JPH01102072A - エポキサイド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はエポキサイド誘導体く関する。

本発明忙よって得られるエポキサイド誘導体はアテノロ
ールなどのβ−アドレナリン作動神経速断作用を有する
薬物の中間体として有用である。

〔従来の技術〕

下記式（５） （式中ム「はアリール基を表わす） で表わされるエポキシ化合物を製造する方法は特公昭５
５−５２８７．５３−１７５８７等に示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、従来の製造方法は一般に反応未達の中間生成物
が多量に副生ずるため精製工程や蒸留工程が必要で収率
、が極めて低く工業的に難点を有している。

本発明は高純度のエポキシ化合物を高収率で製造する方
法を提供する。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は式（１） ％式％（１） Ｃ式中Ａ「はアリール基である）で示される化合物とエ
ピクロルヒドリンを式（２） ％式％（２） Ｃ式中、Ｒ′は０１〜４の低級アルキル基ＳＲはベンジ
ル基又はＣ１〜８の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子
又はサルフェート基を示す）の相関移動触媒の存在下に
反応させ１次いで苛性アルカリを添加して反応完結させ
ることを特徴とする式（３）ｃ式中Ａ「は前記に同じ）
で表わされるエポキサイド誘導体の製法に関する。

上記式（１）におけるＡ「のアリール基としてはカルバ
モイルアルキルフェニル基。

などがあげられる。

式（２）におけるＸとしては例えば塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子などのハロゲン原子やサルフェート基があ
げられる。Ｒ′としては例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどのＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基があげら
れる。Ｒとしては例えばベンジル基、又はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチルなどのＣ１−Ｃ８のアルキル基などがあげら
れる。

式（２）の相関移動触媒としてはヂトラメチルアンモニ
ウムクロライド又はブロマイド、テトラブチルアンモニ
ウムクロライド又はブロマイド、ベンジルトリメチルア
ンモニウムクロライド又はブロマイド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロライド又はブロマイド、ベンジル
トリエチルアンそニウムメチルサルフェートなどがあげ
られる。

苛性アルカリとしては　ＫＯＨ、ＮａＯＨ等があげられ
る。

本発明の式（５）のエポキシ化合物としては例えられる
。

次に本発明の製法について説明する。

本発明の反応は次の経路で進行する。

■の反応は式（１）の化合物とこれに対して２〜１０倍
モル好まＬ＜ｔｉ　４〜５モルのエピクロルヒドリンを
（１）Ｋ対して少なくともｏ、ｏ　ｏ　ｓ倍モル好まし
くは０・０１〜０．１倍モルの相間移動触媒の存在下に
好ましくは４０〜８０℃の温度範囲で０．５〜２時間反
応させる。

この反応に当り、所望により溶媒を使用してもよい。溶
媒としては１例えばメタノール、イノプロピルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコールナトのアルコール類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンな
どがあげられる。

■の反応は好ましくは（１）と等モルの苛性アルカリを
加え、７０℃〜８０℃で１〜５時間反応を行う。苛性ア
ルカリは次式の如（クロルヒドリンに作用しエポキサイ
ドを形成させる。

Ｃ式中１Ｍはに、Ｎａを示す）。

〔発明の効果〕

本発明の方法によると（１）、■の反応において相間移
動触媒を用いることによりエピクロルヒドリンの使用モ
ル比を減少させ、不純物の副生を抑え、■の反応におい
て苛性アルカリを加えることにより反応中間体であるク
ロルヒドリンをはぼ完全にエポキサイドに変換せしめる
ため従来法に較ベエボキサイドの収率及び品質が飛躍的
だ向上する。（２）　＋　（１）　　で高純度のエポキ
サイドが得られるためこれを濾過分離及び精製や蒸留を
行う必要が無く、−浴でＯのアミノ化が可能である。し
かも先の触媒効果忙より、低温、短時間の反応が可能で
オートクレーブなどの特殊装置が不要である。

Ｎ）、　（２）の効果により、従来公知の技術に較べ収
率１品質、操作の単純化など大幅に改善され。

工業的製法として極めて優れたものである。

実施例１ ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミ）ＭＯ，６９゜テトラ
ブチルアンモニウムプロマイ）’０．３５？及びエピク
ロルヒドリン２５．９９Ｃ４当量比）の混合物を６５℃
〜６６℃で１時間加熱し、ＫＱＨフレーク４．１．ｆを
メタノール２０ｄに溶かした溶液を６５〜７０℃で加え
、７０〜７２℃で１時間加熱する。（反応液を一部サン
プリングしＨＰＬＣ分析を行うとクロルヒドリン体Ｏ，
Ｓ％を含む）１反応終了後、水７０ｍを加え減圧下、メ
タノール及び未反応のエピクロルヒドリンを留去し、１
−ｐ−カルパモイルメチルフエノキシー２，３−エポキ
シプロパン１２．８ｔを含む濃縮液を得た。ｐ−ヒドロ
キシフェニルアセタミドからの収率ａ　Ｓ、Ｓ％に相当
する。

実施例２ ｐ−（β−メトキシエチル）フェノール１５．２２、テ
トラメチルアンモニウムクロライド０．２９゜エピクロ
ルヒドリンＳ７ｆ及びメタノール２０：ｄの混合物を６
５℃で１時間加熱し、　ＮａＯＨフレーク４．２ＩＰを
６５〜７０℃の温度で分割添加し。

７０〜７５℃で１時間加熱する。

反応終了後、水を加え、メタノール及び未反応のエピク
ロルヒドリンを留去し、２−エポキシ−３−（ｐ−（β
−メトキシエチル）−フェノキシフ−プロパン１８．８
ｐを含む濃縮液が得られた。原料ｐ　−（β−メトキシ
エチル）フェノールからの収率９０．２チに相当する。

比較例（特公昭５３−５２８７の追試結果）ｐ−ヒドロ
キシフェニルアセタミド５．２ｆ、エピクロルヒドリン
２５ａｔ（Ｉｓ当量）及びピペリジン６滴の混合物を９
５〜１００℃で６時間加熱する。混合物を冷却し、濾過
し、固体生成物をメタノールから再結晶化させると１−
ｐ−カルバモイルフェノキシ−２，３−エポキシプロパ
ン２．９２が得られた。収率６５．４％に相当する。尚
、ＨＰ’ＬｒＣ分析の結果１本生成物中にクロルヒドリ
ン体が１０．４％含まれていた。

参考例１ 実施例１の方法によ抄得られたエボキプイド体濃縮液に
メタノール４２Ｒ１及び工ＰＡ３０ＩＩｔ（５当量比）
を加え、４５〜５０℃で１時間加熱した。

（ＨＰＬＣ分析の結果、Ｏ，Ｓ時間の時点で反応物中に
未反応エポキシ体は確認されなかった）。

反応終了後、減圧下インプロピルアミン及びメタノール
を留去し、２Ｎの塩酸を加え、ｐＨ−７，ＯＫ調整し不
溶解分を濾過水洗する。

Ｆ、洗液を一緒ＩＣＬ、活性炭処理を行い１次いで３０
％ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整し、晶出した結晶を一過
、水洗し、乾燥するとアテノロール１４ｆが得られた。

原料のｐ−ヒドロキシフェニルアセタミドからの通算収
率＝７５％であった。

参考例２ 実施例２の方法により得られたエポキシサイド体濃縮液
を用い、参考例１と同様の条件でアミノ化を行い、２Ｎ
、ＨＣｌを加え、ｐＨ＝７に調整したのち、Ｆ遇し、不
純物を除去する。メチレンク胃リドで抽出しメチレンク
ロリド層を蒸発させると１−イングロビルアミノー３−
（ｐ−（β−メトキシエチル）−フェノキシ〕−プロパ
ノールー２の塩酸塩（メトプロノロール）２４・４ｆが
得うした。原料の１）−（β−メトキシエチル）−フェ
ノールからの通算収率＝８０．４％であった。

特許出願人　　日本化薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 Ａｒ−ＯＨ（１） （式中Ａｒはアリール基である） で示される化合物とエピクロルヒドリンを式（２）▲数
   式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ′はＣ＿１＿〜＿４の低級アルキル基、Ｒは
   ベンジル基又はＣ＿１＿〜＿８の低級アルキル基、Ｘは
   ハロゲン原子又はサルフェート基を示す）の相間移動触
   媒の存在下に反応させ次いで苛性アルカリを添加して反
   応完結させることを特徴とする式（３）▲数式、化学式
   、表等があります▼（３） （式中、Ａｒは前記に同じ）で表わされるエポキサイド
   誘導体の製造法。