水素化ビス−(2−
メトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムであることを特
徴とする、上記lおよび2に記載の方法。
しくは添加しない、水素化ホウ素、水素化ビス−(2−
メトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムであることを特
徴とする、上記lおよび2に記載の方法。
4、還元をエーテル中もしくはアルキル−芳香族中また
はそれらの混合物中で実施することを特徴とする、上記
l〜3に記載の方法。
はそれらの混合物中で実施することを特徴とする、上記
l〜3に記載の方法。
5、置換基Rl、、、 R4が水素を示すことを特徴と
する、上記1〜4に記載の方法。
する、上記1〜4に記載の方法。
6、反応工程を中間生成物を単離せずに実施することを
特徴とする、上記5に記載の方法。
特徴とする、上記5に記載の方法。
7.1−ベンジル−△3−ビロリンー2,5−ジオンを
ベンジルアミンと反応させ、生成物を接触水素化により
脱ベンジル化して選択的に3−アミノ−1−ベンジルピ
ロリジン−2,5−’;オンヲ与え、それを水素化アル
ミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム/ルイス
酸を使用して還元することを特徴とする、3−アミノ−
1−ベンジルピロリジンの製造方法。
ベンジルアミンと反応させ、生成物を接触水素化により
脱ベンジル化して選択的に3−アミノ−1−ベンジルピ
ロリジン−2,5−’;オンヲ与え、それを水素化アル
ミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム/ルイス
酸を使用して還元することを特徴とする、3−アミノ−
1−ベンジルピロリジンの製造方法。
8、反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開鎖
エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素
化触媒として使用することを特徴とする、上記7に記載
の方法。
エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素
化触媒として使用することを特徴とする、上記7に記載
の方法。
9.1−ベンジル−Δ3−ピロリンー2.5−ジオンを
ベンジルアミンと反応させてl−ベンジル−3−ベンジ
ルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、それを水
素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム
/ルイス酸を使用して還元することを特徴とする、■−
ベンジルー3−ベンジルアミノピロリジンの製造方法。
ベンジルアミンと反応させてl−ベンジル−3−ベンジ
ルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、それを水
素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム
/ルイス酸を使用して還元することを特徴とする、■−
ベンジルー3−ベンジルアミノピロリジンの製造方法。
10、反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開
鎖エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水
素化触媒として使用することを特徴とする、上記9に記
載の方法。
鎖エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水
素化触媒として使用することを特徴とする、上記9に記
載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、 R^1およびR^2は同一であるかまたは異なっており
、そしてそれぞれがHまたはアルキルを示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、 R^3およびR^4は同一であるかまたは異なっており
、そしてそれぞれがHまたはアルキルを示す] の1−ベンジル−△^3−ピロリン−2,5−ジオン類
を式(III) R^5NH_2(III) [式中、 R^5はH、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR^6を示し、ここでR^6はC_1−C
_6−アルキルまたはフェニルである] の窒素親核的物質と反応させて式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、 R^1、R^2およびR^5は上記の意味を有する]の
任意に置換されていてもよい3−アミノ−1−ベンジル
ピロリジン−2,5−ジオン類を与え、そしてR^5≠
Hである場合には保護基R^5を次に***させて式(I
Va) ▲数式、化学式、表等があります▼(IVa) の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオ
ン類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式(
I )の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類に変え
ることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3733289.9 | 1987-10-02 | ||
DE19873733289 DE3733289A1 (de) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-benzyl-pyrrolidinen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01106862A true JPH01106862A (ja) | 1989-04-24 |
JP2505550B2 JP2505550B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=6337440
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63241165A Expired - Fee Related JP2505550B2 (ja) | 1987-10-02 | 1988-09-28 | 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4910319A (ja) |
EP (1) | EP0310854B1 (ja) |
JP (1) | JP2505550B2 (ja) |
KR (1) | KR970004595B1 (ja) |
AT (1) | ATE76403T1 (ja) |
CA (1) | CA1331623C (ja) |
DE (2) | DE3733289A1 (ja) |
ES (1) | ES2031974T3 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002284761A (ja) * | 2001-01-17 | 2002-10-03 | Toray Ind Inc | 光学活性3−アミノピロリジン−2,5−ジオン誘導体および光学活性3−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
WO2003082815A1 (fr) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Kaneka Corporation | Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3433801A (en) * | 1966-03-22 | 1969-03-18 | Robins Co Inc A H | 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines |
US3433802A (en) * | 1968-06-25 | 1969-03-18 | Robins Co Inc A H | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines |
JPS593474B2 (ja) * | 1976-08-25 | 1984-01-24 | 山之内製薬株式会社 | 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン誘導体の製法 |
JPS5522699A (en) * | 1979-08-10 | 1980-02-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative |
-
1987
- 1987-10-02 DE DE19873733289 patent/DE3733289A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-20 ES ES198888115370T patent/ES2031974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-20 AT AT88115370T patent/ATE76403T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-20 EP EP88115370A patent/EP0310854B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-20 DE DE8888115370T patent/DE3871316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-28 JP JP63241165A patent/JP2505550B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-28 US US07/250,294 patent/US4910319A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 KR KR1019880012774A patent/KR970004595B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 CA CA000578933A patent/CA1331623C/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002284761A (ja) * | 2001-01-17 | 2002-10-03 | Toray Ind Inc | 光学活性3−アミノピロリジン−2,5−ジオン誘導体および光学活性3−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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DE3733289A1 (de) | 1989-04-20 |
KR890006583A (ko) | 1989-06-14 |
KR970004595B1 (ko) | 1997-03-29 |
EP0310854B1 (de) | 1992-05-20 |
US4910319A (en) | 1990-03-20 |
CA1331623C (en) | 1994-08-23 |
EP0310854A1 (de) | 1989-04-12 |
ES2031974T3 (es) | 1993-01-01 |
JP2505550B2 (ja) | 1996-06-12 |
DE3871316D1 (de) | 1992-06-25 |
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---|---|---|---|
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