JP2001506255A - チアゾール類の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ）式（II） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り）の化合物を脱水剤と反応させるか；またはｂ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンまたはスルホネートである化合物を製造するために、式（III） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り）の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させるか；または、ｃ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンである化合物を製造するために、式（IV） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り、およびＲ₂およびＲ₃は例えば、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである）の化合物を、式ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン−Ｃ(＝Ｏ）−Ｏアリールまたはハロゲン−Ｃ（＝Ｏ)−Ｏベンジルの化合物と反応させることを含む、式（Ｉ） （式中、Ｒは、非置換または置換のＣ₁〜₁₂アルキル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルケニル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、非置換または置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、または−ＳＲ₁であり；Ｒ₁は、非置換または置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルケニル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、非置換または置換のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリールであり；および、Ｘは、脱離基である）の化合物の製造方法、化合物（II）〜（IV）の合成による製造のための中間体、およびその製造方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾール類の製造 本発明は、ａ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物を、脱水剤と反応させるか；または ｂ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンまたはスルホネートである化合物を製造す るために、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、ハロゲン化剤またはスルホニ ル化（sulfonylating）剤と反応させるか；または、 ｃ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンである化合物を製造するために、個々の場 合において遊離の形または塩の形の、式（IV） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通りであり、 Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル 、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合された窒素原子と共に、その− ＣＨ₂−基が、Ｏ、ＳおよびＮＲ₉からなる群から選ばれたヘテロ原子で任意的に 置換されていてもよい５〜７員環で、その５〜７員環の炭素鎖が非置換、モノ置 換またはジ置換のＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；および、 Ｒ₉は有機基である） の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体およ び／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物，を、式ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ） −Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアリールまたはハロゲン− Ｃ（＝Ｏ）−Ｏベンジルの化合物、好ましくはエチルクロロホルメートと反応さ せ； そして、個々の場合において、所望により、遊離の形または塩の形で、前記方 法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／ Ｚ異性体または互変異性体およびその酸付加生成物を、個々の場合において遊離 の形または塩の形の式（Ｉ）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互 変異性体および酸付加生成物に変換し；前記方法に従って得ることが可能なＥ／ Ｚ異性体の混合物を分離して所望の異性体を単離し、および／又は、前記方法ま たは他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ ／Ｚ異性体または互変異性体を塩に変換するか、または前記方法または他の方法 に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互 変異性体の塩を、式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変 異性体、または異なる塩に変換する； ことを含む、 個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ） （式中、 Ｒは、非置換または置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄ アルケニル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、非置換または置換のＣ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換のアリール（aryl）、非置換または置 換のヘテロアリール、または−ＳＲ₁であり； Ｒ₁は、非置換または置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄ アルケニル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、非置換または置換のＣ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテ ロアリール；および、 Ｘは、脱離基である） の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体およ び／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法に関する。 式（Ｉ）の化合物のための合成方法は、文献中に記述されている。しかしなが ら、それらは完全には満足すべきものではなく、したがって、それらの化合物の ための改善された製造方法を利用可能にするというニーズがある。式（Ｉ）の化 合物は、化合物、特に農薬（pesticidal）の活性を有する下記式（Ａ）の化合物 の製造において使用可能な他の化合物の製造において価値ある中間体である。し たがって、本発明は、上記した方法によって製造された式（Ｉ）の 化合物を、個々の場合で遊離の形または塩の形の式（Ｂ） （式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₄およびＲ₅は下記式（Ａ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物と反応させて、個々の場合で遊離の形または塩の 形の式（Ｃ） （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り、 Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₄およびＲ₅は式（Ａ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物を形成し、および、 ハロゲン化剤によって式（Ｃ）の化合物を、個々の場合において遊離の形また は塩の形の、式（Ａ） （式中、ＱはＣＨまたはＮであり、 ＹはＮＯ₂またはＣＮであり、 ＺはＣＨＲ₆、Ｏ、ＮＲ₆、またはＳであり、 Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に水素または非置換またはＲ₇−置換アルキルで あるか、または一緒になって２〜３個の炭素原子を含み、且つＮＲ₈、Ｏおよび Ｓからなる群から選ばれるヘテロ原子 を追加的に含んでいてもよいアルキレンブリッジを形成し； Ｒ₆は、Ｈまたは非置換またはＲ₇−置換アルキルであり、 Ｒ₇は非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり、および、 Ｒ₈はＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである） の化合物に変換することを含む、 式（Ａ）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／ Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物、およびそれらの酸付加生成物の製 造方法にも関する。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることを含む 、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（Ｃ）の化合物、および適用 可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体 の混合物、および酸付加生成物の製造方法；および、式（Ｃ）の化合物をハロゲ ン化剤と反応させることを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、 式（Ａ）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ− 異性体および／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物の製造方法にも関 する。 上記および以下に定義された式（Ｉ）〜（VII）および（Ａ）〜（Ｃ）のいく つかの化合物は不斉炭素原子を含むため、その化合物が光学活性な型で生成する 可能性がある。対応する式は、それらの可能な異性体の形およびそれらの混合物 、例えばラセミ体またはＥ／Ｚ異性体の混合物の全てを含むことを意図している 。 上記および以下に用いる一般の用語は、それらの意味を特に定義しない限り、 下記の意味を有する： 特に定義しない限り、炭素を含有する基および化合物は、それぞれ１から８個 （それ自体を含む）まで、好ましくは１から６個（そ れ自体を含む）まで、特に１から４個（それ自体を含む）まで、更に特に１また は２個の炭素原子を含む。 アルキルは、基それ自体として、およびハロアルキル、アリールアルキルまた はヒドロキシアルキル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問 題の基または化合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合におい て、直鎖、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ ル等、または、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシル等の分枝のいずれでも ある。 アルケニルは、基それ自体として、およびハロアルケニルまたはアリールアル ケニル等の他の基および化合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化 合物に含まれる炭素原子の数を充分に考慮した個々の場合において、例えばビニ ル、１−メチルビニル、アリル（allyl）、１−ブテニルまたは２−ヘキセニル 等の直鎖、または、例えばイソプロペニル等の分枝のいずれでもある。 アルキニルは、基それ自体として、およびハロアルキニル等の他の基および化 合物の構造的な要素の両方として、問題の基または化合物に含まれる炭素原子の 数を充分に考慮した個々の場合において、例えば、プロパルギル、２−ブチニル または５−ヘキシニル等の直鎖、または、例えば２−エチニルプロピルまたは５ −プロパルギルイソプロピル等の分枝のいずれでもある。 Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル またはシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである。 アリールは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。 ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳ（特にＮおよびＳ）からなる 群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の芳香環、または 例えばキノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ベンゾチオフェニルまたは ベンゾフラニルにおけるようにただ一つの環に、または例えばプテリジニル、ま たはプリニルにおけるように互いに独立に両方の環に、Ｎ、ＯおよびＳから選ば れた１以上のヘテロ原子を含むことができる二環式のヘテロアリールであると理 解される。優先は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、およびベンゾチアゾ リルに、特にチアゾリルに与えられる。 ハロゲンは、それ自体基として、および、ハロアルキル、ハロアルケニルおよ びハロアルキニル等の、他の基および化合物の構造的な要素の両方として、フッ 素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素であり、より特に塩 素または臭素、非常に特に塩素である。 ハロアルキルまたはハロアルケニル等の、ハロ置換の炭素を含有する基および 化合物は、部分的にハロゲン化またはパーハロゲン化されていてもよく、多ハロ ゲン化の場合、ハロゲン置換基は同じでも異なっていてもよい。ハロアルキルの 例は、基それ自体として、および、ハロアルケニル等の他の基および化合物の構 造的な要素の両方として、例えば、ＣＨＦ₂またはＣＦ₃等の１〜３個（times） のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたメチル；例えば、ＣＨ₂ＣＦ₃ 、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＣｌ₃、ＣＦ₂ＣＨＣｌ₂、ＣＦ₂ＣＨＦ₂、ＣＦ₂ＣＦＣｌ₂ 、ＣＦ₂ＣＨＢｒ₂、ＣＦ₂ＣＨＣｌＦ、ＣＦ₂ＣＨＢｒＦ、またはＣＣｌＦＣＨＣ ｌＦ等の１〜５個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたエチル；例 えば、ＣＨ₂ＣＨＢｒＣＨ₂Ｂｒ、ＣＦ₂ＣＨＦＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃またはＣ Ｈ（ＣＦ₃）₂等の１〜７個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたプ ロピルまたはイソプロピ ル；および例えば、ＣＦ（ＣＦ₃）ＣＨＦＣＦ₃またはＣＨ₂（ＣＦ₂）₂ＣＦ₃等の １〜９個のフッ素、塩素および／又は臭素により置換されたブチルまたはその異 性体である。ハロアルケニルは、例えばＣＨ₂ＣＨ−ＣＨＣｌ、ＣＨ₂ＣＨ−ＣＣ ｌ₂、ＣＨ₂ＣＦ＝ＣＦ₂またはＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｂｒである。 式（Ｉ）〜（VIII）および（Ａ）〜（Ｃ）のいくつかの化合物は、互変異性体 の形であってもよい。したがって、上記および以下のそれらの化合物は、特にあ らゆる場合に互変異性体に言及しないとしても、対応する互変異性体をも包含し ていると理解すべきである。 少くとも１つの塩基性の中心を有する式（Ｉ）〜（ＶIII）および（Ａ）〜（ Ｃ）の化合物は、例えば酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、 鉱酸等の強い無機酸、例えば過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸またはヒド ロハリック（hydrohalic）酸で；置換または非置換等の強い有機カルボン酸、例 えばハロ置換の、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和 のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル 酸またはフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リン ゴ酸、酒石酸またはクエン酸、または安息香酸で；または置換または非置換等の 有機スルホン酸、例えばハロ置換のＣ₁〜Ｃ₄アルカン−またはアリールスルホン 酸、例えばメタンーまたはｐ−トルエンスルホン酸で形成される。さらに、少く とも１つの酸基を有する式（Ｉ）〜（IV）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物、例え ばＲが−ＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｍであるものは、塩基と塩を形成することができる。 塩基との適当な塩の例は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等の 金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニア または有機 アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ −低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ジエチル−、トリエチル−またはジ メチル−プロピルアミン、またはモノ、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキ ルアミン、例えばモノ、ジ−またはトリエタノールアミンとの塩である。更に、 対応する内部塩（internal salt）が形成されていてもよい。 上記および以下において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）〜（VIII）および（ Ａ）〜（Ｃ）の化合物の遊離の形および対応する塩の形の両方であるとして理解 されるべきである。同様のことは、式（Ｉ）〜（VIII）および（Ａ）〜（Ｃ）の 化合物の互変異性体、およびそれらの塩にも適用される。優先は、個々の場合に おいてその遊離の形の製造方法に一般に与えられる。 酸付加生成物は、酸（好ましくは、無機酸）の、二重結合、特にヘテロ環の二 重結合への付加によって得ることができる生成物と理解される。例えばアニオン Ｘ₁が式（Ｉ）におけるＸに与えられた意味を有する酸ＨＸ₁の上記で定義した式 （Ｉ）の化合物への付加は、式（ＩＸ）： の化合物を生成することができる。 当業者には、酸ＨＸ₁が前記の酸付加生成物から容易に分離して放出されるこ とができ；例えば、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換できることは 周知である。したがって、上記および以下において、式（Ｉ）、（III）、（IV ）、（VI）〜（VIII）、（Ａ）および（Ｃ）の化合物は、もし全ての形があらゆ る場合に特に言及されないとしても、遊離の形およびその塩の形の、その式（Ｉ ）、（III）、（IV）、（VI）〜（VIII）、（Ａ）および（Ｃ）の化合物、およ びその対応する酸付加生成物の両方であると理解されるべきである。 上記および以下において脱離基は、当業者に知られているような、化学反応に おいて慣習的に適当な任意の脱離可能な基、例えばハロゲン化物、特に、塩化物 または臭化物、Ｈ₂Ｏ、ＳＨ、ＣＮ、スルホネート、スルフィネート、ＮＯ₃、Ｎ Ｏ₂ ⁺またはＳＯ₃等であってもよいと理解される。特別な優先は、塩化物、臭化 物またはスルホネートに与えられる。特に好ましい脱離基は、個々の方法におい て言及される。 本発明の範囲内で、上記および以下に言及される式（Ｉ）〜（IV）および（VI ）の化合物の製造方法に対して、優先は以下のように与えられる。 （１）Ｒは、非置換またはハロ−またはヒドロキシ置換−Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル 、非置換またはハロ置換のアリ〜ル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、非置換またはハロ置換 のヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリールＣ₂〜Ｃ₄アルケニル、ヘテロア リール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、非置換またはハロ置換のＣ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルキニル、アリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄ アルキニル、Ｃ₄〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換またはハロ置換のアリール、非置 換またはハロ置換のヘテロアリール、−ＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、− ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＳＲ₁または−ＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｍ（Ｍは水素 またはカチオン）である。 特に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニ ル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキニル、クロロＣ₃〜Ｃ₄アルケニル、非置換または塩素置換の フェニル、非置換または塩素 置換のベンジル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＣＯＯＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル；より特に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、 ベンゾチアゾール−２−イルまたは−ＣＨ₂ＣＯＯ−エチル；非常に特にフェニ ルまたはベンジルである。 （２）Ｘは、メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、ｐ−ト ルエンスルホネートまたはハロゲン、特に塩素または臭素である。 （３）Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ₁、およびＲ₁がＣ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル 、アリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルキニル、アリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄ アルキニル、シクロヘキシル、アリール、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールチオ；または両方とも−ＣＨ₂−Ｘ₁またはホルミルで置換されている ヘテロアリールまたはヘテロアリールチオであり； Ｘ₁は請求項１においてＸに対して定義される通りであり； およびｎは１〜８である。 特にＲ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロヘキシル、アリールまたはであり； Ｘ₁はハロゲンまたはヒドロキシ；および、ｎは１または２である。 好ましいものは、式（IV）の化合物であり、式中 （４）Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア ルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に、 ５〜７員環を形成し、その中で１つのＣＨ₂基が、ＯおよびＳからなる群から選 ばれたヘテロ原子により、またはＮＲ₉により置換されていてもよく、および、 その５〜７員環の炭素鎖が、１または２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基によって置換さ れていてもよい；および、 Ｒ₉は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベ ンジルである。 特に、Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シク ロアルキル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に５〜７員環を形成し、そ の中で１つのＣＨ₂基がＯおよびＳからなる群から選ばれたヘテロ原子により、 またはＮＲ₉により置換されていてもよく、および、 Ｒ₉は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはべ ンジルである。 特に、Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立にＣ₁〜Ｃ₆アルキル、またはそれらが結合さ れるＮ−原子と共に５〜７員環を形成し、その中で１つのＣＨ₂基がＯおよびＳ からなる群から選ばれたヘテロ原子により、またはＮＲ₉により置換されていて もよく、および、 Ｒ₉は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジ ルである。 非常に特に、Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキル、または一緒にな って−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₉） −ＣＨ₂−ＣＨ₂−で、Ｒ₉はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニルまたはベン ジルである。 本発明の範囲内で、式（Ａ）および（Ｃ）の化合物の製造方法のために、優先 が以下の点で与えられる。 （５）Ｒ₄およびＲ₅は互いに独立に他の水素、または非置換またはＲ₇−置換の アリル、または一緒に２または３個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを形 成し、および前記アルキレンブリッジは追加的にＮＲ₈基またはＯおよびＳから なる群から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく；および、Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₄ア ルキルである。 特に、Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ水素、または一緒になって追加的にＮＲ₈お よびＯからなる群から選ばれたヘテロ原子を含んでいてもよい２〜３員環のアル キレンブリッジを形成し；Ｒ₁はメチルまたはエチルである。 より特に、Ｒ₄およびＲ₅は、一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂− ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。 また、本発明は、 ｄ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ 自体公知の方法により製造可能な式（Ｖ） （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物を、式 のグリシジルアルデヒドと反応させ； そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にし たがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（ II）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合におい て遊離の形または塩の形の、式（II）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体 または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ 異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の 方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（II）の化合物、ま たはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方 法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（II)の化合物、 またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（II）の化合物また はそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する；ことを含 む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の化合物、および適 用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の 混合物の製造方法に関する。 また、本発明は、 ｅ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の化合物、または適 用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変異性体の 混合物を、酸と反応させるか、または、ｆ）個々の場合において遊離の形または 塩の形の、式（VI） （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、水素化触媒の存在下で水素と 反応させ； そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にし たがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（ III）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合にお いて遊離の形または塩の形の、式（III）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異 性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発 明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（III）の化合 物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発 明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（III）の 化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（III）の 化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する ） のいずれかを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）の 化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／ 又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法に関する。 また、本発明は、 ｇ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ 自体公知の方法により製造可能な式（ＶII） （式中、Ｒ₂およびＲ₃は式（IV）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物を、公知であるか、またはそれ 自体公知の方法により製造可能な式Ｒ−Ｘ₂ （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｘ₂は、アルキル−、ハロアル キル−またはアリール−スルホネートまたはハロゲン、特に臭素または塩素等の 脱離基である） の化合物と反応させる、 （個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にしたがって 得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）の化 合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の 形または塩の形の、式（IV）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互 変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の 混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の方法また は他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（IV）の化合物、またはその Ｅ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方法または 他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（IV）の化合物、またはそ のＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式(IV)の化合物またはそのＥ／ Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する） ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式(IV）（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）および（IV）の化合物に対して上記で定義される通 り）の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体お よび／又は互変異性体 の混合物の製造方法に関する。 また、本発明は、 ｈ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、またはそれ 自体公知の方法により製造可能な、式（VIII）（式中、Ｒは式（Ｉ）で定義され る通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物をホルミル化する； （個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にしたがって 得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI)の化 合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合において遊離の 形または塩の形の、式（VI）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互 変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ異性体の 混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の方法また は他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（VI）の化合物、またはその Ｅ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方法または 他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（VI）の化合物、またはそ のＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（VI）の化合物またはそのＥ ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する） ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）の化合物、 および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および／又は互変 異性体の混合物の製造方法に関する。 上記および以下に言及される遊離の形または塩の形の、式（II）〜（VIII）の 出発原料のＥ／Ｚ−異性体および互変異性体に関しては、遊離の形または塩の形 の、式（Ｉ）の化合物のＥ／Ｚ−異性体および互変異性体に関する上記の記述が 同様に適用される。 上記および以下に記述されるａ）〜ｈ）の変形例の反応は、それ自体では公知 である方法で、例えば、適当な溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の不存在 下、または慣習的にはそれらの存在下で行われる。必要に応じて、冷却下で、室 温でまたは加熱下で、例えば約−８０℃〜反応媒体の沸点温度まで、好ましくは 約−２０℃〜約＋１２０℃、特に２０℃〜８０℃の温度範囲で、必要に応じて、 閉じた容器において、圧力下で、不活性ガス雰囲気下で、および／又は無水条件 下で行われる。特に有利な反応条件は、例から取り出すことができる。 個々の場合における反応剤は、互いにそのままで、すなわち溶媒または希釈剤 の添加なしで、例えば溶融した状態で反応させることができる。しかしながら、 不活性溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の添加は、大部分の場合において 有利である。このような溶媒および希釈剤の例は：ベンゼン、トルエン、キシレ ン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベン ゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリククロ ロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテンまたはテト ラクロロエテン等の芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素およびハロゲン化炭化 水素；酢酸エチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイ ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エ チレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル 、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシ ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル；アセト ン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン；メタノール 、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコ ールまたはグリセリン等のアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ −ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド ンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリルまたはプロ ピオニトリル等のニトリル；および、ジメチルスルホキシド等のスルホキシドを 挙げることができる。もし問題の反応が塩基の存在下で行われるならば、過剰の トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルア ニリン等の塩基は溶媒または希釈剤として作用することもできる。もし反応が酸 触媒の存在下で行われるならば、例えば非置換または置換、例えばハロ置換のＣ₁ 〜Ｃ₄アルカンカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の強い有機カ ルボン酸等の過剰な酸は、溶媒または希釈剤として作用することもできる。問題 の反応のための適当な溶媒は、後述する例から取り出すことができる。変形例ａ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、慣習的には２５〜 ５０℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘ プタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、 クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリ ル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、またはそれらの混合物であり、特に塩化メチレンである。 試薬、特に脱水剤として適当なものは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）、臭化チ オニル（ＳＯＢｒ₂）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）、オキシ臭化リン（ＰＯＢ ｒ₃）、五塩化リン、またはスルホン酸クロリドまたはブロミド等のハロゲン含 有試薬であり、塩化チオニルが好ましい。 所望により、水または塩基を反応混合物に加えてもよい。特に適当な塩基は、 例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはア ルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 または第三級アミンである。好ましい形において、反応は塩基の添加なしで行わ れる。 変形例ｂ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、慣習的には０〜２ ５℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘ プタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、 クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリ ル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、またはそれらの混合物である。塩化メチレンが好ましい。 試薬：ハロゲンを含有する脱水剤、またはスルホニル化剤；例えば塩化チオニ ル、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ三臭化リン、トリフェニルホスフィン ＋臭素；またはスルホン酸クロリドまたは無水物；慣習的には塩化チオニル、ト リフェニルホスフィン＋臭素、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニル クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニル無水 物である。 所望により、水または塩基を反応混合物に加えてもよい。特に適当な塩基は、 例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはア ルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 または第三級アミンである。好ましい形において、反応は添加物なしで行われる 。 変形例ｃ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは５０〜 ７０℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ステル、ニトリル、エーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘ プタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、 クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、酢酸エチル、アセトニトリ ル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、またはそれらの混合物である。テトラヒドロフランが特に好ましい。 変形例ｄ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは０〜２ ５℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ステル、アミド、ニトリル、エーテル、アルコール、水；例えば：石油エーテル 、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ ン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、 酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ チルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水； またはそれらの混合物である。水およびエタノールの混合物が好ましい。 所望により、酸、塩基または緩衝液を、反応混合物に加えてもよい。優先は、 ６〜８までのｐＨを有する緩衝液、特にｐＨ値７を有するリン酸緩衝液に与えら れる。 変形例ｅ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは２５〜 ５０℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ステル、アミド、ニトリル、エーテル、アルコール、水；例えば：石油エーテル 、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ ン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、 酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ チルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水；またはそれらの混合物であ る。水およびエタノールの混合物が好ましい。 反応を行うために好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸 、テトラフルオロホウ酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；または 、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホ ン酸である。塩酸が好ましい。 変形例ｆ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは０〜２ ５℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：炭化水素、エステル、アミド、ニトリル、 エーテル、水；石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、ア セトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ ド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水；またはそ れらの混合物である。酢酸エチルが好ましい。 適当な水素化触媒は、例えば：金属または金属酸化物、特に遷移金属のそれら であり、特に、不活発な支持体材料上のそれら；酸化白金およびニッケルであり 、特に酸化白金が好ましい。ルイス酸は、慣習的に反応混合物に加えられる。特 に適当なものは、遷移金属ハロゲン化物、特に鉄（II）クロリドである。 変形例ｇ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは５０〜 ８０℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ステル、アミド、ニトリル、エーテル、アルコール、水；例えば：石油エーテル 、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ ン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、 酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ チルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水；またはそれらの混合物であ る。アセトニトリルが好ましい。 適当なアルキル化剤は、特に非置換または置換のハロゲン化アルキルまたはス ルホネート；置換または非置換のベンジルクロリド、ブロミド、メシレートまた はトシレート；置換または非置換のアリルクロリド、ブロミド、メシレートまた はトシレート；置換または非置換のプロパルギルクロリド、ブロミド、メシレー トまたはトシ レート；ブロモ酢酸またはクロロ酢酸のエステルまたはアミドである。ベンジル クロリド、ベンジルブロミド、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル、アリルク ロリド、プロパルギルクロリド；ベンジルブロミドが特に好ましい。 所望により、塩基を反応混合物に加えてもよい。特に適当な塩基は、例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物、 または第三級アミンである。炭酸カリウムが特に好ましい。 変形例ｈ） 反応は、好ましくは−２０〜１６０℃、特に０〜１００℃、好ましくは２５〜 ５０℃の範囲で行われる。 適当な溶媒は、特に：脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エ ーテル；例えば：石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼ ン、塩化メチレン、塩化エチレン、ブロモクロロメタン、クロロホルム、四塩化 炭素、テトラクロロエチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジオキサン；またはそれらの混合物である。溶媒無しでその 方法を実施することが特に好ましい。 試薬として、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの混合物が好ましく 用いられる。 式（Ｉ）〜（IV）、（VI）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の塩は、それ自体公 知の方法により製造することができる。例えば、酸付加塩は、適当な酸または適 当なイオン交換試薬で処理することによって得られ、塩基との塩は、適当な塩基 または適当なイオン交換試薬で処理することによって得られる。 式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の塩は 、慣習的な方法で；酸付加塩は、例えば適当な塩基性 の試薬または適当なイオン交換試薬による処理によって、塩基との塩は、例えば 適当な酸または適当なイオン交換試薬による処理によって、対応する遊離の化合 物へ変換することができる。 式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物の塩は 、それ自体公知の方法で対応する式の化合物の異なる塩に変換することができる 。例えば塩酸等の無機酸の塩を、酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウ ムまたは銀の塩（例えば酢酸銀）で、それが形成する無機塩（例えば塩化銀）が 溶解しない適当な溶媒中で処理し、したがって反応混合物から分離することによ り、例えば酸付加塩を異なる酸付加塩に変換することができる。 その操作および反応の条件に依存して、塩を形成する性質を有する式（Ｉ）〜 （IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物は、遊離の形または 塩の形で得ることができる。 式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物、およ び個々の場合で適用可能な場合には、それらの互変異性体は、個々の場合に遊離 の形または塩の形で、可能な異性体のうちの１つの形で、またはその混合物の形 で、例えばその分子内に生ずる不斉炭素原子の数、およびそれらの絶対的または 相対的なコンフィグレーションに依存して、および／又はその分子内に生ずる非 芳香性の二重結合のコンフィグレーションに依存して、純粋な異性体の形、例え ば鏡像異性体および／又はジアステレオアイソマーの形で、または鏡像異性体の 混合物等の異性体の混合物、例えば、ラセミ体、ジアステレオアイソマーの混合 物またはラセミ体の混合物の形であってもよい。本発明は純粋な異性体に、およ び可能な全ての異性体の混合物に関し、および上記および以下において、たとえ 立体化学的な詳細があらゆる場合において特に言及されないとしても、このよう に解釈されるべきである。 選ばれた出発材料および操作に従う方法によって得ることが可能な、または他 の方法によって得ることが可能な式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および （Ａ）〜（Ｃ）の化合物のジアステレオアイソマーの混合物およびラセミ体の混 合物、またはそれらの塩は、構成成分の物理−化学的な差異に基づき、例えば分 別結晶化、蒸留および／又はクロマトグラフィーにより、公知の方法で純粋なジ アステレオアイソマーまたはラセミ体に分離できる。 対応する方法によって得ることが可能な鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体 は、公知の方法、例えば光学活性な溶媒からの再結晶により、キラルな吸着剤上 のクロマトグラフィー、例えばアセチルセルロース上の高圧液体クロマトグラフ ィー（ＨＰＬＣ）により、適当な微生物の助けで、特異的な固定化された酵素で の開裂によって、例えばただ１つの鏡像異性体がコンプレックスを形成するよう なキラルなクラウンエーテルを用いる包接化合物の形成を経由して、または例え ばカンファー酸、酒石酸またはリンゴ酸またはスルホン酸、例えばカンファース ルホン酸等のカルボン酸等の光学活性な酸との塩基性の最終生成物ラセミ体の反 応、および、このようにして得られたジアステレオアイソマーの塩の混合物を、 例えば異なるそれらの溶解性に基づく分別結晶化によって、ジアステレオアイソ マーに分離し、それから、所望の鏡像体を適当な、例えば塩基性の試薬の作用に よって遊離にすることにより、光学的鏡像体に分割することができる。 対応する異性体の混合物の分離から離れて、例えば、対応して適当な立体化学 を有する出発材料を用いて本発明に従う方法を実行することにより、一般に公知 のジアステレオ選択的および鏡像選択的な合成の方法によって、本発明に従って 純粋なジアステレオアイソマーおよび鏡像異性体を得ることができる。 式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物および それらの塩は、水和物の形および／又は他の溶媒、例えば固形物の形で生ずる化 合物の結晶化のために用いることができる溶媒を含んで、得ることもできる。 本発明は、その方法の任意の段階で出発材料または中間体として得ることが可 能な化合物を、出発原料として用い、および残りのいくつかまたは全ての工程が 実行される方法、または出発材料が誘導体または塩の形で、および／又はラセミ 体または鏡像体の形、または特に反応条件の下で形成されるような、方法の全て の形に関する。 本発明の方法または他の方法によって得ることが可能な式（Ｉ）〜（IV）、お よび（Ａ）〜（Ｃ）の化合物は、それ自体公知の方法で、式（Ｉ）〜（IV）、お よび（Ａ）〜（Ｃ）の異なる化合物に変換することができる。 本発明の方法において、式（Ｉ）〜（IV）、（VI）〜（VIII）、および（Ａ） 〜（Ｃ）の化合物に導く出発材料および中間体は、個々の場合において遊離の形 または塩の形で、その始めで特に価値ありと記述されているそれらの塩またはそ れらの酸付加生成物が好ましく使用できる。 本発明は、特に、製造方法Ｐ１〜Ｐ５に記述された製造方法に関する。 本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）（式中 、Ｒは式上記（Ｉ）で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、 それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関 する。 本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III）（式 中、Ｒは上記式（Ｉ）で定義される通り）の化合物お よび適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又 は互変異性体の混合物に関する。 本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）（式中 、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義される通り）の化合物、および適用可能な場合 には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合 物に関する。優先は、Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたは２つ の基Ｒ₁およびＲ₂において、それらが結合された窒素原子と共に５〜６員環を形 成し、その中で、−ＣＨ₂基が任意的にＯおよびＳからなる群から選ばれるヘテ ロ原子により、またはＮＨにより置換され、および５〜６員環が非置換であるか 、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルによってモノ−またはジ−置換されている；特に、Ｒ₂ およびＲ₃は、一緒に−（ＣＨ₂）₅−または−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−を 形成する式（IV）の化合物に与えられる。 本発明はまた、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI）（式中 、Ｒは、非置換のＣ₁〜Ｃ₂アルキルでないとの但し書きの下で、上記式（Ｉ）で 定義される通り）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性 体、Ｅ／Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物に関する。 式（II）、（III）、（IV）および（VI）の化合物、および化合物Ｒ−Ｘ₂中の 置換基Ｒに対して、式（Ｉ）の化合物の製造方法において上記で言及されたもの と同じ好ましい意味が適用される。 式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の化合物は、公知である。製造例 例Ｐ１ａ ：２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５−カルバルデヒド １８０ｍｇのジメチルホルムアミドおよび１３０ｍｇのオキシ塩 化リンを、室温で２００ｍｇの２−ベンジルメルカプトチアゾールに加え、その 混合物を４０℃で６時間攪拌する。次いで、氷−水を反応混合物に加え、酢酸エ チルによる抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で濃縮す る。 シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、オイル（化合物１．１）の 形の２−ベンジルスルファニル−チアゾール５−カルバアルデヒドを得る。例Ｐ１ｂ： 表Ｉにリストする他の化合物は、Ｐ１ａに記述された方法と同様の方 法により製造することができる。 表１：式の化合物 例Ｐ２ａ：４−（２ベンジルスルファニル−チアゾール−５−イル−メチル）モ ルホリン １．２ｇの５−モルホリン４−イル−メチル−３Ｈ．−チアゾール−２−チオ ンおよび２．０ｇの炭酸カリウムを５０ｍ１のアセトニトリル中に入れる。１． ０ｇの臭化ベンジルを加え、次いで、攪拌を７０℃で９０分間行う。その混合物 を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発によって除去する。残渣を、ジイソプロピルエー テルから結晶化する。このようにして、１０３〜１０４℃の融点を有する４−（ ２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５−イルメチル）−モルホリン（化合 物２．１）を得る。例Ｐ２ｂ： 表２にリストする他の化合物は、例Ｐ２ａにおいて記述した方法と同 様の方法により製造することができる。表２ ：式の化合物 例Ｐ３：２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−チアゾール ａ）２ｍｌの濃塩酸を、２５ｍｌエタノール中の３．０ｇの２−ベンジルスル ファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−オールに 加える。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリ カゲル上でクロマトグラフ ィー（エーテルヘキサン−１：１）にかける。タイトルの化合物をオイルの形で 得る（化合物３．１）。 ｂ）３５ｍｌの酢酸エチル中で、３２５ｍｇの２−ベンジルスルファニル−チ アゾール−５−カルバアルデヒドを、１４ｍｇのＦｅＣｌ₂ｘ４Ｈ₂Ｏ、および１ ７５ｍｇの酸化白金で、常圧の下で６４時間室温で水素雰囲気の下で水素化する 。反応混合物をろ過し、水で抽出する。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥して 、真空中で濃縮する。タイトル化合物をオイル（化合物３．１）の形で得る。例Ｐ３Ｃ ：表３にリストする他の化合物は、例Ｐ３ａおよびＰ３ｂにおいて記述 した方法と同様の方法により製造することができる。表３ ：式の化合物 例Ｐ４ａ：２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒド ロチアゾール−４−オール １．１gのジチオカルバミン酸ベンジルエステルを、６ｍｌのリン酸緩衝液（ ｐＨ＝７．０）および６ｍｌのエタノールの混合物中に懸濁し、結果として生ず るサスペンションを、水中のグリシジルアルデヒドの２Ｍ溶液の６ｍｌへ０℃で 滴下により加える。攪拌を 室温で１２時間行い、次いでエタノールを真空中で除去する。水相を塩化メチレ ンで二回抽出し、および結合した有機相を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し て、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、８０〜８２℃の融点を有 する２−ベンジルスルファニル−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチア ゾール−４−オール（化合物４．１）を得る。例Ｐ４ｂ ：表４にリストする他の化合物は、例Ｐ４ａにおいて記述した方法と同 様の方法により製造することができる。表４ ：式の化合物 例Ｐ５：２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチルチアゾール（化合物５． １） ａ）５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁した１．４ｇの２−ベンジルスルファニル −５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−オールに、ジクロ ロメタンの５ｍｌ中に溶解したチオニルクロリドの０．９６ｍｌを０℃で滴下に より加える。次いで、攪拌を室温で３時間行う。その混合物を１０ｍｌの酢酸エ チルで希釈し、および有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄して 、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の真空中での除去の後、５７−６１℃の 融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチル−チアゾールを得る 。 ｂ）５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した１．１８ｇの２−ベンジルスルファ ニル−５−ヒドロキシメチル４チアゾールに、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解 した０．４ｍｌのチオニルクロリドを０℃で滴下により加える。反応混合物を、 次いで室温まで加温して、０．５時間攪拌する。５ｍｌの水を加えた後、有機相 を飽和の炭酸 水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の真 空中での除去の後、シリカゲル（エーテル：ヘキサン＝１：４）上のクロマトグ ラフィーにより、５７−６１℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５− クロロメチル−チアゾールを得る。 ｃ）５．５ｍｌのクロロギ酸のエチルエステルを、６０ｍｌのテトラヒドロフ ラン中に溶解した８．０ｇの４−（２−ベンジルスルファニル−チアゾール−５ −イルメチル）−モルホリンに加え、その混合物を５時間加熱還流する。次いで 、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中での蒸発によって除去し、残渣をエー テル−ヘキサン１：２のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、 ５７〜５９℃の融点を有する２−ベンジルスルファニル−５−クロロメチルーチ アゾールを得る。例Ｐ５ｄ ：表５にリストする他の化合物は、例Ｐ５ａ〜Ｐ５ｃに記述した方法と 同様の方法により製造することができる。 表５：式の化合物

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヒューター，オットマー フランツ ドイツ連邦共和国，デー―79539 ルーラ ッハ，シュバルツバルトシュトラーセ 57 (72)発明者 ラポルト，トーマス スイス国，ツェーハー―4323 バルバッ ハ，ロビニーンベーク 671 (72)発明者 ゼン，マルセル スイス国，ツェーハー―1807 ブロナイ, ルテシャテル―ザンクト―デニス 57 (72)発明者 グーベル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー―79540 ルーラ ッハ，シューナウシュトラーセ １ (72)発明者 オサリバン，アンソニー コーネリアス スイス国，ツェーハー―4054 バーゼル, ビルジークシュトラーセ 135 【要約の続き】 V）の合成による製造のための中間体、およびその製造 方法が記載されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）個々の場合において遊離の形または塩の形で、式（II） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物を、脱水剤と反応させるか；または ｂ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンまたはスルホネートである化合物を製造す るために、個々の場合において遊離の形または塩の形で、式（III） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、ハロゲン化剤またはスルホニ ル化剤と反応させるか；または、 ｃ）式（Ｉ）においてＸがハロゲンである化合物を製造するために、個々の場 合において遊離の形または塩の形で、式（IV） （式中、Ｒは下記式（Ｉ）で定義される通であり、 Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜 Ｃ₆シクロアルキル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合された窒素 原子と共に、その−ＣＨ₂−基が、Ｏ、ＳおよびＮＲ₉からなる群から選ばれたヘ テロ原子で任意的に置換されていてもよい５〜７員環で、その５〜７員環の炭素 鎖が非置換、モノ置換またはジ置換のＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；および、 Ｒ₉は有機基である） の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体およ び／又は互変異性体の混合物または酸付加生成物；を、式ハロゲン−Ｃ(＝Ｏ)− Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアリールまたはハロゲン−Ｃ （＝Ｏ）−Ｏベンジルの化合物と反応させ； そして、および個々の場合において、所望により、遊離の形または塩の形で、 前記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそ のＥ／Ｚ異性体または互変異性体およびその酸付加生成物を、個々の場合におい て遊離の形または塩の形の、式（Ｉ）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体 または互変異性体および酸付加生成物に変換し；前記方法に従って得ることが可 能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して所望の異性体を単離し、および／又は、前 記方法または他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の遊離の化合物、また はそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を塩に変換するか、または前記方法または 他の方法に従って得ることが可能な式（Ｉ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体 または互変異性体の塩を、式（Ｉ）の遊離の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体ま たは互変異性体、または異なる塩に変換する； ことを含む、 個々の場合において遊離の形または塩の形の、下記式（Ｉ） （式中、Ｒは、非置換または置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、非置換または置換のＣ₂ 〜Ｃ₄アルケニル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、非置換または置換 のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換のアリール（aryl）、非置換また は置換のヘテロアリール、または−ＳＲ₁であり； Ｒ₁は、非置換または置換のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄ アルケニル、非置換または置換のＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、非置換または置換のＣ₃ 〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテ ロアリールであり；および、 Ｘは、脱離基である） の化合物、および、適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体およ び／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。 ２．式（Ｉ）〜（IV）の化合物におけるＲが、非置換またはハロ−またはヒド ロキシ置換−Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、非置換またはハロ置換のアリ〜ル−Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、非置換またはハロ置換のヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリー ルＣ₂〜Ｃ₄アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、非置換またはハ ロ置換のＣ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、アリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ ニル、ヘテロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₄〜Ｃ₆シクロアルキル、非置換 またはハロ置換のアリール、非置換またはハロ置換のヘテロアリール、−ＣＨ₂ −ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＳＲ₁または −ＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｍ（Ｍは水素またはカチオン）である請求項１ に記載の方法。 ３．方法の工程ａ）の中のＸが、メチルスルホネート、トリフルオロメチルス ルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはハロゲンである請求項１または請 求項２のいずれかに記載の方法。 ４．式（Ｉ）〜（IV）の化合物におけるＲが、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ₁であり、 およびＲ₁がＣ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヘテロアリール −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、アリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ヘ テロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、アリール−Ｃ₂〜Ｃ₄ アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、シクロヘキシル、アリール 、ヘテロアリール；または−ＣＨ₂−Ｘ₁またはホルミルで置換されているヘテロ アリールであり； Ｘ₁は請求項１でＸとして定義されている通り；および、 ｎは１〜８である請求項１に記載の方法。 ５．ｄ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、公知であるか、または それ自体公知の方法により製造可能な式（Ｖ）（式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物を、式 のグリシジルアルデヒドと反応させ； そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または 他の方法にしたがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩 の形の、式（II）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々 の場合において遊離の形または塩の形の、式（II）の異なる化合物、またはその Ｅ／Ｚ異性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが 可能なＥ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又 は、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（II） の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、また は本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（II ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（II） の化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換す る； ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物の製造方法。 ６．ｅ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II） （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物を、酸と反応させるか、または、 ｆ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物を、水素化触媒の存在下で水素と 反応させ； そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にし たがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（ III）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合にお いて遊離の形または塩の形の、式（III）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異 性体または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ ／Ｚ異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発 明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（III）の化合 物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発 明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（III）の 化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（III）の 化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する ； のいずれかを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、 式（III） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。 ７．ｇ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VII） （式中、Ｒ₂およびＲ₃は式（IV）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物を、式Ｒ−Ｘ₂ （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｘ₂は脱離基である） の化合物と反応させ； そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にし たがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（ IV）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合におい て遊離の形または塩の形の、式（IV）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体 または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ 異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又 は、本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（IV） の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、また は本発明の方法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（IV ）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（IV） の化合物またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換す る； ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV）（式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物で請求項１で定義される通り； Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキ ル、フェニルまたはベンジル、またはそれらが結合されるＮ−原子と共に、５〜 ７員環を形成し、その中でＣＨ₂基が、ＯおよびＳからなる群から選ばれたヘテ ロ原子により、またはＮＲ₅により置換されていてもよく、および、その５〜７ 員環の炭素鎖が、非置換またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基によりモノまたはジ置換され ており； Ｒ₅はＨまたはアルキルである） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。 ８．適用可能な場合には、ｈ）個々の場合において遊離の形または塩の形の、 式（VIII） （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物、および酸付加生成物をホルミル化する； そして、個々の場合において、所望により、本発明の方法または他の方法にし たがって得ることが可能な、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（ VI）の化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、個々の場合におい て遊離の形または塩の形の、式（VI）の異なる化合物、またはそのＥ／Ｚ異性体 または互変異性体に変換し、本発明の方法にしたがって得ることが可能なＥ／Ｚ 異性体の混合物を分離して、所望の異性体を単離する、および／又は、本発明の 方法または他の方法にしたがって得ることが可能な遊離の式（VI）の化合物、ま たはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、塩へ変換するか、または本発明の方 法または他の方法にしたがって得ることが可能な塩の形の、式（VI）の化合物、 またはそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体を、遊離の形の式（VI）の化合物また はそのＥ／Ｚ異性体または互変異性体に、または異なる塩に変換する； ことを含む、個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体および ／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。 ９．個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（II） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物。 １０．個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（III） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り） の化合物、または適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物。 １１．個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（IV） （式中、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₃は請求項７の式（IV）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物。 １２．個々の場合において遊離の形または塩の形の、式（VI） （式中、Ｒは請求項１の式（Ｉ）で定義される通り；ただし、非置換のＣ₁〜Ｃ₂ アルキルである場合を除く） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物。 １３．請求項１に記載の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物を、個々の 場合に遊離の形または塩の形の、式（Ｂ） （式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₄およびＲ₅は下記式（Ａ）で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物と反応させて、個々の場合で遊離の形または塩の 形の、式（Ｃ） （式中、Ｒは式（Ｉ）で定義される通り Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₄およびＲ₅は上記式（Ａ）で上記で定義される通り） の化合物、および適用可能な場合には、そのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／Ｚ−異性体お よび／又は互変異性体の混合物を形成し、および、 ハロゲン化剤によって式（Ｃ）の化合物を、個々の場合において遊離の形また は塩の形の、式（Ａ） （式中、ＱはＣＨまたはＮであり、 ＹはＮＯ₂またはＣＮであり、 ＺはＣＨＲ₆、Ｏ、ＮＲ₆、またはＳであり、 Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に水素または非置換またはＲ₇−置換アルキルで あるか、または一緒になって２〜３個の炭素原子を含み；且つＮＲ₈、Ｏおよび Ｓからなる群から選ばれるヘテロ原子を追加的に含んでいてもよいアルキレンブ リッジを形成し； Ｒ₆は、Ｈまたは非置換またはＲ₇−置換アルキルであり、 Ｒ₇は非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり、および、 Ｒ₈はＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである） の化合物に変換することを含む、 式（Ａ）の化合物、および適用可能な場合には、それらのＥ／Ｚ−異性体、Ｅ／ Ｚ−異性体および／又は互変異性体の混合物および酸付加生成物の製造方法。