JP7458670B2 - カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用 - Google Patents

カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用 Download PDF

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Description

本発明は、生物医学の分野に関し、具体的には、カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロイソキノリン系化合物ならびにその調製および応用に関する。
Ｋｖ７カリウムチャネルは、電圧依存性カリウムイオンチャネルのクラスであり、低い閾値の活性化、遅い活性化および非活性化という特徴を有する。Ｋｖ７カリウムチャネルは、五つのファミリーメンバー（Ｋｖ７．１―Ｋｖ７．５）を有し、すべてのＫｖ７カリウムチャネルメンバーは、類似したトポロジー学構造を有し、即ち、四つのサブユニットによって一つの機能性チャネルを形成し、各サブユニットは、六つの膜貫通セグメント（Ｓ１―Ｓ６）を含む。ここで、Ｓ４は、膜電位変化の感知および構造変化の制御などの分野に重要な役割を果たす、電圧感知領域であり、Ｓ１―Ｓ６は、チャネルウェル領域の主要な構成部分であり、カリウムチャネル開放剤の主要な組み合わせおよび作用領域である。ＫＶ７．１カリウムチャネルは、末梢組織に分布され、心筋Ｉｋｓを媒介するために心臓で発現され、その突然変異がＬｏｎｇ Ｑ―Ｔ症候群を引き起こす可能性がある、非神経経路である。Ｋｖ７．２―Ｋｖ７．５カリウムチャネルは、神経系に広く分布され、様々な生理学的活性を有する、ニューロンＭ電流の基礎である。Ｋｖ７．２およびＫｖ７．３カリウムチャネル遺伝子突然変異は、良性家族性新生児けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｅｏｎａｔａｌ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ、ＢＦＮＣ）等の様々な癲癇表現型を引き起こす可能性があり、これらは、ニューロン興奮性の調節におけるＭ電流の役割を完全に示す。Ｋｖ７．４カリウムチャネルは、蝸牛殻および脳幹聴覚核の外有毛細胞で高度に発現し、その突然変異は、遺伝性難聴を引き起こす可能性がある。Ｋｖ７．５カリウムチャネルは、骨格筋および脳に高度に発現し、その突然変異は、網膜症を引き起こす可能性がある。癲癇、不安、難聴等の多くの疾患の共通する特徴は、高い膜興奮性であり、Ｍ電流の分子基礎としてＫｖ７カリウムチャネルは、膜電位の変化を感知することによって解放することができ、抑制性カリウム電流をアップレギュレートすることにより、膜興奮性を制御して、Ｋｖ７カリウムチャネルが高い神経興奮性を代表とする疼痛および精神的疾患において重要な意味を有するようにする。
レチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）は、癲癇を治療する薬物であり、現在、英国、ドイツ、デンマークでの販売が承認された。研究によると、レチガビンの効果は、電位依存性カリウムイオンチャネル（ＫＣＮＱｓ）に関連し、ここで、ＫＣＮＱ２／３チャネルに作用してＭ型カリウム電流を調節することは、主な作用メカニズムである。
レチガビン（ＲＴＧ）は、２０１１年に市販された初めて成人部分発症性癲癇の補助治療に使用されたＫｖ７カリウムチャネル開放剤である。抗癲癇効果があることに加えて、ＲＴＧは、不安症、神経痛、神経変性疾患等の治療にも使用されることができる。ＲＴＧは、様々な癲癇モデルにおいて癲癇の発作を効果的に軽減または防止することができる。ＲＴＧは、最大電気ショック（ＭＥＳ）モデルによって引き起こされる強直性発作およびＰＴＺによって誘発される間代性発作の両方に効果的な抗癲癇効果を示す。さらに、ＲＴＧは、Ｎ―メチル―Ｄ―アスパラギン酸（Ｎ―ｍｅｔｈｙｌ―Ｄ―ａｓｐａｒｔａｔｅ、ＮＭＤＡ）、ペニシリン、ピクロトキシン、カイニン酸（Ｋａｉｎｉｃ ａｃｉｄ、ＫＡ）等による癲癇発作を防止することができる。キンドリングモデルは、様々な抗癲癇薬物のスクリーニングに適用され、当該モデルに対するＲＴＧの効果は、他のモデルよりも強い。すべてのＫｖ７カリウムチャネルメンバーおよび他のチャネルに対するＲＴＧの広範囲影響のため、選択性が低いため、潜在的な副作用がある可能性がある。大量の報道は、ＲＴＧが中枢神経系に関連する有害事象の発生率が高く、めまい、疲労、失語症、言語障害、例えば、腎臓結石、尿貯留等の腎臓および泌尿器系疾患を含む平衡障害等の他の副作用、心停止、一過性の非持続性心室頻脈等の心臓関連疾患を引き起こす可能性があり、網膜の変色、皮膚、爪等の青／紫の色素沈着等をさらに引き起こす可能性がある。
本発明の目的は、式Ａに示される化合物ならびにその調製方法およびカリウムチャネル調節剤としてのその使用を提供することである。
本発明の第１の態様は、式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式Ａ：
ここで、
Ｒ１は、Ｃ６－１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｓ）を含む４～７員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲン（Ｈａｌｏｇｅｎ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３－６シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３－６シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン化（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルコキシ基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基（ｅｔｈｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択され、
またはＲ２およびＲ３とそのそれぞれに結合したＣは、Ｃ３－１０シクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、およびＣ３－６シクロアルコキシ基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２－６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
ｎは、１、２、および３からなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ－Ｒ７またはＮであり、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、およびハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択され、
またはＲ８およびＲ９とそのそれぞれに結合したＮは、３～１０員アザシクロアルキル基（ａｚａｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルコキシ基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
ｎは、１であり、
Ｗは、Ｃ－Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルコキシ基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲンおよびＣ１－６アルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
ｎは、１であり、
Ｗは、Ｃ－Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルコキシ基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、
からなる群から選択され、
ｎは、１であり、
Ｗは、Ｃ－Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、
からなる群から選択され、
ｎは、１であり、
Ｗは、Ｃ－Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、
であり、
ｎは、１であり、
Ｗは、Ｃ－Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
本発明の第２の態様は、次のような段階を含む、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、
ここで、
Ｘは、ハロゲン、－Ｂ（ＯＨ）２、および－ＯＴｆからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびＷは、本発明の第１の態様に定義されたとおりである。
本発明の第３の態様は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、および治療有効量の本発明の第１の態様に記載の一つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第４の態様は、カリウムイオンチャネルに感受性のある疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の好ましい例において、前記カリウムイオンチャネルに感受性のある疾患は、中枢神経系疾患である。
別の好ましい例において、前記中枢神経系疾患は、癲癇、けいれん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、憂鬱症、不安障害、脳卒中、アルツハイマー病、神経変性疾患、コカイン乱用、ニコチン離脱、アルコール離脱、および耳鳴りからなる群から選択される。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者は、長期にわたる綿密な研究の結果、構造を最適なすることにより、優れたカリウムチャネル開放活性、薬物動態学（例えば、脳対血液比の特性等）、インビボでの有効性および安全性を有し、かつ構造が新しい式Ａに示される化合物を予想外に調製した。これに基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者によって知られている一般的な意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基（Ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ネオペンチル基（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ペンチル基（ｔｅｒｔ－ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
本発明において、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」という用語は、ビニル基（Ｖｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロペニル基（ｐｒｏｐｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブテニル基（ｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブテニル基（ｉｓｏｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンテニル基（ｐｅｎｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキセニル基（ｈｅｘｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むがこれらに限定されない、一つの二重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
本発明において、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」という用語は、一つの三重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。エチニル基、プロピニル基（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチニル基（ｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチニル基（ｉｓｏｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチニル基（ｐｅｎｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキシニル基（ｈｅｘｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むがこれらに限定されない、
本発明において、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロオクチル基（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むがこれらに限定されない、環内に３～８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」および「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、同様の意味を有する。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」という用語は、メトキシ基（Ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）およびブトキシ（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含むがこれらに限定されない、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。
本発明において、「芳香族環」または「アリール基」という用語は、同じ意味を有し、好ましくは「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」である。「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、例えば、フェニル基、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の、環内にヘテロ原子を含まない６～１０個の炭素原子を有する芳香族族環基を指す。「Ｃ６－１０アリール基」および「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、同じ意味を有し、他の同様の用語も、同様の同一性を有する。
本発明において、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」という用語は、同じ意味を有し、一つから複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。例えば、「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子および３～１０個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。非限定的な例としては、フリル基（Ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ－アルキルプロリル基（Ｎ－ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記ヘテロアリール基環は、アリール基、複素環基またはシクロアルキル基環に縮合させることができ、ここで、親構造に結合している環は、ヘテロアリール基環である。ヘテロアリール基は、任意の置換または非置換であり得る。
本発明において、「ハロゲン化」という用語は、ハロゲンによる置換を指す。
本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前述の明細書での対応する説明の置換基、または各実施例に示される置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に特定のグループから選択される置換基を有することができ、前記置換基は、同じ位置であっても異なっていてもよい。当業者は、本発明によって意図される置換基の組み合わせがそれらの安定であるか、または化学的に実現可能な組み合わせであることを理解されたい。前記置換基の例としては（これらに限定されない）、ハロゲン、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ８アルデヒド基（ａｌｄｅｈｙｄｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２－Ｃ１０アシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２－Ｃ１０エステル基（ｅｓｔｅｒ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等である。
本発明において、「複数」という用語は、独立して、２、３、４、５または６個を指す。
本発明において、１～６個という用語は、１、２、３、４、５または６個を指す。他の同様の用語も、同様の意味を有する。
化合物
本発明は、式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式Ａ：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびＷは、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびＷのいずれかは、それぞれ前記具体的な化合物中に対応する基である。
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、薬物としての使用に適した酸または塩基とで形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）、ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（Ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ―トルエンスルホン酸（ｐ―ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、およびプロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
別のタイプの好ましい塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、例えば、メチルアミン塩（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチルアミン塩（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、プロピルアミン塩（ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジメチルアミン塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリメチルアミン塩（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジエチルアミン塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリエチルアミン塩（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン塩（ｔｅｒｔ―ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチレンジアミン塩（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ヒドロキシエチルアミン塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｓａｌｔ）、ジヒドロキシエチルアミン塩（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリヒドロキシエチルアミン塩（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、およびそれぞれモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、リジン（ｌｙｓｉｎｅ）によって形成されるアミン塩等のアンモニウム塩（例えば、低級アルカノールアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）等の、本発明の化合物と塩基とで形成される塩である。
調製方法
以下、本発明の式Ａの構造化合物の調製方法をより詳細に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対するいかなる制限も構成しない。本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の様々な合成方法を組み合わせることにより簡単に調製することができ、このような組み合わせは、本発明が属する当業者によって容易に実施されることができる。
典型的には、本発明の化合物の調製プロセスは、次のとおりであり、ここで、使用される原料および試薬は、特に明記しない限り、すべて市販の経路を通じて購入することができる。
ここで、
Ｘは、ハロゲン、－Ｂ（ＯＨ）２、および－ＯＴｆからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびＷは、上記で定義されたとおりである。
医薬組成物および投与方法
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、５～１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性個体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（登録商標）（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ―ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）等を含む。
前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に制限されないが、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）およびアラビアゴム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃ）等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天（ａｇａｒ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等のリターダー（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、滅菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要とする可能性のある推進剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与されることができる。
本発明の治療方法は、単独で、または他の治療手段または治療薬物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効量が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日投与量は、一般に１～２０００ｍｇ、好ましくは、５～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因をさらに考慮する必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内にある。
従来の技術と比較して、本発明は、次のような主な利点を有する。
（１）前記化合物は、例えば、より優れた脳対血液比、半減期、曝露量、代謝安定性等の特性のような、より優れた薬物動態特性を有する。
（２）前記化合物は、より優れたカリウムイオンチャネル開放活性、より優れたイオンチャネル選択性、より優れたインビボ有効性およびより優れた安全性を有する。
（３）前記化合物は、カリウムイオンチャネルの活性によって影響を受ける疾患および病症の治療および／または予防に使用されることを期待される。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、市販のチャネルから入手することができる。
実施例１．化合物Ａの調製
段階１．化合物２
化合物１（２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次にＢｎＭｅ３ＮＢｒ３（６．２８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸カルシウム（２．０１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、室温下で反応液を０．５時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後に得られた残留物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製して、白色の固体である化合物２（２．９ｇ、収率９０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．９。
段階２．化合物３
化合物２（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、次にメチルボロン酸（５８９ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、リン酸カリウム（２．０８９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で反応液を１２０℃に昇温させ、かつ４時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液をろ過し、ろ液を水で希釈し、次に酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、白色の固体である化合物３（５０４ｍｇ、収率７４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
段階３．化合物５
化合物３（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後にトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）および化合物４（４３８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を室温に昇温させ、かつ０．５時間攪拌する。反応液を水で希釈し、次にジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥および濃縮し、残留物を混合溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝３０ｍＬ／３ｍＬ）で３０分間叩解および精製した後にろ過し、得られた固体を乾燥させて、白色の固体である化合物５（６８０ｍｇ、収率８４％）を得る。
段階４．化合物６
単口フラスコに化合物５（６８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩酸メタノール溶液（４Ｍ、１３ｍＬ）を加え、室温下で０．５時間攪拌する。反応液を濃縮した後に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、次に炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄し、分離した水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を濃縮した後の残留物をテトラヒドロフランに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体である化合物６（３７０ｍｇ、収率７４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２。
段階５．化合物Ａ
化合物６（１５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、次に炭酸セシウム（２３７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７２８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、化合物７（８１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護下で反応液を９０℃で１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後にろ過し、ろ液を水で希釈し、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ（６．０ｍｇ、３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７４－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
実施例２．化合物Ｂの調製
段階１．化合物Ｂ
化合物１（６００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（３．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１２．４ｅｑ）および炭酸セシウム（７．１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（６０ｍＬ）に加え、マイクロ波反応器で反応液を１８０℃に加熱し、かつ４時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｂ（８３．９ｍｇ、収率１０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
実施例３．化合物Ｃの調製
段階１．化合物Ｃ
化合物１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、次に炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、８．６ｅｑ）および和化合物２（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１８．５ｅｑ）を加える。マイクロ波反応器でを反応液を２００℃に加熱し、かつ２時間攪拌し、室温に冷却した後にろ過し、固体を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｃ（１５．５ｍｇ、収率１０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．３７－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
実施例４．化合物Ｄの調製
段階１．化合物３
化合物１（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（１６４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｄａｖｅ－Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を順次に加える。窒素ガス保護下で８０℃で反応液を２時間攪拌し、室温に冷却した後に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×４）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、黄色の固体である化合物３（４６ｍｇ、収率２８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
段階２．化合物Ｄ
化合物３（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、２５℃下で反応液を２時間攪拌する。反応液を濃縮した後に得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、淡赤色の固体である化合物Ｄ（４．２ｍｇ、収率７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３－６．８８（Ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．７５－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
実施例５．化合物Ｅの調製
段階１．化合物Ｅ
化合物１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、次に化合物２（６６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を順次に加え、１００℃で反応液を１６時間攪拌する。室温に冷却した後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｅ（５０．３ｍｇ、収率３７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６０－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０８－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
実施例６．化合物Ｆの調製
段階１．化合物Ｆ
化合物１（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、化合物２（１４８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、マイクロ波反応器で１６０℃に加熱して１時間反応させる。反応液を室温に冷却した後に濃縮し、水を加えて希釈し、次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、黄色の固体である化合物Ｆ（４０ｍｇ、収率２６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２。
実施例７．化合物Ｇの調製
段階１．化合物３
化合物１（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物２（７８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をアンモニアメタノール溶液（１Ｍ、１０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器で反応液を９０℃に加熱して３０分間反応させる。反応液を室温に冷却した後に濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１５）によって精製して、白色の固体である化合物３（３５０ｍｇ、収率４２％）を得る。
段階２．化合物４
化合物３（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびパラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１気圧の水素ガス雰囲気下で室温下で１時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、無色の油状物である化合物４（３００ｍｇ、収率９６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１。
段階３．化合物５
化合物４（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（９３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸カルシウム（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をジクロロメタン／メタノール（１０／１、４０ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温下で３０分間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、白色の固体である化合物５（１６０ｍｇ、収率３３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２９．９。
段階４．化合物７
化合物５（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、メチルボロン酸（９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびリン酸カリウム（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加える。窒素ガス雰囲気下で反応液を１２０℃に加熱して４時間反応させる。反応液を室温に冷却した後にろ過し、ろ液を濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６５／３５）によって精製して、白色の固体である化合物７（８０ｍｇ、収率７２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１。
段階５．化合物９
化合物７（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下で化合物８（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加え、室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６５／３５）によって精製して、淡黄色の固体である化合物９（８０ｍｇ、７１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３。
段階６．化合物１０
化合物９（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、４ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮して、淡黄色の油状物である化合物１０（７０ｍｇ、収率９６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２。
段階７．化合物Ｇ
化合物１０（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物１１（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して１６時間反応させる。反応液を室温に冷却した後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｇ（５．３ｍｇ、収率１３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０２－６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）。
実施例８．化合物Ｈの調製
段階１．化合物３
化合物１（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、化合物２（３．８８ｇ、３６．９４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を１４０℃に加熱して１６時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液を濃縮し、褐色のの油状物である化合物３（７ｇ、収率９８％）を得、精製する必要なく直接次の段階を反応に使用される。
段階２．化合物４
化合物３（３ｇ、１０．３４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後に水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．２４１ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を加え、室温に昇温させて２時間攪拌する。反応液に氷水を加え、濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を加えて抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、白色の固体である化合物４（２．５ｇ、収率８２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０。
段階３．化合物５
化合物４（７．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、４－ジメチルアミノピリジン（１５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびトリエチルアミン（５．１６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護の条件下で反応液を０℃に昇温させ、ｐ―トルエンスルホニルクロリド（５．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加える。反応液を室温に昇温させて１６時間攪拌した後に氷水（２００ｍＬ）でクエンチングし、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出する。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、化合物５（１１．０ｇ、収率９６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４６９．９。
段階４．化合物６
ジクロロメタン（３００ｍＬ）を三塩化アルミニウム（２２．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、６．７ｅｑ）を含む反応フラスコに加え、窒素ガス保護の条件下で０℃に冷却し、化合物５（１１．０ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加える。反応液を室温に昇温させて１６時間攪拌した後に氷水（１００ｍＬ）でクエンチングし、アンモニア水で溶液のｐＨ値を１０に調節し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出する。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、化合物６（２．６ｇ、収率４７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．９。
段階５．化合物７
化合物６（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護の条件下で０℃に冷却した後に水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加える。反応液を室温に昇温させて２時間攪拌し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、０℃に冷却し、炭酸ナトリウムで溶液のｐＨ値を１０に調節し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物の化合物７（３．０ｇ）を得、精製する必要なく直接次の段階を反応に使用される。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．０。
段階６．化合物８
化合物７（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７４３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加える。室温下で反応液を１６時間攪拌した後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、化合物８（３．０ｇ、２段階の収率７９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５２．０。
段階７．化合物１０
化合物８（３．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物９（３．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、次に窒素ガス保護の条件下で炭酸セシウム（８．８８ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（１．１３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、反応液を８０℃に昇温させて２０時間攪拌し、１００℃に昇温させて２時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液をろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で固体を洗浄し、合併したろ液を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物の化合物１０（６．０ｇ）を得、精製する必要なく直接次の段階を反応に使用される。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。
段階８．化合物１１
化合物１０（粗生成物、６．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（４Ｍ、１００ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌する。反応液を分離させ、有機相を塩酸水溶液（４Ｍ、３×３０ｍＬ）で洗浄し、合併した後の水相を炭酸ナトリウムでｐＨ値を８に調節して、化合物１１の水溶液（約２００ｍＬ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．１。
段階９．化合物１２
化合物１１の水溶液（約２００ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加え、室温下で４時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、化合物１２（３．０ｇ、３段階の収率９０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８９．１。
段階１０．化合物１３
化合物１２（２．８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）に溶解し、室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮して、白色の固体である化合物１３（２．０ｇ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．１。
段階１１．化合物１４
化合物１３（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８に調節し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加える。室温下で反応液を１０分間攪拌した後に酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、化合物１４（０．８５ｇ、２段階の収率４２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１。
段階１２．化合物１５
化合物１４（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カルシウム（２．１ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で０℃に冷却し、反応液にＢｎＭｅ３ＮＢＲ３（４．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をバッチでゆっくりと加え、反応液を室温に昇温させて３０分間攪拌する。反応液をろ過し、固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄する。合併したろ液を重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムの混合水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、白色の固体である化合物１５（１．１ｇ、収率８０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４６．８。
段階１３．化合物１７
化合物１７（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、メチルボロン酸（１．１３ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）、リン酸カリウム（２．５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で１２０℃に昇温させて８時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後にろ過し、ろ液を濃縮した後に水および酢酸エチルで溶解し、かつ分液し、水相を酢酸エチルで抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製して、白色の固体である化合物１７（６５０ｍｇ、収率８５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１。
段階１４．化合物１９
化合物１７（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後にトリエチルアミン（５１５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）および化合物１８（４１１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加える。反応液を室温に昇温させて０．５時間攪拌し、水で反応液を希釈し、次にジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物を混合溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）で３０分間叩解して、ろ過した後に得られた固体を乾燥して、白色の固体である化合物１９（７００ｍｇ、収率８７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１５．２。
段階１５．化合物２０
単口フラスコに化合物１９（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、室温下で０．５時間攪拌する。反応液をスピン乾燥させた後に酢酸エチルを加えて希釈し、次に炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８に調節し、水相を酢酸エチルで抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２０（４００ｍｇ、７７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
段階１６．化合物Ｈ
化合物２０（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、化合物２１（１．０８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１３．０ｅｑ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガスの条件下でマイクロ波反応器で１８０℃に加熱して４時間反応させる。反応液を室温に冷却した後に酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×４）で洗浄し、合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｈ（４．２ｍｇ、収率１７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
実施例９．化合物Ｉの調製
段階１．化合物５
化合物３（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、化合物４（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（６．８４ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を４５℃に加熱して１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後に水で希釈し、かつ酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、白色の固体である化合物５（２．５ｇ、収率６２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９５．２。
段階２．化合物６
単口フラスコに化合物５（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、５５ｍＬ）を順次に加え、室温下で１時間攪拌する。反応液を濃縮した後に得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）の混合溶媒に溶解し、次に炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン／メタノール（１０／１、３×２０ｍＬ）の混合溶媒で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、灰色の固体である化合物６（１．６ｇ、収率８５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２。
段階３．化合物Ｉ
化合物６（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、化合物７（１．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（４８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護の条件下で１００℃に昇温させて１６時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後にろ過し、ろ液を水で希釈し、かつ酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、化合物Ｉを得、粗生成物の化合物ＩをＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によってさらに精製して、白色の固体である化合物Ｉ（３７７．０ｍｇ、２０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７４－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５６－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０．化合物Ｊの調製
段階１．化合物Ｊ
化合物１（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（３．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１２．４ｅｑ）および炭酸セシウム（７．１９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（６０ｍＬ）に加え、マイクロ波反応器で反応混合物を１８０℃に加熱して４時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｊ（５６．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１９－７．１２（Ｍ、１Ｈ）、６．９２－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．５２－０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．２９－０．２７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１．化合物Ｋの調製
段階１．化合物３
化合物１（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（１２８ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、６０℃に昇温させて４時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後に水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、黄色の固体である化合物３（２２０ｍｇ、収率８３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２。
段階２．化合物４
化合物３（２８０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間攪拌する。濃縮した後に残留物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨ値を８～９に調節し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の固体である化合物４（１８０ｍｇ、収率８８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
段階３．化合物Ｋ
化合物４（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ－メチルピロリドン（１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）および化合物５（５８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１２．４ｅｑ）を加え、マイクロ波反応器で１２０℃に加熱して０．５時間反応させ、反応液を室温に冷却した後に濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｋを得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
実施例１２．化合物Ｌの調製
段階１．化合物３
化合物１（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物２（８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３１４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を順次に加え、室温下で１時間反応させる。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）によって精製して、白色の固体である化合物３（１３０ｍｇ、収率６７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８１．１。
段階２．化合物４
化合物３（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチル与飽および重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物である化合物４（８０ｍｇ、収率８６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１。
段階３．化合物Ｌ
化合物４（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物５（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素ガス保護の条件下で１００℃に昇温させて１８時間反応させる。反応液を室温に冷却した後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｌ（８．８ｍｇ、収率８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０２－６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．５０－３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．７７－０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．３６－０．３３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３．化合物Ｍの調製
段階１．化合物３
化合物１（６．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、窒素ガス保護の条件下で上記の溶液を０℃に冷却し、化合物２（５．８３ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応液にゆっくりと滴下し、窒素ガス保護の条件下で室温下で反応液を２時間反応させる。反応液を濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、白色の固体物３（６．０ｇ、収率７４％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．１。
段階２．化合物５
三塩化アルミニウム（９．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、窒素ガス保護の条件下で反応混合物を０℃に冷却し、化合物３（４．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物４（７．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加える。反応液を室温にゆっくりと昇温させて１６時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次に氷水（５×２００ｍＬ）で洗浄する。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物の化合物５（６．０ｇ）を得る。粗生成物の化合物５をジクロロメタン／石油エーテル（２０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合溶媒で叩解し、ろ過して、白色の固体である化合物５（４．０ｇ、収率５８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０。
段階３．化合物６
化合物５（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＳｉＥｔ３（１０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護の条件下で反応液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、室温にゆっくりと昇温させ、かつ１６時間攪拌する。上記の反応液を濃縮した後に得られた残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次に窒素ガス保護の条件下で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５３２ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくりと加え、室温に昇温させ、かつ０．５時間攪拌する。窒素ガス保護の条件下で上記の反応液を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、白色の固体である化合物６（２．０ｇ、収率１００％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．０。
段階４．化合物８
窒素ガス保護の条件下で化合物６（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物７（１．６５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）、ヨウ化カリウム（１．２３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（２．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、反応液を９０℃に昇温させて１６時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチル（２００ｍＬ）で反応液を希釈しかつろ過し、ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、白色の固体である化合物８（１．０ｇ、収率４５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１。
段階５．化合物１０
化合物８（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、化合物９（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で室温下で１時間攪拌する。反応液を０℃に冷却し、三塩化アルミニウム（８００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温にゆっくりと昇温させ、かつ１６時間攪拌する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で反応液を希釈し、氷水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、白色の固体である化合物１０（２００ｍｇ、収率３０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１。
段階６．化合物１１
化合物１０（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１２Ｍ、１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護の条件下で９９℃に昇温させて６４時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液を濃縮した後に得られた残留物をトルエンおよびエタノールで共沸的に除水し、白色の固体である粗生成物の化合物１１（２００ｍｇ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。
段階７．化合物１２
化合物１１（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＤ４（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）をゆっくりと加えた後に室温に昇温させ、かつ１６時間攪拌する。反応液をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、かつ０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を加えて０．５時間攪拌し、反応液をろ過し、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、黄色の固体である化合物１２（２５ｍｇ、２段階の収率１５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１。
段階８．化合物Ｍ
化合物１３（２１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護の条件下で室温下で０．５時間攪拌する。化合物１２（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を上記の反応液に加え、４５℃に昇温させて１６時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｍ（２．３ｍｇ、収率６．８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０１－６．８６（Ｍ、５Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、０．６０－０．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４．化合物Ｎの調製
段階１．化合物Ｎ
化合物１（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、化合物２（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護の条件下で９０℃に昇温させて１５時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後に水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｎ（２ｍｇ、収率５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０４～７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３－６．９１（Ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．５１－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５６－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１５．化合物Ｏの調製
段階１．化合物Ｏ
化合物１（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（３３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、１００℃に昇温させて１６時間攪拌する。室温に冷却した後に水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｏ（４．２ｍｇ、収率６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．５１（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．２９（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１６．化合物Ｐの調製
段階１．化合物Ｐ
化合物１（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（４５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で１００℃に昇温させて１６時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｐ（６．３ｍｇ、収率１３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５５（ｓ、２Ｈ）、０．３３－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７．化合物Ｑの調製
段階１．化合物Ｑ
化合物１（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物２（５１．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で９０℃に昇温させて１６時間反応させる。室温に冷却した後に反応液を濃縮し、得られた残留物をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｑ（９．７ｍｇ、収率１８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２―６．８３（Ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．６１―０．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１８．化合物Ｒの調製
段階１．化合物Ｒ
化合物１（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｄａｖｅ－Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびｔｅｒｔ―ブタノール（２ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護の条件下で９９℃に昇温させて１８時間反応させる。室温に冷却した後に反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、黄色の固体である化合物Ｒ（２６ｍｇ、収率６０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．９３－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８５―２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．５３－０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．３３－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９．化合物Ｓの調製
段階１．化合物３
化合物１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物２（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｄａｖｅ－Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で８０℃に昇温させて４時間攪拌する。反応液を室温に冷却した後に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、黄色の固体である化合物３（４ｍｇ、収率５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。
段階２．化合物Ｓ
化合物３（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および炭酸カリウム（４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、室温下で２時間攪拌する。反応液をろ過し、得られた溶液を濃縮して、黄色の固体である化合物Ｓ（３ｍｇ、収率９０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２。
実施例２０．化合物Ｔの調製
段階１．化合物３
化合物１（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（１２９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（５６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で１００℃に昇温させて１６時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、褐色の固体である化合物３（３０ｍｇ、収率２５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１。
段階２．化合物４
化合物３（２０ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、リチウムテトラヒドロアルミニウム（９ｍｇ、０．２４２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で室温下で１０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えて希釈し、かつ反応液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（０．３ｇ）を加え、かつ０℃下で１５分間攪拌する。反応液をろ過しかつ濃縮して、褐色の固体である化合物４（１５ｍｇ、収率８０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
段階３．化合物Ｔ
化合物４（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩化パラジウム（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で室温下で１時間攪拌する。反応液をろ過しかつ濃縮して、褐色の固体である化合物Ｔ（８ｍｇ、８３％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１。
実施例２１．化合物Ｕの調製
段階１．化合物Ｕ
化合物１（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、化合物２（１４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（４２８．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（４１．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガス保護の条件下で９０℃に昇温させて１６時間攪拌する。室温に冷却した後に反応液をろ過し、ろ液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物を中性アルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｕ（４２．３ｍｇ、収率２６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３－６．９０（Ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．５０－３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
実施例２２．化合物Ｖの調製
化合物Ｎの合成方法を参照して、化合物Ｖ（収率１５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２４～７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７８－６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７５－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５６－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例２３．化合物Ｗの調製
段階１．化合物Ｗ
窒素ガス保護下で化合物１（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（４４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を９０℃に昇温させて１６時間攪拌する。２５℃に冷却した後に反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｗ（３．２ｍｇ、５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２５―７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０４―６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７３－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５６－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例２４．化合物Ｘの調製
段階１．化合物Ｘ
化合物１（３００ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物２（７２７ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．３０４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（１０５ｍｇ、０．２２０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０１ｍｇ、０．１１０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護下で反応液を９０℃に昇温させかつ６時間攪拌する。２５℃に冷却した後に反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、固体である化合物Ｘ（６．３ｍｇ、１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８６－６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．５５－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３－０．３０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２５．化合物Ｙの調製
段階１．化合物Ｙ
化合物１（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（８７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＸ－ＰＨＯＳ（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加える。反応液を９０℃に昇温させて１６時間攪拌し、２５℃に冷却した後に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しかつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ｙ（４．１ｍｇ、５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５―７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、０．６１―０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．５６―０．５４（ｍ、２Ｈ）。
実施例２６．化合物Ｚの調製
段階１．化合物Ｚ
化合物１（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、化合物２（２４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（２５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｄａｖｅ－ｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護下で８０℃に昇温させて１６時間攪拌する。２５℃に冷却した後に反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ｚ（５．０ｍｇ、１９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２３―７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．６２―０．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例２７．化合物Ａ１の調製
段階１．化合物Ａ１
化合物１（２００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、化合物２（１．６３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を順次に加える。反応液窒素ガス保護下で１３０℃に昇温させてかつ２時間攪拌する。反応液を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）希釈でし、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ１（２４．３ｍｇ、９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１９－７．０６（Ｍ、３Ｈ）、７．０１―６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５６－０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．３４－０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例２８．化合物Ａ２の調製
段階１．化合物２
化合物１（１０．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（２６ｇ、１２３．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を５０℃に昇温させかつ１．５時間攪拌する。２５℃に冷却した後に反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８～９に調節する。分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体である化合物２（１６ｇ、８９％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。
段階２．化合物４
三塩化アルミニウム（１２．９ｇ、９６．６９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却し、化合物２（７．０ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物３（６．１４ｇ、４８．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合溶液を加え、窒素ガス保護下で反応液を２５℃戻しかつ１６時間攪拌する。ジクロロメタン（１Ｌ）を加えて反応液を希釈し、次に反応液を氷水に注ぐ（１．０Ｌ）。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、白色の固体である化合物４（３．２ｇ、３２％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１。
段階３．化合物５
化合物４（３．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルシリル水素（２５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後に反応液を４０℃に昇温させかつ一晩攪拌する。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、次に順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、化合物５（０．８ｇ、２８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１。
段階４．化合物７
化合物５（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（４５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および化合物６（６００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、２５℃下で０．５時間攪拌した後に炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、１６時間攪拌し続ける。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、化合物７（９００ｍｇ、９０％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１。
段階５．化合物８
化合物７（８００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を濃塩酸（１２Ｍ、２５ｍＬ）に溶解し、次に９９℃（油浴温度）下で一晩攪拌する。反応液を室温に冷却した後に直接次の段階の反応に使用される。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２。
段階６．化合物９
２５℃下で前の段階の化合物８をホルムアルデヒド水溶液（３７％、８８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）に加え、６０℃に昇温させて１時間攪拌する。５５℃下で上記の溶液を直接濃縮し、次にトルエン／エタノール（１：１，２００ｍＬ）の混合溶媒を加えて減圧濃縮し、操作を２回繰り返して、黄色の固体である粗生成物の化合物９（４００ｍｇ）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。
段階７．化合物Ａ２
化合物９（粗生成物、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１０（２４１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下でピリジン（１．１１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑ）および１－プロピルリン酸無水物の酢酸エチル溶液（５０％、４．４８ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で反応液を５０℃に昇温させかつ３時間攪拌する。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／１）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ２（２３．２ｍｇ、３段階の収率４．５％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９３－６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７８－６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８２－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．５９―０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．３４－０．２７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２９．化合物Ａ３の調製
化合物Ｍの合成方法を参照して、白色の固体である化合物Ａ３を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．７０－３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、０．６２－０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４３－０．４０（ｍ、２Ｈ）。
実施例３０．化合物Ａ４の調製
段階１．化合物Ａ４
化合物１（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物２（２２４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（１８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス雰囲気下で反応液を１００℃に昇温させて３時間攪拌する。反応液を２５℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ４（３６．５ｍｇ、１６％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０―７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．５６―０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３―０．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例３１．化合物Ａ５の調製
段階１．化合物Ａ５
化合物１（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、化合物２（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、１－プロピルリン酸無水物（５０％、１．１７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびピリジン（５８２ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス雰囲気下で反応液を５０℃に昇温させて２時間攪拌する。反応液を２５℃に冷却し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ５（８４．２ｍｇ、５８％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０８―７．００（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７７―２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６８―２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４６―２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４０―２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３３―２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
実施例３２．化合物Ａ６の調製
段階１．化合物Ａ６
化合物１（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、化合物２（３７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、１－プロピルリン酸無水物（５０％、２．４ｇ、３．７００ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑ）およびピリジン（１４６ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を順次に加え、反応液を５０℃に昇温させかつ２時間攪拌する。２５℃に冷却した後に反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（２０×３）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ６（８．９ｍｇ、１１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、２Ｈ）。
実施例３３．化合物Ａ７の調製
段階１．化合物Ａ７
化合物１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、化合物２（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１－プロピルリン酸無水物（５０％、１．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）およびピリジン（２８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を順次に加え、５０℃に昇温させかつ２時間攪拌する。２５℃に冷却した後に反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／アセトニトリル／水）によって精製して、白色の固体である化合物Ａ７（４．９ｍｇ、７％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０９―６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５４―１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．７８―０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．４５―０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．１１―０．０４（ｍ、２Ｈ）。
実施例３４．カリウムイオンチャネル開放剤活性試験（ＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ検出）
１．実験方法：
１．１．実験プロセス
細胞の準備：ＣＨＯ－ＫＣＮＱ２細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％に増殖すると、培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、リン酸塩緩衝液）で１回洗浄し、次に３ｍＬの０．２５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて消化する。完全に消化した後に７ｍＬの培養液（９０％ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ＋５００μｇ／ｍＬのＧ４１８）を加えて中和し、８００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清液を吸引し、５ｍＬの培養液を加えて再懸濁し、細胞をカウントする。
細胞プレーティング：細胞数の結果に応じて、密度を３×１０４細胞／ウェルに調節し、室温下で３０分間静置した後、３７℃のＣＯ２インキュベーターに１６～１８時間一晩置くと、細胞密度は約８０％に達する。
蛍光染料のインキュベーション：細胞培養液を捨て、８０μＬ／ウェルのローディング緩衝液を加え、室温下で暗所で６０分間インキュベートする。
化合物のインキュベーション：ローディング緩衝液を捨て、８０μＬ／ウェルの調製された化合物溶液を加え、室温下で暗所で２０分間インキュベートする。
蛍光データの収集：ＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ装置を使用してリアルタイム蛍光シグナルを記録し、励起波長は、４８０ｎｍであり、放出波長は、５４０ｎｍであり、１秒ごとに１回記録し、ベースラインを１０秒間記録した後、２０μＬ／ウェルの刺激緩衝液を加え、１８０秒が終わるまで記録し続ける。
１．２．溶液の調製
ローディング緩衝液：１０ｍＬ／プレート、調製方式は次のとおりである。
試験緩衝サンプル：１００ｍＬ／プレート、調製方式は次のとおりである。
刺激緩衝液：５ｍＬ／プレート、調製方式は次のとおりである。
上記緩衝液は、市販のキットに由来し、キットの名称は、ＦｌｕｘＯＲ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ａｓｓａｙである。
１．３．化合物の準備
２０ｍＭのＤＭＳＯ化合物ストック溶液を調製し、１０μＬの２０ｍＭ化合物ストック溶液を２０μＬのＤＭＳＯ溶液に入れ、３倍に連続希釈して八つの中間濃度にし、次にそれぞれ中間濃度の化合物を試験緩衝液に入れ、２００倍に希釈して試験に必要とする最終濃度を得、８０μＬを検出プレートに加える。
最高の試験濃度は、１００μＭであり、八つの濃度は、順次にそれぞれ１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１３７、０．０４５μＭである。濃度ごとに三つの３デュープリケートウェルである。
最終試験濃度のＤＭＳＯ含有量は０．５％を超えず、この濃度のＤＭＳＯは、ＫＣＮＱ２カリウムチャネルに影響を与えない。
１．４．データの分析
実験データは、Ｅｘｃｅｌ ２００７、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって分析され、１８０秒間の比率を統計して、アゴニスト効果を計算する。化合物アゴニスト効果は、次の式によって計算される。
１．５．品質管理
環境：温度～２５℃
試薬：ＦｌｕｘＯＲＴＭ検出キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｆ００１７）
レポートの実験データは、Ｚ’ Ｆａｃｔｏｒ＞０．５の基準を満たす必要がある。
２．試験結果：詳細については表１を参照し、ここで、ＥＣ５０が小さいほど、対応する化合物の活性が高くなる。
上記の試験方法の参照文書は、Ｚｈａｏｂｉｎｇ Ｇａｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、２８５（３６）：２８３２２－２８３３２である。
実施例３５．マウスにおける薬物動態学研究
１）研究目的：雄ＩＣＲマウス体内における試験化合物の薬物動態学特徴および血液脳関門の状況を得るために。
２）実験内容
それぞれ６匹の健康な雄ＩＣＲマウス（体重範囲は１８～２２ｇである）を取り、二つのグループ、３匹のマウス／グループに分け、一晩絶食させた後（経口投与グループのみ）、０．５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を静脈内投与し、１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、０．０８３（ＩＶのみ）０．２５、０．５、１、２、４、６（ＰＯのみ）、８および２４時間の時点で、頸静脈穿刺により採血し、少なくとも０．３ｍＬの全血をＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分間内に、遠心分離して血漿（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）を取り、後で使用するために－２０℃で凍結する。
脳対血液比の研究：６匹の健康な雄ＩＣＲマウス（体重範囲は１８～２２ｇである）を取り、二つのグループ、３匹のマウス／グループに分け、一晩絶食させた後にそれぞれ試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、２時間および４時間の時点で心臓穿刺により採血し、少なくとも０．５ｍＬの全血をＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分間内に、遠心分離して血漿（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）を取り、後で使用するために－２０℃で凍結する。同時に脳組織を収集し、生理学的食塩水で綺麗に洗浄した後、吸水紙で吸い取って乾かし、秤量し、後で使用するために－２０℃で凍結する。
実験結果：得られた血漿中薬物濃度データによると、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）７．０ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ会社）の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態学パラメーターを計算する。
＊静脈内注射（ＩＶ）投与量は、１ｍｇ／ｋｇである。
脳対血液比は、神経系薬物にとって非常に重要であり、表３から、本発明の化合物はすべて優れた脳対血液比を有し、これによりより優れた有効性および優れた安全がもたらせることが分かる。化合物Ａと化合物Ｉと、および化合物Ｂと化合物Ｊとの脳対血液比を比較すると、化合物Ａまたは化合物Ｂのｔｅｒｔ―ブチル基を
に変更した後、マウスの脳対血液比が大幅に改善されたことが分かる（２倍を超える）。
実施例３６．ラットにおける薬物動態学研究
１）研究目的：雄ＳＤラット体における試験化合物の薬物動態学特徴を得るために。
２）実験内容
薬物動態学研究：６匹の健康な雄ＳＤラット（ＳＰＦ級）を取り、二つのグループ、３匹のマウス／グループに分け、一晩絶食させた後（経口投与グループのみ）、０．３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、５ｍｇ／ｋｇを経口投与し、時点０．０８３（ＩＶのみ）０．２５、０．５、１、２、４、６（ＰＯのみ）、８および２４時間の時点で、頸静脈穿刺により採血し、少なくとも０．３ｍＬの全血をＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに収集し、３０分間内に、遠心分離して血漿（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）を取り、後で使用するために－２０℃で凍結する。
実験結果：得られた血漿中薬物濃度データによると、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）７．０ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ会社）の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態学パラメーターを計算する。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (11)

  1. 式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式Ａ：
    ここで、
    Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン（Ｈａｌｏｇｅｎ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ １－６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン化（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基（ｅｔｈｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素からなる群から選択され、
    Ｒ ４ およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ １－６アルキル基からなる群から選択され、
    Ｒ６は、Ｃ ３－６シクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ １－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、およびハロゲン化Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    ｎは、１、および２からなる群から選択され、
    Ｗは、Ｃ－Ｒ ７ であり、
    Ｒ７は、水素、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ １－６アルキル基からなる群から選択される、
    前記式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、置換または非置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ １－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
    Ｒ６が、Ｃ ３－６シクロアルキル基からなる群から選択される置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲンおよびＣ１－６アルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    ｎが、１であり、
    Ｗが、Ｃ－Ｒ７であり、
    Ｒ７が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ １－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、メチル基であり、
    Ｒ６が、
    からなる群から選択され、
    ｎが、１であり、
    Ｗが、Ｃ－Ｒ７であり、
    Ｒ７が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、メチル基であり、
    Ｒ６が、
    であり
    ｎが、１であり、
    Ｗが、Ｃ－Ｒ７であり、
    Ｒ７が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、置換または非置換のフェニル基であり、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、およびエチニル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、メチル基であり、
    Ｒ６が、
    であり、
    ｎが、１であり、
    Ｗが、Ｃ－Ｒ７であり、
    Ｒ７が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基である、式Ａに示される化合物
    式Ａ：
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 以下：
    からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 以下の段階：
    を含む、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    ここで、
    Ｘは、ハロゲン、－Ｂ（ＯＨ）２、および－ＯＴｆからなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびＷは、請求項１で定義されたとおりである、前記調製方法。
  8. 一つまたは複数の薬学的に許容される担体、および治療有効量の一つまたは複数の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  9. カリウムイオンチャネルに感受性のある疾患を予防および／または治療するための薬物の調製のための、請求項１、５、または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  10. 前記カリウムイオンチャネルに感受性のある疾患が、中枢神経系疾患である、請求項９に記載の使用。
  11. 前記中枢神経系疾患が、癲癇、けいれん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、憂鬱症、不安障害、脳卒中、アルツハイマー病、神経変性疾患、コカイン乱用、ニコチン離脱、アルコール離脱、および耳鳴りからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
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