JP2505550B2 - 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法 - Google Patents
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、3−および/または4−位置において並び
にアミン基のところで置換されていてもよい一部は公知
である3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の新規な
製造方法に関するものである。
にアミン基のところで置換されていてもよい一部は公知
である3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の新規な
製造方法に関するものである。
3−アリールアミノピロリジン類が対応する3−アク
リールアミノ−1−ベンジルピロリジン類の水素化分解
的脱ベンジル化により得られることはすでに公知であ
る。これらのピロリジン類はアニリン類と1−ベンジル
−3−クロロ−または1−ベンジル−3−トシル−オキ
シピロリジン類との反応により得られる(ザ・ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J.Med.Che
m.)、10、1015(1967))。
リールアミノ−1−ベンジルピロリジン類の水素化分解
的脱ベンジル化により得られることはすでに公知であ
る。これらのピロリジン類はアニリン類と1−ベンジル
−3−クロロ−または1−ベンジル−3−トシル−オキ
シピロリジン類との反応により得られる(ザ・ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリイ(J.Med.Che
m.)、10、1015(1967))。
1−ベンジル−3−(N−エチル−N−メチルアミ
ノ)−ピロリジンは、3−アセチルアミノ−1−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオンの水素化アルミニウムリチ
ウム還元およびその後のホルムアルデヒドを用いるメチ
ル化により、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(J.Med.Chem.)、20、801(197
7))。
ノ)−ピロリジンは、3−アセチルアミノ−1−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオンの水素化アルミニウムリチ
ウム還元およびその後のホルムアルデヒドを用いるメチ
ル化により、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ(J.Med.Chem.)、20、801(197
7))。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジンは1−ベンジル
−3−ヒドロキシイミノピロリジンの水素化により得ら
れる(日本特許公開番号7828161)。3−アミノ−1−
ベンジルピロリジンは1−ベンジル−3−フタルイミド
ピロリジンとヒドラジンとの反応によっても得られる
(ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
(J.Med.Chem.)、11、1034(1968))。3−アミノ−
1−ベンジルピロリジンの両方の製造方法とも必要な出
発物質を多段階合成で製造しなければならなずそれには
大量の物質損失が含まれるという欠点を共通して有して
いる(例えば米国特許3,691,197、ザ・ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリイ(J.Org.Chem.)、3
0、740(1965)参照)。
−3−ヒドロキシイミノピロリジンの水素化により得ら
れる(日本特許公開番号7828161)。3−アミノ−1−
ベンジルピロリジンは1−ベンジル−3−フタルイミド
ピロリジンとヒドラジンとの反応によっても得られる
(ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
(J.Med.Chem.)、11、1034(1968))。3−アミノ−
1−ベンジルピロリジンの両方の製造方法とも必要な出
発物質を多段階合成で製造しなければならなずそれには
大量の物質損失が含まれるという欠点を共通して有して
いる(例えば米国特許3,691,197、ザ・ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリイ(J.Org.Chem.)、3
0、740(1965)参照)。
さらに、N−フェニルマレイミドをメチルアミンと反
応させて3−メチルアミノ−1−フェニルピロリジン−
2,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して3−メチルアミノ−1−フェニルピ
ロリジンを与えることも知られている(ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ(J.Med.Chem.)、1
0、1015(1967))。
応させて3−メチルアミノ−1−フェニルピロリジン−
2,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して3−メチルアミノ−1−フェニルピ
ロリジンを与えることも知られている(ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ(J.Med.Chem.)、1
0、1015(1967))。
3−ジメチルアミノピロリジンは、N−ベンジルマレ
イミドにジメチルアミンを添加して1−ベンジル−3−
ジメチルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、次に
水素化アルミニウムリチウム還元および接触水素化する
ことにより、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロ
ッピアン・メディカル・ケミストリイ(Eur.J.Med.Che
m.)、13、479(1978))。
イミドにジメチルアミンを添加して1−ベンジル−3−
ジメチルアミノピロリジン−2,5−ジオンを与え、次に
水素化アルミニウムリチウム還元および接触水素化する
ことにより、得られる(ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロ
ッピアン・メディカル・ケミストリイ(Eur.J.Med.Che
m.)、13、479(1978))。
両方の窒素原子上に同一の置換基を有する3−アミノ
ピロリジン類は、1,2,4−トリ置換されたブタン類とア
ミン類との反応で得られる(ヨーロッパ特許0,218,24
9)。
ピロリジン類は、1,2,4−トリ置換されたブタン類とア
ミン類との反応で得られる(ヨーロッパ特許0,218,24
9)。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類を製造するた
めの1−ベンジル−Δ3−ピロリジン−2,5−ジオン類に
対する窒素親核的物質類の添加に関しては何も知られて
いない。
めの1−ベンジル−Δ3−ピロリジン−2,5−ジオン類に
対する窒素親核的物質類の添加に関しては何も知られて
いない。
式(I) [式中、 R1およびR2は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
1-C6−アルキル、特にH、を示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類が、式(II)
の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
(III)の窒素親核的物質(nucleophiles)と反応させ
て式(IV)の任意に置換されていてもよい3−アミノ−
1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、 [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
1-C6−アルキル、特にH、を示し、 R5はH、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR6を示し、ここでR6はC1-C6−アルキルま
たはフェニルであり、そして R1およびR2は上記の意味を有する] 、そしてR5≠Hである場合には保護基R5を次に***
(cleaving)して [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類(IVa)を与え、そしてカルボニル基の完全還元によ
り(III)を式(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロ
リジン類に転化する [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する] ことにより、得られることを見いだした。
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
1-C6−アルキル、特にH、を示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類が、式(II)
の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
(III)の窒素親核的物質(nucleophiles)と反応させ
て式(IV)の任意に置換されていてもよい3−アミノ−
1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、 [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキル、好適にはHまたはC
1-C6−アルキル、特にH、を示し、 R5はH、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR6を示し、ここでR6はC1-C6−アルキルま
たはフェニルであり、そして R1およびR2は上記の意味を有する] 、そしてR5≠Hである場合には保護基R5を次に***
(cleaving)して [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類(IVa)を与え、そしてカルボニル基の完全還元によ
り(III)を式(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロ
リジン類に転化する [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する] ことにより、得られることを見いだした。
さらに、式(V)の3−アラルキルアミノ−1−ベン
ジルピロリジン類は式(IVb)の3−アラルキルアミノ
−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元によ
り得られることも見いだした。
ジルピロリジン類は式(IVb)の3−アラルキルアミノ
−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元によ
り得られることも見いだした。
[式中、 R1、R2およびR5は上記の意味を有するが、 R5はHではない] 本発明に従う方法の第一反応段階、すなわち式(II)
の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類に対す
る式(III)の窒素親核的物質の添加、は反応物類を溶
媒中でまたは溶媒の不存在下で−40℃〜+200℃の温度
において一緒に反応させることにより実施される。溶媒
および反応温度の選択は出発物質の反応性および生成物
との副反応もしくは二次反応のし易さに依存している。
の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類に対す
る式(III)の窒素親核的物質の添加、は反応物類を溶
媒中でまたは溶媒の不存在下で−40℃〜+200℃の温度
において一緒に反応させることにより実施される。溶媒
および反応温度の選択は出発物質の反応性および生成物
との副反応もしくは二次反応のし易さに依存している。
純粋形または混合物状で使用できる溶媒は下記のもの
である:脂肪族および芳香族炭化水素類、たとえばリグ
ロイン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびテ
トラリン、開鎖および環式エーテル類、例えばジエチル
エーテル、メチルターシャリー−ブチルエーテル、ジ−
n−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンおよびアニソール、塩素化された炭化水素類、例
えばクロロベンゼン、クロロホルムおよび1,2−ジクロ
ロエタン、エステル類、例えば蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸グリコールモノメチルエーテルおよび酢酸n−
ブチル、並びに双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピ
ロリジノン、N−メチル−カプロラクタム、テトラメチ
ル尿素およびスルホラン。
である:脂肪族および芳香族炭化水素類、たとえばリグ
ロイン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびテ
トラリン、開鎖および環式エーテル類、例えばジエチル
エーテル、メチルターシャリー−ブチルエーテル、ジ−
n−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンおよびアニソール、塩素化された炭化水素類、例
えばクロロベンゼン、クロロホルムおよび1,2−ジクロ
ロエタン、エステル類、例えば蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸グリコールモノメチルエーテルおよび酢酸n−
ブチル、並びに双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピ
ロリジノン、N−メチル−カプロラクタム、テトラメチ
ル尿素およびスルホラン。
芳香族炭化水素類並びに環式および開鎖エーテル類並
びにそれらの混合物類が好適である。
びにそれらの混合物類が好適である。
R5≠Hである場合には反応物類を互いに化学量論的
またはほぼ化学量論的比で反応させるのが適している
が、R5=Hである場合には過剰量のアンモニアが望ま
しい。
またはほぼ化学量論的比で反応させるのが適している
が、R5=Hである場合には過剰量のアンモニアが望ま
しい。
反応は、式(III)の窒素親核的物質を式(II)の1
−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンに双方の反応
関与物質を固体状もしくは溶液状で加える方法で、また
は最初に加えられてある式(III)の化合物に式(II)
の化合物を加えるような方法で、実施できる。しかしな
がら、両反応関与物質を同時に反応容器中に計量添加す
ることもできる。反応は大気圧下、減圧下および加圧下
で実施できる。
−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンに双方の反応
関与物質を固体状もしくは溶液状で加える方法で、また
は最初に加えられてある式(III)の化合物に式(II)
の化合物を加えるような方法で、実施できる。しかしな
がら、両反応関与物質を同時に反応容器中に計量添加す
ることもできる。反応は大気圧下、減圧下および加圧下
で実施できる。
反応の実施方法は特に窒素親核的物質(III)の反応
性に依存しており、特にアンモニアを使用する場合(R
5≠H)には過剰のアンモニアを加えて型(IVa)の生成
物と式(II)の出発物質とのそれ以上の付加形での二付
き反応を減少させることが適している。
性に依存しており、特にアンモニアを使用する場合(R
5≠H)には過剰のアンモニアを加えて型(IVa)の生成
物と式(II)の出発物質とのそれ以上の付加形での二付
き反応を減少させることが適している。
得られた式(IV)の置換された3−アミノ−1−ベン
ジルピロリジン−2,5−ジオン類の一部は公知である
が、それらは今までは異なる方法により製造されていた
(例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ(J.Amer.Chem.Soc.)、70、3778
(1948)、(J.Pharm.Sci.)、70、192(1981)参
照)。
ジルピロリジン−2,5−ジオン類の一部は公知である
が、それらは今までは異なる方法により製造されていた
(例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ(J.Amer.Chem.Soc.)、70、3778
(1948)、(J.Pharm.Sci.)、70、192(1981)参
照)。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類(IVa)を製造するためには、付加反応において式(I
II)(R5=H)の窒素親核的物質としてアンモニアを
使用した場合にはピロリジン−2,5−ジオン類(IV)の
3−アミノ置換基から保護基を***させる必要がある。
類(IVa)を製造するためには、付加反応において式(I
II)(R5=H)の窒素親核的物質としてアンモニアを
使用した場合にはピロリジン−2,5−ジオン類(IV)の
3−アミノ置換基から保護基を***させる必要がある。
保護基の除去は接触水素化によりなされる。使用でき
る溶媒は、アルコール類、環式および開鎖エーテル類、
カルボン酸類、アルコール性塩酸、アルキル芳香族類お
よびそれらの混合物類または水との混合物類である。使
用される触媒は、0〜200℃の温度および1〜300バール
の水素圧における、パラジウム、並びに例えば活性炭、
白金、ラネーニッケルもしくはラネーコバルトの如き担
体上のパラジウムである。アルコール類またはエーテル
類が溶媒として好適に使用され、そして木炭上のパラジ
ウムが触媒として好適に使用される。
る溶媒は、アルコール類、環式および開鎖エーテル類、
カルボン酸類、アルコール性塩酸、アルキル芳香族類お
よびそれらの混合物類または水との混合物類である。使
用される触媒は、0〜200℃の温度および1〜300バール
の水素圧における、パラジウム、並びに例えば活性炭、
白金、ラネーニッケルもしくはラネーコバルトの如き担
体上のパラジウムである。アルコール類またはエーテル
類が溶媒として好適に使用され、そして木炭上のパラジ
ウムが触媒として好適に使用される。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類(I)を与え
るための(IVa)のカルボニル基の還元および式(V)
の3−アラルキルアミノ−1−ベンジルピロリジン類を
与えるための式(IVb)の3−アラルキルアミノ−1−
ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元は、接触水
素化により、または第3主族元素の水素化物もしくは複
合水素化物との反応により、実施できる。好適に使用さ
れる水素化物はルイス酸類もしくはルイス塩基類との複
合物の形状を含む水素化ホウ素であり、そして好適に使
用される複合水素化物は水素化ビス−(2−メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムおよびホウ水素化ナトリウムであり、それらは
別のルイス酸類、例えば四塩化チタン、四塩化錫、三塩
化アルミニウム、三弗化ホウ素、三塩化鉄および五塩化
アンチモン、と共に使用することもまたは別のルイス酸
を用いずに使用することもできる。
るための(IVa)のカルボニル基の還元および式(V)
の3−アラルキルアミノ−1−ベンジルピロリジン類を
与えるための式(IVb)の3−アラルキルアミノ−1−
ベンジルピロリジン−2,5−ジオン類の還元は、接触水
素化により、または第3主族元素の水素化物もしくは複
合水素化物との反応により、実施できる。好適に使用さ
れる水素化物はルイス酸類もしくはルイス塩基類との複
合物の形状を含む水素化ホウ素であり、そして好適に使
用される複合水素化物は水素化ビス−(2−メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムおよびホウ水素化ナトリウムであり、それらは
別のルイス酸類、例えば四塩化チタン、四塩化錫、三塩
化アルミニウム、三弗化ホウ素、三塩化鉄および五塩化
アンチモン、と共に使用することもまたは別のルイス酸
を用いずに使用することもできる。
還元は不活性有機溶媒中で、例えば環式もしくは開鎖
エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルターシャ
リー−ブチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン、またはアルキル芳香族
類、例えばトルエン、キシレンおよびテトラリン、また
はそれらの混合物類中で、0〜200℃の温度において、
実施される。それより高い反応温度および短い反応時間
を得るには、水素化物または複合水素化物を用いる還元
を>1バールの圧力において実施することもできる。
エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルターシャ
リー−ブチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン、またはアルキル芳香族
類、例えばトルエン、キシレンおよびテトラリン、また
はそれらの混合物類中で、0〜200℃の温度において、
実施される。それより高い反応温度および短い反応時間
を得るには、水素化物または複合水素化物を用いる還元
を>1バールの圧力において実施することもできる。
該方法の特定態様では、個々の中間生成物を単離せず
に各場合とも反応溶液状で次の段階で使用する。この簡
素化により、収率における化学的損失はなくなるかもし
くはほんの少量となり、しかも処理による損失は最終反
応段階にのみ限定される。この場合、使用できる溶媒は
全ての反応段階用に適しているもの、例えば環式および
開鎖エーテル類並びにアルキル芳香族類、である。
に各場合とも反応溶液状で次の段階で使用する。この簡
素化により、収率における化学的損失はなくなるかもし
くはほんの少量となり、しかも処理による損失は最終反
応段階にのみ限定される。この場合、使用できる溶媒は
全ての反応段階用に適しているもの、例えば環式および
開鎖エーテル類並びにアルキル芳香族類、である。
本発明に従う方法により式(I)の3−アミノ−1−
ベンジルピロリジン類がそのように良好な収率で製造で
きることは特別に驚異的なことである。特に、中間生成
物を単離せずに反応工程をそのように高い収率で実施で
きるということは予期できなかった。先行技術をみる
と、副反応および二次反応が収率の損失をもたらしそし
て単離を必要とする中間生成物による汚染を伴うことが
予期されるはずである。
ベンジルピロリジン類がそのように良好な収率で製造で
きることは特別に驚異的なことである。特に、中間生成
物を単離せずに反応工程をそのように高い収率で実施で
きるということは予期できなかった。先行技術をみる
と、副反応および二次反応が収率の損失をもたらしそし
て単離を必要とする中間生成物による汚染を伴うことが
予期されるはずである。
すなわち、1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオ
ンに対する第一級アミン類の付加では開環を伴う二重付
加が室温においても生じてアミノ琥珀酸ジアミド類を与
えることが知られているため、例えば1−ベンジル−Δ
3−ピロリン−2,5−ジオンに対するベンジルアミンの付
加の場合には副反応もしくは二次反応として起きる開環
により収率の損失および生成物の汚染を生じることが予
期されるはずである(レビュー・ルメイン・デ・シミイ
(Revue Roumaine de Chimie)、15、253(1970))。
ンに対する第一級アミン類の付加では開環を伴う二重付
加が室温においても生じてアミノ琥珀酸ジアミド類を与
えることが知られているため、例えば1−ベンジル−Δ
3−ピロリン−2,5−ジオンに対するベンジルアミンの付
加の場合には副反応もしくは二次反応として起きる開環
により収率の損失および生成物の汚染を生じることが予
期されるはずである(レビュー・ルメイン・デ・シミイ
(Revue Roumaine de Chimie)、15、253(1970))。
さらに、式(II)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオン類に対する式(III)の窒素親核的物質類の
付加の場合には、式(IV)の付加生成物が式(II)の出
発化合物との別の付加反応に関与することが予期されて
いた(J.マーチ(March)、アドバンスト・オーガニッ
ク・ケミストリイ(Advanced Organic Chemistry)、68
9頁、3版、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ(Joh
n Wiley & Sons)、ニューヨーク、1985参照)。
2,5−ジオン類に対する式(III)の窒素親核的物質類の
付加の場合には、式(IV)の付加生成物が式(II)の出
発化合物との別の付加反応に関与することが予期されて
いた(J.マーチ(March)、アドバンスト・オーガニッ
ク・ケミストリイ(Advanced Organic Chemistry)、68
9頁、3版、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ(Joh
n Wiley & Sons)、ニューヨーク、1985参照)。
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類(IVa)を与えるための式(IV)の保護基R5の除去の
場合には、特に反応溶液を次の反応段階で直ちに使用し
ようとすると困難が予測されていた。すなわち、例えば
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオンを
与えるための1−ベンジル−3−ベンジルアミノピロリ
ジン−2,5−ジオンの脱ベンジル化においては、比較的
穏やかな条件下での水素化分解により時々アミド類中の
N−ベンジル基が分解されてしまうため、1−ベンジル
基の同時除去は除外できるものではない(ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J.Org.Ch
em.)、27、3606(1962))。さらに、N−ベンジル基
の水素化分解より常に容易に実施できるカルボベンゾキ
シ保護基の除去の場合でさえ、3−ベンジル−8−カル
ボベンゾキシ−3,8−シアゾビシクロ[3.2.1]−2,4−
ジオンとの競合開環が観察されている(ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J.Org.Che
m.)、26、2747(1961))。特に中間生成物を単離しな
い反応工程中における限定される溶媒選択のために接触
脱ベンジル化において特に過激な反応条件を使用しなけ
ればならない場合には、これらの副反応は困難をもたら
すであろうと予測されていた。
類(IVa)を与えるための式(IV)の保護基R5の除去の
場合には、特に反応溶液を次の反応段階で直ちに使用し
ようとすると困難が予測されていた。すなわち、例えば
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオンを
与えるための1−ベンジル−3−ベンジルアミノピロリ
ジン−2,5−ジオンの脱ベンジル化においては、比較的
穏やかな条件下での水素化分解により時々アミド類中の
N−ベンジル基が分解されてしまうため、1−ベンジル
基の同時除去は除外できるものではない(ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J.Org.Ch
em.)、27、3606(1962))。さらに、N−ベンジル基
の水素化分解より常に容易に実施できるカルボベンゾキ
シ保護基の除去の場合でさえ、3−ベンジル−8−カル
ボベンゾキシ−3,8−シアゾビシクロ[3.2.1]−2,4−
ジオンとの競合開環が観察されている(ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J.Org.Che
m.)、26、2747(1961))。特に中間生成物を単離しな
い反応工程中における限定される溶媒選択のために接触
脱ベンジル化において特に過激な反応条件を使用しなけ
ればならない場合には、これらの副反応は困難をもたら
すであろうと予測されていた。
この理由は、ベンジルアミン類の水素化分解はしばし
ば遊離アミン類による触媒毒を防止するためにプロトン
性溶媒中で酸の存在下で実施されるからである(M.フラ
イフェルダー(Freifelder)、「実際の接触水素化(Pr
actical Catalytic Hydrogenation)」、39頁および414
頁、ウィリー・インターサイエンス(Wiley-Interscien
ce)、ニューヨーク、1971)。
ば遊離アミン類による触媒毒を防止するためにプロトン
性溶媒中で酸の存在下で実施されるからである(M.フラ
イフェルダー(Freifelder)、「実際の接触水素化(Pr
actical Catalytic Hydrogenation)」、39頁および414
頁、ウィリー・インターサイエンス(Wiley-Interscien
ce)、ニューヨーク、1971)。
本発明に従う方法は多くの利点を有する。該方法は例
えば出発物質として1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5
−ジオン類を使用し、それは無水マレイン酸または無水
シトラコン酸およびベンジルアミンから簡単な方法で得
られる(ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ(J.Org.Chem.)、25、1012-1015(196
0))。本発明に従う方法の反応段階はほとんどの場合
非常に良好な収率を与える。さらに、しばしば数個の反
応段階を同一溶媒中で中間生成物を処理せずに難なく実
施できる。
えば出発物質として1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5
−ジオン類を使用し、それは無水マレイン酸または無水
シトラコン酸およびベンジルアミンから簡単な方法で得
られる(ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ(J.Org.Chem.)、25、1012-1015(196
0))。本発明に従う方法の反応段階はほとんどの場合
非常に良好な収率を与える。さらに、しばしば数個の反
応段階を同一溶媒中で中間生成物を処理せずに難なく実
施できる。
1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンを出発物
質として使用し、ベンジルアミンを窒素親核的物質とし
て使用し、水素化アルミニウムリチウムを還元剤として
使用し、そして木炭上のパラジウムを脱ベンジル化用に
使用する場合には、反応工程は下記の反応式により表わ
すことができる: 式(I)の化合物類は、抗バクテリア性キノロンカル
ボン酸誘導体類の合成用に必要な3−アミノピロリジン
または3−ターシャリー−ブチルオキシカルボニルアミ
ノピロリジンの製造用中間生成物として使用される(ヨ
ーロッパ特許153,163、ヨーロッパ特許218,249、ドイツ
特許3,601,517および米国特許4,382,937参照)。
質として使用し、ベンジルアミンを窒素親核的物質とし
て使用し、水素化アルミニウムリチウムを還元剤として
使用し、そして木炭上のパラジウムを脱ベンジル化用に
使用する場合には、反応工程は下記の反応式により表わ
すことができる: 式(I)の化合物類は、抗バクテリア性キノロンカル
ボン酸誘導体類の合成用に必要な3−アミノピロリジン
または3−ターシャリー−ブチルオキシカルボニルアミ
ノピロリジンの製造用中間生成物として使用される(ヨ
ーロッパ特許153,163、ヨーロッパ特許218,249、ドイツ
特許3,601,517および米国特許4,382,937参照)。
実施例 実施例1 1−ベンジル−3−ベンジルアミノピロリジン−2,5−
ジオン 37.4g(0.2モル)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオンを最初に100mlのテトラヒドロフラン中に加
え、そして20℃において21.4g(0.2モル)のベンジルア
ミンをこの混合物に滴々添加して、温度を40℃に上昇さ
せた。撹拌をこの温度においてさらに1時間続け、そし
て次に溶媒を80℃の浴温を有する回転蒸発器中で6ミリ
バールにおいて除去した。これにより59.3gの固体が得
られ、それはガスクロマトグラフィーにより測定された
96%の生成物含有量を有していた。収率は理論値の97%
であり、そして融点は60〜63℃であった。
ジオン 37.4g(0.2モル)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオンを最初に100mlのテトラヒドロフラン中に加
え、そして20℃において21.4g(0.2モル)のベンジルア
ミンをこの混合物に滴々添加して、温度を40℃に上昇さ
せた。撹拌をこの温度においてさらに1時間続け、そし
て次に溶媒を80℃の浴温を有する回転蒸発器中で6ミリ
バールにおいて除去した。これにより59.3gの固体が得
られ、それはガスクロマトグラフィーにより測定された
96%の生成物含有量を有していた。収率は理論値の97%
であり、そして融点は60〜63℃であった。
実施例2 1−ベンジル−3−ベンジルアミノ−3−メチルピロリ
ジン−2,5−ジオン 120.6g(0.6モル)のN−ベンジルシタラコンイミド
および65.2g(0.6モル)のベンジルアミンを600mlのテ
トラヒドロフラン中で16時間にわたり加熱還流した。溶
媒を次に蒸留除去し、そして残渣をシリカゲル上で酢酸
エチル−石油エーテル1:1を使用するクロマトグラフィ
ーにかけた。これにより76.2gの油が得られ、それはガ
スクロマトグラフィーによる分析後に93%強度であった
(収率、理論値の38%)。1 H−NMR(CDCl3): 1.41(s,3H) (200 MHz、δH、ppm)1.85(s,1H)
2.69(2d,2H,J=18Hz) 3.52(2d,2H,J=11Hz) 4.68(s,2H) 7.2-7.4(m,10H) 実施例3 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン 方法A: 56.5g(0.184モル)の95%強度1−ベンジル−3−ベ
ンジルアミノピロリジン−2,5−ジオンを700mlのエタノ
ール中に溶解させ、そして2gの木炭上パラジウム(5
%)を用いて70℃および60バールの水素圧力において4
時間にわたり水素化した。触媒を次に濾別し、濾液を濃
縮し、そして残渣を50℃/0.1ミリバールにおいて乾燥し
た。これにより36.2gの生成物が得られ、それはガスク
ロマトグラフィーにより測定した94%の含有量を有して
おり、そして理論値の91%の収率に相当していた。融点
は74〜77℃であった。
ジン−2,5−ジオン 120.6g(0.6モル)のN−ベンジルシタラコンイミド
および65.2g(0.6モル)のベンジルアミンを600mlのテ
トラヒドロフラン中で16時間にわたり加熱還流した。溶
媒を次に蒸留除去し、そして残渣をシリカゲル上で酢酸
エチル−石油エーテル1:1を使用するクロマトグラフィ
ーにかけた。これにより76.2gの油が得られ、それはガ
スクロマトグラフィーによる分析後に93%強度であった
(収率、理論値の38%)。1 H−NMR(CDCl3): 1.41(s,3H) (200 MHz、δH、ppm)1.85(s,1H)
2.69(2d,2H,J=18Hz) 3.52(2d,2H,J=11Hz) 4.68(s,2H) 7.2-7.4(m,10H) 実施例3 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン 方法A: 56.5g(0.184モル)の95%強度1−ベンジル−3−ベ
ンジルアミノピロリジン−2,5−ジオンを700mlのエタノ
ール中に溶解させ、そして2gの木炭上パラジウム(5
%)を用いて70℃および60バールの水素圧力において4
時間にわたり水素化した。触媒を次に濾別し、濾液を濃
縮し、そして残渣を50℃/0.1ミリバールにおいて乾燥し
た。これにより36.2gの生成物が得られ、それはガスク
ロマトグラフィーにより測定した94%の含有量を有して
おり、そして理論値の91%の収率に相当していた。融点
は74〜77℃であった。
方法B: 1,500mlのテトラヒドロフランを最初に加え、そして
0℃においてアンモニアをそれが定置ドライアイスコン
デンサー中で液化するまで加えた。アンモニアを連続的
に加えながら、374g(2モル)の1−ベンジル−Δ3−
ピロリジン−2,5−ジオンを次に500mlのテトラヒドロフ
ラン中溶液状で混合物に滴々添加し、そして撹拌を0℃
において3時間続けた。溶液を回転蒸発器中で濃縮し、
そして残渣を2重量倍の酢酸エチル中に加えた。0℃に
おいて1日間放置した後に得られた結晶を吸引濾別し、
そして母液を2kgのシリカゲルに適用した。最初は酢酸
エチルを用いて、次に酢酸エチル/エタノール1:1を用
いて、溶離を行った。0.43のRF値(シリカゲル、酢酸エ
チル/エタノール1:1)を有する生成物だけを含有して
いる留分を一緒に濃縮した。これにより、185.7gの3−
アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン、融点7
3〜75℃、が得られた。
0℃においてアンモニアをそれが定置ドライアイスコン
デンサー中で液化するまで加えた。アンモニアを連続的
に加えながら、374g(2モル)の1−ベンジル−Δ3−
ピロリジン−2,5−ジオンを次に500mlのテトラヒドロフ
ラン中溶液状で混合物に滴々添加し、そして撹拌を0℃
において3時間続けた。溶液を回転蒸発器中で濃縮し、
そして残渣を2重量倍の酢酸エチル中に加えた。0℃に
おいて1日間放置した後に得られた結晶を吸引濾別し、
そして母液を2kgのシリカゲルに適用した。最初は酢酸
エチルを用いて、次に酢酸エチル/エタノール1:1を用
いて、溶離を行った。0.43のRF値(シリカゲル、酢酸エ
チル/エタノール1:1)を有する生成物だけを含有して
いる留分を一緒に濃縮した。これにより、185.7gの3−
アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン、融点7
3〜75℃、が得られた。
実施例4 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン 方法A: 34g(0.9モル)の水素化アルミニウムリチウムを最初
に窒素下で500mlの無水テトラヒドロフラン中に加え、
そして80.8g(0.4モルの3−アミノ−1−ベンジルピロ
リジン−2,5−ジオンを400mlのテトラヒドロフラン中溶
液状で混合物に滴々添加した。混合物を次に20時間還流
した。120mlのテトラヒドロフラン中の34gの水、34gの1
0%強度水酸化カリウム溶液および136gの水を連続的に
混合物に滴々添加した。固体を吸引濾別し、THFで洗浄
し、250mlのテトラヒドロフラン中で充分沸騰させ、そ
して再び吸引濾別した。一緒にした濾液を回転蒸発器中
で濃縮し、そして残渣を減圧下で蒸留した。
に窒素下で500mlの無水テトラヒドロフラン中に加え、
そして80.8g(0.4モルの3−アミノ−1−ベンジルピロ
リジン−2,5−ジオンを400mlのテトラヒドロフラン中溶
液状で混合物に滴々添加した。混合物を次に20時間還流
した。120mlのテトラヒドロフラン中の34gの水、34gの1
0%強度水酸化カリウム溶液および136gの水を連続的に
混合物に滴々添加した。固体を吸引濾別し、THFで洗浄
し、250mlのテトラヒドロフラン中で充分沸騰させ、そ
して再び吸引濾別した。一緒にした濾液を回転蒸発器中
で濃縮し、そして残渣を減圧下で蒸留した。
沸点:78〜85℃/0.1〜0.2ミリバール、 収量:50.5g、ガスクロマトグラフィーによる分析後の生
成物含有量;92%(理論値の 66%)。
成物含有量;92%(理論値の 66%)。
方法B: 中間生成物を単離せずに、1−ベンジル−Δ3−ピロ
リン−2,5−ジオン、アンモニアおよび水素化アルミニ
ウムリチウムから製造 300mlのテトラヒドロフランを最初に加え、そして0
℃においてアンモニアを気体が液化するまで定置ドライ
アイスコンデンサー中に加えた。同時にアンモニアを加
えながら、74.9g(0.4モル)の1−ベンジル−Δ3−ピ
ロリン−2,5−ジオンの100mlのTHF中溶液を次に混合物
に滴々滴加し、その後、撹拌を0℃において3時間続け
た。200mlのテトラヒドロフランを混合物から蒸留除去
し、そして残渣を窒素下で700mlのテトラヒドロフラン
中の34g(0.9モル)の水素化アルミニウムリチウムに加
えた。混合物を次に10時間還流し、120mlのテトラヒド
ロフラン中の34gの水、34gの10%強度水酸化ナトリウム
溶液および102gの水を連続的に用いて加水分解し、沈澱
を吸引濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を回
転蒸発器中で濃縮し、そして残渣を蒸留した。これによ
り21gの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーにより測定された94%の含有量を有しており、そして
それは理論値の28%の収率に相当していた。
リン−2,5−ジオン、アンモニアおよび水素化アルミニ
ウムリチウムから製造 300mlのテトラヒドロフランを最初に加え、そして0
℃においてアンモニアを気体が液化するまで定置ドライ
アイスコンデンサー中に加えた。同時にアンモニアを加
えながら、74.9g(0.4モル)の1−ベンジル−Δ3−ピ
ロリン−2,5−ジオンの100mlのTHF中溶液を次に混合物
に滴々滴加し、その後、撹拌を0℃において3時間続け
た。200mlのテトラヒドロフランを混合物から蒸留除去
し、そして残渣を窒素下で700mlのテトラヒドロフラン
中の34g(0.9モル)の水素化アルミニウムリチウムに加
えた。混合物を次に10時間還流し、120mlのテトラヒド
ロフラン中の34gの水、34gの10%強度水酸化ナトリウム
溶液および102gの水を連続的に用いて加水分解し、沈澱
を吸引濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を回
転蒸発器中で濃縮し、そして残渣を蒸留した。これによ
り21gの生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーにより測定された94%の含有量を有しており、そして
それは理論値の28%の収率に相当していた。
方法C: 1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンおよびベ
ンジルアミンから、中間生成物を単離せずに、その後の
接触水素化および還元により製造 374g(2モル)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5
−ジオンを2リットルのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、そして214g(2モル)のベンジルアミンをこの混合
物に0〜10℃において加えた。撹拌を室温においてさら
に1時間続けた。水素化を30gの木炭上5%パラジウム
を使用して90〜100℃および100バールの水素圧において
実施し、そして4時間後に完了させた。触媒を濾別し、
そして100mlのテトラヒドロフランで洗浄した。664gの
生成した溶液( 得られた2,370gの28%)を3リットルのオートクレーブ
中で47.6g(1.25モル)の水素化アルミニウムリチウム
の700mlの無水テトラヒドロフラン中溶液にポンプで加
え、そして混合物を次に100℃に10時間加熱した。生成
した水素を除去しながら、420mlのテトラヒドロフラ
ン、168mlのテトラヒドロフラン中の48mlの水、48gの10
%強度水酸化カリウム溶液および143mlの水を連続的に
混合物中にポンプで加え、その後に混合物を圧力吸引フ
ィルターを通して濾過し、フィルターケーキをTHFで洗
浄し、500mlのTHFと共に充分沸騰させ、再び吸引濾別
し、そして一緒にした濾液を濃縮した。蒸留すると、7
0.2gの3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジ
オンが得られ、それは96.1%の含有量、75〜80℃/0.13
〜0.2ミリバールの沸点を有していた。これは1−ベン
ジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンを基にして68.4%の
収率に、または反応段階当たりで88.1%の平均収率に相
当していた。
ンジルアミンから、中間生成物を単離せずに、その後の
接触水素化および還元により製造 374g(2モル)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5
−ジオンを2リットルのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、そして214g(2モル)のベンジルアミンをこの混合
物に0〜10℃において加えた。撹拌を室温においてさら
に1時間続けた。水素化を30gの木炭上5%パラジウム
を使用して90〜100℃および100バールの水素圧において
実施し、そして4時間後に完了させた。触媒を濾別し、
そして100mlのテトラヒドロフランで洗浄した。664gの
生成した溶液( 得られた2,370gの28%)を3リットルのオートクレーブ
中で47.6g(1.25モル)の水素化アルミニウムリチウム
の700mlの無水テトラヒドロフラン中溶液にポンプで加
え、そして混合物を次に100℃に10時間加熱した。生成
した水素を除去しながら、420mlのテトラヒドロフラ
ン、168mlのテトラヒドロフラン中の48mlの水、48gの10
%強度水酸化カリウム溶液および143mlの水を連続的に
混合物中にポンプで加え、その後に混合物を圧力吸引フ
ィルターを通して濾過し、フィルターケーキをTHFで洗
浄し、500mlのTHFと共に充分沸騰させ、再び吸引濾別
し、そして一緒にした濾液を濃縮した。蒸留すると、7
0.2gの3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジ
オンが得られ、それは96.1%の含有量、75〜80℃/0.13
〜0.2ミリバールの沸点を有していた。これは1−ベン
ジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンを基にして68.4%の
収率に、または反応段階当たりで88.1%の平均収率に相
当していた。
実施例5 1−ベンジル−3−ベンジルアミノピロリジン 方法A: 1,000g(5.34モル)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン
−2,5−ジオンを2.5リットルのテトラヒドロフラン中に
溶解させ、そして572g(5.34モル)のベンジルアミンを
10〜20℃において撹拌しながら添加した。混合物を室温
において24時間放置し、その後360gを生成した溶液(3,
848gの全重量)から除去し、そして38g(1モル)の水
素化アルミニウムリチウムの380mlの無水の脱水された
テトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を20時間還
流し、500mlのテトラヒドロフラン、120mlのテトラヒド
ロフラン中の38gの水、38gの10%強度水酸化カリウム溶
液および114gの水を次に連続的に混合物に加えた。塩を
吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣を蒸留した。
−2,5−ジオンを2.5リットルのテトラヒドロフラン中に
溶解させ、そして572g(5.34モル)のベンジルアミンを
10〜20℃において撹拌しながら添加した。混合物を室温
において24時間放置し、その後360gを生成した溶液(3,
848gの全重量)から除去し、そして38g(1モル)の水
素化アルミニウムリチウムの380mlの無水の脱水された
テトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を20時間還
流し、500mlのテトラヒドロフラン、120mlのテトラヒド
ロフラン中の38gの水、38gの10%強度水酸化カリウム溶
液および114gの水を次に連続的に混合物に加えた。塩を
吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣を蒸留した。
沸点:151〜164℃/0.19ミリバール、 収量:111.3g、ガスクロマトグラフィーによる分析後の
含有量;99.6%、これは1−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオンを基にした理論値の84%の収率に相当して
いた。
含有量;99.6%、これは1−ベンジル−Δ3−ピロリン−
2,5−ジオンを基にした理論値の84%の収率に相当して
いた。
方法B: 方法Aによりベンジルアミンおよび1−ベンジル−Δ
3−ピロリン−2,5−ジオンから得られた450gの溶液をオ
ートクレーブ中で47.6g(1.25モル)の水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて100℃において10時間にわたり還
元した。処理は実施例4の方法A中の如く行われた。こ
れにより、144.1g(理論値の86%)の1−ベンジル−3
−ベンジルアミノピロリジンが得られた。
3−ピロリン−2,5−ジオンから得られた450gの溶液をオ
ートクレーブ中で47.6g(1.25モル)の水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて100℃において10時間にわたり還
元した。処理は実施例4の方法A中の如く行われた。こ
れにより、144.1g(理論値の86%)の1−ベンジル−3
−ベンジルアミノピロリジンが得られた。
方法C: 56.7g(0.4モル)の三弗化ホウ素−ジエチルエーテル
付加物を窒素下で28.3g(0.75モル)のホウ水素化ナト
リウムの700mlのジエチレングリコールジメチルエーテ
ル中溶液に滴々添加した。0〜5℃において、216g(0.
3モル)の方法Aにより得られた1−ベンジル−3−ベ
ンジルアミノピロリジン−2,5−ジオンのテトラヒドロ
フラン中溶液をこの混合物に滴々添加した。撹拌を100
℃において15時間続けた。223mlの6N塩酸を次に滴々添
加し、そして気体の発生が完了するまで混合物を100℃
に加熱した。冷却後に、混合物をさらに水で希釈し、そ
して水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを11にした。生
成した油をトルエン中に加え、トルエン層を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、そして溶媒を80℃/5ミリバールの
浴温において除去した。高真空蒸留により60.7gの生成
物が得られ、それの沸点は165-170℃/0.21ミリバールで
あり、理論値の74%の収率に相当する97.6%の含有量を
有していた。
付加物を窒素下で28.3g(0.75モル)のホウ水素化ナト
リウムの700mlのジエチレングリコールジメチルエーテ
ル中溶液に滴々添加した。0〜5℃において、216g(0.
3モル)の方法Aにより得られた1−ベンジル−3−ベ
ンジルアミノピロリジン−2,5−ジオンのテトラヒドロ
フラン中溶液をこの混合物に滴々添加した。撹拌を100
℃において15時間続けた。223mlの6N塩酸を次に滴々添
加し、そして気体の発生が完了するまで混合物を100℃
に加熱した。冷却後に、混合物をさらに水で希釈し、そ
して水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを11にした。生
成した油をトルエン中に加え、トルエン層を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、そして溶媒を80℃/5ミリバールの
浴温において除去した。高真空蒸留により60.7gの生成
物が得られ、それの沸点は165-170℃/0.21ミリバールで
あり、理論値の74%の収率に相当する97.6%の含有量を
有していた。
実施例6 1−ベンジル−3−ベンジルアミノ−3−メチルピロリ
ジン 51gの93%純度1−ベンジル−3−ベンジルアミノ−
3−メチルピロリジン−2,5−ジオン(0.154モル)を33
0mlのジメトキシエタン中で12.4g(0.33モル)の水素化
アルミニウムリチウムを使用して還元した。処理は実施
例5のA中の如く行われた。
ジン 51gの93%純度1−ベンジル−3−ベンジルアミノ−
3−メチルピロリジン−2,5−ジオン(0.154モル)を33
0mlのジメトキシエタン中で12.4g(0.33モル)の水素化
アルミニウムリチウムを使用して還元した。処理は実施
例5のA中の如く行われた。
沸点:141〜143℃/0.13ミリバール。
収量:30.1g、ガスクロマトグラフィーによる分析後の含
有量;98.5%( 理論値の69%)。
有量;98.5%( 理論値の69%)。
実施例7 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン 4,151g(22.2モル)の1−ベンジル−Δ3−ピロリン
−2,5−ジオンを最初に10.4リットルのテトラヒドロフ
ラン(水含有量<0.1%)中に加え、そして2,375g(22.
2モル)のベンジルアミンをこの溶液に10-30℃において
滴々添加した。撹拌を室温において一夜続け、混合物を
次に10リットルのテトラヒドロフラン(水含有量<0.1
%)で希釈し、そして90-100℃および90-100バールにお
いて300gの木炭上5%パラジウムの上で水素化した。脱
ベンジル化を完了させるために、100gの触媒を水素吸収
の終了時に向かって混合物に再び加え、そして水素化を
上記の条件下で続けた。触媒を次に濾別し、そして1.5
リットルのテトラヒドロフラン(水含有量<0.1%)で
洗浄した。
−2,5−ジオンを最初に10.4リットルのテトラヒドロフ
ラン(水含有量<0.1%)中に加え、そして2,375g(22.
2モル)のベンジルアミンをこの溶液に10-30℃において
滴々添加した。撹拌を室温において一夜続け、混合物を
次に10リットルのテトラヒドロフラン(水含有量<0.1
%)で希釈し、そして90-100℃および90-100バールにお
いて300gの木炭上5%パラジウムの上で水素化した。脱
ベンジル化を完了させるために、100gの触媒を水素吸収
の終了時に向かって混合物に再び加え、そして水素化を
上記の条件下で続けた。触媒を次に濾別し、そして1.5
リットルのテトラヒドロフラン(水含有量<0.1%)で
洗浄した。
130リットルの撹拌されているオートクレーブ中で、
濾液(270g 0.26モルの試料を除く)および7リットルのテトラヒド
ロフラン(水含有量<0.1%)を、最初に加えられた18.
5kg(48.7モル)の10%強度水素化アルミニウムリチウ
ムのテトラヒドロフラン中溶液に20℃においてポンプで
加え、そして全体に2リットルのテトラヒドロフラン
(水含有量<0.1%)を流した。混合物を次に100℃に10
時間加熱し、水素圧を解放し、そして16.8リットルのテ
トラヒドロフラン、5.5リットルのテトラヒドロフラン
中の1,850mlの水、1,850mlの10%強度水酸化カリウム溶
液および5.5リットルの水を混合物に20-30℃においてポ
ンプで加えた。一定圧力が得られるまで混合物を撹拌
し、水素圧を解放し、そして反応混合物を濾過した。フ
ィルターケーキをテトラヒドロフランと共に充分沸騰さ
せ、再び濾過し、そして一緒にした濾液を回転蒸発器中
で濃縮した。残渣(3,840g)を高真空中でカラムを用い
ずにそして分別せずに蒸留すると3,336gの粗製蒸留物が
得られ、それを60cmのビグルーカラム上で蒸留して3,13
1gの生成物(沸点94-96℃/0.18ミリバール)を与え、そ
れはガスクロマトグラフィーにより測定された96.7%の
含有量を有していた。これは、1−ベンジル−Δ3−ピ
ロリン−2,5−ジオンを基にして78.3%の収率に、また
は反応段階当たりで92.2%の平均収率に相当していた。
濾液(270g 0.26モルの試料を除く)および7リットルのテトラヒド
ロフラン(水含有量<0.1%)を、最初に加えられた18.
5kg(48.7モル)の10%強度水素化アルミニウムリチウ
ムのテトラヒドロフラン中溶液に20℃においてポンプで
加え、そして全体に2リットルのテトラヒドロフラン
(水含有量<0.1%)を流した。混合物を次に100℃に10
時間加熱し、水素圧を解放し、そして16.8リットルのテ
トラヒドロフラン、5.5リットルのテトラヒドロフラン
中の1,850mlの水、1,850mlの10%強度水酸化カリウム溶
液および5.5リットルの水を混合物に20-30℃においてポ
ンプで加えた。一定圧力が得られるまで混合物を撹拌
し、水素圧を解放し、そして反応混合物を濾過した。フ
ィルターケーキをテトラヒドロフランと共に充分沸騰さ
せ、再び濾過し、そして一緒にした濾液を回転蒸発器中
で濃縮した。残渣(3,840g)を高真空中でカラムを用い
ずにそして分別せずに蒸留すると3,336gの粗製蒸留物が
得られ、それを60cmのビグルーカラム上で蒸留して3,13
1gの生成物(沸点94-96℃/0.18ミリバール)を与え、そ
れはガスクロマトグラフィーにより測定された96.7%の
含有量を有していた。これは、1−ベンジル−Δ3−ピ
ロリン−2,5−ジオンを基にして78.3%の収率に、また
は反応段階当たりで92.2%の平均収率に相当していた。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
る。
1.式(I) [式中、 R1およびR2は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式(II) [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
(III) R5NH2 (III) [式中、 R5はH、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR6を示し、ここでR6はC1-C6−アルキルま
たはフェニルである] の窒素親核的物質と反応させて式(IV) [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する] の任意に置換されていてもよい3−アミノ−1−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、そしてR5≠Hで
ある場合には保護基R5を次に分解して式(IVa) の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式
(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類に転化
することを特徴とする方法。
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式(II) [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そ
してそれぞれがHまたはアルキルを示す] の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
(III) R5NH2 (III) [式中、 R5はH、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フ
ェニル−CHR6を示し、ここでR6はC1-C6−アルキルま
たはフェニルである] の窒素親核的物質と反応させて式(IV) [式中、 R1およびR2は上記の意味を有する] の任意に置換されていてもよい3−アミノ−1−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、そしてR5≠Hで
ある場合には保護基R5を次に分解して式(IVa) の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式
(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類に転化
することを特徴とする方法。
2.式(V) [式中、 R1、R2およびR5は上記1に記載の意味を有する
が、R5≠Hである] の化合物類の製造方法において、式(IVb) の化合物類を、接触的にまたは元素の周期律表の第3主
族の水素化物もしくは複合水素化物との反応により、水
素化することを特徴とする方法。
が、R5≠Hである] の化合物類の製造方法において、式(IVb) の化合物類を、接触的にまたは元素の周期律表の第3主
族の水素化物もしくは複合水素化物との反応により、水
素化することを特徴とする方法。
3.使用される還元剤が、ルイス酸を転化しながらのもし
くは添加しない、水素化ホウ素、水素化ビス−(2−メ
トキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムまたはホウ水素化ナトリウムであることを特徴
とする、上記1および2に記載の方法。
くは添加しない、水素化ホウ素、水素化ビス−(2−メ
トキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムまたはホウ水素化ナトリウムであることを特徴
とする、上記1および2に記載の方法。
4.還元をエーテル中もしくはアルキル−芳香族中または
それらの混合物中で実施することを特徴とする、上記1
〜3に記載の方法。
それらの混合物中で実施することを特徴とする、上記1
〜3に記載の方法。
5.置換基R1〜R4が水素を示すことを特徴とする、上記
1〜4に記載の方法。
1〜4に記載の方法。
6.反応工程を中間生成物を単離せずに実施することを特
徴とする、上記5に記載の方法。
徴とする、上記5に記載の方法。
7.1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンをベンジ
ルアミンと反応させ、生成物を接触水素化により脱ベン
ジル化して選択的に3−アミノ−1−ベンジルピロリジ
ン−2,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリ
チウムまたはホウ水素化ナトリウム/ルイス酸を使用し
て還元することを特徴とする、3−アミノ−1−ベンジ
ルピロリジンの製造方法。
ルアミンと反応させ、生成物を接触水素化により脱ベン
ジル化して選択的に3−アミノ−1−ベンジルピロリジ
ン−2,5−ジオンを与え、それを水素化アルミニウムリ
チウムまたはホウ水素化ナトリウム/ルイス酸を使用し
て還元することを特徴とする、3−アミノ−1−ベンジ
ルピロリジンの製造方法。
8.反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開鎖エ
ーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素化
触媒として使用することを特徴とする、上記7に記載の
方法。
ーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素化
触媒として使用することを特徴とする、上記7に記載の
方法。
9.1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオンをベンジ
ルアミンと反応させて1−ベンジル−3−ベンジルアミ
ノピロリジン−2,5−ジオンを与え、それを水素化アル
ミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム/ルイス
酸を使用して還元することを特徴とする、1−ベンジル
−3−ベンジルアミノピロリジンの製造方法。
ルアミンと反応させて1−ベンジル−3−ベンジルアミ
ノピロリジン−2,5−ジオンを与え、それを水素化アル
ミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウム/ルイス
酸を使用して還元することを特徴とする、1−ベンジル
−3−ベンジルアミノピロリジンの製造方法。
10.反応工程を中間生成物を単離せずに環式または開鎖
エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素
化触媒として使用することを特徴とする、上記9に記載
の方法。
エーテル中で実施し、そして木炭上のパラジウムを水素
化触媒として使用することを特徴とする、上記9に記載
の方法。
Claims (1)
- 【請求項1】式(I) [式中、 R1およびR2は同一であるかまたは異なっており、そし
てそれぞれがHまたはアルキルを示す] の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類の製造方法に
おいて、式(II) [式中、 R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、そし
てそれぞれがHまたはアルキルを示す] の1−ベンジル−Δ3−ピロリン−2,5−ジオン類を式
(III) R5NH2 (III) [式中、 R5はH、ベンジル、ナフチルメチルまたは置換基フェ
ニル−CHR6を示し、ここでR6はC1-C6−アルキルまた
はフェニルである] の窒素親核的物質と反応させて式(IV) [式中、 R1、R2およびR5は上記の意味を有する] の任意に置換されていてもよい3−アミノ−1−ベンジ
ルピロリジン−2,5−ジオン類を与え、そしてR5≠Hで
ある場合には保護基R5を次に***させて式(IVa) の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン
類を与え、それをカルボニル基の完全還元により式
(I)の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン類に変え
ることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3733289.9 | 1987-10-02 | ||
DE19873733289 DE3733289A1 (de) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-benzyl-pyrrolidinen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01106862A JPH01106862A (ja) | 1989-04-24 |
JP2505550B2 true JP2505550B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=6337440
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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---|---|
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EP (1) | EP0310854B1 (ja) |
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KR (1) | KR970004595B1 (ja) |
AT (1) | ATE76403T1 (ja) |
CA (1) | CA1331623C (ja) |
DE (2) | DE3733289A1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
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JP2002284761A (ja) * | 2001-01-17 | 2002-10-03 | Toray Ind Inc | 光学活性3−アミノピロリジン−2,5−ジオン誘導体および光学活性3−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
WO2003082815A1 (fr) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Kaneka Corporation | Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3433801A (en) * | 1966-03-22 | 1969-03-18 | Robins Co Inc A H | 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines |
US3433802A (en) * | 1968-06-25 | 1969-03-18 | Robins Co Inc A H | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines |
JPS593474B2 (ja) * | 1976-08-25 | 1984-01-24 | 山之内製薬株式会社 | 3−アミノ−1−ベンジルピロリジン誘導体の製法 |
JPS5522699A (en) * | 1979-08-10 | 1980-02-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative |
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- 1987-10-02 DE DE19873733289 patent/DE3733289A1/de not_active Withdrawn
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1988
- 1988-09-20 ES ES198888115370T patent/ES2031974T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1988-09-28 US US07/250,294 patent/US4910319A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 KR KR1019880012774A patent/KR970004595B1/ko not_active IP Right Cessation
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KR890006583A (ko) | 1989-06-14 |
JPH01106862A (ja) | 1989-04-24 |
KR970004595B1 (ko) | 1997-03-29 |
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CA1331623C (en) | 1994-08-23 |
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ES2031974T3 (es) | 1993-01-01 |
DE3871316D1 (de) | 1992-06-25 |
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