JP7441245B2 - 組換え腫瘍溶解性ウイルスとその調製方法、使用および医薬品 - Google Patents
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Description
本願は、2019年5月30日に中国特許庁に提出された出願番号201910462073.5の「組換え腫瘍溶解性ウイルスとその調製方法、使用および医薬品」という名称の中国特許出願の優先権を主張し、その内容のすべてはここに参照として取り込まれる。
(1)第1のプロモーターと第1の干渉RNA発現配列とを含む第1の発現カセットと、
(2)標的配列と、
(3)第2の発現カセットと、
の外因性要素が含まれ、
前記第1の干渉RNA発現配列は、前記標的配列に結合した第1の干渉RNAの発現に用いられ、前記第1の干渉RNA発現配列は、第1の細胞で前記第1の干渉RNAを発現するように前記第1のプロモーターによって駆動され、
前記標的配列は、前記組換え腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須な必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端非コード領域に位置し、
前記第2の発現カセットは、第2のプロモーターと阻害成分発現配列とを含み、前記阻害成分発現配列が阻害成分の発現に用いられ、前記阻害成分が酵素の生合成の抑制および/または生物学的活性の抑制に用いられ、前記酵素が干渉RNAの生合成に必要な酵素であり、前記阻害成分発現配列が、前記第1の細胞で前記阻害成分を発現させずに第2の細胞で前記阻害成分を発現させるように前記第2のプロモーターによって駆動され、
前記第1の細胞と前記第2の細胞とは異なるタイプのものである。
AGCGGGCACUCUUCCGUGGUCUGGUGGAUAAAUUCGCAAGGGUAUCAUGGCGGACGACCGGGGUUCGAGCCCCGUAUCCGGCCGUCCGCCGUGAUCCAUGCGGUUACCGCCCGCGUGUCGAACCCAGGUGUGCGACGUCAGACAACGGGGGAGUGCUCCUUU。
前記発現カセットに、プロモーターと干渉RNA発現配列とが含まれ、干渉RNA発現配列が、前記標的配列に結合する前記干渉RNAの発現に用いられ、
前記RNA標的配列は、前記組換え腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須な必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端の非コード領域に位置し、
前記干渉RNA発現配列は、第2の細胞で前記RNAを発現させずに第1の細胞で前記RNAを発現させるように前記第1の細胞特異的プロモーターによって駆動され、
前記第1の細胞と前記第2の細胞とは異なるタイプのものである。
前記標的配列、前記第1の発現カセット、および前記第2の発現カセットのうちの1種または複数種の要素を有する。
前記相補的な宿主細胞には、前記必須遺伝子を発現するDNA断片が含まれる。
前記親ウイルスのゲノム配列は、野生型腫瘍溶解性ウイルスのゲノム配列に対して、前記必須遺伝子が欠失するものであり、
前記相補的な宿主細胞には、前記必須遺伝子を発現するDNA断片が含まれる。
組換え腫瘍溶解性ウイルスの調製
ヘルペスウイルス1型(HSV-1)KOSを実験の材料にして改造を行って、本実施例による組換え腫瘍溶解性ウイルスを構築した。該組換え腫瘍溶解性ウイルスのゲノム配列は、以下の構造的特徴がある。
野生型ヘルペスウイルスDNAをテンプレートとして用いて、ICP27遺伝子のコード領域をPCRで増幅し、増幅した断片を、ネオマイシン耐性遺伝子を発現するプラスミドpcDNA3.1-EGFP(図2を参照)のHindIIIとXbaサイトの間に挿入してEGFPを置き換えた。処理されたプラスミドはpcDNA3.1-ICP27と名付けられ、ICP27遺伝子はCMVプロモーターの駆動下で発現された。
親ウイルスHSV-EGFPは、EGFP遺伝子でICP27遺伝子を置き換えた移行型ヘルペスウイルス1型であり、腫瘍溶解性ウイルスのスクリーニングを容易にするように、プラスミドと野生型ヘルペスウイルスKOSの相同組換えによって得られる。
1~6番目:無関係な配列、末端の長さを長くすると酵素的切断が容易になり、
7~12番目:Xho1サイト、C/TCGAG、
13~575番目:ICP27 5’末端配列、
576~1163番目:CMVプロモーター配列、
1164~1174番目:スペーサー配列、
1175~1180番目:Kozak配列、タンパク質の発現を増強させ、
1181~1900番目:EGFPコーディングフレーム、
1901~2144番目:BGH Poly(A)、
2145~2667番目:ICP27 3’末端配列、
2668~2773番目:HindIIIサイト、A/AGCTT、
2774~2779番目:無関係な配列、末端の長さを長くすると酵素的切断が容易になる。
TAクローンプラスミドは、マルチクローニングサイトがXhoIサイト(プラスミドTA-XhoI)のみを含むように遺伝子操作された。
1~6番目:無関係な配列、末端の長さを長くすると酵素的切断が容易になり、
7~12番目:Xho1サイト、C/TCGAG、
13~683番目:ICP27 5’末端配列(ICP27プロモーターを含む)、
684~2222番目:ICP27リーディングフレーム、
2223~2227番目:スペーサー配列、
2228~2249、2253~2274番目:EGFP miRNA標的配列(SEQ ID NO:1)、
2250~2252番目:スペーサー配列、
2275~2800番目:SV40 Poly(A)、
2801~2806番目:HindIIIサイト、A/AGCTT、
2807~3326番目:ICP27 3’末端配列、
3327~3332番目:Xho1サイト、
3333~3338:無関係な配列、末端の長さを長くすると酵素的切断が容易になる。
1~8番目:無関係な配列、末端の長さを長くすると酵素的切断が容易になり、
9~14番目:HindIIIサイトA/AGCTT、
15~629番目:CMVプロモーター、
630~706番目:EGFP miRNA発現配列(発現されたEGFP miRNAの塩基配列は、SEQ ID NO:2に示され、塩基配列が表1に示される)。
707~762番目:無関係な配列、スペーサー配列として機能し、
763~830番目:ICP34.5 miRNA発現配列(発現されたICP34.5 miRNAの塩基配列は、SEQ ID NO:3に示され、塩基配列が表1に示される)、
831~989番目:無関係な配列、スペーサー配列として機能し、
990~1213番目:BGH Poly(A)、15~1213番目配列は、第1の発現カセットを構成し、
1214~1660番目:逆相補的SV40 Poly(A)、
1661~1667番目:無関係な配列、スペーサー配列として機能し、
1668~1967番目:逆相補的CGGトリプレットリピート配列(即ちCGGトリプレット発現配列、発現されたCGGトリプレットの一般式は、(CGG)100)であり、
1968~1976番目:無関係な配列、スペーサー配列として機能し、
1977~2026番目:逆相補的Drosha siRNA発現配列(発現されたDrosha siRNAの塩基配列は、SEQ ID NO:4に示され、塩基配列が表1に示される)、
2027~2044番目:無関係な配列、スペーサー配列として機能し、
2045~2152番目:逆相補的CMVエンハンサー、
2153~2608番目:逆相補的hTERTプロモーター、1214~2608番目は第2の発現カセットを構成し、
2609~2614番目:HindIIIサイト、A/AGCTT、
2615~2622番目:無関係な配列、末端の長さを長くすると酵素的切断が容易になる。
DNA断片CをHinIIIで酵素的切断し、HindIIIサイトに上記プラスミドTA-XhoI-mICP27を挿入し、組換え腫瘍溶解性ウイルスを調製するための組換えプラスミドTA-XhoI-mICP27-REG-RNAを生成した。
組換え溶解性ヘルペスウイルスは、相補的細胞CICP27においてプラスミドTA-XhoI-mICP27-REG-RNAと親ウイルスHSV-EGFPの相同組換えによって得られた。操作方法は、以下の通りである。
必須遺伝子ICP27の3’末端非コード領域に挿入されたEGFP miRNA標的配列とSV40 Poly(A)配列、
SV40 Poly(A)配列の下流にあり、CMVプロモーター、EGFP miRNA発現配列、ICP34.5 miRNA発現配列、BGH Poly(A)が含まれる第1の発現カセット。
腫瘍溶解性ウイルスの力価分析、増殖増幅および精製、miRNA、mRNAおよびタンパク質の発現分析、がん細胞の培養
3.5×105個の相補的細胞CICP27を6ウェル細胞培養プレートに播種し、培養液で一晩培養した。実施例1で得られた組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRのウイルス液を10倍に段階希釈し、0.1ml異なる希釈倍数のウイルスで細胞に感染させた。1時間後、培養液を吸引し、1.25%メチルセルロースを含む培地3mlを細胞の各ウェルに加えた。細胞をCO2インキュベーターで5日間培養し、50%メタノールと50%エタノールで調製した0.1%アメジストブルーで染色し、ウイルスプラークをカウントした。ウイルス力価(PFU/ml)を算出した。
5.5×106個の相補的細胞CICP27を150ml培養フラスコに播種し、一晩培養した。0.03MOI(ウイルス数/細胞)の実施例1で得られた組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRで細胞に感染させ、すべての細胞が感染するまで細胞をCO2インキュベーターで培養した。細胞を収集し、組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRの初始抽出液を取得した。
組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRの初始抽出液を-80℃/37℃で3回凍結融解し、4℃の温度下で、3500rpmで遠心分離し、上清液を収集した。0.6μMタンジェンシャルフロー(中空糸)でろ過し、0.1μMタンジェンシャルフローで限外ろ過濃縮し、濃縮溶液をヘパラン(heparan)アフィニティークロマトグラフィーおよび0.1μMタンジェンシャルフロー濃度で精製し、精製された組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRを取得した。
細胞を収集し、Qiagen RNA精製試薬でRNAを単離した。Thermofisher逆転写試薬でcDNAを合成した。その後、ICP27またはICP34.5特異的プライマーを半定量的PCR(20サイクルのPCR)と組み合わせて使用し、ICP27またはICP34.5mRNAの発現を分析した。ローディングコントロールとしてβ-アクチンを使用した。
細胞を収集し、1×PBSで洗浄し、遠心分離して、RIPAバッファーでタンパク質を抽出した。標準サンプルとしてBSAを使用し、タンパク質の含有量をBCA法で測定した。タンパク質を4%~20%のグラジエントSDS-PAGEで分離しPVDFメンブレンに電気転写した。5%粉乳を含むPBST(PBSに0.05%Tween 20を含む)で固定し、メンブレンを室温下で2.5%粉乳と一次抗体を含むPBST溶液で2時間インキュベートした。メンブレンをPBSTで3回洗浄し、メンブレンを室温下で、二次抗体PBST溶液で1時間インキュベートした。メンブレンをPBSTで3回洗浄し、その後、Piece社の化学蛍光基質で染色し、Biorad社の化学蛍光試薬イメージャーを使用してタンパク質バンドを検出した。ローディングコントロールとしてβ-アクチンを使用した。
Thermofisher pure miRNA分離キットを使用してmiRNAを単離し、Roche社のDIG RNAラベリングキットを使用してRNAプローブを標識し、ノーザンブロット(Northern blotting)でmiRNAを分析した。
子宮がん細胞Hela、子宮頸部扁平上皮がん細胞siHA、乳がん細胞SK-BR3及乳がん細胞ME-180は、すべて米国のATCCから購入されたものである。Hela、siHAおよびME-180は10%ウシ血液1×ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM培地で培養し、SK-BR3は10%ウシ血液1×ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMcCoy培地で培養した。3日ごとにフラスコを交換して増幅培養を行った。
導入されたmiRNAは正常細胞で発現し、標的ウイルス遺伝子の発現に大きく影響する。
がん細胞は機能性低分子干渉RNAの生合成経路を有する。Droshaは、組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRに感染したがん細胞でわずかに発現し、低分子干渉RNAの生合成経路は顕著に阻害されまたは完全に遮断される。したがって、がん細胞では、組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRは、野生型ウイルスKOSと同様、正常に標的遺伝子ICP27とICP34.5を発現した。
組換えウイルスoHSV-BJRはがん細胞において野生型ウイルスKOSの増殖能を維持する。
組換えウイルスoHSV-BJRの、がん細胞を死滅させる能力を分析するために、異なるがん細胞において、組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRの増殖能を分析した。0.1MOIのKOSまたはoHSV-BJRを使用して、それぞれ子宮頸がんHela細胞、子宮頸部扁平上皮がんsiHa細胞、乳がんSK-BR3細胞および乳がんME-180細胞に感染させた。異なる日の後に、細胞と培地を回収し、3回の凍結融解サイクルで細胞内に保持されたウイルスを培地に放出した。ウイルスで相補的細胞に感染させ、プラーク法でウイルス力価(プラーク形成単位/ミリリットル、PFU/ml)を測定した。組換えウイルスoHSV-BJRは、Hela(図6A)、siHa(図6B)、SK-BR3(図6C)およびME-180(図6D)での増殖速度が異なるが、各細胞での生殖動態が基本的にKOSと一致した。
組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRは、野生型ウイルスKOSと同様にがん細胞を死滅させる。
組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRは、基本的に正常細胞の活性に影響を与えない。
実施例1の組換え腫瘍溶解性ウイルスoHSV-BJRは、動物において肺がん、胃がん、肝臓がん及直腸がんの成長を顕著に抑制した。
Claims (26)
- ゲノム配列に、
(1)第1のプロモーターと第1の干渉RNA発現配列とを含む第1の発現カセットと、
(2)標的配列と、
(3)第2の発現カセットと
の外因性要素が含まれ、
前記第1の干渉RNA発現配列は、前記標的配列に結合する第1の干渉RNAの発現に用いられ、前記第1の干渉RNA発現配列は、第1の細胞で前記第1の干渉RNAを発現するように前記第1のプロモーターによって駆動され、
前記標的配列は、組換え腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須なものである必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端非コード領域に位置し、
前記第2の発現カセットは、第2のプロモーターと阻害成分発現配列とを含み、前記阻害成分発現配列が、腫瘍特異的に阻害成分を発現させることに用いられ、前記阻害成分が酵素の生合成の抑制および/または生物学的活性の抑制に用いられ、前記酵素が干渉RNAの生合成に必要な酵素であり、前記阻害成分発現配列が、前記第1の細胞で前記阻害成分を発現させずに第2の細胞で前記阻害成分を発現させるように前記第2のプロモーターによって駆動され、
前記第2の細胞は哺乳動物の腫瘍細胞であり、前記第1の細胞は哺乳動物の非腫瘍細胞であり、
前記標的配列は、第1の干渉RNAの標的配列であり、
前記阻害成分には、前記酵素の遺伝子の発現を干渉して前記酵素の生合成を阻害する第3の干渉RNAが含まれ、
前記第3の干渉RNAの塩基配列は、SEQ ID NO:4に示されている
ことを特徴とする組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記第1の発現カセットは、第2の干渉RNAを発現するための第2の干渉RNA発現配列をさらに有し、前記第2の干渉RNAは、前記組換え腫瘍溶解性ウイルスの複製に非必須の非必須遺伝子のオープンリーディングフレームに作用して前記非必須遺伝子の発現を阻害し、前記第2の干渉RNA発現配列は、前記第1のプロモーターの駆動により発現される
ことを特徴とする請求項1に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記第1の干渉RNAと前記第2の干渉RNAは、それぞれ独立した低分子干渉RNAまたはmicroRNAである
ことを特徴とする請求項2に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記哺乳動物はヒトであり、
前記腫瘍細胞は、肺がん細胞、肝臓がん細胞、乳がん細胞、胃がん細胞、前立腺がん細胞、脳腫瘍細胞、ヒト結腸がん細胞、子宮頸がん細胞、腎臓がん細胞、卵巣がん細胞、頭頸部がん細胞、黒色腫細胞、膵臓がん細胞または食道がん細胞である
ことを特徴とする請求項2に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記標的配列は、非哺乳動物の遺伝子の短い配列から選択され、
前記標的配列が、前記非哺乳動物の遺伝子におけるオープンリーディングフレームの長さが19-23個のヌクレオチドのヌクレオチド配列から選択され、
前記非哺乳動物が、酵母、クラゲ、大腸菌、昆虫、魚または植物であり、
前記非哺乳動物の遺伝子は、クラゲ由来の緑色蛍光タンパク質遺伝子、大腸菌由来のβ-ガラクトシダーゼ遺伝子、およびホタル由来のルシフェラーゼ遺伝子から選択されるいずれか1種である
ことを特徴とする請求項2に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記標的配列の塩基配列は、SEQ ID NO:1に示されており、前記第1の干渉RNAの塩基配列は、SEQ ID NO:2に示されている
ことを特徴とする請求項5に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記組換え腫瘍溶解性ウイルスの1つまたは複数の必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端非コード領域に前記標的配列が挿入されており、
前記標的配列の挿入された任意の位置でのコピー数は1つ以上である
ことを特徴とする請求項1~6のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記組換え腫瘍溶解性ウイルスは単純ヘルペスウイルスであり、前記必須遺伝子はICP27であり、非必須遺伝子はICP34.5である
ことを特徴とする請求項1に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記第2の干渉RNAの配列は、SEQ ID NO:3に示されている
ことを特徴とする請求項2に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記第1のプロモーターは構成的プロモーターであり、
複数の必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端非コード領域に前記標的配列が挿入される場合、前記第1の発現カセットが、前記第1の干渉RNAのみを発現し、前記第1のプロモーターがヒトHu6またはH1プロモーターであり、
1つの必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端非コード領域に前記標的配列が挿入される場合、前記第1の発現カセットが、前記第1の干渉RNAと前記第2の干渉RNAを発現し、前記第1のプロモーターが、CMV、SV40およびCBAプロモーターから選択されるいずれか1種である
ことを特徴とする請求項2に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記第2のプロモーターはヒト癌特異的プロモーターであり、
前記ヒト癌特異的プロモーターが、テロメラーゼ逆転写酵素プロモーター(hTERT)、ヒト上皮成長因子受容体-2プロモーター(HER-2)、E2F1プロモーター、オステオカルシンプロモーター、癌胎児性抗原プロモーター、サバイビンプロモーターおよびセルロプラスミンプロモーターから選択されるいずれか1種である
ことを特徴とする請求項1に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記酵素が、Droshaである
ことを特徴とする請求項1に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記阻害成分には、Droshaの生物学的活性を抑制するためのヌクレオチドトリプレットリピート配列またはDicer活性を抑制するための非コードRNAがさらに含まれ、
前記ヌクレオチドトリプレットリピート配列が、(CGG)nの一般式を有し、ただし、nが20以上の自然数であり、
nの値の範囲が60~150であり、
前記Dicer活性を抑制するための非コードRNAが5型アデノウイルスVA1 RNAであり、
前記5型アデノウイルスVA1 RNAの塩基配列が、SEQ ID NO:8に示されている
ことを特徴とする請求項1に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記第2の発現カセットには、前記阻害成分の発現を増強するためのエンハンサー配列がさらに含まれ、
前記エンハンサー配列が、CMVまたはSV40エンハンサー配列である
ことを特徴とする請求項11~13のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 前記組換え腫瘍溶解性ウイルスの受託番号は、CCTCC NO.V201919である
ことを特徴とする請求項14に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - ゲノム配列には、干渉RNAの標的配列と発現カセットとの外因性要素が含まれ、
前記発現カセットに、プロモーターと干渉RNA発現配列とが含まれ、前記干渉RNA発現配列が、前記標的配列に結合する前記干渉RNAの発現に用いられ、
前記干渉RNAの標的配列は、組換え腫瘍溶解性ウイルスの複製に必須なものである必須遺伝子の5’末端非コード領域または3’末端非コード領域に位置し、
前記干渉RNA発現配列は、第2の細胞で前記干渉RNAを発現させずに第1の細胞で前記干渉RNAを発現させるように第1の細胞特異的プロモーターによって駆動され、
前記第2の細胞は哺乳動物の腫瘍細胞であり、前記第1の細胞は哺乳動物の非腫瘍細胞である
ことを特徴とする組換え腫瘍溶解性ウイルス。 - 請求項1~15のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルスを調製するための組成物であって、
前記標的配列、前記第1の発現カセット、および前記第2の発現カセットのうちの1種または複数種の要素を有する配列からなる核酸と、親ウイルスおよび相補的な宿主細胞の少なくとも一方とを含み、
前記親ウイルスのゲノム配列は、野生型ウイルスのゲノム配列に対して、前記必須遺伝子が欠失するものであり、
前記相補的な宿主細胞には、前記必須遺伝子を発現するDNA断片が含まれる
ことを特徴とする組成物。 - 請求項1~15のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルスを調製するための方法であって、
前記標的配列、前記第1の発現カセット、および前記第2の発現カセットのうちの1種または複数種の要素を有する配列からなる核酸を野生型腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに取り込むことを含む
ことを特徴とする方法。 - 前記核酸の存在下で、親ウイルスおよび相補的な宿主細胞とを共培養し、培養物から前記組換え腫瘍溶解性ウイルスを収集することを含み、
前記親ウイルスのゲノム配列は、野生型腫瘍溶解性ウイルスのゲノム配列に対して、前記必須遺伝子が欠失するものであり、
前記相補的な宿主細胞には、前記必須遺伝子を発現するDNA断片が含まれる
ことを特徴とする請求項18に記載の方法。 - ICP27を発現するVero細胞株を調製するステップと、親ウイルスを調製するステップと、遺伝子操作されたICP27および調節成分発現プラスミドを構築するステップと、組換え溶解性ヘルペスウイルスを構築するステップとを含む
ことを特徴とする請求項19に記載の方法。 - 細胞を選択的に死滅させる医薬品の調製における、請求項1~16のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルスの使用。
- 前記細胞は腫瘍細胞である
ことを特徴とする請求項21に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルスの使用。 - 請求項1~16のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス、および薬学に許容されるアジュバントを含有する
ことを特徴とする細胞を死滅させるための医薬品。 - 前記細胞は腫瘍細胞である
ことを特徴とする請求項23に記載の医薬品。 - 組換え腫瘍溶解性ウイルスの力価の測定のステップと、組換え腫瘍溶解性ウイルスの増幅のステップと、組換え腫瘍溶解性ウイルスの精製のステップと、mRNA発現分析のステップと、タンパク質発現分析のステップと、miRNA発現分析のステップとを含む
請求項1~15のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルスを検出する方法。 - 前記細胞が腫瘍細胞である、
細胞を選択的死滅させる使用に用いられる請求項1~16のいずれか1項に記載の組換え腫瘍溶解性ウイルス。
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