CN115052870B - 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种芳香类化合物蛋白抑制剂，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，与该类化合物的制备和用途有关方法，包含这种化合物的药物组合物及相关治疗癌症的方法。含芳香类化合物对蛋白具有选择性的显著抑制活性，在肿瘤治疗领域具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳香类化合物，与其制备方法，及该芳香类化合物在疾病治疗药物中的应用。
背景技术
芳香环拥有共轭平面环状体系，被离域π电子云覆盖。芳香环作为药物化学设计常用的结构单元，广泛地存在于药物的分子结构中，在改善药物分子亲水和疏水性质，起到了重要的作用。
药物分子设计中，在芳香环上引入其他官能团，形成大π键，能有效地调控芳香环上丰富的电子云密度，影响芳香环与药物靶点蛋白氨基酸残基有效嵌合，改善药物分子与靶点蛋白的作用效能，调控药物分子激动或者抑制靶点蛋白的能力。
在芳香环上常见引入的其他官能团，包括羰基类化合物(醛，酮，羧酸及羧酸衍生基团等)，不饱和烷烃(烯烃，炔烃等)。例如，以下上市药物，或者处于临床阶段的候选药物分子结构中，在芳香环上引入其他官能团(例如，羰基类，不饱和烷烃类等等)，在改善药物分子的类药性，提高药效，减轻毒副作用方面均取得了理想的效果。
近年来，尽管已经公开了一系列的具有芳香类结构的化合物，可通过抑制RAS蛋白活性，从而达到抑制肿瘤细胞增长效果。但是，仍然需要发现并开发，新的具有更好药效，药代性能的化合物，本发明设计具有芳香类结构的化合物，并发现具有此类芳香类结构的化合物表现出优异的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
M为氧原子，或者硫原子；
X为氮原子或者CR1，Y为氮原子或者CR2，Z为氮原子或者CR3；
E为氮原子或者CR11，W为氮原子或者CR12，G为氮原子或者CR13，J为氮原子或者CR14；
Ra，Rb各自独立地为氢，氘，卤素；
Rd，Re各自独立地为氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，卤代烷基，环烷基，羟基，氨基，砜基，磺酰胺基，碳酰胺基，烯基，炔基；
环A为5至7元含氮杂环基；
R1，R2，R3，R11，R12，R13，R14，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R17g，R17h各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基；
R15a为氢，氘；
Q为-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-；
T为氧原子，硫原子；
L为炔基，烯基，氘代炔基，氘代烯基，氯代烯烃，卤代烷基。
本发明提供所述式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，以下结构片段：
选自以下基团：
环A选自以下基团：
其中选自以下基团：
其中选自以下基团：
本发明提供一种式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R3a，R3b，R3c，R4，R5，R11，R12，R13，R14各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基；
R15a为氢，氘；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10各自独立地选自氢，氘，氟；
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
本发明提供一种式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R3a，R3b，R3c，R4，R5，R11，R12，R13，R14各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基；
R15a为氢，氘；
R6a，R6b，R6c，R6d，各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10各自独立地选自氢，氘，氟；
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，其互变异构体，药学上可接受的盐，
本发明提供一种式(IIIM)化合物，其立体异构体，其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，环E的1位氮原子与环F的1′位的碳原子连接构成的轴手性立体构型为光学纯；
X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R3a，R3b，R3c，R4，R5，R11，R12，R13，R14各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基；
R15a为氢，氘；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10各自独立地选自氢，氘，氟；
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
/>
其中，结构片段
选自以下结构：
本发明提供一种式(IIIM-1)化合物，其立体异构体，其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R11，R12，R13，R14各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基；
R15a为氢，氘；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10各自独立地选自氢，氘，氟；
R17为氢，氘，甲基，乙基，氘代甲基，氘代乙基；
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
其中，结构片段
选自以下结构：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
/>
本发明提供下列化合物，其轴手性立体构型为R构型，互变异构体，药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其轴手性立体构型为R构型，其互变异构体，药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，
本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的本发明中任一项所述化合物或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐及可药用的载体。
本发明提供根据本发明所述的化合物或其可药用的盐或根据本发明所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与KRAS G12C，HRAS或NRAS突变介导的癌症有关的疾病的药物中的用途，该用途包括可单独使用本发明中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据本发明所述的药物组合物，或者与包括免疫疗法在内的其他治疗方法联合使用，预防和/或治疗与KRAS G12C，HRAS或NRAS突变介导的癌症有关的疾病。
本发明中的用途，其中所述与KRAS功能有关的疾病的各种癌症为肝癌，食管癌，胃癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，结肠癌，***癌，卵巢癌，乳腺癌，血液学癌症，胰腺癌，MYH相关息肉癌，结直肠癌或肺癌。
附图说明
图1显示中间体3M的单晶衍射结果。
发明详述
本说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“氘”在本文中是指-D。
术语“卤素”在本文中是指-F，-Cl，-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“氰基”在本文中是指-CN。
术语“氨基”在本文中是指-NH2。
术语“羟基”在本文中是指-OH。
术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氧代，酰胺基，酯基，胺基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，烯氧基，炔基，环烷氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳基或杂芳基。
术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，炔基和环烷氧基。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自N，O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，恶唑，噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，炔基和环烷氧基。
术语“烯基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个烯基不饱和位点的烯基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，环烷氧基，巯基，烷基巯基，氘代烷基巯基，砜基，亚砜基，氨基，硅基，膦酰基，氘代烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，炔基，烯基，芳基烷基，酯基。
术语“炔基”在本文中是指涉及其中两个相邻碳原子通过三键连接的烷基，其中所述烷基如本文中所定义。炔基指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的不饱和烷基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，环烷氧基，巯基，烷基巯基，氘代烷基巯基，砜基，亚砜基，氨基，硅基，膦酰基，氘代烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，炔基，烯基，芳基烷基，酯基。
术语“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和且至少含有1至5个选自N，O或S杂原子的芳香环，非芳香环。芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环，4至20元的螺环，并环或桥环，杂环基环中选择性取代的N，S可被氧化成各种氧化态。优选3至12元杂环。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基，氧杂环丁基，氧杂环戊基，氧杂环己基，氧杂环己基，氧杂环辛基，氮杂环丙烷基，氮杂环丁基，氮杂环戊基，氮杂环己基，氮杂环丙烯基，1,3-二氧环戊基，1,4-二氧环戊基，1,3-二氧环戊基，1,3-二氧环己基，1,3-二硫环己基，氮杂环庚烯基，吗啉基，哌嗪基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡喃基，N-烷基吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，哌啶基，硫代吗啉基，二氢吡喃，噻二唑基，噁唑基，噁二唑基，吡唑基，1,4-二氧杂环己二烯基等。
术语“卤代烷基”是指前述定义“烷基”被卤素取代得到的烷基。其中卤素包括。氟，氯，溴，碘等。
术语“烯基烷基”是指前述定义“烷基”被前述定义“烯基”取代得到的烷基。
术语“炔基烷基”是指前述定义“烷基”被前述定义“炔基”取代得到的烷基。
术语“含氮杂环基”指含有氮原子的环系，该环系可以“骈合”芳香和非芳香环系，或者通过“螺碳原子”链接其他环系，例如以下结构：
/>
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-酰胺基团和N-酰胺基团，即分别是-C(O)NRARB和-NRAC(O)RB基团。RA和RB独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。酰胺基因此包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方式中，酰胺是-NRAC(O)-(C1-5烷基)，该基团被称为“羰基氨基”，在另一些实施方式中，酰胺是-NHC(O)-烷基，该基团被称为“烷酰基氨基”。
术语“磺酰胺”包括S-磺酰胺基团和N-磺酰胺基团，即分别是-SO2NRCRD和-NRCSO2RD基团。RC和RD独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。磺酰胺基团因此包括但不限于磺酰基(-SO2NH2)。在本文的一些实施方式中，磺酰胺是-NHSO2-烷基，其被称为“烷基磺酰基氨基”。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。
被较重的同位素如2H，18O所替代的某些本发明化合物，由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等综合性能，因此，2H，18O在某些情况下也是优选的。
化合物3-6B，化合物3-16M等分子结构中，“氘代甲酰基”是其结构特征。文献(Journal of American.Chemistry.Society.1999,121,326-334；Tetrahedron Letter,1976,3013-3016)记载，在有机化学反应中(硼氢化钠还原苯甲醛羰基为醇羟基反应)，“氘代甲酰基”的“氘元素二级同位素效应”(即是：Secondary deuterium kinetic isotopeeffects(SDKIEs))，其数值为kH/kD＝1/1.13。因此，推测化合物3-6B，化合物3-16M等，具有“氘代甲酰基”结构特征的化合物，具有潜在体内外代谢和体内外生物活性的优势。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
流程如下：
首先，以SM-1为起始原料，与SM2进行亲核取代反应得到M1，然后与SM-3进行进行反应得到M2，然后经过保护基脱除得到M3，然后进行进一步反应得到化合物II。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
中间体制备
中间体1：
第一步
于2000ml的单口瓶中加入2,4-二氯-5-氟烟酸(61.0g)，二氯甲烷(600ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，降温至0℃，滴加草酰氯(36.9ml)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴毕后逐渐升至室温搅拌。减压浓缩至干，降温至0℃，加入1,4-二氧六环(600ml)，再滴加氨水(120ml)，滴毕后于0℃继续搅拌。减压浓缩至干，浓缩物用乙酸乙酯和正己烷打浆，静置，过滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥。滤液浓缩后，经硅胶柱层析纯化，共得白色固体38g。
第二步
于1000ml三颈瓶中加入上一步产物，于0℃条件下，滴加草酰氯(18.5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴毕后升温至75℃搅拌。减压浓缩至干，降温至0℃，加入四氢呋喃(300ml)，滴加2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(28.7g)的四氢呋喃(150ml)溶液，保持0℃继续搅拌。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至0℃，保持15分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚洗涤，干燥；滤液再经硅胶柱层析纯化，共获得白色固体51g。
第三步
于1000ml的单口瓶中加入2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨甲酰)烟酰胺(51.0g)和四氢呋喃(500ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(278ml)，滴毕，逐渐升至室温搅拌。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至0℃，保持30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚洗涤，干燥；滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，共获得浅黄色固体38g。
第四步
于500ml的单口瓶中加入上一步产物(24.0g)，乙腈(240ml)和N,N-二异丙基乙胺(68.2ml)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(38.5ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(240ml)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(68.2ml)，再分批加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(20.7g)，加毕后于室温搅拌。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至0℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯：石油醚洗涤，干燥；滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，共获得黄色固体18g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),4.84(s,1H),4.27-4.10(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.75-3.58(m,2H),3.38-3.24(m,1H),2.70-2.56(m,1H),1.96(s,3H),1.45(s,9H),1.36-1.29(m,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),1.04-0.97(m,3H)；MS:m/z 531.2,[M+H]+。
中间体2：
于50ml的单口瓶中加入7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g)，乙腈(20ml)和N,N-二异丙基乙胺(5.8ml)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(3.2ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(20ml)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(5.8ml)，再分批加入(3S,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.3g)，加毕，逐渐升至室温搅拌。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得黄色固体2g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.43-4.27(m,2H),3.74(br s,2H),3.48(br s,2H),2.70-2.55(m,1H),1.94(d,J＝4.4Hz,3H),1.45(s,9H),1.30-1.21(m,6H),1.08-1.04(m,3H),1.02(t,J＝6.4Hz,3H)；MS:m/z 545.3,[M+H]+。
中间体3：
/>
第一步
于2000ml的单口瓶中加入2,5,6-三氯烟酸(50.0g)和四氢呋喃(500ml)，分批加入N,N’-羰基二咪唑(39.4g)，加毕，逐渐升温至50℃搅拌。冷却至室温，加入甲苯(100ml)，减压蒸馏，出去二分之一的溶剂，再降温至0℃，滴加氨水(60ml)，滴毕，保持0℃继续搅拌。加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体36g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),6.76(br s,1H),6.47(br s,1H)。
第二步
于500ml的单口瓶中加入2,5,6-三氯烟酰胺(15.4g)和四氢呋喃(150ml)，降温至0℃，滴加草酰氯(7.0ml)的二氯甲烷(7ml)溶液，滴毕，升温至75℃搅拌。将反应液浓缩至干，降温至0℃，加入四氢呋喃(150ml)，滴加2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(10.8g)的四氢呋喃(70ml)溶液，滴毕保持0℃继续搅拌。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体12g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),9.58(br s,1H),8.68(s,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),3.33-3.23(m,1H),2.22(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)。
第三步
于500ml的单口瓶中加入上步产物(12.0g)和四氢呋喃(150ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(74.8ml)，滴毕，于室温搅拌。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体9.6g。
第四步
于500ml的单口瓶中加入上步产物(26.0g)，乙腈(250ml)和N,N-二异丙基乙胺(16.4g)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(11.9ml)，滴毕，升温至80℃搅拌。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(250ml)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(16.4g)，再分批加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(15.0g)，加毕后于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体23.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55-8.43(m,2H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),4.88(br s,1H),4.26-4.09(m,1H),4.02-3.88(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.77-3.61(m,1H),3.33-2.92(m,2H),2.72-2.55(m,1H),1.98-1.90(m,3H),1.45(s,9H),1.36-1.28(m,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H)；MS:m/z547.2,[M+H]+。
中间体4：
/>
于100ml的单口瓶中加入6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.0g)，乙腈(30ml)和N,N-二异丙基乙胺(8.1ml)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(4.6ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(30ml)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(5.8ml)，再分批加入(3S,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.8g)，加毕，于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体2.2g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),3.73(br s,2H),3.52(br s,2H),2.71-2.54(m,1H),1.95(d,J＝7.3Hz,3H),1.45(s,9H),1.31-1.24(m,6H),1.08-0.99(m,6H)；MS:m/z561.2,[M+H]+。
中间体5：
第一步
于250ml的单口瓶中加入2,6-二氯-5-氟烟酰胺(1.2g)和四氢呋喃(40ml)，降温至0℃，滴加草酰氯(860mg)，滴毕后升温至70℃搅拌。减压浓缩至干，降温至0℃，加入四氢呋喃(40ml)，滴加2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-胺(783mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，5分钟后滴加三乙胺(580mg)，加完继续搅拌。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体1.45g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),9.79(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),3.33-3.19(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；MS:m/z 388.1,[M+H]+。
第二步
于250ml的单口瓶中加入上步产物(1.45g)和四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(8.3ml)，滴毕，逐渐升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体1.15g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝6.6Hz,1H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),6.64(br s,1H),2.80-2.65(m,1H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)；MS:m/z 352.1,[M+H]+。
第三步
于250ml的单口瓶中加入上一步产物(1.1g)，乙腈(20ml)和N,N-二异丙基乙胺(1.0g)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(970mg)，滴加再滴加2滴N-甲基吗啉，室温搅拌。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(20ml)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.0g)，再加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(632mg)，加毕后于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩硅胶柱层析纯化，获得黄色固体1.2g；MS:m/z 534.2,[M+H]+。
中间体6：
第一步
在反应瓶中加入2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(19g)，碳酸钾(14g)，1,4-二氧六环(100ml)，重水(60ml)，加完后于100℃回流。将反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。照上述方法重复操作3次得产品。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H).MS:m/z176.0,[M+H]+。
第二步
在500ml的单口瓶中，加入上步产物(15g)，碳酸铯(85.3g)，1,2-二甲氧基乙烷(240ml)，重水(60ml)，异丙烯基硼酸频那醇酯(17.6g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(6.2g)，氮气置换，升温至80度回流反应。将反应液冷却后加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色油状物14g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),5.37-5.31(m,1H),5.20(s,1H),2.20(t,J＝1.2Hz,3H)。
第三步
在500ml的单口瓶中加入上步产物(14g)，无水乙醇(200ml)和5％钯碳(7g)，氢气置换，在氢气袋压力下室温反应过夜。垫硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色油状物8g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),3.63(br s,2H),3.12-2.97(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体7：
第一步
于100ml的单口瓶中加入2-溴-3-氟苯甲醛(20.0g)，甲醇(40ml)和浓硫酸(0.5ml)，再滴加原甲酸三甲酯(13.6g)，滴毕，升温至70℃搅拌。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入甲醇钠，调节pH至8-9，再加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得白色固体21g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.12(td,J＝8.2,1.3Hz,1H),5.58(s,1H),3.40(s,6H)。
第二步
于500ml三口瓶中加入上步产物(10.0g)，四氢呋喃(100ml)，降温至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，24ml)，滴毕，继续搅拌1小时，再滴加硼酸三异丙酯(9.8g)，滴毕，继续搅拌2小时。反应完毕，缓慢加入3N的稀盐酸，调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体5.3g。1H NMR(400MHz,Acetone-d6):δ10.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,2H),7.38(td,J＝8.2,0.7Hz,1H)。
中间体9：
以191-4为原料，经过化学反应转化得到AL-BD。(参考文献Organic Letters(2018),20(7),1712-1715；Synlett(2020),31(7),699-702；Organic Letters(2019),21(7),2231-2235；Organometallics(2019),38(1),119-128；Journal of the AmericanChemical Society(2021),143(1),53-59)。具体制备方法如下：
第一步：
于50L双层玻璃反应釜中加入191-4(4.75kg)，原甲酸三甲酯(5.5kg)，对甲基苯磺酸(0.45kg)和甲醇(19L)，缓慢升温至50℃反应；降温至40℃以下，控温40℃浓缩至小体积。降温至20℃以下，加入三乙胺(0.34kg)调节pH为7～8；加入10％碳酸氢钠水溶液(6L)和6L甲基叔丁基醚，静置，分液，水相再用甲基叔丁基醚(4L×2)萃取两次，合并有机相，有机相饱和食盐水分别洗涤两次，无水硫酸钠干燥。控温45℃浓缩干，得5.6kg 191-5产品。
第二步：
于50L圆形玻璃反应釜中加入191-5(3.75kg)，四氢呋喃(37.5L)，氮气置换，降温至-90℃；缓慢滴加2.5M丁基锂(6.5L)，滴毕，控温-90℃搅拌反应。继续缓慢滴加硼酸三乙酯(2.6kg)，滴毕，控温-80℃搅拌反应；原料反应完全。将反应液加入到饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相降温，先缓慢加入0.5M盐酸水溶液(8L)，再加入1.0M盐酸水溶液(2L)，保温搅拌。分液，用饱和食盐水洗涤四次，无水硫酸钠干燥30分钟；浓缩至干，加入石油醚(3.75L)降温搅拌，过滤，滤饼用石油醚淋洗，滤饼置于40℃鼓风干燥，得1.9kg。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.35-8.33(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.75-7.73(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.3,139.7,138.7,138.4,134.4,131.1。
另一种含硼类似中间体(芳香氟硼酸钾)，具体制备方法如下：
步骤1
于250ml的三口瓶中加入邻溴苯甲酸甲酯(8.5g)和四氢呋喃(50ml)，氮气置换，冰浴下缓慢加入氘代氢化铝锂(3.3g)，室温搅拌2小时。反应完毕，冰浴下缓慢滴入重水(3.3ml)，15％氢氧化钠水溶液(3.3ml)，自来水(10ml)和无水硫酸钠(5g)，搅拌20分钟，过滤，滤液浓缩，得白色固体7.45g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.8Hz,1H)。
步骤2
于100ml单口瓶中加入上步产物(7.4g),二氯甲烷(50ml)和硅胶(15g)，氮气置换，冰浴下缓慢加入PCC(10.1g)，室温搅拌2小时。反应完毕，浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色油状物6.2g。
步骤3
于100ml单口瓶中加入上步产物(6.1g)，二氧六环(50ml)，醋酸钾(9.5g)，联硼频哪醇酯(9.8g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(790.8mg)，氮气置换，升温至80℃，搅拌3小时。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色油状物6.1g。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94-7.90(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.72-7.63(m,2H),1.35(s,12H)。
步骤4
于100ml单口瓶加入上步产物(2g)，甲醇(20ml)和氟氢化钾(3.4g)，氮气置换，升温至70℃，搅拌2小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，加入丙酮(6ml)溶解，冰水浴下缓慢滴入正己烷(20ml)，搅拌1小时，过滤，滤饼干燥，得灰白色固体1.3g。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(br s,1H),7.24(br s,1H)。
中间体10：
以P1为原料，进行氘代取代，得到P2，最后制备得到P7。(参考文献OrganicProcess Research&Development(2017),21(11),1741-1744；CN103265498)。
中间体11(X2)：
以X1为原料，经过化学反应转化得到X2(参考文献US20190374542)。
或者采用另一种制备方法，具体制备方法如下：
步骤1
于250ml瓶中加入2-溴-4-氯-吡啶-3-胺(9.2g)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(11.9g)，碳酸钾(7.6g)，PdCl2(dppf)(5.5g)，1,4-二氧六环(85ml)和水(17ml)，氮气置换，升温至105℃，搅拌3小时。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体9.3g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),5.54-5.51(m,1H),5.36-5.34(m,1H),4.37(s,2H),2.18(t,J＝1.3Hz,3H)。
步骤2
于500ml中加入上步产物(10.0g)，乙烯基硼酸频哪醇酯(13.8g)，Pcy3(1.0g)，醋酸钯(0.5g)，碳酸铯(38.8g)，甲苯(200ml)，氮气置换，升温至120℃，搅拌反应12小时。反应完毕，降温至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色油状物7.1g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝4.9Hz,1H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),6.76(dd,J＝17.4,11.1Hz,1H),5.80(dd,J＝17.4,1.2Hz,1H),5.54–5.48(m,2H),5.30-5.28(m,1H),4.05(s,2H),2.18(t,J＝1.2Hz,3H).MS:m/z 161.1,[M+H]+。
步骤3
于250ml单口瓶中加入上步产物(7.1g)，乙醇(150ml)，钯碳(0.7g)，氢气置换，室温搅拌过夜。反应毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得***油状物5.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝4.9Hz,1H),6.88(d,J＝4.9Hz,1H),3.66(s,2H),3.12-3.01(m,1H),2.52(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.7Hz,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).MS:m/z165.1,[M+H]+。
然后参考中间体1，中间体2，中间体3和中间体4的制备方案，可以制备得到以下的中间体：
具体制备方法如下：
步骤1
于250ml的三口瓶中加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(2.9g)，搅拌10分钟，分批加入2,5,6-三氯烟酰胺(4.4g)，升温至45℃，搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入四氢呋喃(25ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入2-异丙基-4-乙基吡啶-3-胺(2.1g)的四氢呋喃(18ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入水和适量饱和碳酸钠水溶液至pH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粉红色固体粗品。加入石油醚:乙酸乙酯＝10:1混合溶剂(110ml)，室温搅拌1小时，过滤，滤饼烘干，得类白色固体6.3g。MS:m/z 415.1,[M+H]+。
步骤2
于500ml三口瓶中加入上步产物(6.3g)和四氢呋喃(160ml)，氮气置换，降温至10～15℃，滴加LiHMDS(1M in THF,33.5ml)，室温搅拌2小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩至大量固体析出，加入MTBE(10ml)，过滤，滤饼烘干，得白色固体3.8g。MS:m/z 379.1,[M+H]+。
步骤3
于250ml三口瓶中加入上步产物(3.8g)，四氢呋喃(95ml)，DIPEA(7.8g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(2.0g),氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(3.1g)，升温至30℃，搅拌15分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(1.0g)，搅拌反应30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩得棕色固体5.7g。MS:m/z 561.2,[M+H]+。
参考专利WO2019051291记载的超临界液相色谱(SFC)的分离方法，可以制备分离得到以下中间体。
中间体8：
化合物A(按照WO2020050890，WO2019051291制备)称量5.00g于250mL圆底烧瓶中，加入50mL甲基四氢呋喃，于氮气保护下，75℃条件下保温搅拌30min，待溶解完全成为澄清溶液，加入溶解有10g的(+)-DBTA的20mL甲基四氢呋喃，将以上两个甲基四氢呋喃溶液混合后，继续在75℃条件下，滴加入50mL正庚烷，然后将以上混合物于25℃条件下，继续搅拌8小时，过滤固体，50℃条件下，鼓风干燥5h，得到目标复合物4g(>99％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(br.s,1H),8.60(s,1H),8.53-8.52(m,1H),7.99-7-96(m,2H),7.71-7-67(m,1H),7.57–7.53(m,2H),7.29–7.28(m,1H),5.77(s,1H),3.86-3.72(m,2H),3.58–3.52(m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.05(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.36-1.24(m,1H),1.13-1.12(m,3H),1.09-1.07(m,3H),1.02-1.00(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.0,165.2,164.6,160.5,151.7,150.1,149.9,149.7,146.3,139.7,134.1,129.8,129.6,129.3,128.7,124.4,124.1,112.8,74.8,72.0,67.2,33.2,30.0,25.9,22.7,22.3,21.4,17.5。
然后按照中间体3的制备方案，制备得到以下的中间体3M(其单晶结构参见说明书附图1)：
参考中间体8的制备方案，以(-)-DBTA为拆分试剂，制备得到以下的中间体20：
可以制备得到以下中间体3P：
采用中间体8和中间体20，参考中间体4的制备方案，可以制备得到以下的中间体：
中间体22：
/>
以乙烯腈为原料，以重氧水为同位素来源，参考文献方法制备得到中间体22。(参考文献Journal of Biosciences(Bangalore,India)(2009),34(1),21-26；JP61282089；US20030148480等等)。
具体制备方法如下：
向反应瓶中加入25ml pH 7.2的H2 18O，约2ml丙烯氰和10mg氰基水解酶，加毕于28℃反应过夜。将HCl的二氧六环溶液缓慢加入，调pH至2～3，再加入二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得浅黄色油状物。然后溶解在二氯甲烷溶液中，加入二氯亚砜，回流反应2h。减压浓缩即得酰氯产物，直接用于反应使用。
中间体23：
步骤1
于250ml三口瓶中加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12g)，N,N-二甲基甲酰胺(120ml)和碳酸钾(23g)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入溴化苄(14.2g)，0℃搅拌2小时。反应完后，抽滤，滤液中加入饱和食盐水溶液，甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。加入适量正己烷析晶，常温搅拌20分钟，过滤，干燥得白色固体13.8g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.26(m,5H),4.05(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),3.76-3.50(m,3H),3.49-3.05(m,3H),2.86-2.42(m,3H),2.33-2.24(m,1H),1.47(s,9H).MS:m/z 307.2,[M+H]+。
步骤2
于250ml三口瓶中加入上步产物(6.2g)，二氯甲烷(150ml)，氮气置换，降温至-20℃，缓慢滴入Deoxo-F(9.0g)的二氯甲烷(81ml)溶液，保温-20℃搅拌2小时，再回温至室温搅拌2小时。反应完成，加饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得无色油状液体5.9g。MS:m/z309.2,[M+H]+。
步骤3
于100ml的单口瓶中加入上步产物(2.8g)，甲醇(40ml)，甲酸(3g)和5％Pd/C(3.5g)，氢气置换，室温搅拌10小时反应完成，垫硅藻土过滤，滤液加碳酸氢钠水溶液调节水相pH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得无色油状液体1.1g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.52-4.24(m,2H),4.05-3.76(m,2H),3.07-2.83(m,3H),2.82-2.48(m,2H),2.03(s,1H),1.47(s,9H).MS:m/z 219.2,[M+H]+。
化合物制备
实施例1：
步骤1
于2000ml的三口瓶中加入原料(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体3M)(100.0g)，2-甲酰基苯硼酸(29.6g)，醋酸钾(53.8g)，1,4-二氧六环(1000ml)，水(100ml)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.5g)，氮气置换3次后，逐渐升温至80℃，搅拌。反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉大部分1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体101.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.41(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.68(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.27(d,J＝13.5Hz,1H),4.09-3.92(m,1H),3.86(d,J＝13.0Hz,1H),3.73(t,J＝11.1Hz,1H),3.35-3.03(m,2H),2.77-2.65(m,1H),1.91(s,3H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2
于100ml单口瓶中加入上一步产物(3.0g)和二氯甲烷(30ml)，降温至0℃，缓慢加入三氟乙酸(12ml)，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体1.6g。将产物溶于二氯甲烷(15ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(598mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(336mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，于室温搅拌30分钟。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体1.2g。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.67(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),6.97-6.79(m,1H),6.22(dd,J＝16.6,4.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.3,2.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.49-4.03(m,3H),3.88-3.44(m,2H),3.33-3.07(m,1H),2.80-2.64(m,1H),1.92(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)；MS:m/z 571.2229,[M+H]+。
实施例1-1：
参考实施例1的方法，采用中间体3M和采用中间体22为原料，制备得到化合物3-1MIS。Rf:0.52(DCM:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料中间体3M，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，升温搅拌，反应完毕，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体用于下一步反应。
步骤2
单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温至冰点，缓慢加入三氟乙酸，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体用于下一步反应。将以上产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入含有18O-丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌，反应完毕，倒入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得目标化合物。
实施例1-2：
/>
参考实施例1的方法，采用中间体4M和采用中间体22为原料，制备得到化合物3-4MIS。Rf:0.53(DCM:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料中间体4M，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换后，逐渐升温，反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体直接用于下一步反应。
步骤2
单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温至低温，缓慢加入三氟乙酸，室温继续搅拌，待反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体。产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至低温，再缓慢滴入18O-丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，倒入氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得目标产物分子。
实施例1-3：
参考实施例1的方法，采用中间体5M和采用中间体22为原料，制备得到化合物3-2MIS。Rf:0.51(DCM:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料中间体，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换3次后，逐渐升温，搅拌。反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉大部分1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到产物用于下一步反应。
步骤2
于单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温至低温，缓慢加入三氟乙酸，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体。将产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入18O-丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，于室温搅拌，反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取并合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得到产物。
实施例1P：
参考实施例1的制备方案，以中间体3P为原料制备得到化合物3-2P。Rf:0.51(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料中间体3P，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气保护，逐渐升温并搅拌。反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉大部分1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体用于下一步反应。
步骤2
于单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温缓慢加入三氟乙酸，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体。将产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，于室温搅拌反应，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例2：
步骤1
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体3M)(4.0g)，2-氟-6-甲酰基苯硼酸(1.8g)，醋酸钾(2.2g)，1,4-二氧六环(40ml)，水(4ml)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(596mg)，氮气置换后升温至90℃搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体3.4g。
步骤2
于100ml单口瓶中加入上步产物(700mg)和二氯甲烷(7ml)，降温至0℃，缓慢加入三氟乙酸(3ml)，加毕，于室温继续搅拌。反应完毕，将反应液浓缩至干，向剩余物加入二氯甲烷(7ml)，N,N-二异丙基乙胺(882mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(124mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，滴毕，室温搅拌，反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体600mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(9.79,9.76(s,1H)),8.50(s,1H),8.34(d,J＝4.7Hz,1H),7.91-7.80(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.20-7.07(m,1H),6.97-6.78(m,1H),6.23(d,J＝16.6Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),4.94(s,1H),4.49-4.03(m,3H),3.90-3.46(m,2H),3.33-3.10(m,1H),2.82-2.62(m,1H),(1.89,1.88(s,3H)),1.43-1.32(m,3H),1.12-1.01(m,3H),0.93-0.78(m,3H)；MS:m/z 589.2127,[M+H]+。
实施例2-1：
参考实施例2制备方案，以中间体3M为原料制备得到化合物3-3MIS。Rf:0.53(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于单口瓶中加入原料，2-氟-6-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换后升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，降温，缓慢加入三氟乙酸，加毕，于室温继续搅拌。反应完毕，将反应液浓缩至干，向剩余物加入二氯甲烷，N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入18O-丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌，反应完毕，将反应液倒入氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例2-2：
参考实施例2制备方案，以中间体3M为原料制备得到化合物3-7MIS。Rf:0.50(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于单口瓶中加入原料，2-氟-6-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换后升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，降温，缓慢加入三氟乙酸，加毕，于室温继续搅拌。反应完毕，将反应液浓缩至干，向剩余物加入二氯甲烷，N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入18O-丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌，反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例2P：
参考实施例1的制备方案，以中间体3P为原料制备得到化合物3-6P。Rf:0.52(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于的单口瓶中加入原料，2-氟-6-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换后升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，降温，缓慢加入三氟乙酸，加毕，于室温继续搅拌。反应完毕，将反应液浓缩至干，向剩余物加入二氯甲烷，N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌，反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例3：
中间体8为起始原料，参考实施例1的制备方案，得到化合物3-17M，Rf:0.50(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，氮气置换后，逐渐升温，搅拌。反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉大部分1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温，缓慢加入三氟乙酸，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体。将产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例4：
中间体8为起始原料，参考实施例1的制备方案，得到化合物3-19M，Rf:0.49(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，氮气置换后，逐渐升温并搅拌。反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉大部分1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温，缓慢加入三氟乙酸，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体。将产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯二氯甲烷溶液，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得固体产物。
实施例5：
中间体3为起始原料，参考实施例1的制备方案，得到化合物3-2，Rf:0.48(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
/>
步骤1
于的三口瓶中加入原料，2-甲酰基苯硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，逐渐升温并搅拌。反应完毕，冷至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉大部分1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，并加入饱和碳酸钾水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上一步产物和二氯甲烷，降温至0℃，缓慢加入三氟乙酸，加毕，室温继续搅拌。反应完毕，将反应液缓慢加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体。将产物溶于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例6：
中间体3为起始原料，参考实施例1的制备方案，得到化合物3-6，Rf:0.51(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于50ml三口瓶中加入原料，(2-氟-6-醛基苯基)硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，升温至80℃搅拌。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得浅黄色固体。
步骤2
于单口瓶加入上步产品和二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢加入三氟乙酸，室温搅拌。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷，氮气保护，滴入DIPEA和丙烯酰氯，室温搅拌。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化，得黄色固体。
实施例7：
参考实施例1的制备方案，得到化合物3-16M，Rf:0.43(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于50ml三口瓶中加入(R)-(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(550mg)，2-(氘代醛基)苯基硼酸(240mg)，醋酸钾(296mg)，1,4-二氧六环(5.5ml)，水(0.55ml)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg)，氮气置换，升温至80℃搅拌2小时。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体235mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.68(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.27(d,J＝13.5Hz,1H),4.04-3.92(m,1H),3.86(d,J＝13.5Hz,1H),3.73(t,J＝12.2Hz,1H),3.31-3.08(m,2H),2.76-2.67(m,1H),1.91(s,3H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H).MS:m/z 618.3,[M+H]+。
步骤2
于50ml单口瓶中加入上步产品(220mg)和二氯甲烷(2.2ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(1.2g)，室温搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷(2.2ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入DIPEA(276mg)和丙烯酰氯(49mg)，室温搅拌0.5小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体165mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.75(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.68(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),6.27-6.17(m,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.48-4.02(m,3H),3.85-3.45(m,2H),3.32-3.10(m,1H),2.76-2.66(m,1H),1.92(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H).MS:m/z 572.2310,[M+H]+。
实施例7-1：
参考实施例1的方法，采用中间体3M和采用中间体22为原料，制备得到化合物3-5MIS。Rf:0.51(DCM:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料，2-(氘代醛基)苯基硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，氮气置换，升温至80℃搅拌2小时。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上步产品和二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸，室温搅拌。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入DIPEA和18O-丙烯酰氯，室温搅拌。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体。
实施例7-2：
参考实施例1的方法，采用中间体4M和采用中间体22为原料，制备得到化合物3-8MIS。Rf:0.50(DCM:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料，2-(氘代醛基)苯基硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，升温至80℃搅拌。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体。
步骤2
于单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸，室温搅拌。反应完毕，浓缩，加入二氯甲烷，氮气置换，缓慢滴入DIPEA和18O-丙烯酰氯，搅拌。反应完毕，氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体。
实施例7-3：
参考实施例1的方法，采用中间体5M和采用中间体22为原料，制备得到化合物3-6MIS。Rf:0.49(DCM:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入中间体，2-(氘代醛基)苯基硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，升温搅拌。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得固体产物。
步骤2
于单口瓶中加入上步产品和二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸，室温搅拌。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入N,N-二异丙基乙胺和18O-丙烯酰氯，室温搅拌。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得目标产物。
实施例8：
参考实施例1的制备方案，得到化合物3-28M，Rf:0.42(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于三口瓶中加入原料，2-(氘代醛基)苯基硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，升温至80℃搅拌。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得固体用于下一步反应。
步骤2
于单口瓶中加入上步产品和二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸，室温搅拌。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入DIPEA和丙烯酰氯，室温继续搅拌，反应完毕，氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到产物。
实施例9：
中间体4为起始原料，参考实施例1的制备方案，得到化合物3-14，Rf:0.43(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于50ml三口瓶中加入原料，2-(氘代醛基)苯基硼酸，醋酸钾，1,4-二氧六环，水和钯催化剂，氮气置换，升温至80℃搅拌。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体用于下一步反应。
步骤2
于单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，氮气置换，缓慢滴入三氟乙酸，室温搅拌。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷，氮气置换，冰浴下缓慢滴入DIPEA和丙烯酰氯，室温搅拌。反应完毕，氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到目标产物。
实施例10：
参考实施例1的制备方案，得到化合物3-6B，Rf:0.42(CH2Cl2:MeOH＝10:1)。具体制备方法如下：
步骤1
于250ml的三口瓶中加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(2.9g)，搅拌10分钟，分批加入2,5,6-三氯烟酰胺(4.4g)，升温至45℃，搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入四氢呋喃(25ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入2-异丙基-4-乙基吡啶-3-胺(2.1g)的四氢呋喃(18ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入水和适量饱和碳酸钠水溶液至pH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粉红色固体粗品。混合溶剂(110ml)，室温搅拌1小时，过滤，滤饼烘干，得类白色固体6.3g。MS:m/z 415.1,[M+H]+。
步骤2
于500ml三口瓶中加入上步产物(6.3g)和四氢呋喃(160ml)，氮气置换，降温至10～15℃，滴加LiHMDS(1M in THF,33.5ml)，室温搅拌2小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩至大量固体析出，加入MTBE(10ml)，过滤，滤饼烘干，得白色固体3.8g。MS:m/z 379.1,[M+H]+。
步骤3
于250ml三口瓶中加入上步产物(3.8g)，四氢呋喃(95ml)，DIPEA(7.8g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(2.0g),氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(3.1g)，升温至30℃，搅拌15分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(1.0g)，搅拌反应30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩得棕色固体5.7g。MS:m/z 561.2,[M+H]+。
步骤4
于50ml单口瓶中加入上步产物(1.0g)，氘代2-甲酰基苯硼酸(0.3g)，醋酸钾(0.5g)，PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.1g)，二氧六环(10ml)和水(1ml)，氮气置换，升温至80℃，搅拌1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体876mg。MS:m/z 632.3,[M+H]+。
步骤5
于50ml单口瓶中加入上步产物(876mg)和二氯甲烷(10ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(4.7g)，升温至30℃，搅拌30分钟。反应完毕，浓缩至断流，加入二氯甲烷(10ml)，冰浴下缓慢滴入DIPEA(1.1g)和丙烯酰氯(188mg)，升温至30℃，搅拌20分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体535mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49-8.43(m,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.67(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),6.28-6.17(m,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.97(s,1H),4.48-4.04(m,3H),3.90-3.44(m,2H),3.33-3.08(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.31-2.15(m,2H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝5.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.6,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H).MS:m/z586.2,[M+H]+。
实施例11：
步骤1
于250ml三口瓶中加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(1.6g)，搅拌10分钟，分批加入2,5,6-三氯烟酰胺(2.4g)，升温至45℃搅拌1小时。反应完毕，浓缩至断流，加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)甲醇(1.5g)的四氢呋喃(10ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入水和适量饱和碳酸钠水溶液调节水相篇，pH为7～8，搅拌10分钟过滤，滤饼烘干，得类白色固体1.6g。MS:m/z 417.0,[M+H]+。
步骤2
于250ml三口瓶中加入上步产物(1.1g)，咪唑(4.5g)，TBSCl(5.0g)和DMF(30ml)，室温搅拌10分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体1.2g。
步骤3
于100ml三口瓶中加入上步产物(1.2g)，四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至10～15℃，缓慢滴入LiHMDS(1M THF，4.5ml)，室温搅拌1小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色950mg。
步骤4
于100ml单口瓶中加入上步产物(950mg)，二氧六环(20ml)，氟化钾(5.0g)和盐酸(1.5ml)，室温搅拌2小时。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得白色固体790mg。
步骤5
于100ml三口瓶中加入上步产物(790mg)，二氯甲烷(20ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入DAST(617mg)，0℃搅拌30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得白色固体680mg。
步骤6
于100ml三口瓶中加入上步产物(680mg)，DIPEA(1.4g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(355m g)和四氢呋喃(20ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(544mg)，常温搅拌30分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(177m g)，常温继续搅拌30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体600mg。MS:m/z 565.1,[M+H]+。
步骤7
于50ml单口瓶中加入上步产物(600mg)，2-甲酰基苯硼酸(181mg)，醋酸钾(323mg)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(44mg)，二氧六环(15ml)和水(1.5ml)，氮气置换，升温至80℃搅拌1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体520mg。
步骤8
于50ml单口瓶中加入上步产物(520mg)和二氯甲烷(10ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(2ml)，升温至30℃搅拌30分钟。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷(10ml)溶解，冰浴下缓慢滴入DIPEA(2ml)和丙烯酰氯(111mg)，升温至30℃，搅拌20分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体350mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.91-7.84(m,1H),7.68-7.59(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.74-6.56(m,1H),6.44(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.84(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),5.43-4.28(m,5H),4.08-3.56(m,3H),3.38-3.02(m,1H),2.88-2.64(m,1H),1.64-1.44(m,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H).MS:m/z 589.2,[M+H]+。
实施例12：
步骤1
于250ml三口瓶中加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(2.5g)，搅拌10分钟，分批加入2,5,6-三氯烟酰胺(4.0g)，升温至45℃搅拌1小时。反应完毕，浓缩至断流，加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入2,6-二乙基苯胺(2.3g)的四氢呋喃(10ml)溶液，室温搅拌3小时。反应完毕，浓缩至干，加入水和适量饱和碳酸钠水溶液调节水相pH为7～8，搅拌10分钟过滤，滤饼烘干，得类白色固体3.3g。
步骤2
于250ml三口瓶中加入上步产物(3.3g)，四氢呋喃(100ml)，氮气置换，降温至10～15℃，滴加LiHMDS(1M THF，18.1ml)，室温搅拌3小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得棕色固体3.3g。MS:m/z 364.0,[M+H]+。
步骤3
于100ml三口瓶中加入上步产物(3.3g)，DIPEA(9.3g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(1.8g)和四氢呋喃(20ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(5.5g)，常温搅拌30分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(900mg)，常温继续搅拌30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体1.3g。MS:m/z 546.2,[M+H]+。
步骤4
于50ml单口瓶中加入上步产物(1.3g)，2-甲酰基苯硼酸(392mg)，醋酸钾(700mg)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(97mg)，二氧六环(30ml)和水(3ml)，氮气置换，升温至80℃搅拌1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体860mg。
步骤5
于50ml单口瓶中加入上步产物(860mg)和二氯甲烷(10ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(2ml)，升温至30℃搅拌30分钟。反应完毕，浓缩至干，加入二氯甲烷(10ml)溶解，水和适量饱和碳酸钠水溶液调节水相PH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得棕色固体707mg。加二氯甲烷(10ml)溶解，氮气置换，冰浴下缓慢滴入DIPEA(267mg)和丙烯酰氯(144mg)，升温至30℃搅拌20分钟。反应完毕，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体416mg。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.76(s,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),6.96-6.81(m,1H),6.27-6.17(m,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.99-4.86(m,1H),4.48-4.00(m,3H),3.84-3.43(m,2H),3.32-3.04(m,1H),2.29-2.11(m,4H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(td,J＝7.6,3.2Hz,6H).MS:m/z 570.2,[M+H]+。
实施例13：
步骤1
于100ml单口瓶中加入(R)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3g)，2-甲酰基苯硼酸(1.9g)，醋酸钾(2.4g)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(709mg)和二氧六环(30ml)，氮气置换，升温至85℃搅拌4小时。反应完全，过滤，滤液中加入饱和食盐水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体3.6g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.81(s,1H),9.04(s,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.87-7.91(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.89-2.76(m,1H),2.11(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H).MS:m/z 435.1,[M+H]+。
步骤2
于100ml三口瓶中加入上步产物(1.0g)，N,N-二异丙基乙胺(2.4g)，(R)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(753mg)和四氢呋喃(40ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(705mg)，回温至室温搅拌1小时。反应完全，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得白色固体340mg。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),8.25(br s,1H),7.93-7.84(m,1H),7.68-7.59(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),5.25-4.65(m,3H),4.45-4.18(m,3H),3.91-3.67(m,1H),3.52-3.12(m,2H),2.78-2.64(m,1H),2.05(s,3H),1.53(s,9H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H).MS:m/z 635.3,[M+H]+。
步骤3
于50ml单口瓶中加入上步产物(340mg)和二氯甲烷(5ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(1.2ml)，室温搅拌1小时。反应完成，浓缩至干，加入二氯甲烷(20ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入适量DIPEA调节溶液pH为7～8和丙烯酰氯(54mg)，0℃搅拌1小时。反应完成，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体291mg。MS:m/z 589.2,[M+H]+。
实施例14：
步骤1
于50ml三口瓶中加入四氢呋喃(20ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(1.3g)，搅拌10分钟，分批加入2,5,6-三氯烟酰胺(2.0g)，升温至45℃搅拌1小时。反应完毕，浓缩至断流，加入四氢呋喃(15ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入4,6-二异丙基吡啶-5-胺(1.1g)的四氢呋喃(10ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，加水淬灭，浓缩掉四氢呋喃，加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH为7～8，常温搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干，得类白色固体2.6g。MS:m/z 430.1,[M+H]+。
步骤2
于250ml三口瓶中加入上步产物(2.6g)，四氢呋喃(100ml)，氮气置换，降温至10～15℃，滴加LiHMDS(1M THF，13.6ml)，室温搅拌3小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩至大量固体析出，加入甲基叔丁基醚(3ml)，常温搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干，得白色固体1.7g。MS:m/z 394.1,[M+H]+。
步骤3
于100ml三口瓶中加入上步产物(1.7g)，四氢呋喃(45ml)，DIPEA(3.3g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(861m g),氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(1.3g)，常温搅拌30分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(430mg)，搅拌30分钟完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩得棕色固体2.5g。MS:m/z 576.2,[M+H]+。
步骤4
于50ml单口瓶中加入上步产物(1.5g)，2-甲酰基苯硼酸(435mg)，醋酸钾(765mg)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(245mg)，1,4-二氧六环(15ml)和水(1.5ml)，氮气置换，升温至80℃搅拌1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体1.3g。MS:m/z 646.3,[M+H]+。
步骤5
于50ml单口瓶中加入上步产物(800mg)和二氯甲烷(10ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(4.1g)，升温至30℃搅拌30分钟。反应完毕，浓缩至干，加入饱和NaHCO3水溶液调节水相pH为7～8，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩至大量固体析出，加入MTBE(5ml)，常温搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干。于50ml单口瓶中加入烘干滤饼和二氯甲烷(10ml)，冰浴下缓慢滴入DIPEA(930mg)和丙烯酰氯(163mg)，升温至30℃搅拌20分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体470mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),9.01(s,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.77(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.69(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.2,1H),6.96-6.81(m,1H),6.27-6.17(m,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.46-4.07(m,3H),3.92-3.46(m,2H),3.33-3.10(m,1H),2.81-2.65(m,2H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,6H),0.92-0.86(m,6H).MS:m/z 600.3,[M+H]+。
实施例15：
步骤1
于50ml三口瓶中加入四氢呋喃(20ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(1.3g)，搅拌10分钟，分批加入2,5,6-三氯烟酰胺(2.0g)，升温至55℃搅拌1小时。反应完毕，浓缩至断流，加入四氢呋喃(15ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入4-((二甲胺基(甲基)-2-异丙基吡啶-3-胺(1.5g)的四氢呋喃(8ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，硅胶层析纯化，得白色固体2.2g。MS:m/z 444.1,[M+H]+。
步骤2
于100ml三口瓶中加入上步产物(1.8g)和四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至10℃，滴加LiHMDS(1M in THF)，室温搅拌2小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体1.2g。MS:m/z 408.1,[M+H]+。
步骤3
于100ml三口瓶中加入上步产物(1.2g)，四氢呋喃(30ml)，DIPEA(2.3g)和(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(588mg),氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(901mg)，室温搅拌30分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(294mg)，搅拌30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体1.7g。MS:m/z 590.2,[M+H]+。
步骤4
于50ml单口瓶中加入上步产物(1.6g)，2-甲酰基苯硼酸(455mg)，醋酸钾(813mg)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(112m g)，1,4-二氧六环(20ml)和水(2ml)，氮气置换，升温至80℃搅拌1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体1.1g。MS:m/z 660.3,[M+H]+。
步骤5
于50ml单口瓶中加入上步产物(1.1g)和二氯甲烷(20ml)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氟乙酸(5.7g)，升温至30℃搅拌20分钟。反应完毕，浓缩至干，加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH至7～8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体800mg。将其溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下缓慢滴入DIPEA(1.1g)和丙烯酰氯(190mg)，升温至30℃搅拌20分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色固体465mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.31(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.74-6.55(m,1H),6.44(dd,J＝16.6,1.0Hz,1H),5.84(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),5.22-4.28(m,3H),4.12-3.55(m,3H),3.35-3.06(m,3H),2.82-2.64(m,1H),2.17-1.96(m,6H),1.61-1.46(m,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H).MS:m/z 614.3,[M+H]+。
对比化合物TM-1制备：
第一步
于100ml的单口瓶中加入中间体3M(2.23g)，2-乙酮苯硼酸(1.2g)，醋酸钾(2.3g，)，1,4-二氧六环(50ml)，水(2.5ml)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(307mg)，氮气置换后升温至90℃搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡色固体830mg。MS:m/z 631.3,[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(830mg)，二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(5ml)，滴毕，室温搅拌。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向浓缩物中加入二氯甲烷(30ml)，N,N-二异丙基乙胺(476mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(121mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体TM-1共计420mg，MS:m/z 585.4,[M+H]+。
依照文献US20190374542，WO2020050890制备得到以下化合物：
本发明化合物与AMG510相比，合成制备中的优势分析总结如下：
专利文献WO2020102730A1第65页记载AMG510的工业化生产方法，其中关键的“碳碳键构建”反应，采用以下的方式进行。
该步“碳碳键构建”Suzuki反应是AMG510制造的核心步骤，它的反应的效率，反应的专一性关系到AMG510杂质的生成与控制策略，该步Suzuki反应有三个关键的技术要点：(1)Suzuki反应使用催化剂；(2)Suzuki反应温度；(3)Suzuki反应使用的原料。
本发明化合物(例如：化合物3-2M)的制备，使用的Suzuki反应的原料(芳香硼酸原料，即是化合物BOH)，而AMG510使用的原料(芳香氟硼酸钾原料，即是化合物BFK)。
其中，化合物BFK需要预先采用以下的方法(WO2020102730A1第72页记载)制备得到：
在AMG510制备和使用BFK进行Suzuki反应过程中，会产生氟化氢，具有腐蚀性和毒性，能侵蚀玻璃和碳钢设备，对周围环境造成较大影响，一方面增加了生产成本，另一方面由于腐蚀设备产生的重金属等杂质，给AMG510的原料药产品的质量控制带来不可预知的风险。
但是，本发明化合物制备关键步骤Suzuki反应，采用的原料BOH，不用将“硼酸中间体”转化为“氟硼酸钾”中间体，可以避免设备腐蚀增加成本和重金属等杂质带来的质量控制风险。因此，本发明化合物合成中的Suzuki反应步骤，相比于AMG510类似的制备步骤更具有工业化应用优势。
生物测试
1﹒细胞增殖抑制活性
细胞增殖抑制活性IC50值测定：
将指数生长期的MIA PaCa-2细胞用胰酶-EDTA消化，以每孔2000～3000个细胞铺板于96孔板，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。将受试化合物用DMSO配制成母液，用DMEM生长培养基进行浓度梯度稀释后加入96孔板中，于37℃，5％CO2条件下培养箱中孵育72小时。孵育结束后，每孔加入等体积CellTiter-Glo检测试剂，振荡后孵育，用酶标仪测定化学发光值，GraphPad Prism软件拟合并计算受试物抑制MIA PaCa-2细胞增殖IC50值。
其中“A”代表IC50值(nM)<50；“B”代表IC50值(nM)50～150(不含150)；“C”代表IC50值(nM)150～300；“D”代表IC50值(nM)>300；
本发明部分代表性化合物的细胞抑制活性如下：
3-2，3-6，3-2M，3-6M，3-17M，3-19M对KRAS G12C突变型细胞MIA PaCa-2显示了显著的细胞抗增殖活性。
2﹒细胞增殖抑制活性
细胞增殖抑制活性IC50值测定：
将指数生长期的NCI-H358细胞用胰酶-EDTA消化，以每孔2000～3000个细胞铺板于96孔板，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。将受试化合物用DMSO配制成母液，用RPMI 1640生长培养基进行梯度稀释后加入96孔板中，于37℃，5％CO2条件下培养箱中孵育72小时。孵育结束后，每孔加入等体积CellTiter-Glo检测试剂，振荡后孵育，用酶标仪测定化学发光值，GraphPad Prism软件拟合并计算受试物抑制NCI-H358细胞增殖IC50值。
其中“A”代表IC50值(nM)小于或者等于50；“B”代表IC50值(nM)大于50；
实验结果表明：化合物3-2，化合物3-6，化合物3-16M，化合物3-28M，化合物3-14，化合物3-6B，化合物3-2M，化合物3-6M，对KRAS G12C突变型细胞NCI-H358显示了显著的细胞抗增殖活性。
具有轴手性R构型化合物3-2M，对H358的细胞增殖抑制活性，显著优于其对应的轴手性S构型化合物3-2P；R构型化合物3-2M的细胞增殖抑制活性是其对应的轴手性S构型化合物3-2P的5倍以上。
具有轴手性R构型化合物3-6M，对H358的细胞增殖抑制活性，显著优于优于其对应的轴手性S构型化合物3-6P。
3﹒细胞增殖抑制活性
参照生物测试试验2的方法，测试化合物对H358细胞增殖活力的抑制作用，实验结果如下：
其中“A”代表IC50值(nM)小于50；“B”代表IC50值(nM)大于50；
实验结果表明：化合物3-1MIS，化合物3-2MIS，化合物3-3MIS，化合物3-4MIS，化合物3-5MIS，化合物3-6MIS，化合物3-7MIS，化合物3-8MIS，对KRAS G12C突变型细胞H358显示了显著的细胞抗增殖活性。
4﹒化合物的初步安全性实验
供试样品：化合物3-2M，化合物3-6M。
动物种属及数量：Balb/c；每组3只；
给药方式：口服灌胃；
动物分组和给药剂量：溶媒空白组，化合物3-2M组(400mg/kg，800mg/kg)；化合物3-6M组(400mg/kg，800mg/kg)；
给药频率：每天1次，给药3天。
试验过程：
| 组别 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
| 溶媒组 | / | / | / |
| 化合物3-2M组 | 400mg/kg | 400mg/kg | 800mg/kg |
| 化合物3-6M组 | 400mg/kg | 400mg/kg | 800mg/kg |
实验结果：化合物3-2M和化合物3-6M在给药周期内，所有剂量组动物进水进食正常，活动正常，体重正常，无明显异常表现。初步提示化合物3-2M和化合物3-6M的最大耐受剂量大于800mg/kg。
5﹒裸鼠CDX模型药效学试验
模型建立和给药方案：
动物种属及数量：Balb/c Nude；
供试样品：化合物3-2M，化合物3-6M；
试验组别：空白溶剂对照组；化合物3-2M(10mg/kg，QD×15天)，化合物3-6M(10mg/kg，QD×15天)；
动物模型建立：体外培养MIA-paca-2细胞，皮下接种于裸鼠的右侧背部皮下，对荷瘤裸鼠进行随机分组。随后，对每组动物进行给药，并将首次给药当天定义为试验第1天；
给药途径和频率：口服灌胃；每天1次；
一般状态观察：观察时间与频率：每天1次；观察指标或内容：包括但不限于动物给药局部，外观体征，一般行为活动，精神状态，死亡等情况及其它异常表现。试验结束后对动物实施安乐死。
肿瘤体积计算：V＝1/2×长径×短径2(mm3)。用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价化合物的抑瘤疗效。TGI(％)＝[1－(治疗组给药结束时平均瘤体积－治疗组给药开始时平均瘤体积)/(对照组给药结束时平均瘤体积－对照组给药开始时平均瘤体积)]×100％。
“+”表示抑瘤率<60％；“++”表示抑瘤率60％～80％；“+++”表示抑瘤率>80％。
| 化合物 | 抑瘤率(％) |
| 3-2M | +++ |
| 3-6M | +++ |
实验结果：
(1)化合物3-2M和化合物3-6M对胰腺癌MIA-paca-2细胞裸小鼠皮下移植瘤生长具有显著抑制作用；
(2)在给药试验周期中，实验动物进水进食正常，活动正常，体重正常，并没有展现出毒性表现。
6﹒体外离体心脏灌流试验
测试方法：Langendorff离体灌流心脏测试化合物对心电图的影响，本实验采用的测试方法如下：
| 测试***/方法 | Langendorff离体灌流心脏 |
| 测试所用动物 | 豚鼠 |
| 测试参数 | Heart Rate(HR)(心率) |
| 测试浓度 | 3.3μM |
实验化合物：化合物3-2M和专利WO2018217651A1的实施例41号化合物(即是AMG510)。
实验结果：
| 化合物 | 浓度 | HR(心率)变化％ |
| AMG510 | 3.3μM | C |
| 化合物3-2M | 3.3μM | A |
“A”代表心率降低小于5％；
“B”代表心率降低大于等于5％小于15％；
“C”代表心率降低大于等于15％；
本实验表明：本发明化合物3-2M在对离体心脏的心率没有明显影响，AMG510有显著降低心率的作用。本发明化合物3-2M在心脏安全性方面比AMG510更具优势。
7.检测化合物对NCI-H358细胞增殖活力抑制试验
参照生物测试试验2的方法，测试化合物对NCI-H358细胞增殖活力的抑制作用，实验结果如下：
其中“A”代表IC50值(nM)<50；“B”代表IC50值(nM)50～150；“C”代表IC50值(nM)>150；
实验结果表明：化合物3-6B，化合物3-28，化合物3-29，化合物3-31，化合物3-32，对KRAS G12C突变型细胞NCI-H358显示了显著的抗细胞增殖活性。
8.裸鼠肿瘤细胞NCI-H358异种移植瘤模型药效学试验
模型建立和给药方案：
动物种属及数量：Balb/c Nude；每组6只；
供试样品：化合物3-2M，化合物3-16M，TM-1，TM-3，AMG510(购买获得)；
试验组别：空白溶剂对照组；化合物3-2M(100mg/kg，QD×15天)，化合物3-16M(100mg/kg，QD×15天)；TM-1(100mg/kg，QD×15天)；TM-3(100mg/kg，QD×15天)；AMG510(100mg/kg，QD×15天)；
动物模型建立：体外培养并收集对数生长期的NCI-H358肿瘤细胞，以5×106个细胞/只数量皮下接种于裸鼠的右侧背部皮下，待瘤体积生长至150～300mm3时对荷瘤裸鼠进行随机分组。随后，对每组动物进行给药，并将首次给药当天定义为试验第1天；
给药途径和频率：口服灌胃；每天1次；
一般状态观察：观察时间与频率：每天1次；观察指标或内容：包括但不限于动物给药局部、外观体征、一般行为活动、精神状态、死亡等情况及其它异常表现。试验结束后对动物实施安乐死。
肿瘤体积计算：V＝1/2×长径×短径2(mm3)。用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价化合物的抑瘤疗效。TGI(％)＝[1－(治疗组给药结束时平均瘤体积－治疗组给药开始时平均瘤体积)/(对照组给药结束时平均瘤体积－对照组给药开始时平均瘤体积)]×100％。
“+”表示抑瘤率<60％；“++”表示抑瘤率60％～100％；“+++”表示抑瘤率101％～140％；“++++”表示抑瘤率>140％。
| 化合物 | 抑瘤率(％) |
| 3-2M | ++++ |
| 3-16M | ++++ |
| AMG510 | +++ |
| TM-1 | ++ |
| TM-3 | + |
实验结果：化合物3-2M，化合物3-16M对肺癌NCI-H358细胞裸小鼠皮下移植瘤生长具有显著抑制作用，且化合物3-2M，化合物3-16M在100mg/kg的给药剂量下，抑瘤效果优于AMG510，TM-1和TM-3。
9﹒NCI-H358的细胞增殖抑制活性IC50值[3D模型测试]：
将100μl高浓度的琼脂糖凝胶铺板于96孔板中作为底层琼脂糖凝胶层；将低浓度的琼脂糖和含细胞的生长培养基混合后铺于底层琼脂层上，冷却凝固后37℃培养过夜；将受试化合物用DMSO配制成母液，用RPMI 1640生长培养基进行梯度稀释，向含有上层琼脂凝胶-细胞的96孔中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，设置溶剂对照孔，放置于二氧化碳培养箱培养；期间更换含药培养基，观察细胞生长情况；培养结束后，细胞用NBT进行染色后计数细胞集落形成数，并得出化合物抑制细胞增殖的IC50值。
化合物3-2M，化合物3-16M对KRAS G12C突变型细胞NCI-H358显示了显著的抗细胞增殖活性，并且，其抑制活性优于AMG510。
10﹒电生理手动膜片钳检测化合物对hERG钾通道的作用
测试溶液的配制：测试化合物3-16M的溶液经过常规的超声和振荡以保证化合物完全溶解。
细胞培养：细胞株来源于过表达hERG钾离子通道HEK-293细胞。细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养，当细胞密度达培养皿80％时，先用磷酸盐缓冲液(PBS)预清洗，然后用胰蛋白酶/EDTA消化细胞，加入细胞培养基停止消化，轻轻用移液管吹打细胞并转移到离心管中，1000转/分钟离心，上清液倒掉，加入细胞培养基，轻轻吹打将细胞混匀，随后转移到培养皿中进行传代培养，或将细胞滴于圆形玻片之上并置于培养皿中待细胞贴壁用于实验。
电生理手动膜片钳***实验，通过计算的到化合物的hERG IC50值，如下：
| 化合物 | hERG IC50值(μM) |
| 3-16M | >100 |
化合物3-16M，在测试浓度范围内对hERG钾通道无阻滞作用(IC50>100μM)。但是，文献(The New England Journal of Medicine,2020；383:1207-1217；DOI:10.1056/NEJMoa1917239)附录支持信息资料(第23页)，记载AMG510的hERG的IC50值为54.8μM。化合物3-16M其潜在心脏安全性优于AMG510。
11﹒有关治疗安全窗的分析
连续给药安全性试验揭示，化合物3-2M，化合物3-6M，三天连续给药试验中，从剂量400mg/kg逐渐递增至800mg/kg，所有剂量组动物进水进食正常，活动正常，体重正常，无明显异常表现。
另一方面，体内药效学试验揭示，化合物3-2M，3-6M的肿瘤抑制起效剂量小于10mg/kg，这些化合物治疗安全窗宽(毒性剂量与起效剂量的比值大于80倍)，具有重大的应用潜力。
12﹒两周重复给药安全性试验
供试样品：化合物3-29；化合物3-16M；化合物3-32。
动物种属及数量：SD大鼠；每组6只(雌雄各半)；
给药方式：口服灌胃；
动物分组和给药剂量：溶媒空白组，化合物3-29组(400mg/kg)；化合物3-16M组(400mg/kg)；化合物3-32组(400mg/kg)；；
给药频率：每天1次，给药14天。
试验过程：
给药后进行笼旁观察毒性反应4小时，对出现明显异常表现的动物，进行详细临床观察。一般临床观察包括试验期间每天2次(上午和下午各观察1次)。观察死亡，发病，呼吸，分泌物，粪便以及饮食，饮水情况等，并记录给药期间大鼠体重变化。详细临床观察内容包括但不限于行为活动，皮肤，被毛，眼，耳，鼻，腹部，外生殖器，***，四肢，足，呼吸。给药结束后对各组动物进行安乐死处理，所有动物均进行解剖及大体观察。
实验结果：化合物3-29；化合物3-16M；化合物3-32，在给药周期(14天)内，所有剂量组动物进水进食正常，活动正常，体重正常，无明显异常表现。
13﹒化合物3-2M的胶囊制剂产品初步研究
配方组成：
胶囊制备方法：
将已称好的化合物3-2M，甘露醇，羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行混合；纯化水搅拌状态下，缓缓加入适量淀粉，搅拌分散均匀制备得到黏合剂——淀粉浆。采用湿法混合制粒机，控制搅拌转速和剪切转速，缓缓加入淀粉浆，搅拌，剪切，制得软材。将制得的软材采用摇摆式制粒机24目筛制粒，得湿颗粒。将湿颗粒加入流化床制粒机中，得干燥颗粒。将干燥颗粒采用摇摆式制粒机筛整粒，整粒后的颗粒，称量。将整粒后的颗粒加入三维多向运动混合机中，待混合结束，再加入硬脂酸镁，总混得总混颗粒。采用充填机，将总混颗粒充填至1号明胶空心胶囊，筛选出合格胶囊，制备得到待包装胶囊。
得到外观整洁的胶囊样品，该胶囊产品，含量均匀度符合要求(A+2.2S≤15)；在pH为2.0的溶出介质中，其1小时内累积溶出度大于75％。
Claims (5)
1.一种式(IIIM-1)化合物或药学上可接受的盐，
其中，R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g各自独立地为氢；R7为氯；
R17为甲基；
其中，结构片段为以下结构：
其中，结构片段选自以下结构：
其中，结构片段选自以下结构：
2.一种下列化合物或药学上可接受的盐，
3.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1至2中任一项所述化合物或药学上可接受的盐及可药用的载体。
4.根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗KRAS G12C突变介导的癌症的药物中的用途，该用途包括可单独使用权利要求1至2中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求3所述的药物组合物，或者与包括免疫疗法在内的其他治疗方法联合使用，预防和/或治疗KRAS G12C突变介导的癌症。
5.根据权利要求4中的用途，其中所述KRAS G12C突变介导的癌症选自肺癌，胰腺癌，结直肠癌，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，肝癌，食管癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，***癌，血液学癌症，MYH相关息肉癌。
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