JP7327839B2 - カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロ―１ｈ―ベンザゼピン化合物ならびにその調製および応用 - Google Patents

Description

本発明は、生物医学の分野に関し、具体的には、カリウムチャネル調節剤としてのテトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン化合物ならびにその調製および応用に関する。

Ｋｖ７カリウムチャネルは、電圧依存性カリウムイオンチャネルであり、低閾値の活性化、遅い活性化および非活性化という特徴を有する。Ｋｖ７カリウムチャネルは、五つのファミリーメンバー（Ｋｖ７．１―Ｋｖ７．５）を有し、すべてのＫｖ７カリウムチャネルメンバーは、類似した学構造を有し、即ち、四つのサブユニットによって一つの機能性チャネルを形成し、各サブユニットは、六つの膜貫通セグメント（Ｓ１―Ｓ６）を含む。ここで、Ｓ４は、膜電位変化の感知および構造変化の制御等の分野に重要な役割を果たす電圧感知領域であり、Ｓ１―Ｓ６は、チャネル孔領域の主要構成部分であり、カリウムチャネル開放剤の主要な組み合わせおよび作用領域である。ＫＶ７．１カリウムチャネルは、末梢組織に分布し、心筋Ｉｋｓを仲介するために心臓で発現し、その突然変異がＬｏｎｇ Ｑ―Ｔ症候群を引き起こす可能性ある非神経経路である。Ｋｖ７．２―Ｋｖ７．５カリウムチャネルは、神経系に広く分布し、様々な生理学的活性を有するニューロンＭ電流の基礎である。Ｋｖ７．２およびＫｖ７．３カリウムチャネル遺伝子突然変異は、良性家族性新生児痙攣（Ｂｅｎｉｇｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｅｏｎａｔａｌ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ，ＢＦＮＣ）等の様々な異なる癲癇表現型を引き起こす可能性があり、これらは、ニューロン興奮性の調節におけるＭ電流の役割を完全に示す。Ｋｖ７．４カリウムチャネルは、蝸牛殻および脳幹聴覚核の外有毛細胞で高度に発現しており、その突然変異は、遺伝性難聴を引き起こす可能性がある。Ｋｖ７．５カリウムチャネルは、骨格筋および脳に高度に発現しており、その突然変異は、網膜症を引き起こす可能性がある。癲癇、不安神経症および難聴などの多くの疾患の共通する特徴は、高い膜興奮性であり、Ｍ電流の分子基礎としてＫｖ７カリウムチャネルは、膜電位の変化を感知することで開放することができ、抑制性カリウム電流をアップレギュレートすることにより、膜興奮性を抑制し、Ｋｖ７カリウムチャネルは、高い神経興奮性を代表とする疼痛および精神的疾患において重要な意味を有する。

レチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）は、癲癇を治療する薬物であり、現在、英国、ドイツ、デンマークで販売が承認された。研究によると、レチガビンの効果は、電位依存性カリウムチャネル（ＫＣＮＱｓ）に関連しており、ここで、ＫＣＮＱ２／３チャネルに作用してＭ型カリウム電流を調節することは、主な作用メカニズムである。

レチガビン（ＲＴＧ）は、２０１１年に市販された初めて成人部分発症性癲癇の補助治療に使用されたＫｖ７カリウムチャネル開放剤である。抗癲癇効果があることに加えて、ＲＴＧは、不安症、神経痛、神経変性疾患等の治療にも使用されることができる。ＲＴＧは、様々な癲癇モデルにおいて癲癇の発作を効果的に軽減または防止することができる。ＲＴＧは、最大電気ショック（ＭＥＳ）モデルによって引き起こされる強直発作およびＰＴＺによって誘発される間代発作の両方に効果的な抗癲癇効果を示す。さらに、ＲＴＧは、Ｎ―メチル―Ｄ―アスパラギン酸（Ｎ―ｍｅｔｈｙｌ―Ｄ―ａｓｐａｒｔａｔｅ、ＮＭＤＡ）、ペニシリン、ピクロトキシン、カイニン酸（Ｋａｉｎｉｃ ａｃｉｄ、ＫＡ）等による癲癇発作を防止することができる。キンドリングモデルは、様々な抗癲癇薬物のスクリーニングに適用され、当該モデルに対するＲＴＧの效果は、他のモデルより強い。すべてのＫｖ７カリウムチャネルメンバーおよび他のチャネルに対するＲＴＧの広範囲影響のため、その選択性が低いため、潜在的な副作用がある可能性がある。大量の報道は、ＲＴＧは、中枢神経系に関連する有害事象の発生率が高く、めまい、疲労、失語症、言語障害、腎結石および尿閉等の腎臓および尿路系疾患を含む平衡障害等の他の副作用、心停止、一過性の非持続性寝室頻拍等の心臓関連疾患を引き起こす可能性があり、網膜の変色、皮膚、爪等の青／紫の色素沈着をさらに引き起こす可能性がある。

本発明の目的は、式Ａに示される化合物ならびにその調製方法およびカリウムイオンチャネル開放剤としてのその用途を提供することである。

本発明の第１の態様は、式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、Ｃ_６―１０アリール基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロアリール基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基、Ｃ_２―６アルキニル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択される。
別の好ましい例において、
Ｒ_１は、置換されたＣ_６―１０アリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基、Ｃ_２―６アルキニル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択される。

別の好ましい例において、
Ｒ_１は、置換されたＣ_６―１０アリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ_４は、非置換のＣ_３―７シクロアルキル基であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択される。

別の好ましい例において、Ｒ_１は、置換されたＣ_６―１０アリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指す。

別の好ましい例において、Ｒ_１は、ハロゲン化フェニル基、より具体的には、モノフルオロフェニル等のハロゲン化Ｃ_６―１０アリール基である。
別の好ましい例において、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基、Ｃ_２―６アルキニル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指す。

別の好ましい例において、Ｒ_４は、非置換のＣ_３―７シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択される。

別の好ましい例において、
Ｒ_１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の４～７員ヘテロアリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基、Ｃ_２―６アルキニル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択される。

別の好ましい例において、
Ｒ_１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された４～７員ヘテロアリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の非置換の基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択される。

別の好ましい例において、Ｒ_１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された４～７員ヘテロアリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指す。

別の好ましい例において、Ｒ_１は、ハロゲン化チオフェン等の、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘ１、２または３個のテロ原子を含むハロゲン置換の４～７員ヘテロアリール基である。
別の好ましい例において、Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の非置換の基から選択される。

別の好ましい例において、
前記化合物は、
からなる群から選択される。

本発明の第２の態様は、本発明第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、
式Ｐに示される化合物を式Ｑに示される化合物と反応させて、式Ａに示される化合物を得る段階を含み、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｍは、本発明の第１の態様に記載のとおりであり、
Ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される。

本発明の第３の態様は、一つまたは複数の薬学的に許容されるベクター、および一つまたは複数の本発明第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の第４の態様は、薬物の調製に使用される等の、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、前記薬物は、
１）カリウムイオンチャネルに関連する疾患の予防および／または治療、
２）哺乳動物のカリウムチャネル中のイオン電流の調節（例えば、アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション）、および
３）カリウムチャネルのイオン電流の異常（例えば、増加または減少）に応答する病症または状態の予防、治療および／または抑制からなる群から選択される用途に使用される。

別の好ましい例において、前記薬物は、中枢神経系の病症または状態、疼痛、脳卒中、神経変性疾患、ニューロンの過剰興奮状態からなる群から選択される病症または状態の予防および／または治療に使用される。
別の好ましい例において、前記中枢神経系の病症または状態は、癲癇発作疾患である。

別の好ましい例において、前記疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛状態、アロディニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、痛学過敏痛、幻肢痛および癌関連疼痛からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側方硬化症、ＡＩＤＳ誘発性脳症和由ルベラウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリアおよび／または未知の病原体によって引き起こされる他の感染関連脳症、クロイツフェルトヤコブ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ―Ｊａｋｏｂ）病、パーキンソン病、ならびに外傷誘発性神経変性からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記ニューロンの過剰興奮状態は、薬物離脱または中毒の状態である。
別の好ましい例において、前記癲癇発作疾患は、痙攣、癲癇および癲癇重積状態からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛または片頭痛に関連する神経因性疼痛である。

本発明の第５の態様は、一つまたは複数の本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、カリウムイオンチャネル調節剤を提供する。
別の好ましい例において、前記カリウムイオンチャネル調節剤は、カリウムイオンチャネル開放剤である。

本発明の第６の態様は、予防および／または治療有効な量の本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を必要とする対象に投与する段階を含む、カリウムイオンチャネルに関連する疾患を予防および／または治療する方法を提供する。
別の好ましい例において、前記カリウムイオンチャネルに関連する疾患は、中枢神経系の病症または状態、疼痛、脳卒中、神経変性疾患、ニューロンの過剰興奮状態からなる群から選択される。

本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

本発明者らは、長期にわたる詳細な研究の後、構造を最適化にすることにより、優れたカリウムチャネル開放活性、薬物動態（例えば、脳血液比のパフォーマンス等）および安全性を有しかつ構造が新しい式Ａに示される化合物を偶然に調整した。これに基づいて、本発明者らは反発明を完成させた。

用語
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者によって知られている一般的な意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

本発明において、「Ｃ_１―６アルキル基」とは、例えば、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ネオペンチル基（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ペンチル基（ｔｅｒｔ－ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基（ｓｉｍｉｌａｒ ｇｒｏｕｐ）等の、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。

本発明において、「Ｃ_２―６アルケニル基」という用語は、ビニル基（ｖｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロペニル基（ｐｒｏｐｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブテニル基（ｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブテニル基（ｉｓｏｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンテニル基（ｐｅｎｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキセニル基（ｈｅｘｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む、一つの二重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。

本発明において、「Ｃ_２―６アルキニル基」という用語は、エチニル基（ｅｔｈｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピニル基（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチニル基（ｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチニル基（ｉｓｏｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチニル基（ｐｅｎｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキシニル基（ｈｅｘｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む、一つの三重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。

本発明において、「Ｃ_３―６シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、およびシクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）等を非限定的に含む、環に３～６個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。

本発明において、「Ｃ_１―６アルコキシ基」という用語は、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）およびブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。好ましくは、Ｃ１―４アルコキシ基である。

本発明において、「芳香環」または「アリール基」という用語は、同じ意味を有し、好ましくは、「Ｃ_６―１０アリール基」である。「Ｃ_６―１０アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基等の、環にヘテロ原子を含まない６～１０個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。

本発明において、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」という用語は、同じ意味を有し、一つまたは複数のヘテロ原子を含む複素芳香族基を指す。例えば、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロアリール基」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子および１～６個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。非限定的な例としては、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ―アルキルピロリル基（Ｎ－ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記ヘテロアリール基環は、アリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合していてもよく、ここで、親構造に結合している環は、ヘテロアリール基環である。ヘテロアリール基は、任意の置換または非置換であり得る。

本発明において、「Ｃ_１―６アルキルアミン基」という用語は、Ｃ_１―６アルキル―ＮＨ―の構造を有する基を指す。
本発明において、「ハロゲン化」という用語は、ハロゲンによって置換されることを指す。

本発明において、「置換」という用語は、特定の基の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前述の各置換基、または各実施例に示される置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に特定のグループから選択される置換基を有してもよく、前記置換基は、同じ位置で同じであっても異なってもよい。当業者は、本発明によって意図される置換基の組み合わせは、安定であるか、または化学的に実現可能な組み合わせであることを理解すべきである。前記置換基の例としては（これらに限定されない）、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基（―ＣＯＯＨ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１―Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２―Ｃ１０アシル基、Ｃ２―Ｃ１０エステル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１―Ｃ１０スルホニル基等である。

本発明において、「複数」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０等を含む（これらに限定されない）。

化合物
本発明の化合物とは、式Ａに示される化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を指す。
別の好ましい例において、前記化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｍのいずれかは、それぞれ実施例１～８で調製された具体的な化合物中に対応する基である。

特に明記しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は、選択的に、Ｒ配置またはＳ配置、またはＲ配置およびＳ配置の混合物であり得る。

本明細書に使用されるように、単独で、または他の置換基の一部としての場合、「アルキル基」という用語は、炭素原子のみを含む直鎖（即ち、非分岐鎖）または分岐鎖飽和炭化水素基、または直鎖和分岐鎖の組み合わせを指す。アルキル基の前の炭素原子数が限定される場合（例えば、Ｃ_１―６アルキル基）、前記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、または類似の基を含む、１～６個の炭素原子を含む。

本明細書に使用されるように、単独で、または他の置換基の一部としての場合、「Ｃ_１―６アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ―ブトキシ基、または類似の基を含む、Ｃ_１―６アルキル―オキシ―を指す。

本明細書に使用されるように、単独で、または他の置換基の一部としての場合、「Ｃ_３―６シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似の基を含む、３～６個の炭素原子を含む環状アルキル基を指す。

本明細書に使用されるように、単独で、または他の置換基の一部としての場合、「Ｃ_３―６シクロアルケニル基」という用語は、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、または類似の基を含む、一つまたは二つのアルケニル基を有することができる、３～６個の炭素原子を有する環状アルケニル基を指す。

本明細書に使用されるように、単独で、または他の置換基の一部としての場合、「Ｃ_２―６鎖アルケニル基」という用語は、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、または類似の基を含む、一つまたは複数のアルケニル基を有することができる、３～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。

本明細書に使用されるように、単独で、または他の置換基の一部としての場合、「Ｃ_２―６アルキニル基」という用語は、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、およびまたは類似の基を含む、一つまたは複数のアルキニル基を有することができる、２～６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖のアルキニル基を指す。

本発明の化合物は、より優れたカリウムイオンチャネル開放活性、理想的イオンチャネル選択性、理想的な薬物動態特性、優れた安全性およびより優れた安全性およびより良好なインビボ薬力を有し、疼痛、癲癇、および脳卒中等の疾患の治療に使用されることができる。

本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、薬物としての使用に適した酸または塩基とによって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物が酸によって形成される塩である。塩形成に適合された塩の酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）、例えば、ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（Ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ―トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンジスルホン酸（１，５）（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（１，５））、アシアチン酸（ａｓｉａｔｉｃ ａｃｉｄ）、吉草酸（ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、ジエチル酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピメリン酸（ｐｉｍｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、アジピン酸（ａｄｉｐｉｃ ａｃｉｄ）、スルファミンさん（ｓｕｌｆａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フェニルプロピオン酸（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ニコチン酸（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソニコチン酸（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、および例えば、プロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。

別のタイプの好ましい塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ度類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、ならびに例えば、メチルアミン塩（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチルアミン塩（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、プロピルアミン塩（ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジメチルアミン塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリメチルアミン塩（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジエチルアミン塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリエチルアミン塩（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン塩（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチレンジアミン塩（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ヒドロキシエチルアミン塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｓａｌｔ）、ジヒドロキシエチルアミン塩（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリヒドロキシエチルアミン塩（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、およびそれぞれモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、リジン（ｌｙｓｉｎｅ）によって形成されるアミン塩等の、アンモニウム塩（例えば、低級アルカノールアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）等の、本発明の化合物と塩基とによって形成される塩である。

前記「立体異性体」または「光学異性体」とは、本発明の化合物に関するキラル炭素原子がＲ配置、Ｓ配置、またはその組み合わせであり得る。

調製方法
以下、本発明の式Ａの構造化合物の調製方法をより詳細に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明を何等制限するものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知の様々な合成方法を組み合わせることにより簡単に調製することができ、このような組み合わせは、本発明が属する当業者によって容易に実施することができる。

典型的には、本発明の化合物の調製プロセスは、以下のとおりであり、ここで、使用される原料および試薬は、特に明記しない限り、すべて市販の経路を通じて購入することができる。
式Ｐに示される化合物を式Ｑに示される化合物と反応させて、式Ａに示される化合物を得、
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｍは、上記のとおりであり、
Ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択される。

医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたＫＣＮＱ２／３開放活性を有するため、本発明の化合物および主な有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物は、カリウムイオンチャネルに関連する疾患の治療、予防および緩和に使用されることができる。先行技術によると、本発明の化合物は、癲癇、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、不眠症、神経変性疾患、不安障害、脳卒中、コカイン乱用、ニコチン離脱、アルコール離脱または耳鳴り等の疾患の治療に使用されることができる（これらに限定されない）。

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。前記「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは、５～２００ｍｇの本発明の化合物／薬剤を含む。好ましくは、前記「１回投与量」は、一つのカプセルまたは錠剤である。

前記「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトへの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性個体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を著しく低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固体潤滑剤（ｓｏｌｉｄ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｏｉｌ）（例えば、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、ゴマ油（ｓｅｓａｍｅ ｏｉｌ）、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、オリーブ油（ｏｌｉｖｅ ｏｉｌ）等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（例えば、トゥイーンR（ＴｗｅｅｎR））、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、酸化防止剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）、防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）等を含む。

前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に制限されないが、代表的な投与方法は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与等を含むが、これらに限定されない。

経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または、（ａ）デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）およびアラビアゴム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃ）等の結合剤（Ｂｉｎｄｅｒ）、（ｃ）グリセリンなどの保湿剤（Ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、（ｄ）寒天（ａｇａｒ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ジャガイモデンプン（ｐｏｔａｔｏ ｓｔａｒｃｈ）またはタピオカデンプン（ｔａｐｉｏｃａ ｓｔａｒｃｈ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）等の崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等のリターダー（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）第四級アミン化合物（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）等の吸収促進剤（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびグリセリルモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤（Ｓｏｒｂｅｎｔ）、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤（Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。

錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、さらに、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上基賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁剤、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤、および、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、炭酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびゴマ油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メトキシドアルミニウムおよび寒天またはそれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。

非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁剤、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。活性成分は、滅菌条件下で、生理学的に許容されるベクターおよび任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と混合される。

本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、１日とうよりょうは、一般に１～２０００ｍｇ、好ましくは、５～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因をさらに考慮する必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキル範囲内にある。

従来の技術と比較して、本発明は、次のような主な利点を有する。
（１）前記化合物は、より優れた脳対血液比特性等の、より優れた薬物動態特性を有する。
（２）前記化合物は、より優れたカリウムイオンチャネル開放活性、より優れたイオンチャネル選択性、より優れた薬物動態特性、優れたインビボ効力およびより優れた安全性を有する。
（３）前記化合物は、カリウムイオンチャネルの活性に影響を及ぼす疾患および病症の治療および／または予防の使用に期待される。

以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。

別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。

以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、市販のチャネルから入手することができる。

実施例１．化合物Ａ１の調製
段階１：７―ニトロ―１，３，４，５―テトラヒドロ―２Ｈ―１―ベンザゼピン―２―オン（化合物２）
０℃下で、濃ＨＮＯ_３（４ｍＬ）と濃Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）とを均等に混合し、１，３，４，５―テトラヒドロ―２Ｈ―１―ベンザゼピン―２―オン（４．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃下で２０分間反応させ、終了後氷水に注ぎ、固体が析出し、ろ過し、乾燥して、白色固体である化合物２の粗生成物（５．６ｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３の計算値２０６、実測値２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：７―アミノ―１，３，４，５―テトラヒドロ―２Ｈ―１―ベンザゼピン―２―オン（化合物３）
パラジウム炭素（１．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を化合物２（５．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加え、水素ガス保護下で、室温下で混合物を一晩攪拌する。パラジウム炭素を濾去し、溶媒を濃縮および除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２．５ｇ、収率：５９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏの計算値１７６、実測値１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階３：７―アミノ―６，８―ジブロモ―１，３，４，５―テトラヒドロ―２Ｈ―１―ベンザゼピン―２―オン（化合物４）
化合物３（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（２．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型フラスコに加え、混合物を室温下で３０分間反応させ、次にろ過し、溶媒を濃縮および除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（９００ｍｇ、収率：９５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏの計算値３３２、実測値３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：７―アミノ―６，８―ジメチル―１，３，４，５―テトラヒドロ―２Ｈ―１―ベンザゼピン―２―オン（化合物５）
化合物４（６６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１，４―ジオキサン（５０ｍＬ）、メチルボロン酸（４５０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃下で一晩反応させ、次にろ過し、溶媒を濃縮および除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５の粗生成物（６００ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏの計算値２０４、実測値２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階５：７―アミノ―１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―１，３，４，５―テトラヒドロ―２Ｈ―１―ベンザゼピン―２―オン（化合物６）
０℃下で、化合物５（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、混合物を室温下で１０分間攪拌し、再加入１―（ブロモメチル）―４―フルオロベンゼン（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１時間攪拌し、次に、適量の冰および酢酸エチルを加え、抽出し、乾燥し、溶媒を濃縮および除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６（３５０ｍｇ、収率：４５．９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏの計算値３１２、実測値３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階６：１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―アミン（化合物７）
０℃下で、水素化アルミニウムリチウム（１２８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に化合物６（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を７０℃に加熱して、１時間攪拌し、室温に冷却し、次に、氷水（０．１３ｍＬ）を順序にゆっくりと加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、抽出液に十分な無水硫酸マグネシウムを加え、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７（２７５ｍｇ、収率：８２．３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_２の計算値２９８、実測値２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階７：Ｎ―（１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（化合物Ａ１）
化合物７（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に３，３―ジメチルブチリルクロリド（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で１時間攪拌する。水および酢酸エチルを加え、抽出し、乾燥して水を除去し、溶媒を濃縮および除去し、残留物に少量の溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３．５：１）を加えて５０℃下でに加熱し、熱いうちにろ過した後、ろ過ケーキを乾燥して、化合物Ａ１（９７ｍｇ、収率：２７％）を得る。

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏの計算値３９６、実測値３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４６―７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７―６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．９８―２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０―２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６５―１．５２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。

実施例２．化合物Ａ２の調製
３―シクロペンチル―Ｎ―（１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）プロピルアミド（化合物Ａ２）
化合物７（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に３―シクロペンチルプロピオニルクロリド（１６１．５ｍｍｏｌ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびトリエチルアミン（１３５．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、混合物を室温下で０．５時間攪拌する。ＴＬＣによって反応の完了を監視する（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）。反応液に１００ｍＬのジクロロメタンを加え、純水で洗浄する（３０ｍＬ＊３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して水を除去し、溶媒を濃縮および除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～２：１）によって、白色固体である化合物Ａ２（１６１ｍｇ、収率：５７％）を得る。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８２―１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６５―１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５―１．４２（ｍ，６Ｈ），１．１８―１．０３（ｍ，２Ｈ）。

実施例３．化合物Ａ３の調製
Ｎ―（１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）ブタンアミド（化合物Ａ３）の調製
化合物７（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に塩化ブチリル（１０７ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびトリエチルアミン（１７０ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ、２．５ ｅｑ）を加え、混合物を室温下で０．５時間攪拌する。ＴＬＣによって反応の完了を監視する（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）。反応液に２０ｍＬのジクロロメタンを加え、純水で洗浄する（３０ｍＬ＊３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して水を除去し、溶媒を濃縮および除去し、残留物に１５ｍＬの溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を加えて室温下で０．５時間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して、白色固体である化合物Ａ３（１８８ｍｇ、収率：７６％）を得る。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６９．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．１９―７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．３０―２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ），１．７０―１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。

実施例４．化合物Ａ４の調製

段階１：２―（２―メチルブト―３―イン―２―イル）マロン酸ジエチル（化合物３）
マロン酸ジエチル１（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、３―クロロ―３―メチルブト―１―イン２（１３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（６．３ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのナス型フラスコに加え、反応液を６０℃下で８時間攪拌する。反応終了後、純水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出する。合併された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（溶出剤ＰＥ／ＥＡ＝１００：５）によって精製して、黄色油状物である２―（２―メチルブト―３―イン―２―イル）マロン酸ジエチル３（２．５ｇ，１７％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．１

段階２：３，３―ジメチルペント―４―イノエート（化合物４）
２―（２―メチルブト―３―イン―２―イル）マロン酸ジエチル３（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５７０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および純水（０．５ｍＬ）をマイクロ波管に加え、マイクロ波１８０℃下で３時間反応させ、反応終了後室温に冷却し、反応液を純水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合併された有機相を濃縮乾固して、３，３―ジメチルペント―４―イノエート（黄色油状物４、５５０ｍｇ、８１％）を得る。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５５．１

段階３：３，３―ジメチルペント―４―イノ酸（化合物５）
３，３―ジメチルペント―４―イノエート４（５５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５７０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、純水（２ｍＬ）を２５ｍＬのナス型フラスコに加え、２５℃下で攪拌しながら２時間反応させる。濃縮してほとんどの溶媒を除去し、純水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相（５０ｍＬ＊３）を抽出し、有機相を合併する。有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：３）によって、３，３―ジメチルペント―４―イノ酸（化合物５，１００ｍｇ、２２％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２７．１。

段階４：Ｎ―（１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）―３，３―ジメチルペント―４―インアミド（化合物Ａ４）
３，３―ジメチルペント―４―イノ酸（化合物５，６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および化合物６（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに加え、攪拌し、５０℃に加熱して１６時間反応させる。反応終了後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって、白色固体であるＮ―（１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）―３，３―ジメチルペント―４―インアミド（化合物Ａ４，３６ｍｇ、１７％）を得る。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，６Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。

実施例５．化合物Ａ５の調製
化合物Ａ４の合成方法を参照して、白色固体であるＮ―（１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）―２―（１―メチルシクロプロピル）アセトアミドＡ５（１４６ｍｇ、５５％）を得る。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．５４（ｓ，２Ｈ），０．３１（ｓ，２Ｈ）。

実施例６．化合物Ａ６の調製
化合物Ａ１の１―（４―フルオロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―アミン（化合物７）の合成方法を参照し、調製して、化合物３（１―（（５―クロロチオフェン―２―イル）メチル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―アミン，１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、５４％）を得る。

化合物Ａ１の合成方法を参照し、調製して、白色固体であるＮ―（１―（（５―クロロチオフェン―２―イル）メチル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（化合物Ａ６，９８．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、６３％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．８５―２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，６Ｈ），１．５８―１．５０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

実施例７．化合物Ａ７の調製
化合物Ａ６の合成方法を参照し、調製して、白色固体であるＮ―（１―（（５―フルオロチオフェン―２―イル）メチル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（Ａ７，８５．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率：６５％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０―６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５２―６．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９１―２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．５７―１．４９（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

実施例８．化合物Ａ８の調製
化合物Ａ６の合成方法を参照し、調製して、白色固体である３―シクロペンチル―Ｎ―（１―（（５―フルオロチオフェン―２―イル）メチル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンザゼピン―７―イル）プロピルアミド（化合物Ａ８，９９．４ｍｇ、収率：７０％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），６．７５―６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５２―６．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９２―２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３５―２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．７９―１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６２―１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｂｒ，２Ｈ）。

実施例９．化合物Ａ９の調製
化合物Ａ１の合成方法を参照し、調製して、白色固体であるＮ―（１―（４―クロロベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｂ］アザ―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（化合物Ａ９，９８．７ｍｇ，収率：２５％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．２／４１５．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３―７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。

実施例１０．化合物Ａ１０の調製
化合物Ａ１の合成方法を参照し、調製して、白色固体であるＮ―（１―（４―ブロモベンジル）―６，８―ジメチル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｂ］アザ―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（化合物Ａ１０，２２３ｍｇ，収率：５８％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．２／４５９．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。

実施例１１．化合物Ａ１１の調製
化合物Ａ１の合成方法を参照し、調製して、白色固体であるＮ―（６，８―ジメチル―１―（４―メチルベンジル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｂ］アザ―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（化合物Ａ１１，２３３．３ｍｇ，収率：６７．５％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

実施例１２．化合物Ａ１２の調製
化合物Ａ１の合成方法を参照し、調製して、白色固体であるＮ―（６，８―ジメチル―１―（４―（トリフルオロメチル）ベンジル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１Ｈ―ベンゾ［ｂ］アザ―７―イル）―３，３―ジメチルブタンアミド（化合物Ａ１２，６６ｍｇ，収率：２４％）を得る。
ＬＣ―ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．１１―３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。

実施例１３．カリウムイオンチャネル開放剤活性の試験（ＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ検出）
１．実験方法：
１．１．実験過程
細胞の準備：ＣＨＯ―ＫＣＮＱ２細胞を１７５ｃｍ^２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったら、培地を取り除き、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、リン酸塩緩衝液）で１回洗浄し、次に３ｍＬの０．２５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて消化する。消化完了後、７ｍＬの培地（９０％ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ＋５００μｇ／ｍＬのＧ４１８）を加えて中和し、８００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上澄みを吸引し、５ｍＬの培地を加えて懸濁し、細胞をカウントする。

細胞プレーティング：細胞カウントの結果により、密度を３ｘ１０^４細胞／ウェルに調整し、室温下で３０分間静置した後、３７℃のＣＯ_２インキュベーターに置いて、一晩培養し、細胞の密度が約８０％に達するように、１６～１８時間培養する。
蛍光染料のインキュベーション：細胞培地を捨て、８０μＬ／ウェルのローディング緩衝液を加え、室温下で、暗所で６０分間インキュベートする。

化合物のインキュベーション：ローディング緩衝液を捨て、調製された化合物溶液を８０μＬ／ウェルに加え、室温下で、暗所で２０分間インキュベートする。
蛍光データの収集：ＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ機器を使用して、リアルタイムの蛍光信号を記録し、励起波長は、４８０ｎｍであり、発光波長は、５４０ｎｍであり、１秒に１回記録し、１０秒のベースラインを記録した後、２０μＬ／ウェルの刺激緩衝液を加え始め、１８０秒の終わりまで記録を続ける。

１．２．溶液の調製
ローディング緩衝液：１０ｍＬ／プレート、調製方法は、次のとおりである。

試験緩冲：１００ｍＬ／プレート，配制方式如下：

刺激緩衝液：５ｍＬ／プレート、調製方法は、次のとおりである。

上記緩衝液は、市販キット由来で、キット名は、ＦｌｕｘＯＲ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ａｓｓａｙであり、メーカーブランドは、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎであり、製品番号は、Ｆ１００１７であり、ロット番号は、９１３７２８である。

１．３．化合物の準備
２０ｍＭのＤＭＳＯ化合物の母液を調製し、２０ｍＭの化合物の母液１０μＬを２０μＬのＤＭＳＯ溶液に取り、八つの中間濃度に３倍連続希釈し、それぞれ中間濃度の化合物を試験緩衝液に取り、２００倍に希釈して、試験する必要のある最終濃度を得、８０μＬを検出プレートに加える。

最高の試験濃度は、１００μＭであり、八つの濃度は、それぞれ１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１３７および０．０４５μＭである。各濃度は、３デュープリケートウェルである。
最終試験濃度のＤＭＳＯ含有量は、０．５％を超えず、この濃度のＤＭＳＯは、ＫＣＮＱ２カリウムチャネルに影響を与えない。

１．４．データ分析
実験データは、Ｅｘｃｅｌ２００７およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアで分析し、１８０秒の比率を統計して活性化効果を計算する。化合物の活性化効果は、次の式で計算される。

１．５．品質管理
環境：温度～２５℃
試薬：ＦｌｕｘＯＲＴＭ検出キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃Ｆ００１７）
報告の実験データは、Ｚ’Ｆａｃｔｏｒ＞０．５の標準を満たす必要がある。

２．測定結果：表１を参照し、ここで、ＥＣ５０小さいほど、対応する化合物の活性が高いことを示す。

上記試験方法の参照文献：
Ｚｈａｏｂｉｎｇ Ｇａｏら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０１０、２８５（３６）：２８３２２―２８３３２。

実施例１４．薬物動態の研究
１）研究目的：雄ＩＣＲマウスにおける化合物Ａ１およびＡ４のインビボ薬物動態特徴および血液脳関門の状態を得るためである。

２）実験内容
健康な雄ＩＣＲマウス（体重範囲は、１８～２２ｇである）を取り、２４匹／グループおよび３匹／時点に分け、１２時間以上絶食し（経口投与グループのみ）、投与し、０．０８３（ｉｖのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６（ｐｏのみ）、８および２４時間の時点で心臓穿刺により採血し、少なくとも０．３ｍＬの全血をＥＤＴＡ―Ｋ２抗凝固チューブに採取し、３０分内に遠心分離して（６０００ｒｐｍ、８分間、４℃）血漿を取り、―２０℃で冷凍保存する。同時に、経口グループの脳組織を採取し、生理食塩水で洗浄した後、吸収紙で乾燥させ、秤量し、―２０℃で冷凍保存する。

実験結果：得られた血中薬物濃度データに従って、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎR７．０ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ会社、米国）の非コンパートメントモデルを使用して、投与後の薬物動態パラメーターを計算する。

神経約にとって脳血液比は、非常に重要であり、表４から、本発明の化合物は、優れた脳血液比を有し、より優れた効力および優れた安全性をもたらすことが分かる。

実施例１５．安全性研究
１）目的
化合物Ｂ１、Ｂ２、Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７およびＡ８をＳＤラットに単回尾静脈内注射で投与した毒性反応を観察して、最大耐量を決定し、後続の毒性試験の設計のために参照を提供する。

２）方法
雄Ｓｐｒａｇｕｅ―Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（ＳＰＦ級）を選択し、グループに分け（各グループ３匹のラット）、尾静脈内注射によって投与する。単回投与し、投与４８時間後観察する。試験期間中に、毎日２回の籠側観察および２回の詳細な臨床観察（投与当日の観察は、投与前および投与２時間後行う）を行う。毒性研究動物の体重を毎日測定して記録し、各動物の摂餌量を毎日２４±１時間測定して記録する。試験（Ｄ３）の最終機関に、二酸化炭素吸入麻酔の方法で安楽死させ、腹部大動脈／静脈瀉血の方法によって動物の脂肪を確実にし、肉眼解剖学的検査および記録を行う。

３）結果
単回静脈内注射投与は、０（溶媒対照）であり、すべての動物に異常反応は見られない。

以上の実験結果から、本発明の一連の化合物は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で明らかな毒性反応を示さず、化合物Ａ１およびＡ７は、１ｍｇ／ｋｇの用量で一過性の軽微な毒性反応を示し、残りの化合物は、明らかな毒性反応をしめさなかったことが分かる。化合物Ｂ１は、０．３ｍｇ／ｋｇで許容されない毒性反応を示し、化合物Ｂ２は、１ｍｇ／ｋｇで許容されない毒性反応を示す。従って、Ｂ１およびＢ２の化合物と比較して、本発明の化合物は、より優れた安全性を有する。

本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (10)

1. 式Ａに示される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
   ここで、
   Ｒ_１は、Ｃ_６―１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｓ）を含む４～７員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン（Ｈａｌｏｇｅｎ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―６シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン化（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
   Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_２―６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
   ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択されることを特徴とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ_１は、置換されたＣ_６―１０アリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
   Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基、Ｃ_２―６アルキニル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
   ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１は、置換されたＣ_６―１０アリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
   Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ_４は、非置換のＣ_３―７シクロアルキル基であり、
   ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換の４～７員ヘテロアリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
   Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の置換または非置換の基から選択され、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_２―６アルケニル基、Ｃ_２―６アルキニル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
   ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された４～７員ヘテロアリール基であり、前記置換とは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―６シクロアルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―６シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_１―６アルキルアミン基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、
   Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_１―６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１―６アルコキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ_４は、Ｃ_１―６アルキル基、Ｃ_３―７シクロアルキル基からなる群の非置換の基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、４、５、６からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. 前記化合物は、
   からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
   式Ｐに示される化合物を式Ｑに示される化合物と反応させて、式Ａに示される化合物を得る段階を含み、
   ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｍは、請求項１に記載のとおりであり、
   Ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
8. 医薬組成物であって、
   一つまたは複数の薬学的に許容されるベクター、および一つまたは複数の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
9. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、薬物の調製のための使用であって、
   前記薬物は、
   １）カリウムイオンチャネルに関連する疾患の予防および／または治療、
   ２）哺乳動物のカリウムチャネル中のイオン電流の調節（例えば、アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション）、および
   ３）カリウムチャネルのイオン電流の異常（例えば、増加または減少）に応答する病症または状態の予防、治療および／または抑制からなる群から選択される用途に使用されることを特徴とする、前記使用。
10. 前記薬物は、中枢神経系の病症または状態、疼痛、脳卒中、神経変性疾患、ニューロンの過剰興奮状態からなる群から選択される病症または状態の予防および／または治療に使用されることを特徴とする
    請求項９に記載の使用。