JPH01100124A - ６−メルカプトプリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 種々のプリン誘導体が化学療法において価値ある性質を
有することは知られている。すなわち、例えば商業的に
入手しうる製剤の６−メルカプトプリン（−６−プリン
チオール）は、ある種のタイプの癌、特に白血病に対し
て生体内活性作用を示す。６−メルカプトプリンは下記
で示される化合物である。

ドイツ特許出願ｇ＆６２７，０２４号明細書には様様な
その他のプリン誘導体、例えば６−位にメルカプト基を
有する物も記載されていて、それらはウィルス、具体的
にはＤＮＡウィルスとＲＮＡウィルスの両方によって生
起される疾患並びに自己免疫病を抑制しかつ癌を治療す
るのに適していると云われている。ＤＮＡウィルスの例
としては天然痘ウィルスおよびヘルペスウィルスがあシ
、モしてＲＮＡウィルスの例としてはポリオウィルスが
ある。今日最も広く論じられているＲＮＡウィルスは、
おそら（ＨＩＭ　（−ヒト免疫不全ウィルス）であろう
。

前記ドイツ特許明細書でクレームされているプリン誘導
体は下記式 〔式中、 Ｒ１場Ｈ１ハロゲン、ＯＨ，ＳＨ，アジド、ＮＨ２また
はＺ−Ｒ５、 Ｚ−０、Ｓ、Ｓｏ、ＳＯ２またはＮＨ。

Ｒ５−非環状Ｃ１−Ｃ６−炭化水素基、ただしａ）置換
されていないかまたは ｂ）１〜３個の炭素原子を有する１個のアルコキシ基ま
たは１個の二重結合を含有するという特徴のうちの少な
くとも一つによって変形されているかまたは少なくとも
一部分がフッ素化されている；または 直接もしくはＣ１−Ｃｓ−アルキレンを介して２に結合
すしているＣｓ−０６−シクロアルキルまたは７エ二ル
アルキル；゛またはフェニル；ここで７エ二ル環の各々
はへロゲン、ＣＦ３、それぞれ１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシまたはアルキルチオによって置換されう
る。

Ｒ２−ＨまたはＲ５と同一の意味を有するかまたはＣ０
Ｒ６、 Ｒｄ　−０１−０４−アルキル、ベンジルまたは７エ二
ル、 Ｒ５−へロゲン、アジド、ＮＨ２ｔたはＹ−Ｒ４、Ｒ４
＝Ｒ５と同一の意味を有しそして ＸおよびＹ−０、Ｓ、Ｓｏまたは８０２　　であって、
ＸおよびＹは同一または相異なることができる〕 を有するが、但し同時に Ｒ１−ＯＨｔたはＳＨ。

Ｒ２＝　Ｈ％ Ｒ５−Ｙ−Ｒ４、 Ｘ−Ｏまたは５１ Ｙ−０そして Ｒ４−Ｃ１−Ｃ４−アルキ／Ｉ／（但し１−Ｃ３Ｈｙお
よび５ｅｃ−Ｃ４Ｈ？を除く） である化合物または同時に Ｒ１−ＯＴＩ域たはＮＨ２、 Ｒ２濡ベンジル、 Ｒ５−Ｙ−Ｒ４、ただし Ｙ−０または Ｒ４−ベンジル、そして である化合物は除く。

前記ドイツ特許出願明細書に記載の研究を続けている間
に、下記の式１で示される６−メルカプトプリン誘導体
もまた特にｌ＊特許明細書に記載の化合物と同じ方面で
化学療法において優れた性質のあることが分かった。ウ
ィルスによる疾患の化学療法は困難なので、これは該療
法分野における価値ある拡大を示す。

式Ｉの化合物は下記式 〔ここで式中、 ａ）　　ｌｌ−Ｈ，ＮＨ２、ＮＨＲ２’　　（Ｒ１’　
−場合によジ置換されたアシル基、好ましくはＣＯＣＨ
３）、そして Ｒ２−場ｆＫよジエーテル化またはエステル化されたＯ
Ｈ基を有するはントース（フラノース）またはデオキシ
インドース（デオキシ７２ノース）残基、すなわち式 （式中Ｚ−Ｈ１たはＯＲ２’　　そして基Ｒ２′（互い
に独立している）−Ｈ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−
Ｃ４−アルケニル、ＣＨ２Ｃ６Ｂ５、Ｃｏ（（Ｃ１−Ｃ
６）−アルキル〕、ＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５またはＣ０Ｃ６
Ｈ５）　　で示される基、または１：＋）　　Ｒ’駆Ｈ
そして Ｒ２−−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ−ＣＨ２０Ｒ５、りだしＸ−
Ｏまたは５１ Ｒ１−Ｈ，ｉ−Ｃ！５！（７、ｓｅａ−Ｃ４ｍ９、ＣＨ
２Ｃ６Ｈ５またはＣ０Ｒ４、 Ｒ４−ＣＨｓ　、Ｃ２Ｈ５ｔたはＣ６Ｈ５そしてＲシー
　Ｈ，ＣＨ２０ＣｓＨ７（１）　、ＣＨ２０Ｃ４Ｈ９（
ｓｅａ）　　またけＣＨ２０ＣＯＲ４） で示される化合物〔但し、Ｒ１−Ｒ”−Ｒ５−Ｉ’ｌで
ある化合物を除く〕である。

すなわち、本発明哄少なくとも１種の式■の化合物の有
効量を慣用の生理学的に許容しうる添加剤と一緒に含有
する医薬に関する。

好ましい医薬は、Ｒ１がＨまたはＮＨ２でありそしてＲ
２がエーテル化もエステル化もされていないＯＨ基を有
するインドース（７ラノース）またはデオキシインドー
ス（デオキシ７ツノース）残基である式Ｉａの化合物を
少なくとも１種含有するものである。

咳医薬は（ＤＮＡおよびＭＡ　）ウィルスによる疾患並
びに自己免疫病および癌の治療、とシわけレトロウィル
ス、％Ｋ　ＨＩＭによって生起される疾患の治療に主と
して適している。

該医薬は、腸Ｋ（経口的に）、非経口的に（静脈内に）
、直腸＆Ｃまたは局部的に（局所的に）使用することが
できる。それらは溶液、粉剤、錠剤、マイクロカプセル
を含めたカプセル剤、軟膏（クリームもしくはゲル）ま
たは坐剤の形態で投与することができる。これらの型の
製剤に適した補助剤は、製薬的に慣用の液体および固体
の充填剤および増量剤、溶剤、乳化剤、潤滑剤、香味剤
、顔料および／または緩衝物質である。

服用するのに都合のよい用量は、体ｆｆ１ＩＫｐ当たシ
活性物質約０．１〜１０雫、好ましぐは約０．２〜８４
’である。服用は１日当なシの式Ｉの化合物の少なくと
も有効量、すなわち約３０〜３００＃、と夛わけ約５０
〜２５０１ｖを含有する用量単位で行うのが有利である
。

式Ｉの化合物はまた、例えばその他の抗ウィルス剤およ
び免疫刺激剤（インターフェロン等）と組合せて投与す
ることもできる。

該医薬は、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物を
慣用の生理学的に許容しうる添加剤で適当な剤形に変え
ることによって調製される◇式Ｉａの化合物は既知であ
シ、いくつかは商業的に入手することもできる。しかし
ながら、今までにヒトの化学療法における医薬としての
これら化合物の用途について論じられたことは全くない
。

これらの化合物は、場合によジエーテル化またはエステ
ル化されたＯＨ基を有するはントース（７ラノース形）
ｔたはデオキシインドース（同様に７２ノース形）の残
基を分子の一部として含有する。ここで適当なエーテル
およびエステル基は弐Ｉａの説明に示されているが、し
かしながらエーテル化もエステル化もされていない０Ｈ
ｆｒを有する化合物の方が好ましい。

既知のペントースであるリボース、アラビノース、キシ
ロースおよびリキンースは同一の分子式を有し、ＯＨ基
の位置によってのみ異なる。

７ラノース形の式は、そのＯＩ（基の（立体）位置を無
視すれば下記式 ％式％ デオキシはントースは、ペントースのＯＨ基がＨで置換
された点でペントースとは異なる。好ましい既知デオキ
シにントースは下記式（７２ノース形、ＯＨ基の立***
置を無視）で示される２−デオキシリボースである。

式ＩａにおいてＲ１がＨまたはＮＨ２であシ、そしてＲ
２がエーテル化もエステル化もされていないＯＨ基を有
するはントース（７ツノース）残基または前記２−デオ
キシリボースの残基である化合物の各名称は、６−メル
カプトプリンおよび２−アミノ−６−メルカブトプリン
ー９−リボシド、−アラビノース、−キシ目シトおよび
一リキソシト並びに−２′−デオキシリボシドである。

式Ｉｂの化合物は新規である。それらは種々の類似方法
によって製造することができる。いくつかの好ましい方
法は下記式のスキームに示されるとおシである。

すなわち、例えば下記〜〜ｅ）の方法が可能である。

ａ）ジメチルアセトアミド中において６−ヒドロキシプ
リン（１）を硫化剤好ましくは１２８５と反応させて６
−メルカプトプリン（２）を得、それを脂肪族無水物好
ましくは無水酢酸と反応させて９−アシル化合物（３）
を得、次いでそれを式Ａｃ０Ｒ２（４：　Ａｃｍアシル
基そしてＲ２−式Ｉｂ）に記載の意味を有する）′ｔた
は式ＣＨｓ　５Ｒ２（５ｅＲ２−式Ｉ　ｂ）に記載の意
味を有する）で示される化合物と反応させて化合物１’
ｂを得るか、または ｂ）再び６−ヒドロキシプリン（１）から出発して、こ
れを塩素化剤、好ましくは肛＃／（ＣＩ（３）２Ｎｃ此
で６−クロロプリン（６）に変換し、それを硫化水素化
剤好ましくはＨ２Ｓ　／ピリジン、チオ尿素またはチオ
アセトアミドと反応させて６−メルカプトプリン（２）
を得、次いで前記ａに記載のように絖けるか、または ｃ）　　６−クロｐプリン（６；例えばｂ）の第１工程
で得た）を脂肪族無水物好ましくは無水酢酸と反応させ
て６−クロロ−９−アシルプリン（７）を得、それを式
ＡＣＯＲ２（４）または弐ＣＨ３５Ｒ２（５）で示され
る化合物と反応させて９−位が基Ｒ２で置換された６一
クロ胃プリン誘導体（８）を得、次いでそれを硫化水素
化剤、好ましくはＲ２８／ピリジン、チオ尿素またはチ
オアセトアミドと反応させて化合物Ｉｂを得るか、また
は ｄ）例えばｂ）の第１工程で得た６−クロロプリン（６
）をヘキサメチルジシラザンと反応させて６−クロロ−
９−トリメチルシリルフリン（９）を得、それをＨａＪ
Ｒ２（１０：　Ｈａｌ−へロゲン、好ましくはＣｔまた
はＢｒ、Ｒ２■式Ｉ　ｂ）に記載の意味を有する）と反
応させて９−位が基Ｒ２で置換された６−クロロプリン
誘導体（８）を得、次いでそれを硫化水素化剤、好まし
くはＨ２Ｓ　／ピリジン、チオ尿素またはチオアセドア
２ドと反応させて化合物１ｂを得るか、または ｅ）　　６−クロロプリン（例えばｂ）の第１工程で得
た）を直接化合物ＨａｌＲ２（ｆ　Ｏ）と反応させて９
−位が基Ｒ２で置換された６−クロロプリンを得、次い
でそれを硫化水素化剤、好ましくはＨ２Ｓ／ピリジン、
チオ尿素またはチオアセトアミドと反応させて化合物Ｉ
ｂを得る。

製造されたかまたは該方法で製造されうる式Ｉｂで示さ
れる新規化合物の例としては、９−（２−（インプロポ
キシ、ｓｅａブトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシお
よびベンゾイルオキシ）−エトキシメチルツー６−メル
カブトプリン、すなわち９−位に下記置換基 、　　　　　−０Ｃ４Ｈｐ（ｓｅｃ、）＃　　　　　　
　　　−０ＣＨ２Ｃ６Ｈｓ。

＃　　　　　　−０ＣＯＣＨ５および ｓ　　　　　−０ＣＯＣ６Ｈ５： を有する６−メルカブトプリン；９−（１−（インプロ
ポキシメチルまたはｓｅｃ、ブトキシメチル）−２−（
ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはベンゾ
イルオキシ）エトキシメチルツー６−メルカブトプリン
、すなわち９−位に下記置換基 −ｏｃ４Ｈｐ（ｓｅｃ、）　： を有する６−メルカブトプリン：および９−（１，３−
ビス（インプロポキシ、ＳｅＣ，ブトキシ、アセトキシ
およびベンゾイルオキシ）−２−プロポキシメチル）−
６−メルカプトプリン、すなわち９−位に下記置換基 ｊ　　　　　−０Ｃ４Ｈ９（ｓｅａ、）＃　　　　　　
　　　−０ＣＯＣＨ５ ’　　　　　−ｏｃｏｃ４Ｈ５゜ ヲ有スる６−メルカプトプリンを挙げることができる。

式Ｉａの既知化合物は、購入することができない場合に
は類似の方法で製造することもできる。

以下に、本発明をさらによく説明するために実施例およ
び生体内実験結果を記載する。

人、製造実施例： 実施例　１ ６−メルカブトー９−（２−アセトキシエトキシメチル
）プリン Ｒ ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ！１標記化合
物は、下記のように前記の方法ｅ）によって製造した。

６−クロ四プリン５．１ｇをジメチルホルムアミド２５
ゴ中に溶解し、トリエチルアミン２．９−を加え、次い
でジメチルホルムアミド１５−中に溶解した１−ブロモ
メトキシ−２−アセトキシエタンＢｒＣＨ２０ＣＨｚＯ
ＣＯＣＨｓ　（ｒＣａｎａｄ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ１
９８２．５４７および５５３に記載のようにして製造し
た）の溶液を撹拌下に５〜１０℃で滴下して加えた。室
温で２４時間撹拌後、溶媒な真空蒸留で除去しそして残
留物をメチレンクロ２イドとメタノールとの２：１混合
物中に溶解し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーにかけた。溶出物を、蒸発させ、油状残留物をエーテ
ルと共に撹拌した後に結晶化させた。

６−クロロ−９−（２−アセトキシエトキシメチル）プ
リンの収量は２．４．９　（理論量の４５−）であった
。黄色がかった結晶。融点９２℃。

ＩＨＮＭＲ：　Ｊ値（ＭｅｚＳＯ−ｄｄｔ　６０ＭＨｚ
）”８．７５（ｓｐＩＬＣＨ，Ｃ−２）　、＆２５（Ｓ
、ＩＨ，Ｃ！Ｈ，Ｃ−８）　、５．７（ｓ、２Ｈ，２）
、ｉ７５／４．１　（ｍｙ　４Ｈ，０ＣＲ２０Ｈ２０Ａ
Ｃ）　、２．０（ｓ、３Ｈ。

０ＣＯＣＨ！ｌ　）。

６−クロＥｆｆ−９−（２−アセトキシエトキシメチル
）プリンｚ７Ｉをインプロパツール３〇−中に溶解し、
チオ尿素１１ｉを加え次いで反応混合物を１時間還流し
た。冷却後沈殿した最終生成物を吸引ｐ去し、インプロ
パツールで洗浄し次いで水８０−から再結晶した。

６−メルカブトー９−（２−アセトキシニジキシメチル
）プリンの収量７１．８Ｍ理論量の６７％）、淡黄色が
かった結晶、融点２０６℃。

ＩＨＮＭＲ：　δ値（ＭｅｚＳＯ−ｄ６＊　６０ＭＨｚ
）　：　８．４　（８ｅ　Ｉ　ＨｙＣＨ，Ｃ−２）、ｉ
＆２（ｓ、ＩＨ，ＳＲ，Ｃ−６）、８．２（ｓｓｌａ。

ＣＨ，Ｃ−８）、５．６　（ａ　、　２Ｈ，ＮＣＨ２０
）、３．７５／４．１　（ｍ　、　４　Ｈ。

０ＣＨ２ＣＨｚＯＡｃ）　、１．９５　（８、５Ｈ、０
ＣＯＣＨ！ｌ　）。

実施例　２ ６−メルカブトー９−（１，３−ビス（イソプロポキシ
）−２−プ冒ボキシメチル〕プリンＨ 標記化合物は、下記のように前記の方法ｅ）によって同
様に製造した。

６−クロロプリン７．７ｊｌ（００５モル）をジメチル
ホルムアミド１００づ中に溶解し、トリエチルアミン乙
６１１（α０７モル）を加え、次いで室温で撹拌しなか
ら１，３−ビス（インプロポキシ）−２−クロロメトキ
シプロパン（製造についてはドイツ特許公開第′５，６
２７，０２４号明細書を参照されたい）１５．７Ｎ（（
ＬＯ７モル）を滴下して加えた。

約４５℃までは僅かな発熱反応が起った。次に混合物を
室温で１２時間撹拌し、ジメチルホルムアミド溶媒を高
真空！留によシ完全に除去し、油状残留物をメチレンク
ロライド中に溶解し、その溶液を水で３回振盪すること
によって抽出し、メチレンクロッイド相を完全に分離し
、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させた。油状残留
物を酢酸エチルとｎ−へキサンとの２：１混合物中に溶
解し、シリカゲルを詰めたカラム上でり四マトグ２フィ
ーにかけた。溶出物を蒸発させ、直ちに油状残留物をさ
らに反応させた。

６−クロロ−９−（１，３−ビス（イソプロポキシ）−
２−プロポキシメチル〕プリン（粗生成物）の収１に：
９．５１−理論量の５５％、粘稠性油状物。

ＩＨＮＭＲ：δ値（ＭｅｚＳＯ−ｄｄｔ　（ＳＯＭＨｚ
）　：　８．８　（，９＃　Ｉ　Ｈ＃ＣＨ，Ｃ−２）、
８．８（ｓ　、　ＩＨ，ＣＭ、　Ｃ−８）、５．７５（
ｓ　、　２Ｈ。

ＮＣＨ２０）　、！Ｌ６／４．０（ｍ、　Ｉ　Ｈ，０Ｃ
Ｈ（ＣＨ２）２）、５．Ｌ／＆５（ｍ。

４Ｈ，［：ＣＨ（ＣＨ２）２））　、３．１　（ｍ　、
　２Ｈ，ｏｃＨ（ｃａｓ）２）、０．８１０．９（ｄ、
　１２Ｈ（ＯＣＲ（ＣＨｓ）２）２）。

。−り四ロー９−　（１，３−ビス（イソプロポキシ）
−２−プロポキシメチル〕プリン２９をピリジン１００
ゴ中に溶解し、その中に気体の硫化水素を室温で約４時
間通した◇窒素を通して反応溶液を脱気し、次いで室温
に一夜放置し、晶出した最終生成物を吸引戸夫し、水洗
し次いで少量の活性木炭を添加した。インプロパツール
とメタノールとの５：１混合物から再結晶した０ ６−メルカプト−９−［’　１．３−ビス（イソプロポ
キシ）−２−プロポキシメチル〕プリンの収量：ｉ、ａ
ｇ−理論量の９０％、白色結晶、融点２２８℃。

ｆＨＮＭＲ：δ値（Ｍｅ２ＳＯ−４６，（ＳＯＭＨｚ）
　：　８．４（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＩ　Ｃ−２）％　１５．１　（ｓ　ｊ　Ｉ　Ｈ，８
ＨＩ　Ｃ−６）、８．２　（ｓ　＃　Ｉ　Ｈ＝ＣＨ、Ｃ
−８）、５．６７　（＄　−２Ｈ、ＮＣＨｚＯ）、５．
６７３．９　（ｍ　、１ＨｚＯＣＲ（ＣＨ２）２）、３
．４／３．５（ｍｅ　４Ｈ，（ＣＨ（ＣＨ２）２））、
３．２（ｍｅ　２Ｈ，０ＣＨ（ＣＨ５）２）、０．９／
１．０　（ｄ、　１２）１．　（ｏｃａ（ａａｓ）２）
２）。

実施例　５ ６−メルカブトー９−（（１−ヒドロキシ−３−イソプ
ロポキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリン 標記化合物は実施例２と類似の方法で製造した。トリエ
チルアミンを加えたＤＭＦ中で６−クロロプリンと１−
インプロポキシ−３−ピバロイルオキシ−２−（クロロ
メトキシ）フロパンとを反応させて６−クロロ−９−（
（１−インゾロホキシー３−ピバロイルオキシ−２−プ
ロポキシ）メチル〕プリンを得た。これを硫化水素と反
応させて６−メルカプ）−９−（（１−インプロポキシ
−５−ピバロイルオキシ−２−プロポキシ）メチル〕プ
リンを得た。室温において希水酸化カリウム溶液で加水
分解し次いで酢酸で酸性化して生成物を得た。融点１９
６℃（インプロパツールから）。

１ＨＮＭＲｓ　ａ値（Ｍ６２ＳＯ−ｄ４　、６０　ＭＨ
ｚ）　：　１３．８　（８（ｂｒ）　。

ＩＨ，８Ｈ）、８．４（＋３．ＩＨ，Ｃ２−Ｈ）、８−
２５（ａｐｊＨ，ｃａ−Ｈ）、５．６７　（ｓ　、２Ｈ
−Ｎ−ＣＨ２−０）、４．７　（ａ（ｂｒ）、Ｉ　Ｈ−
ＯＨ）、３．１−３．９　（ｍ　、　６Ｈ，０−ＣＨ２
−ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ２−０および０−ＣＨ（ＣＨ５）２
）、０．９／１．０　（ｄ、　６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２
）。

Ｂ、マウスのレトロウィルスに関する生体内実験 実験動物感染の適当なモデルが人のＨＩＶ感染について
は全く存在しないので、化学療法薬を試験するにはその
他のレトロウィルスを用いることが必要である。ＲＴ（
−逆転写酵素）活性の特異的遮断による生体内のウィル
ス複製阻害を調べる場合には、このタイプの代用モデル
を選択するのが正当であると思われる。この場合には、
フレンド白血病ウィルスを有するマウスの感染を選択し
た。

このために、正常な実験マウス（ＮＭＲＩｍＮａｖａ　
１Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕ
ｔｅ）をフレシトウィルス含有のマウス血清をｖＩｇ脈
注射することによって感染させた。未処置の対照動物に
おいて２週間以内に見られる感染の徴候は、ｙ＃臓およ
び肝臓の明瞭なる肥大であった。？￥１療は注射後４８
時間から開始して１０日間続けた。実験の１４日目に各
動物な頚椎脱臼によって犠牲にし、切開した。肺臓を取
り出し、重量を測定した。処置した動物のＳ臓の重量を
、治療効果測定のためのパラメータとして未処置の感染
対照の場合の重量と比較した。

未感染の十分に成長した実験マウス（体重２０〜２４ｇ
）の場合にはｌｌＩ鳳の重には体重の１％よシ小さかっ
たのに対して、感染した動物では実験の終シにその肺臓
は体重の約１０％程の大きさに達した。比較製剤のスラ
ミン（−市販製剤）での治療は肺臓の成長を減少させた
が、これは通常、有意に（有意性ｐくα０５）確認され
得た。スラ之ンは下記式で示される化合物である。

これらの結果は、式Ｉａの化合物である化合物の１およ
び２がスラミンよシ優れておシ、式Ｉｂの化合物である
化合物３がスラミンに匹敵することを示している。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで式中、 ａ）Ｒ＾１＝Ｈ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾１′（Ｒ＾１′＝
   場合により置換されたアシル基、好ましくはＣＯＣＨ＿
   ３）、そして Ｒ＾２＝場合によりエーテル化またはエステル化された
   ＯＨ基を有するペントース（フラノース）またはデオキ
   シペントース（デオ キシフラノース）残基、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚ＝ＨまたはＯＲ＾２′そして 基Ｒ＾２′（互いに独立している）＝Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルケニル、ＣＨ＿２
   Ｃ＿６Ｈ＿５、ＣＯ〔（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル〕
   、ＣＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５またはＣＯＣ＿６Ｈ＿５）
   で示される基、または ｂ）Ｒ＾１＝Ｈそして ▲数式、化学式、表等があります▼、ただし Ｘ＝ＯまたはＳ、 Ｒ＾３＝Ｈ、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｓｅｃ−Ｃ＿４Ｈ＿９
   、ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５またはＣＯＲ＾４、 Ｒ＾４＝ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣ＿６Ｈ＿５そ
   してＲ＾５＝Ｈ、ＣＨ＿２ＯＣ＿３Ｈ＿７（ｉ）、ＣＨ
   ＿２ＯＣ＿４Ｈ＿９（ｓｅｃ）またはＣＨ＿２ＯＣＯＲ
   ＾４〕 で示される化合物〔但し、Ｒ＾１＝Ｒ＾３＝Ｒ＾５＝Ｈ
   である化合物を除く〕の有効量を慣用の生理学的に許容
   しうる添加剤と一緒に含有する医薬。 ２）式 I の化合物においてＲ＾１がＨまたはＮＨ＿２
   であり、そしてＲ＾２がエーテル化もエステル化もされ
   ていないＯＨ基を有するペントース（フラノース）また
   はデオキシペントース（デオキシフラノース）残基であ
   る請求項１記載の医薬。 ３）ウィルスによる疾患並びに自己免疫病および癌を治
   療するための請求項１または２に記載の医薬。 ４）レトロウイルス、特にＨＩＶによる疾患を治療する
   ための請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。 ５）少なくとも１種の式 I の化合物約３０〜３００ｍ
   ｇ、好ましくは約５０〜２５０ｍｇを慣用の生理学的に
   許容しうる添加剤と一緒に含有する用量単位。 ６）ウィルス特にレトロウイルスによる疾患並びに自己
   免疫病および癌を治療するための式 I の化合物の使用
   。 ７）有効量の、少なくとも１種の式 I の化合物を慣用
   の生理学的に許容しうる添加剤で適当な剤形に変えるこ
   とからなる請求項１〜４のいずれかに記載の医薬の調製
   方法。 ８）請求項１または２に記載の式 I ｂで示される化合
   物。 ９）請求項１または２に記載の式 I ｂで示される化合
   物の製造において、 ａ）ジメチルアセトアミド中において６−ヒドロキシプ
   リンを硫化剤好ましくはＰ＿２Ｓ＿５と反応させて６−
   メルカプトプリンを得、そ れを脂肪族無水物好ましくは無水酢酸と反 応させて９−アシル化合物を得、次いでそ れを式ＡｃＯＲ＾２（ここでＡｃ＝アシル基そしてＲ＾
   ２＝式 I ｂ）に記載の意味を有する）または式ＣＨ＿
   ３ＳＲ＾２（ここでＲ＾２の意味は式 I ｂ）に記載の
   場合と同一）でしめされる化合物 と反応させて化合物 I ｂを得るか、または ｂ）再び６−ヒドロキシプリンから出発して、これを塩
   素化剤、好ましくはＰＯＣｌ＿３／（ＣＨ＿３）＿２Ｎ
   Ｃ＿６Ｈ＿５で６−クロロプリンに変換し、それを硫化 水素化剤好ましくはＨ＿２Ｓ／ピリジン、チオ尿素また
   はチオアセトアミドと反応させて ６−メルカプトプリンを得、次いで前記ａ に記載のように続けるか、または ｃ）６−クロロプリン（例えばｂ）の第１工程で得た）
   を脂肪族無水物好ましくは無水酢 酸と反応させて６−クロロ−９−アシルプ リンを得、それを式ＡｃＯＲ＾２（Ａｃ＝アシル基、Ｒ
   ＾２の意味は式 I ｂ）に記載の通り）または式ＣＨ＿
   ２ＳＲ＾２（Ｒ＾２の意味は式 I ｂ）に記載の通り）
   で示される化合物と反応させて９−位 が基Ｒ＾２で置換された６−クロロプリンを得、次いで
   それを硫化水素化剤、好ましくは Ｈ＿２Ｓ／ピリジン、チオ尿素またはチオアセトアミド
   と反応させて化合物 I ｂを得るか、または ｄ）例えばｂ）の第１工程で得た６−クロロプリンをヘ
   キサメチルジシラザンと反応させ て６−クロロ−９−トリメチルシリルプリ ンを得、それをＨａｌＲ＾２（Ｈａｌ＝ハロゲン、好ま
   しくはＣｌまたはＢｒ、Ｒ＾２の意味は式 I ｂ）に記
   載の通り）と反応させて９−位が基Ｒ＾２で置換された
   ６−クロロプリンを得、次いでそれを硫化水素化剤、好
   ましくは Ｈ＿２Ｓ／ピリジン、チオ尿素またはチオアセトアミド
   と反応させて化合物 I ｂを得るか、または ｅ）６−クロロプリン（例えばｂ）の第１工程で得た）
   を直接化合物ＨａｌＲ＾２（Ｈａｌ＝ハロゲン、好まし
   くはＣｌまたはＢｒ、Ｒ＾２の意味は式 I ｂ）に記載
   の通り）と反応させて９−位が基Ｒ＾２で置換された６
   −クロロプリンを得、次いでそれを硫化水素化剤、好ま
   しく はＨ＿２Ｓ／ピリジン、チオ尿素またはチオアセトアミ
   ドと反応させて化合物 I ｂを得る、ことからなる式 I
   ｂの化合物の製造方法。