JP7464279B2 - レシピエント血液における移植前トランスクリプトームシグネチャーを使用した急性拒絶反応および腎臓同種異系移植喪失の予測のための方法およびキット - Google Patents
レシピエント血液における移植前トランスクリプトームシグネチャーを使用した急性拒絶反応および腎臓同種異系移植喪失の予測のための方法およびキット Download PDFInfo
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Description
本明細書で使用されるように、同種異系移植の急性拒絶反応および同種異系移植喪失の「リスクが高い」同種異系移植レシピエントは、介入無しの場合、「低リスク」の対象より同種異系移植を拒絶する可能性が有意により高い。
1)トレーニング群を選択する:既知の早期急性拒絶反応(EAR、移植の6カ月後より前に1以上の炎症/尿細管炎スコア)を有する一群の腎臓移植患者、および非EAR対照(移植の6カ月後の前に0の炎症/尿細管炎スコアを有する、診断は病状に基づく;総数N=約100)が注意深く選択される。トレーニング群は、良く特徴付けられた人口統計、臨床データ、および少なくとも2人の病理学者によって審査される病理学的結果を有する。トレーニングセットの遺伝子発現レベルは、各遺伝子のリスクスコア計算のためにEARまたは非EAR群におけるp値および中間発現値を導くために使用される。
2)遺伝子の発現を測定する:トレーニング群における各患者の移植前血液試料からの23個の遺伝子の発現レベルが、いくつかの周知の技術のいずれか1つを使用して、好ましくはTREx、RT-PCRまたはナノストリング技術を使用して測定される。TREx、ナノストリングまたはqPCR技術の使用は、下の実施例2、3および4に記載される。発現レベルは、適用される技術によって異なって表される。TRExは、遺伝子にマッピングされる配列読み取りデータの数を使用する。qPCRは、CT(サイクル時間)値を使用し、ナノストリングは転写物の数を使用する。
3)累積リスクスコアおよびカットオフを確立する:上記のトレーニングセットにおける各遺伝子のEARおよび非EAR群の間の発現値の差のp値を計算するために、示差的発現分析が実行され、加重累積スコアが各患者のために測定される。リスクアセスメントのために用いられる式は、r=-(log10(p1)*g1+log10(p2)*g2+・・・+log10(pi)*gi+・・・+log10(p23)*g23)であり、ここで、piは、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、giは、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)である。
ある特定の実施形態では、腎臓同種異系移植レシピエントの急性拒絶反応および同種異系移植喪失のリスクを判定するためのキットが提供される。
RNAシークエンシングアッセイ:23遺伝子セットの同定およびACRを予測するためのその適用
RNAシークエンシングアッセイキットは以下を含む:
1)Illumina TruSeq mRNAライブラリープレップキット
2)TruSeq RNA単一インデックスセット
3)高品質全RNAの抽出のためのQIAGEN RNeasy(登録商標)キット
QIAGEN RNeasy(登録商標)キットを使用して、移植前(ベースライン)に腎臓移植レシピエントから採取された全血から全RNAを抽出し、TruSeq mRNAライブラリープレップキットでライブラリーを作出し、TruSeq RNA単一インデックスでさらに多重化した。インデックス付きのライブラリーは、Illumina HiSeq4000シーケンサーで配列決定をした。優れた品質の読み取りデータは、先ず、hg19ヒトゲノム、エクソン、スプライシング接合部セグメントを含むヒト参照データベース、ならびに、周知のBWAアラインメントアルゴリズムを使用してリボソームおよびミトコンドリア配列を含む汚染データベースと整列させた。汚染データベースにマッピングされた読み取りデータのフィルタリングの後、各転写物について最大2つのミスマッチでエクソンおよびスプライシング接合部セグメントと特異的に整列した読み取りデータは次に、各対応する転写物の発現レベルとして数えた。試料全体での転写レベルを比較するために、読み取りカウントをlog2変換し、等しい全体的中間値で正規化した。
a)患者コホート記載:この研究は、RNAシークエンシングを受けた優れた品質のベースライン血液RNAを有する合計235人の患者を含んだ。それらのうち、155人は、移植の前後に連続的に採取された調査生検に関する利用可能な情報を有し、80人は移植の6カ月後から24カ月後の間に採取された調査生検に関する情報だけを有した。早期調査生検の155人の患者のうち81人が、早期の急性拒絶反応(EAR)を予測するための遺伝子シグネチャーセットを同定するための発見セットとして使用するために、ランダムに選択された。患者は、移植の6カ月後より前に得た腎生検からの炎症または尿細管炎スコア(1以上)に基づいて診断された。良く特徴付けられたEARおよび非EAR診断を有する発見セットは、遺伝子セットを同定し、リスクスコアの計算のためにEARおよび非EAR群のp値および中間発現値を導くために使用された。残りの74人の患者は、第1の検証コホート(V1)として使用した。後期の調査生検を有する80人の患者は、第2の検証コホート(V2)として使用した。
(b)23遺伝子セットの同定:RNAシークエンシングは、81人の患者の発見セットで実行された。一連の読み取りデータ品質制御の後、マッピングおよび正規化ステップを配列読み取り生データ(4)で実行した。得られた正規化読み取りカウントは、遺伝子の発現値として使用した。発見セット(N=81)におけるEARおよび非EAR群についての発現値は、周知のLIMMA(5)検査によって比較した。688個の上方制御された、および653個の下方制御された示差的発現遺伝子(DEG)が同定された。EAR群の中間値または非EAR群の中間値への遺伝子発現の比較に基づくリスクスコアを使用して、最良の予測値を有する23遺伝子セットが、発見セットにおける100反復ステップによりDEGから同定された(N=81、AUC=0.80)。リスクスコアrのために用いられた式は、上に記載されている。
(c)予測精度を推定する:遺伝子リスクスコアについての2つの三分位カットオフ(32または-23)が規定され、発見セットにおけるEARの予測のための正の予測値(PPV)>0.70および負の予測値(NPV)>0.88を実証した。
(d)早期および後期の急性拒絶反応または移植片喪失の予測のための2つの検証セットへの23遺伝子セットの適用:23遺伝子セットによる早期の急性拒絶反応の予測は、発見セットから規定される三分位カットオフ(32および-23)で、V1データセット(N=74、AUC=0.74、PPV=0.70、NPV=0.88)を使用して検証され、同種異系移植レシピエントにおいて4未満のHLAミスマッチによってより優れた性能を発揮した(AUC=0.89、PPV=0.75およびNPV=1)。遺伝子セットから導かれるリスクスコアは、2つの検証セットにおいて(N=154(V1+V2)、急性拒絶反応ではP=0.041および移植片喪失ではP=0.034)、特に≦4のHLAミスマッチを有する同種異系移植のレシピエントにおいて、移植の6カ月後のAR、および長期の移植片喪失と有意に関連していた(ARの場合P=0.005および移植片喪失の場合P=1.57e-4)。
所与の患者のためにリスクスコアを計算するための、累積リスクスコア式の使用
1)発見セットまたはトレーニングセットからの各遺伝子のために、EARおよび非EAR群のp値および中間値を計算する(添付した表の欄「EAR_Med」、「非EAR_Med」および「P値」を参照する):
2)23個の遺伝子についての発現データを有する患者(欄「患者」)について、論理数g(欄「g」)を計算する
3)各遺伝子のために、log10(p)*gを計算する(欄「-log10(p)*g」)
4)32のカットオフより高い65.94のリスクスコアを得るために、23個の遺伝子のためにlog10(p)*gを合計する。
標的化RNA発現(TREx)アッセイ
1)カスタム仕様のアッセイキット(23遺伝子パネルおよびハウスキーピング遺伝子パネルについてのプライマーセット(実施例6)および試薬)
2)Illumina(登録商標)TruSeq(登録商標)RNA試料調製キットv2
3)TruSeq RNA単一インデックスセット
4)高品質全RNAの抽出のためのQIAGEN RNeasy(登録商標)キット
全RNAは、QIAGEN RNeasy(登録商標)キットを使用して抽出される。シークエンシングライブラリーは、Illumina(登録商標)TruSeq(登録商標)RNA試料調製キットv2を製造業者のプロトコールに従って使用して生成される:簡潔には、ポリA含有mRNAが全RNAから最初に精製され、断片化される。第1の鎖cDNAの合成は、ランダムヘキサマープライマーおよび逆転写酵素を使用して実行され、第2の鎖cDNAの合成が続く。オーバーハングをcDNAの平滑末端に変換する末端修復プロセスの後、複数のインデクシングアダプターが二本鎖cDNAの末端に加えられる。遺伝子パネルおよびハウスキーピング遺伝子に特異的なプライマー対を使用して標的を富化するために、PCRが実行される。最終的に、MiSEQシーケンサーでのシークエンシングのために、インデックス付きのライブラリーが検証され、正規化され、プールされる。
MiSEQシーケンサーによって生成されるRNAseq生データは、以下の手順を使用して処理される:優れた品質の読み取りデータは、先ず、hg19ヒトゲノム、エクソン、スプライシング接合部を含むいくつかのヒト参照データベース、ならびに、BWA1アラインメントアルゴリズムを使用してリボソームおよびミトコンドリアRNA配列を含む汚染データベースと整列させられる。汚染データベースにマッピングされた読み取りデータのフィルタリングの後、最大で2つのミスマッチで所望のアンプリコン(すなわち、対のプライマーからのPCR生成物)領域と固有に整列した読み取りデータは次に、対応する遺伝子の発現レベルとして数えられ、さらに、ハウスキーピング遺伝子の発現に基づく正規化に供される。
ナノストリングアッセイ
1)カスタム仕様のコードセット(ナノストリングによって提供される23遺伝子パネル、ハウスキーピング遺伝子パネル(実施例6)についてのバーコード化プローブセットおよび陰性対照)。
2)nCounterカートリッジ、nCounterプレートパックおよびnCounterプレップパックを含むnCounter(登録商標)マスターキット。
3)高品質全RNAの抽出のためのQIAGEN RNeasy(登録商標)キット
全RNAは、QIAGEN RNeasy(登録商標)キットを製造業者のプロトコールに従って使用して抽出される。バーコードプローブは、マスターキットにより65℃の溶液の中で全RNAにアニールされる。捕捉プローブは、データ収集のために固定化されるように、標的を捕捉する。ハイブリダイゼーションの後、試料はnCounter Pre Stationに移され、プローブ/標的はnCounterカートリッジの上に固定化される。プローブは次に、nCounterデジタルアナライザーによって数えられる。
ナノストリングアナライザーからの生のカウントデータは、以下の手順を使用して処理される:生のカウントデータは、ハウスキーピング遺伝子の数に先ず正規化され、陰性対照の数の中間値プラス3の標準偏差より低い数を有するmRNAが除外される。異なる試薬ロットの使用から生じるデータ変動のために、各異なる試薬ロットからの各mRNAの数は、異なる試薬ロットでの試料の平均された数の比の係数を掛けることによって較正される。異なる実験バッチからの較正された数は、ComBatパッケージを使用してさらに調整される。
qPCRアッセイ
1)プライマー容器(23遺伝子パネルおよび2つのハウスキーピング遺伝子(ACTBおよびGAPDH)および対照プローブ(18SリボソームRNA)を含む、23個の遺伝子の各々について1チューブにつき1つのqPCRアッセイを有する26個のチューブ)。アッセイは、LifeTechから得られる。
2)TaqMan(登録商標)ユニバーサルマスターミックスII:qPCR反応のための試薬
3)TaqMan(登録商標)ARRAY 96ウェルプレート(6×23)。
4)Agilent AffinityScript QPCR cDNA合成キット:RNAをcDNAに変換する最も高い効率のため、およびリアルタイム定量的PCR(QPCR)適用のために完全に最適化されている。
本発明で使用するためのハウスキーピング遺伝子パネル
本発明のアッセイにおける品質をモニタリングするために遺伝子パネルとして使用することができる、13個のハウスキーピング遺伝子候補が下に提示される。反応の品質をモニタリングするために、1パネルにつき10個の遺伝子が使用される。キットは、ハウスキーピング遺伝子についてのプライマーも含有する。10個のハウスキーピング遺伝子は、CHTOP、YKT6、RER1、PI4KB、ZDHHC5、TMEM248、C6orf89、SMU1、SHC1、DLST、UBE2Q1、FBXO18およびSLC35E1からなる群から選択される。
許、特許出願、刊行物、製品説明およびプロトコールが本出願全体で引用され、その開示
は全ての目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
急性拒絶反応を起こすリスクがある腎臓同種異系移植レシピエントを同定する方法であって、
(a)前記腎臓同種異系移植レシピエントからの移植前血液検体中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを測定するステップと、
(b)前記遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを、対照中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルと比較するステップと、
(c)前記検体中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対照中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける同じ1つまたは複数の遺伝子の発現レベルから変化している場合、レシピエントは同種異系移植拒絶反応のリスクがあると判定するステップと
を含む方法。
[2]
前記変化が、前記対照中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子と比較した、前記検体中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける同じ1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの増加または低下を含む、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記変化が、前記対照中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子と比較した、前記検体中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける同じ1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの増加および低下を含む、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記遺伝子シグネチャーセットが、GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12からなる群から選択される、上記[1]、[2]または[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
前記判定するステップが、患者の試料において測定される発現レベルを、加重累積リスクスコアr=-(log 10 (p 1 ) * g 1 +log 10 (p 2 ) * g 2 +・・・+log 10 (p i ) * g i +・・・+log 10 (p 23 ) * g 23 )に適用することを含み、式中、p i は、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、g i は、各患者の急性拒絶反応のリスクスコアとして使用することができる、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)である、上記[1]~[3]または[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
前記発現レベルが、ナノストリング、TRExおよび定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)からなる群から選択される方法によって測定される、上記[1]~[4]または[5]のいずれかに記載の方法。
[7]
移植前に同種異系移植の急性拒絶反応のリスクがある腎臓同種異系移植レシピエントを同定する方法であって、
(a)前記腎臓同種異系移植レシピエントから血液検体を得るステップと、
(b)前記血液検体からmRNAを単離するステップと、
(c)前記mRNAからcDNAを合成するステップと、
(d)前記レシピエントの血液中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを測定するステップと、
(e)前記同種異系移植レシピエントの血液検体中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、対照血液検体中の同じ1つまたは複数の遺伝子の発現レベルと比較して変化している場合、前記同種異系移植レシピエントを急性拒絶反応および同種異系移植喪失のリスクがあると診断し、急性拒絶反応または同種異系移植喪失のリスクがあると同定された前記レシピエントを、導入療法によって処置するステップと
を含む方法。
[8]
前記導入療法が、抗胸腺細胞グロブリンまたはCampath-1Hの治療上有効量を投与することを含む、上記[7]に記載の方法。
[9]
前記遺伝子シグネチャーセットが、GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12からなる群から選択される、上記[7]または[8]に記載の方法。
[10]
前記発現レベルが、ナノストリング、TRExおよび定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)からなる群から選択される方法によって測定される、上記[7]~[8]または[9]のいずれかに記載の方法。
[11]
急性拒絶反応および同種異系移植喪失のリスクがある腎臓同種異系移植レシピエントを同定するためのキットであって、1つまたは複数の別個の容器に、遺伝子シグネチャーセット:GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34、F12についてのプライマー対、緩衝液、陽性対照および陰性対照ならびに使用説明書を含むキット。
[12]
ハウスキーピング遺伝子パネルおよび前記ハウスキーピング遺伝子パネルについてのプライマーをさらに含む、上記[11]に記載のキット。
[13]
前記ハウスキーピング遺伝子パネルにおける遺伝子が、CHTOP、YKT6、RER1、PI4KB、ZDHHC5、TMEM248、C6orf89、SMU1、SHC1、DLST、UBE2Q1、FBXO18およびSLC35E1からなる群から選択される、上記[11]または[12]に記載のキット。
[14]
加重累積スコア(r=-(log 10 (p 1 ) * g 1 +log 10 (p 2 ) * g 2 +・・・+log 10 (p i ) * g i +・・・+log 10 (p 23 ) * g 23 )を計算することをさらに含み、式中、p i は、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、g i は、各患者の急性拒絶反応のリスクスコアとして使用することができる、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)である、上記[7]または[8]に記載の方法。
[15]
確率スコアが、コンピューターベースのシステムを使用して測定される、上記[14]に記載の方法。
[16]
前記確率スコアが、カットオフ値を決定するために使用される、上記[14]または[15]に記載の方法。
[17]
腎臓急性拒絶反応または同種異系移植喪失のリスクを低減するために、移植前の導入療法のための腎臓同種異系移植患者を選択する方法であって、
前記患者から得られた遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを、急性拒絶反応を患わなかった同種異系移植レシピエントから得られた対照試料中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルと比較するステップと、前記患者からの前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子の発現レベルが、前記対照中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける前記遺伝子の1つまたは複数の発現レベルと比較して変化している場合、導入療法による処置のために前記患者を選択するステップと、
前記患者に導入療法を実施するステップと
を含む方法。
[18]
前記導入療法が、抗胸腺細胞グロブリンまたはCampath-1Hの治療上有効量を投与することを含む、上記[17]に記載の方法。
[19]
前記遺伝子シグネチャーセットが、少なくとも、遺伝子GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12を含む、上記[17]または[18]に記載の方法。
Claims (15)
- 急性拒絶反応を起こすリスクがある腎臓同種異系移植レシピエントを同定する方法であって、
(a)前記腎臓同種異系移植レシピエントからの移植前血液検体中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを測定するステップと、
(b)前記遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを、対照中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルと比較するステップと、
(c)前記検体中及び前記対照中の遺伝子シグネチャーセットにおける全ての遺伝子の発現レベルから、各レシピエントの加重累積リスクスコアを計算し、レシピエントの加重累積リスクスコアが三分位カットオフより高い場合、レシピエントは同種異系移植拒絶反応のリスクがあると判定するステップとを含み、
前記遺伝子シグネチャーセットが、GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12を含む、前記方法。 - 前記判定するステップが、レシピエントの検体において測定される発現レベルを、加重累積リスクスコアr=-(log10(p1)*g1+log10(p2)*g2+・・・+log10(pi)*gi+・・・+log10(p23)*g23)に適用することを含み、
式中、piは、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、
giは、各レシピエントの急性拒絶反応のリスクスコアとして使用することができる、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、
1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、
-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、
0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)である、請求項1に記載の方法。 - 前記発現レベルが、ナノストリング、TRExおよび定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)からなる群から選択される方法によって測定される、請求項1又は2に記載の方法。
- 移植前に同種異系移植の急性拒絶反応のリスクがある腎臓同種異系移植レシピエントを同定する方法であって、
(a)前記腎臓同種異系移植レシピエントからの血液検体からmRNAを単離するステップと、
(b)前記mRNAからcDNAを合成するステップと、
(c)前記レシピエントの血液検体中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを測定するステップと、
(d)前記レシピエントの血液検体中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを、対照中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルと比較し、前記検体中及び前記対照中の遺伝子シグネチャーセットにおける全ての遺伝子の発現レベルから、各レシピエントの加重累積リスクスコアを計算し、レシピエントの加重累積スコアが三分位カットオフより高い場合、前記同種異系移植レシピエントを急性拒絶反応および同種異系移植喪失のリスクがあると判定するステップと
を含み、
前記遺伝子シグネチャーセットが、GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12を含む、
前記方法。 - 前記発現レベルが、ナノストリング、TRExおよび定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)からなる群から選択される方法によって測定される、請求項4に記載の方法。
- 前記判定するステップが、レシピエントの検体において測定される発現レベルを、加重累積リスクスコアr=-(log10(p1)*g1+log10(p2)*g2+・・・+log10(pi)*gi+・・・+log10(p23)*g23)に適用することを含み、
式中、piは、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、
giは、各レシピエントの急性拒絶反応のリスクスコアとして使用することができる、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、
1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、
-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、
0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)である、請求項4又は5に記載の方法。 - 急性拒絶反応および同種異系移植喪失のリスクがある腎臓同種異系移植レシピエントを同定するためのキットであって、1つまたは複数の別個の容器に、GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12を含む遺伝子シグネチャーセットについてのプライマー対、緩衝液、陽性対照および陰性対照ならびに使用説明書を含むキット。
- ハウスキーピング遺伝子パネルおよび前記ハウスキーピング遺伝子パネルについてのプライマーをさらに含む、請求項7に記載のキット。
- 前記ハウスキーピング遺伝子パネルにおける遺伝子が、CHTOP、YKT6、RER1、PI4KB、ZDHHC5、TMEM248、C6orf89、SMU1、SHC1、DLST、UBE2Q1、FBXO18およびSLC35E1からなる群から選択される、請求項7または8に記載のキット。
- 前記レシピエントを同定するために、検体中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子の発現レベルから、各レシピエントの加重累積リスクスコアが計算され、レシピエントの加重累積スコアが三分位カットオフより高い場合、前記レシピエントは急性拒絶反応のリスクがあると同定される、請求項7~9のいずれか一項に記載のキット。
- 前記レシピエントを同定するために、検体中の前記遺伝子シグネチャーセットにおける1つまたは複数の遺伝子の発現レベルから、各レシピエントの加重累積スコア(r=-(log10(p1)*g1+log10(p2)*g2+・・・+log10(pi)*gi+・・・+log10(p23)*g23)が計算され、
式中、piは、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、
giは、各レシピエントの急性拒絶反応のリスクスコアとして使用することができる、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、
1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、
-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、
0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)であり、
レシピエントの加重累積スコアが三分位カットオフより高い場合、前記レシピエントは急性拒絶反応のリスクがあると同定される、請求項7~9のいずれか一項に記載のキット。 - 確率スコアが、コンピューターベースのシステムを使用して測定される、請求項4~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記確率スコアが、カットオフ値を決定するために使用される、請求項12に記載の方法。
- 腎臓急性拒絶反応または同種異系移植喪失のリスクを低減するために、移植前の導入療法のための腎臓同種異系移植患者を選択する方法であって、
前記患者から得られた検体中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルを、急性拒絶反応を患わなかった同種異系移植レシピエントから得られた対照中の遺伝子シグネチャーセットの発現レベルと比較するステップと、
前記検体中及び前記対照中の遺伝子シグネチャーセットにおける全ての遺伝子の発現レベルから、各患者の加重累積リスクスコアを計算し、患者の加重累積リスクスコアが三分位カットオフより高い場合、前記患者を選択するステップとを含み、
前記遺伝子シグネチャーセットが、GZMH、ADGRG1、S1PR5、FGFBP2、NKG7、PRF1、KIAA1671、LAG3、TARP、FCRL6、FASLG、TBX21、TOX、ZNF831、CD8A、C1orf21、CCR5、LDOC1L、CCDC102A、HOPX、PRKCH、SLC25A34およびF12を含む、
前記方法。 - 前記患者の選択において、前記検体中及び前記対照中の遺伝子シグネチャーセットにおける全ての遺伝子の発現レベルから、各患者の加重累積スコア(r=-(log10(p1)*g1+log10(p2)*g2+・・・+log10(pi)*gi+・・・+log10(p23)*g23)が計算され、
式中、piは、トレーニングセットにおけるEAR対非EAR群の間の遺伝子i(i=1・・・23)の発現値についてのt検定の有意性p値であり、
giは、各患者の急性拒絶反応のリスクスコアとして使用することができる、遺伝子i(i=1・・・23)の論理数であり、
1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より大きい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットのEAR群の中間発現値より小さい場合)、または、
-1(遺伝子iの発現値が、上方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より小さい場合、または、遺伝子iの発現値が、下方制御された遺伝子のトレーニングセットの非EAR群の中間値より大きい場合)、または、
0(遺伝子iの発現値が、トレーニングセットのEAR群の中間値と非EAR群の中間値の間である場合)であり、
患者の加重累積リスクスコアが三分位カットオフより高い場合、前記患者は選択される、
請求項14に記載の方法。
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