JP2505550B2 - ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法 - Google Patents

３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−および／または４−位置において並び
にアミン基のところで置換されていてもよい一部は公知
である３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の新規な
製造方法に関するものである。
３−アリールアミノピロリジン類が対応する３−アク
リールアミノ−１−ベンジルピロリジン類の水素化分解
的脱ベンジル化により得られることはすでに公知であ
る。これらのピロリジン類はアニリン類と１−ベンジル
−３−クロロ−または１−ベンジル−３−トシル−オキ
シピロリジン類との反応により得られる（ザ・ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Che
m.）、10、1015（1967））。
１−ベンジル−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−ピロリジンは、３−アセチルアミノ−１−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオンの水素化アルミニウムリチ
ウム還元およびその後のホルムアルデヒドを用いるメチ
ル化により、得られる（ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、20、801（197
7））。
３−アミノ−１−ベンジルピロリジンは１−ベンジル
−３−ヒドロキシイミノピロリジンの水素化により得ら
れる（日本特許公開番号7828161）。３−アミノ−１−
ベンジルピロリジンは１−ベンジル−３−フタルイミド
ピロリジンとヒドラジンとの反応によっても得られる
（ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
（J.Med.Chem.）、11、1034（1968））。３−アミノ−
１−ベンジルピロリジンの両方の製造方法とも必要な出
発物質を多段階合成で製造しなければならなずそれには
大量の物質損失が含まれるという欠点を共通して有して
いる（例えば米国特許3,691,197、ザ・ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、3
0、740（1965）参照）。
さらに、Ｎ−フェニルマレイミドをメチルアミンと反
応させて３−メチルアミノ−１−フェニルピロリジン−
2,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して３−メチルアミノ−１−フェニルピ
ロリジンを与えることも知られている（ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、1
0、1015（1967））。
３−ジメチルアミノピロリジンは、Ｎ−ベンジルマレ
イミドにジメチルアミンを添加して１−ベンジル−３−
ジメチルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、次に
水素化アルミニウムリチウム還元および接触水素化する
ことにより、得られる（ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロ
ッピアン・メディカル・ケミストリイ（Eur.J.Med.Che
m.）、13、479（1978））。
両方の窒素原子上に同一の置換基を有する３−アミノ
ピロリジン類は、1,2,4−トリ置換されたブタン類とア
ミン類との反応で得られる（ヨーロッパ特許0,218,24
9）。
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類を製造するた
めの１−ベンジル−Δ3−ピロリジン−2,5−ジオン類に
対する窒素親核的物質類の添加に関しては何も知られて
いない。
式（Ｉ） ［式中、 Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキル、好適にはＨまたはＣ
1-C6−アルキル、特にＨ、を示す］ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類が、式（II）
の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
（III）の窒素親核的物質（nucleophiles）と反応させ
て式（IV）の任意に置換されていてもよい３−アミノ−
１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、 ［式中、 Ｒ3およびＲ4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキル、好適にはＨまたはＣ
1-C6−アルキル、特にＨ、を示し、 Ｒ5はＨ、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR6を示し、ここでＲ6はＣ1-C6−アルキルま
たはフェニルであり、そして Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］ 、そしてＲ5≠Ｈである場合には保護基Ｒ5を次に***
（cleaving）して ［式中、 Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類（IVa）を与え、そしてカルボニル基の完全還元によ
り（III）を式（Ｉ）の３−アミノ−１−ベンジルピロ
リジン類に転化する ［式中、 Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］ ことにより、得られることを見いだした。
さらに、式（Ｖ）の３−アラルキルアミノ−１−ベン
ジルピロリジン類は式（IVb）の３−アラルキルアミノ
−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元によ
り得られることも見いだした。
［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は上記の意味を有するが、 Ｒ5はＨではない］ 本発明に従う方法の第一反応段階、すなわち式（II）
の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類に対す
る式（III）の窒素親核的物質の添加、は反応物類を溶
媒中でまたは溶媒の不存在下で−40℃〜＋200℃の温度
において一緒に反応させることにより実施される。溶媒
および反応温度の選択は出発物質の反応性および生成物
との副反応もしくは二次反応のし易さに依存している。
純粋形または混合物状で使用できる溶媒は下記のもの
である：脂肪族および芳香族炭化水素類、たとえばリグ
ロイン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびテ
トラリン、開鎖および環式エーテル類、例えばジエチル
エーテル、メチルターシャリー−ブチルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンおよびアニソール、塩素化された炭化水素類、例
えばクロロベンゼン、クロロホルムおよび1,2−ジクロ
ロエタン、エステル類、例えば蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸グリコールモノメチルエーテルおよび酢酸ｎ−
ブチル、並びに双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、Ｎ−メチル−カプロラクタム、テトラメチ
ル尿素およびスルホラン。
芳香族炭化水素類並びに環式および開鎖エーテル類並
びにそれらの混合物類が好適である。
Ｒ5≠Ｈである場合には反応物類を互いに化学量論的
またはほぼ化学量論的比で反応させるのが適している
が、Ｒ5＝Ｈである場合には過剰量のアンモニアが望ま
しい。
反応は、式（III）の窒素親核的物質を式（II）の１
−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンに双方の反応
関与物質を固体状もしくは溶液状で加える方法で、また
は最初に加えられてある式（III）の化合物に式（II）
の化合物を加えるような方法で、実施できる。しかしな
がら、両反応関与物質を同時に反応容器中に計量添加す
ることもできる。反応は大気圧下、減圧下および加圧下
で実施できる。
反応の実施方法は特に窒素親核的物質（III）の反応
性に依存しており、特にアンモニアを使用する場合（Ｒ
5≠Ｈ）には過剰のアンモニアを加えて型（IVa）の生成
物と式（II）の出発物質とのそれ以上の付加形での二付
き反応を減少させることが適している。
得られた式（IV）の置換された３−アミノ−１−ベン
ジルピロリジン−2,5−ジオン類の一部は公知である
が、それらは今までは異なる方法により製造されていた
（例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）、70、3778
（1948）、（J.Pharm.Sci.）、70、192（1981）参
照）。
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類（IVa）を製造するためには、付加反応において式（I
II）（Ｒ5＝Ｈ）の窒素親核的物質としてアンモニアを
使用した場合にはピロリジン−2,5−ジオン類（IV）の
３−アミノ置換基から保護基を***させる必要がある。
保護基の除去は接触水素化によりなされる。使用でき
る溶媒は、アルコール類、環式および開鎖エーテル類、
カルボン酸類、アルコール性塩酸、アルキル芳香族類お
よびそれらの混合物類または水との混合物類である。使
用される触媒は、０〜200℃の温度および１〜300バール
の水素圧における、パラジウム、並びに例えば活性炭、
白金、ラネーニッケルもしくはラネーコバルトの如き担
体上のパラジウムである。アルコール類またはエーテル
類が溶媒として好適に使用され、そして木炭上のパラジ
ウムが触媒として好適に使用される。
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類（Ｉ）を与え
るための（IVa）のカルボニル基の還元および式（Ｖ）
の３−アラルキルアミノ−１−ベンジルピロリジン類を
与えるための式（IVb）の３−アラルキルアミノ−１−
ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元は、接触水
素化により、または第３主族元素の水素化物もしくは複
合水素化物との反応により、実施できる。好適に使用さ
れる水素化物はルイス酸類もしくはルイス塩基類との複
合物の形状を含む水素化ホウ素であり、そして好適に使
用される複合水素化物は水素化ビス−（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムおよびホウ水素化ナトリウムであり、それらは
別のルイス酸類、例えば四塩化チタン、四塩化錫、三塩
化アルミニウム、三弗化ホウ素、三塩化鉄および五塩化
アンチモン、と共に使用することもまたは別のルイス酸
を用いずに使用することもできる。
還元は不活性有機溶媒中で、例えば環式もしくは開鎖
エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルターシャ
リー−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン、またはアルキル芳香族
類、例えばトルエン、キシレンおよびテトラリン、また
はそれらの混合物類中で、０〜200℃の温度において、
実施される。それより高い反応温度および短い反応時間
を得るには、水素化物または複合水素化物を用いる還元
を＞１バールの圧力において実施することもできる。
該方法の特定態様では、個々の中間生成物を単離せず
に各場合とも反応溶液状で次の段階で使用する。この簡
素化により、収率における化学的損失はなくなるかもし
くはほんの少量となり、しかも処理による損失は最終反
応段階にのみ限定される。この場合、使用できる溶媒は
全ての反応段階用に適しているもの、例えば環式および
開鎖エーテル類並びにアルキル芳香族類、である。
本発明に従う方法により式（Ｉ）の３−アミノ−１−
ベンジルピロリジン類がそのように良好な収率で製造で
きることは特別に驚異的なことである。特に、中間生成
物を単離せずに反応工程をそのように高い収率で実施で
きるということは予期できなかった。先行技術をみる
と、副反応および二次反応が収率の損失をもたらしそし
て単離を必要とする中間生成物による汚染を伴うことが
予期されるはずである。
すなわち、１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオ
ンに対する第一級アミン類の付加では開環を伴う二重付
加が室温においても生じてアミノ琥珀酸ジアミド類を与
えることが知られているため、例えば１−ベンジル−Δ
3−ピロリン−2,5−ジオンに対するベンジルアミンの付
加の場合には副反応もしくは二次反応として起きる開環
により収率の損失および生成物の汚染を生じることが予
期されるはずである（レビュー・ルメイン・デ・シミイ
（Revue Roumaine de Chimie）、15、253（1970））。
さらに、式（II）の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオン類に対する式（III）の窒素親核的物質類の
付加の場合には、式（IV）の付加生成物が式（II）の出
発化合物との別の付加反応に関与することが予期されて
いた（J.マーチ（March）、アドバンスト・オーガニッ
ク・ケミストリイ（Advanced Organic Chemistry）、68
9頁、３版、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（Joh
n Wiley ＆ Sons）、ニューヨーク、1985参照）。
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類（IVa）を与えるための式（IV）の保護基Ｒ5の除去の
場合には、特に反応溶液を次の反応段階で直ちに使用し
ようとすると困難が予測されていた。すなわち、例えば
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオンを
与えるための１−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリ
ジン−2,5−ジオンの脱ベンジル化においては、比較的
穏やかな条件下での水素化分解により時々アミド類中の
Ｎ−ベンジル基が分解されてしまうため、１−ベンジル
基の同時除去は除外できるものではない（ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Ch
em.）、27、3606（1962））。さらに、Ｎ−ベンジル基
の水素化分解より常に容易に実施できるカルボベンゾキ
シ保護基の除去の場合でさえ、３−ベンジル−８−カル
ボベンゾキシ−3,8−シアゾビシクロ［3.2.1］−2,4−
ジオンとの競合開環が観察されている（ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Che
m.）、26、2747（1961））。特に中間生成物を単離しな
い反応工程中における限定される溶媒選択のために接触
脱ベンジル化において特に過激な反応条件を使用しなけ
ればならない場合には、これらの副反応は困難をもたら
すであろうと予測されていた。
この理由は、ベンジルアミン類の水素化分解はしばし
ば遊離アミン類による触媒毒を防止するためにプロトン
性溶媒中で酸の存在下で実施されるからである（M.フラ
イフェルダー（Freifelder）、「実際の接触水素化（Pr
actical Catalytic Hydrogenation）」、39頁および414
頁、ウィリー・インターサイエンス（Wiley-Interscien
ce）、ニューヨーク、1971）。
本発明に従う方法は多くの利点を有する。該方法は例
えば出発物質として１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5
−ジオン類を使用し、それは無水マレイン酸または無水
シトラコン酸およびベンジルアミンから簡単な方法で得
られる（ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ（J.Org.Chem.）、25、1012-1015（196
0））。本発明に従う方法の反応段階はほとんどの場合
非常に良好な収率を与える。さらに、しばしば数個の反
応段階を同一溶媒中で中間生成物を処理せずに難なく実
施できる。
１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンを出発物
質として使用し、ベンジルアミンを窒素親核的物質とし
て使用し、水素化アルミニウムリチウムを還元剤として
使用し、そして木炭上のパラジウムを脱ベンジル化用に
使用する場合には、反応工程は下記の反応式により表わ
すことができる： 式（Ｉ）の化合物類は、抗バクテリア性キノロンカル
ボン酸誘導体類の合成用に必要な３−アミノピロリジン
または３−ターシャリー−ブチルオキシカルボニルアミ
ノピロリジンの製造用中間生成物として使用される（ヨ
ーロッパ特許153,163、ヨーロッパ特許218,249、ドイツ
特許3,601,517および米国特許4,382,937参照）。
実施例 実施例１ １−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリジン−2,5−
ジオン 37.4g（0.2モル）の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオンを最初に100mlのテトラヒドロフラン中に加
え、そして20℃において21.4g（0.2モル）のベンジルア
ミンをこの混合物に滴々添加して、温度を40℃に上昇さ
せた。撹拌をこの温度においてさらに１時間続け、そし
て次に溶媒を80℃の浴温を有する回転蒸発器中で６ミリ
バールにおいて除去した。これにより59.3gの固体が得
られ、それはガスクロマトグラフィーにより測定された
96％の生成物含有量を有していた。収率は理論値の97％
であり、そして融点は60〜63℃であった。
実施例２ １−ベンジル−３−ベンジルアミノ−３−メチルピロリ
ジン−2,5−ジオン 120.6g（0.6モル）のＮ−ベンジルシタラコンイミド
および65.2g（0.6モル）のベンジルアミンを600mlのテ
トラヒドロフラン中で16時間にわたり加熱還流した。溶
媒を次に蒸留除去し、そして残渣をシリカゲル上で酢酸
エチル−石油エーテル1:1を使用するクロマトグラフィ
ーにかけた。これにより76.2gの油が得られ、それはガ
スクロマトグラフィーによる分析後に93％強度であった
（収率、理論値の38％）。1 Ｈ−NMR（CDCl3）： 1.41（s,3H） （200 MHz、δＨ、ppm）1.85（s,1H）
2.69（2d,2H,J＝18Hz） 3.52（2d,2H,J＝11Hz） 4.68（s,2H） 7.2-7.4（m,10H） 実施例３ ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン 方法A: 56.5g（0.184モル）の95％強度１−ベンジル−３−ベ
ンジルアミノピロリジン−2,5−ジオンを700mlのエタノ
ール中に溶解させ、そして2gの木炭上パラジウム（５
％）を用いて70℃および60バールの水素圧力において４
時間にわたり水素化した。触媒を次に濾別し、濾液を濃
縮し、そして残渣を50℃/0.1ミリバールにおいて乾燥し
た。これにより36.2gの生成物が得られ、それはガスク
ロマトグラフィーにより測定した94％の含有量を有して
おり、そして理論値の91％の収率に相当していた。融点
は74〜77℃であった。
方法B: 1,500mlのテトラヒドロフランを最初に加え、そして
０℃においてアンモニアをそれが定置ドライアイスコン
デンサー中で液化するまで加えた。アンモニアを連続的
に加えながら、374g（２モル）の１−ベンジル−Δ3−
ピロリジン−2,5−ジオンを次に500mlのテトラヒドロフ
ラン中溶液状で混合物に滴々添加し、そして撹拌を０℃
において３時間続けた。溶液を回転蒸発器中で濃縮し、
そして残渣を２重量倍の酢酸エチル中に加えた。０℃に
おいて１日間放置した後に得られた結晶を吸引濾別し、
そして母液を2kgのシリカゲルに適用した。最初は酢酸
エチルを用いて、次に酢酸エチル／エタノール1:1を用
いて、溶離を行った。0.43のRF値（シリカゲル、酢酸エ
チル／エタノール1:1）を有する生成物だけを含有して
いる留分を一緒に濃縮した。これにより、185.7gの３−
アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン、融点7
3〜75℃、が得られた。
実施例４ ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン 方法A: 34g（0.9モル）の水素化アルミニウムリチウムを最初
に窒素下で500mlの無水テトラヒドロフラン中に加え、
そして80.8g（0.4モルの３−アミノ−１−ベンジルピロ
リジン−2,5−ジオンを400mlのテトラヒドロフラン中溶
液状で混合物に滴々添加した。混合物を次に20時間還流
した。120mlのテトラヒドロフラン中の34gの水、34gの1
0％強度水酸化カリウム溶液および136gの水を連続的に
混合物に滴々添加した。固体を吸引濾別し、THFで洗浄
し、250mlのテトラヒドロフラン中で充分沸騰させ、そ
して再び吸引濾別した。一緒にした濾液を回転蒸発器中
で濃縮し、そして残渣を減圧下で蒸留した。
沸点:78〜85℃/0.1〜0.2ミリバール、 収量:50.5g、ガスクロマトグラフィーによる分析後の生
成物含有量;92％（理論値の 66％）。
方法B: 中間生成物を単離せずに、１−ベンジル−Δ3−ピロ
リン−2,5−ジオン、アンモニアおよび水素化アルミニ
ウムリチウムから製造 300mlのテトラヒドロフランを最初に加え、そして０
℃においてアンモニアを気体が液化するまで定置ドライ
アイスコンデンサー中に加えた。同時にアンモニアを加
えながら、74.9g（0.4モル）の１−ベンジル−Δ3−ピ
ロリン−2,5−ジオンの100mlのTHF中溶液を次に混合物
に滴々滴加し、その後、撹拌を０℃において３時間続け
た。200mlのテトラヒドロフランを混合物から蒸留除去
し、そして残渣を窒素下で700mlのテトラヒドロフラン
中の34g（0.9モル）の水素化アルミニウムリチウムに加
えた。混合物を次に10時間還流し、120mlのテトラヒド
ロフラン中の34gの水、34gの10％強度水酸化ナトリウム
溶液および102gの水を連続的に用いて加水分解し、沈澱
を吸引濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を回
転蒸発器中で濃縮し、そして残渣を蒸留した。これによ
り21gの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーにより測定された94％の含有量を有しており、そして
それは理論値の28％の収率に相当していた。
方法C: １−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンおよびベ
ンジルアミンから、中間生成物を単離せずに、その後の
接触水素化および還元により製造 374g（２モル）の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5
−ジオンを２リットルのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、そして214g（２モル）のベンジルアミンをこの混合
物に０〜10℃において加えた。撹拌を室温においてさら
に１時間続けた。水素化を30gの木炭上５％パラジウム
を使用して90〜100℃および100バールの水素圧において
実施し、そして４時間後に完了させた。触媒を濾別し、
そして100mlのテトラヒドロフランで洗浄した。664gの
生成した溶液（ 得られた2,370gの28％）を３リットルのオートクレーブ
中で47.6g（1.25モル）の水素化アルミニウムリチウム
の700mlの無水テトラヒドロフラン中溶液にポンプで加
え、そして混合物を次に100℃に10時間加熱した。生成
した水素を除去しながら、420mlのテトラヒドロフラ
ン、168mlのテトラヒドロフラン中の48mlの水、48gの10
％強度水酸化カリウム溶液および143mlの水を連続的に
混合物中にポンプで加え、その後に混合物を圧力吸引フ
ィルターを通して濾過し、フィルターケーキをTHFで洗
浄し、500mlのTHFと共に充分沸騰させ、再び吸引濾別
し、そして一緒にした濾液を濃縮した。蒸留すると、7
0.2gの３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジ
オンが得られ、それは96.1％の含有量、75〜80℃/0.13
〜0.2ミリバールの沸点を有していた。これは１−ベン
ジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンを基にして68.4％の
収率に、または反応段階当たりで88.1％の平均収率に相
当していた。
実施例５ １−ベンジル−３−ベンジルアミノピロリジン 方法A: 1,000g（5.34モル）の１−ベンジル−Δ3−ピロリン
−2,5−ジオンを2.5リットルのテトラヒドロフラン中に
溶解させ、そして572g（5.34モル）のベンジルアミンを
10〜20℃において撹拌しながら添加した。混合物を室温
において24時間放置し、その後360gを生成した溶液（3,
848gの全重量）から除去し、そして38g（１モル）の水
素化アルミニウムリチウムの380mlの無水の脱水された
テトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を20時間還
流し、500mlのテトラヒドロフラン、120mlのテトラヒド
ロフラン中の38gの水、38gの10％強度水酸化カリウム溶
液および114gの水を次に連続的に混合物に加えた。塩を
吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣を蒸留した。
沸点:151〜164℃/0.19ミリバール、 収量:111.3g、ガスクロマトグラフィーによる分析後の
含有量;99.6％、これは１−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオンを基にした理論値の84％の収率に相当して
いた。
方法B: 方法Ａによりベンジルアミンおよび１−ベンジル−Δ
3−ピロリン−2,5−ジオンから得られた450gの溶液をオ
ートクレーブ中で47.6g（1.25モル）の水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて100℃において10時間にわたり還
元した。処理は実施例４の方法Ａ中の如く行われた。こ
れにより、144.1g（理論値の86％）の１−ベンジル−３
−ベンジルアミノピロリジンが得られた。
方法C: 56.7g（0.4モル）の三弗化ホウ素−ジエチルエーテル
付加物を窒素下で28.3g（0.75モル）のホウ水素化ナト
リウムの700mlのジエチレングリコールジメチルエーテ
ル中溶液に滴々添加した。０〜５℃において、216g（0.
3モル）の方法Ａにより得られた１−ベンジル−３−ベ
ンジルアミノピロリジン−2,5−ジオンのテトラヒドロ
フラン中溶液をこの混合物に滴々添加した。撹拌を100
℃において15時間続けた。223mlの6N塩酸を次に滴々添
加し、そして気体の発生が完了するまで混合物を100℃
に加熱した。冷却後に、混合物をさらに水で希釈し、そ
して水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを11にした。生
成した油をトルエン中に加え、トルエン層を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、そして溶媒を80℃/5ミリバールの
浴温において除去した。高真空蒸留により60.7gの生成
物が得られ、それの沸点は165-170℃/0.21ミリバールで
あり、理論値の74％の収率に相当する97.6％の含有量を
有していた。
実施例６ １−ベンジル−３−ベンジルアミノ−３−メチルピロリ
ジン 51gの93％純度１−ベンジル−３−ベンジルアミノ−
３−メチルピロリジン−2,5−ジオン（0.154モル）を33
0mlのジメトキシエタン中で12.4g（0.33モル）の水素化
アルミニウムリチウムを使用して還元した。処理は実施
例５のＡ中の如く行われた。
沸点:141〜143℃/0.13ミリバール。
収量:30.1g、ガスクロマトグラフィーによる分析後の含
有量;98.5％（ 理論値の69％）。
実施例７ ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン 4,151g（22.2モル）の１−ベンジル−Δ3−ピロリン
−2,5−ジオンを最初に10.4リットルのテトラヒドロフ
ラン（水含有量＜0.1％）中に加え、そして2,375g（22.
2モル）のベンジルアミンをこの溶液に10-30℃において
滴々添加した。撹拌を室温において一夜続け、混合物を
次に10リットルのテトラヒドロフラン（水含有量＜0.1
％）で希釈し、そして90-100℃および90-100バールにお
いて300gの木炭上５％パラジウムの上で水素化した。脱
ベンジル化を完了させるために、100gの触媒を水素吸収
の終了時に向かって混合物に再び加え、そして水素化を
上記の条件下で続けた。触媒を次に濾別し、そして1.5
リットルのテトラヒドロフラン（水含有量＜0.1％）で
洗浄した。
130リットルの撹拌されているオートクレーブ中で、
濾液（270g 0.26モルの試料を除く）および７リットルのテトラヒド
ロフラン（水含有量＜0.1％）を、最初に加えられた18.
5kg（48.7モル）の10％強度水素化アルミニウムリチウ
ムのテトラヒドロフラン中溶液に20℃においてポンプで
加え、そして全体に２リットルのテトラヒドロフラン
（水含有量＜0.1％）を流した。混合物を次に100℃に10
時間加熱し、水素圧を解放し、そして16.8リットルのテ
トラヒドロフラン、5.5リットルのテトラヒドロフラン
中の1,850mlの水、1,850mlの10％強度水酸化カリウム溶
液および5.5リットルの水を混合物に20-30℃においてポ
ンプで加えた。一定圧力が得られるまで混合物を撹拌
し、水素圧を解放し、そして反応混合物を濾過した。フ
ィルターケーキをテトラヒドロフランと共に充分沸騰さ
せ、再び濾過し、そして一緒にした濾液を回転蒸発器中
で濃縮した。残渣（3,840g）を高真空中でカラムを用い
ずにそして分別せずに蒸留すると3,336gの粗製蒸留物が
得られ、それを60cmのビグルーカラム上で蒸留して3,13
1gの生成物（沸点94-96℃/0.18ミリバール）を与え、そ
れはガスクロマトグラフィーにより測定された96.7％の
含有量を有していた。これは、１−ベンジル−Δ3−ピ
ロリン−2,5−ジオンを基にして78.3％の収率に、また
は反応段階当たりで92.2％の平均収率に相当していた。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
1.式（Ｉ） ［式中、 Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式（II） ［式中、 Ｒ3およびＲ4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
（III） Ｒ5NH2 （III） ［式中、 Ｒ5はＨ、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR6を示し、ここでＲ6はＣ1-C6−アルキルま
たはフェニルである］ の窒素親核的物質と反応させて式（IV） ［式中、 Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］ の任意に置換されていてもよい３−アミノ−１−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、そしてＲ5≠Ｈで
ある場合には保護基Ｒ5を次に分解して式（IVa） の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式
（Ｉ）の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類に転化
することを特徴とする方法。
2.式（Ｖ） ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は上記１に記載の意味を有する
が、Ｒ5≠Ｈである］ の化合物類の製造方法において、式（IVb） の化合物類を、接触的にまたは元素の周期律表の第３主
族の水素化物もしくは複合水素化物との反応により、水
素化することを特徴とする方法。
3.使用される還元剤が、ルイス酸を転化しながらのもし
くは添加しない、水素化ホウ素、水素化ビス−（２−メ
トキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムまたはホウ水素化ナトリウムであることを特徴
とする、上記１および２に記載の方法。
4.還元をエーテル中もしくはアルキル−芳香族中または
それらの混合物中で実施することを特徴とする、上記１
〜３に記載の方法。
5.置換基Ｒ1〜Ｒ4が水素を示すことを特徴とする、上記
１〜４に記載の方法。
6.反応工程を中間生成物を単離せずに実施することを特
徴とする、上記５に記載の方法。
7.1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンをベンジ
ルアミンと反応させ、生成物を接触水素化により脱ベン
ジル化して選択的に３−アミノ−１−ベンジルピロリジ
ン−2,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリ
チウムまたはホウ水素化ナトリウム／ルイス酸を使用し
て還元することを特徴とする、３−アミノ−１−ベンジ
ルピロリジンの製造方法。
8.反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開鎖エ
ーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素化
触媒として使用することを特徴とする、上記７に記載の
方法。
9.1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンをベンジ
ルアミンと反応させて１−ベンジル−３−ベンジルアミ
ノピロリジン−2,5−ジオンを与え、それを水素化アル
ミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム／ルイス
酸を使用して還元することを特徴とする、１−ベンジル
−３−ベンジルアミノピロリジンの製造方法。
10.反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開鎖
エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素
化触媒として使用することを特徴とする、上記９に記載
の方法。

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、 Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異なっており、そし
    てそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類の製造方法に
    おいて、式（II） ［式中、 Ｒ3およびＲ4は同一であるかまたは異なっており、そし
    てそれぞれがＨまたはアルキルを示す］ の１−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
    （III） Ｒ5NH2 （III） ［式中、 Ｒ5はＨ、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
    ニル−CHR6を示し、ここでＲ6はＣ1-C6−アルキルまた
    はフェニルである］ の窒素親核的物質と反応させて式（IV） ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は上記の意味を有する］ の任意に置換されていてもよい３−アミノ−１−ベンジ
    ルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、そしてＲ5≠Ｈで
    ある場合には保護基Ｒ5を次に***させて式（IVa） の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
    類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式
    （Ｉ）の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン類に変え
    ることを特徴とする方法。
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