JP7402804B2 - ピラゾール化合物及びその調製 - Google Patents
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Description
式中、R1は、少なくとも1つの窒素原子を有する5~6員のヘテロアリール環であり、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、及びC1-C4アルコキシから選択される1以上によって任意選択的に置換されている
は、心不全ならびに重篤な合併症、例えば、脳卒中、不整脈、及び突然心臓死を引き起こす疾患である拡張型心筋症(DCM)の処置のために開発中である。
R2は、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され;R3は、H、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され、
R4は、C1-C4アルキルであり、R6は、Hまたは保護基もしくはその塩であり、
R7は、H、Clまたはトリアルキルシリルから選択される
の調製のためのプロセスを提供する。
R2は、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され、R3は、H、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され、
R4は、C1-C4アルキルであり、R6は、Hまたは保護基もしくはその塩であり、R7は、H、Clまたはトリアルキルシリルから選択される基である;
の調製のためのプロセスであって:
a)式VIIの化合物を塩基、触媒及び還元剤の存在下で元素硫黄と反応させて、式VIの化合物;
式中、R3、R4及びR7は、上記に定義されている通りであり、L1は、脱離基である
を得るステップ;
b)式VIの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式Vの化合物;
式中、L2は、脱離基であり;R6は、上記に定義されている通りである;
を得るステップ;ならびに
c)式Vの化合物を式IIの化合物に変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
R2は、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され;R3は、H、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され、R4は、C1-C4アルキルであり、R6は、Hまたは保護基もしくはその塩であり、R7は、H、Clまたはトリアルキルシリルから選択される;
の調製のためのプロセスであって:
a)式VIIの化合物を塩基及び触媒の存在下で元素硫黄と反応させて、式VIBの化合物
式中、R3及びR4は、上記に定義されている通りであり、nは、2~8であり;L1は、脱離基から選択される;
を得るステップ;
b)式VIBの化合物を式VIIIの化合物と反応させて、式Vの化合物
式中、L2は、脱離基である;
を得るステップ;ならびに
c)式Vの化合物を式IIの化合物に変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
式中、R2、R3、R4、R6及びR7は、上記に定義されている通りである;
の調製のためのプロセスであって:
a)式Vの化合物をフッ素化して式IVの化合物;
を得るステップ;
b)式IVの化合物を酸化して式IIIの化合物
を得るステップ;ならびに
c)式IIIの化合物を式IIの化合物に変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
の調製のためのプロセスであって:
a)式Vの化合物
をフッ素化して式IVの化合物を得るステップ
式中、R3、R4、R6及びR7は、上記に定義されている通りである
を含む、上記プロセスを提供する。
の調製のためのプロセス:
a)式IVの化合物
を酸化して式IIIの化合物を得るステップ;
式中、R3、R4、R6及びR7は、上記に定義されている通りである;
を含む、上記プロセスを提供する。
式中、R3、R4、R6及びR7は、上記に定義されている通りである;
の調製のためのプロセスであって:
a)式VIの化合物を式VIIIの化合物、
式中、R3、R4及びR7は、上記に定義されている通りである;
と反応させて、式Vの化合物を得るステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
式中、R3、R4、R6及びR7は、上記に定義されている通りである;
の調製のためのプロセスであって:
式VIBの化合物を式VIIIの化合物と反応させて、
式中、nは、2~8であり;R3、R4及びR7は、上記に定義されている通りである;
式Vの化合物を得るステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
R2は、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから独立して選択され;R3は、H、F、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから選択され、R4は、C1-C4アルキルであり、
R6は、Hまたは保護基もしくはその塩であり、R7は、H、Clまたはトリアルキルシリルから選択される;
の調製のためのプロセスであって:
a)式VIIの化合物を塩基及び触媒の存在下で元素硫黄と反応させて式VIBの化合物
式中、R3及びR4は、上記に定義されている通りであり、L1は、脱離基であり、nは、2~8である;
を得るステップ;
b)式VIBの化合物を式VIIIの化合物と反応させて、式Vの化合物;
式中、R6は、上記に定義されている通りであり、L2は、脱離基である
を得るステップ;
c)式Vの化合物をフッ素化して式IVの化合物を得るステップ;
d)式IVの化合物を酸化して式IIIの化合物を得るステップ;ならびに
e)式IIIの化合物をアルキル化して式IIの化合物を得るステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
a)3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを塩基、触媒及び還元剤の存在下で元素硫黄と反応させて、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-チオールを得るステップ;
b)3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-チオールを4-{[(メタンスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと反応させて、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得るステップ;ならびに
c)4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4-{1-[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル]-1-フルオロエチル}ピペリジンカルボン酸t-ブチルに変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
a)3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを塩基及び触媒の存在下で元素硫黄と反応させて、4,4’-ジスルファンジイルビス[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール]を得るステップ;
b)4,4’-ジスルファンジイルビス[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール]を4-{[(メタンスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと反応させて、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得るステップ;ならびに
c)4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4-{1-[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル]-1-フルオロエチル}ピペリジンカルボン酸t-ブチルに変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
a)4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをN-フルオロ-ピリジニウム塩の存在下でフッ素化して、4-[{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}(フルオロ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得るステップ;
b)4-[{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}(フルオロ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4-{1-[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル]-1-フルオロメチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルに酸化するステップ;及び
c)4-{1-[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル]-1-フルオロメチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを4-{1-[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル]-1-フルオロエチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルに変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
式中、R6及びR7は、上記に定義されている通りである
の調製のためのプロセスであって:
a)式IIIAの化合物
をメチル化するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
トリブチルアミン(90gm、0.48mol)を、スルホラン(252gm、2.1mol)中の、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(170gm、0.966mol)、Cu粉末(10.8gm、0.176mol)、及びCu2O(9.67gm、0.067mol)の混合物に周囲温度で添加した。反応混合物を150℃で6時間撹拌した。反応終了後、生成物を真空下で反応から留去する。トリブチルアミンを反応器に戻して再利用した。
収率:80% 純度:95%。
硫酸(98%;64.37g)を、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(73.5g、0.56mol)、ヨウ素(67.5g、0.27mol)、ヨウ化カリウム(31g、0.14mol)及び酢酸(816g)の混合物に、約45℃において約20分で滴加した。反応混合物の温度を約60℃の温度に上昇させ、同温度で1時間維持した。反応混合物を約25℃~約30℃において水(500ml)でクエンチし、混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液(100ml)で中和した。混合物をジクロロメタン(200ml)で抽出した。層を分離し、水(500ml)で2回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮して、3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを得た。
収率:90%;純度:96%
3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(50g)を、ジメチルホルムアミド(250ml)中の、炭酸カリウム(52g)、ヨウ化銅(3.56g)、硫黄粉末(18.2g)の混合物に、約50℃の温度において10~20分で添加した。反応混合物を約110℃の温度で4~5時間撹拌した。反応混合物を約20℃の温度まで冷却させた。水(125ml)及びジオキサン(325ml)中のトリフェニルホスフィン(125g)の混合物を反応混合物に添加した。塩酸(35%;42ml)を、反応混合物の温度を30℃未満に維持しながら反応塊にゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を約40℃の温度で撹拌した。反応混合物を約80℃の温度で濃縮して残渣を得た。水(700ml)及びジクロロメタン(150ml)を残渣に添加し、約15分間撹拌した。混合物のpHを4.5~5に調整し、層を分離した。水層をジクロロメタン(60ml)で再び抽出した。有機層を合わせ、濾過し、水で洗浄した。水酸化カリウム溶液(20%;80ml)を有機層に添加した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム床を通過させ、濃縮して、所望の化合物を得た。
収率:65%;純度:93%
3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(50g)を、ジメチルスルホキシド(250ml)中の、炭酸ナトリウム(52g)、ヨウ化銅(3.56g)、硫黄粉末(18.2g)の混合物に、約50℃の温度において10~20分で添加した。反応のワークアップを実施例3のように行った。
収率:60%;純度:93%
3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(50g)を、スルホラン(250ml)中の、ナトリウムメトキシド(30g)、ヨウ化銅(3.56g)、硫黄粉末(18.2g)の混合物に、約50℃の温度において10~20分で添加した。反応混合物を約110℃の温度において4~5時間撹拌した。反応のワークアップを実施例3のように進めた。
収率:60%;純度:93%
3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(50g)を、スルホラン(250ml)中の、炭酸カリウム(52g)、ヨウ化銅(3.56g)、硫黄粉末(18.2g)の混合物に、約50℃の温度において10~20分で添加した。反応混合物を約110℃の温度において4~5時間撹拌した。反応を実施例3のように進めた。
収率:65%;純度:93%
3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-チオール(13g)を、アセトニトリル(200ml)中の、4-{[(メタンスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20g)及び炭酸カリウム(20.6g)の混合物に添加した。反応混合物を、60℃の温度で1時間撹拌した。反応の進行をガスクロマトグラフィによってモニタリングした。反応の完了後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾過塊をジクロロメタン(100ml)で洗浄した。有機層を塩酸希釈溶液(1N;200ml)で洗浄した。有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
収率:70%;純度:97%
3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-チオール(13g)を、アセトニトリル(200ml)中の、4-{[(メタンスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20g)及びナトリウムメトキシド(15g)の混合物に添加した。反応混合物を60℃の温度で1時間撹拌した。反応を実施例8のように進めた。
収率:70%;純度:97%
3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(50g)を、ジメチルホルムアミド(DMF、400g)中の、炭酸カリウム(52.6g)、ヨウ化銅(3.56g)及び硫黄粉末(18.25g)の混合物に添加した。反応混合物を110℃の温度まで加熱し、同温度で3~4時間撹拌した。反応の進行をガスクロマトグラフィによってモニタリングした(GC)。反応混合物を約80℃の温度において約50mbarの減圧を使用して濃縮して、残渣を得た。ジクロロメタン(150ml)を残渣に添加し、ハイフロスーパーセルを通して濾過した。フィルタケーキをジクロロメタン(150ml)で洗浄した。有機層を水で洗浄した(500ml×2)。有機層を濃縮して所望の生成物を得た。GCMS326+
3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(50g)を、スルホラン(400g)中の、炭酸カリウム(52.6g)、ヨウ化銅(3.56g)及び硫黄粉末(18.25g)の混合物に添加した。反応混合物を実施例9にように進めた。GCMS326+
水素化ホウ素ナトリウム(l.78g)を、アセトニトリル(100ml)中の、4,4’-ジスルファンジイルビス[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(7.4g)、4-{[(メタンスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.7g)、炭酸カリウム(12.2g)の混合物に、20℃の温度でゆっくり添加した。反応混合物を約60℃の温度で1時間撹拌した。反応の進行を、GCを使用してモニタリングした。反応終了後、反応塊を濾過した。残渣をジクロロメタン(100ml)で洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン(100ml)及び水を残渣に添加した。有機層を塩酸の希釈溶液(1N、200ml)で洗浄した。有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。
1-フルオロ-2、4、6-トリ-メチルピリジニウムトリフレート(0.8648mmol)を、窒素雰囲気下、約30~35℃の温度において、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.8648mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加した。反応塊を40℃で10~11時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によってモニタリングした。反応混合物を0℃まで冷却した。塩化ルテニウム水和物(0.012mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を反応混合物に0℃で添加した。反応の進行をHPLCによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水によってクエンチした。層を分離し、濾過及び濃縮して、4-{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4yl]スルファニル](フルオロ)メチル(ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを単離した。GCMS:402[M+Na]+
収率:85%;純度:95%
2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート(0.9mmol)を、窒素雰囲気下、約30~35℃の温度において、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.8648mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加した。反応塊を40℃で10~11時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によってモニタリングした。反応混合物を0℃まで冷却した。塩化ルテニウム水和物(0.012mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を反応混合物に0℃で添加した。反応の進行をHPLCによってモニタリングした。反応終了後、混合物を水によってクエンチした。層を分離し、濾過及び濃縮して、4-{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4イル]スルファニル](フルオロ)メチル(ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを単離した。GCMS:402[M+Na]+
収率:80%;純度:90%
水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(3.44mmol)を、テトラヒドロフラン(6ml)中に4-{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4イル]スルファニル](フルオロ)メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(l.5mmol)を含有する反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1~2時間撹拌した。反応塊を水(15ml)でクエンチし、ジクロロメタン(10ml)で抽出した。得られた2相混合物を、分離漏斗を使用して分離し、水性層をジクロロメタン(10ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した(10ml)。最終の有機層を濃縮して標題化合物を得た。生成物をHPLCクロマトグラフィによって分析した。MS(ES、m/z):434[M+Na]+
収率:90%;純度:95%
1-フルオロ-2,4,6トリメチルピリジニウムトリフレート(0.8648mmol)を、窒素雰囲気下、約30~35℃の温度において、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.8648mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加した。反応塊を40℃で10~11時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によってモニタリングした。反応混合物を0℃まで冷却した。塩化ルテニウム水和物(0.012mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を反応混合物に0℃で添加した。水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(3.44mmol)を反応混合物に添加し、0℃で温度を維持した。反応混合物を0℃で1~2時間撹拌した。反応塊を水(15ml)でクエンチし、ジクロロメタン(10ml)で抽出した。得られた2相混合物を、分離漏斗を使用して分離し、水性層をジクロロメタン(10ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した(10ml)。最終の有機層を濃縮して標題化合物を得た。生成物をHPLCクロマトグラフィによって分析した。MS(ES、m/z):434[M+Na]+
収率:80%;純度:90%。
1-フルオロピリジニウムトリフレート(0.9mmol)を、窒素雰囲気下、約30~35℃の温度において、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.8648mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加した。反応塊を40℃で10~11時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によってモニタリングした。反応混合物を、実施例15のように酸化によって進めた。MS(ES、m/z):434[M+Na]+
収率:70%;純度:90%
1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート(0.8648mmol)を、窒素雰囲気下、約30~35℃の温度において、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.8648mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加した。反応塊を40℃で10~11時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によってモニタリングした。反応混合物を0℃まで冷却した。反応混合物を、実施例15のように酸化によって進めた。MS(ES、m/z):434[M+Na]+
収率:70%;純度:90%
1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート(0.8648mmol)を、窒素雰囲気下、約30~35℃の温度において、4-({[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.8648mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に添加した。反応塊を40℃で10~11時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によってモニタリングした。反応混合物を0℃まで冷却した。反応混合物を、実施例15のように酸化によって進めた。MS:434[M+Na]+
収率:70%;純度:85%
カリウムtert-ブトキシド(1M;14.6ml)を、窒素雰囲気下、4-{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル](フルオロ)メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2gm、0.0048mol)のTHF(45ml)溶液に滴加した。反応混合物を-30℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(0.28gm、0.0065mol)を添加し、反応混合物に添加し、-30℃で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.75gm、0.0053mol)のTHF(5ml)溶液を-30℃の温度で10分間維持しながら反応混合物に添加し、次いで-30℃で30分間撹拌した。反応を、(HPLC)を使用してモニタリングした。反応終了後、アセトニトリル(50ml)を反応混合物に添加し、反応混合物のpHを酢酸(2ml)の溶液を使用して6に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン(20ml)を残渣に添加し、ハイフロゲルを通して濾過した。残渣をジクロロメタン(4×10ml)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。粗生成物を、エタノール及びシクロヘキサンを使用して再結晶化し、純粋な生成物を得た。
純度:99%(HPLC);収率:65%。
LiHMDS(1M;14.6ml)を、窒素雰囲気下、4-{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル](フルオロ)メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2gm、0.0048mol)のTHF(45ml)溶液に滴加した。反応混合物を-78℃に冷却し、20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.75gm、0.0053mol)のTHF(5ml)溶液を-78℃の温度で10分間維持しながら反応混合物に添加し、次いで-78℃で30分間撹拌した。反応を、(HPLC)を使用してモニタリングした。反応終了後、飽和塩化アンモニウム(20ml)及びジクロロメタン(20ml)を添加した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、イソプロピルアルコール及びシクロヘキサンを使用して結晶化した。
収率:75%;純度:99%;(HPLC)。
水性塩酸塩(3.5N;24ml)を4-{1-[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニル]-1-フルオロエチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.5g)のアセトニトリル(10ml)溶液に添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応の進行をガスクロマトグラフィによってモニタリングした。反応終了後、ジクロロメタン(15ml)を反応混合物に添加し、層を分離した。水性層のpHを、20% NaOH(18ml)を使用して12~13に維持し、ジクロロメタン(25ml)で2回抽出した。有機層を濃縮して、所与の化合物を得た。
純度:99%;収率:95%
Claims (21)
- 式IIの化合物
R2は、F、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R3は、H、F、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、R4は、C1-C4アルキルであり、R6は、Hまたは保護基もしくはその塩であり、R7は、H、Clまたはトリアルキルシリルである;
の調製のためのプロセスであって:
a)式VIIの化合物を塩基、触媒及び還元剤の存在下で元素硫黄と反応させて、式VIの化合物;
式中、R3、R4及びR7は、上記に定義されている通りであり、及びL1は、脱離基である;
を得るステップ;
b)前記式VIの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式Vの化合物;
式中、L2は、脱離基であり、及びR3、R4、R6及びR7は、上記に定義されている通りである;
を得るステップ;ならびに
c)前記式Vの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップ;
を含む、前記プロセス。 - 式IIの化合物
R2は、F、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、R3は、H、F、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、R4は、C1-C4アルキルであり、R6は、Hまたは保護基もしくはその塩であり;R7は、H、Clまたはトリアルキルシリルである;
の調製のためのプロセスであって:
a)式VIIの化合物を塩基及び溶媒の存在下で元素硫黄と反応させて式VIBの化合物
R3、R4及びR7は、上記に定義されている通りであり、及びL1は、脱離基から選択され、nは、2~8である;
を得るステップ;
b)前記式VIBの化合物を式VIIIの化合物と反応させて、式Vの化合物;
式中、R6は、上記に定義されている通りであり、及びL2は、脱離基である;
を得るステップ;ならびに
c)前記式Vの化合物を前記式IIの化合物に変換するステップ;
を含む、前記プロセス。 - 前記フッ素化及び酸化のステップが、前記式IVの化合物を単離することなく実施される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項1及び2のいずれか1つに記載のプロセス。
- 前記触媒が、銅粉末、塩化銅、臭化銅、及びヨウ化銅からなる群から選択される、請求項1及び2のいずれか1つに記載のプロセス。
- 還元剤が、亜鉛/酢酸、亜鉛/アルコール性水酸化カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィン/HCl、及びトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン、及びボランからなる群から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記フッ素化のステップが、1-フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムトリフレート、1-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムトリフレート、2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、1-フルオロ-4-メチルピリジニウムトリフレート、及び1-フルオロ-4-メチルピリジニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択されるフッ素化剤の存在下で実施される、請求項3~5のいずれか1つに記載のプロセス。
- 前記酸化のステップが、過酸化水素/タングステン酸ナトリウム、過酢酸、ベンジルヒドロペルオキシド、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、シュウ酸二水和物/過酸化水素、メタ-クロロ過安息香酸、ウレア-過酸化水素付加物、過マンガン酸塩/二酸化マンガン、塩化ルテニウム水和物/過ヨウ素酸ナトリウム及びオキソンからなる群から選択される酸化剤の存在下で実施される、請求項3、4、及び6のいずれか1つに記載のプロセス。
- 前記式IIIの化合物を式IIの化合物に変換する前記ステップc)が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、n-ブチルアミン、t-ブチルアミン、ピリジン、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、及びリチウムジエチルアミドからなる群から選択される塩基の存在下、ブロモアルカン、クロロアルカン、ヨードアルカン、ジアゾアルカン、ジアルキルカーボネート、及びジアルキルスルホネートからなる群から選択されるアルキル化剤を使用して実施される、請求項3に記載のプロセス。
- 3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールの調製のためのプロセスであって:
a)3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を脱炭酸して、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾールを形成するステップ;ならびに
b)3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾールをヨウ素化して、3-(ジフルオロメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを形成するステップ;
を含み、
ステップa)が、極性非プロトン性溶媒中、脂肪族アミンの存在下で、Cu粉末及びCu 2 Oを使用して行われ;および
ステップb)が、酢酸及び硫酸の存在下、ヨウ素及びヨウ化カリウムを使用して行われる、前記プロセス。 - 脂肪族アミンが、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルアミン、第3級ブチルアミン、及びトリブチルアミン、またはその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載のプロセス。
- R 3 が、ジフルオロメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R 4 が、メチルである、請求項7に記載の化合物。
- R 7 が、HまたはClである、請求項7に記載の化合物。
- 化合物が、4-[{[3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]スルファニル}(フルオロ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルである、請求項20に記載の化合物。
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