JP7374765B2 - 抗dkk-1抗体を使用して癌を治療するためのバイオマーカーとしてのベータ-カテニンの使用 - Google Patents
抗dkk-1抗体を使用して癌を治療するためのバイオマーカーとしてのベータ-カテニンの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年10月26日に提出された米国仮特許出願第62/413,198号明細書の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
Dkk-1抗体は、以前に記載された(たとえば、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第8,148,498号明細書および米国特許第7,446,181号明細書を参照)。本明細書において開示されるDkk-1抗体またはその抗原結合断片は、配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むヒトDkk-1に結合するヒト改変抗体またはその断片に関する。本発明のDkk-1抗体は、多くの望ましい特性を持つ治療的に有用なDkk-1アンタゴニストである。たとえば、Dkk-1抗体は、骨芽細胞の活性のマーカーであるアルカリホスファターゼのDkk-1媒介性の阻害を遮断し、様々な型の癌(たとえば非小細胞肺癌)を治療する。
本発明の方法または組成物において使用されるDkk-1抗体および化学療法剤は、非経口、経口、経皮、舌下、頬、直腸、鼻内、気管支内、または肺内投与のために製剤することができる。
本明細書において開示されるDkk-1抗体は、第2の量の化学療法剤(時に、本明細書において「第2の薬剤」と呼ばれる)と組み合わせて食道癌を治療するために使用することができる。そのような併用投与は、Dkk-1抗体および第2の薬剤を含む単一の投薬形態によるものとすることができ、そのような単一の投薬形態は、錠剤、カプセル、スプレー、吸入パウダー、注射用の液剤、またはその他同種のものを含む。併用投与は、単一の投薬形態に加えて、さらなる第2の薬剤(たとえば化学療法剤)を含むことができる。その代わりに、併用投与は、2つの異なる投薬形態の投与によるものとすることができ、一方の投薬形態は、Dkk-1抗体を含有し、他方の投薬形態は、第2の量の化学療法剤を含む。この事例では、投薬形態は、同じであってもよいまたは異なっていてもよい。併用療法を限定することを望むものではないが、以下のものが、用いられてもよい、ある併用療法を例証する。必要とされる第2の量の化学療法剤以上のさらなる化学療法剤を本明細書において記載される方法において用いることができることが理解される。
本明細書において開示されるDkk-1抗体および化学療法剤は、投与に適した医薬組成物の中に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的に、抗体または1つもしくはそれ以上の化学療法剤またはその両方および薬学的に許容され得るキャリヤを含む。本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容され得るキャリヤ」は、医薬の投与と適合性である任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびにその他同種のものを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体または作用物質が活性化合物と不適合性である場合を除いて、その組成物における使用が、企図される。
生検サンプルは、ベータ-カテニン遺伝子の配列の決定のために患者から得ることができる。遺伝子配列決定は、当業者の理解し得る範囲内に十分にあり、Boulder、COのArcherDX,Inc.から入手可能なArcher(登録商標)VariantPlex Solid Tumor kitおよびSan Diego CAのIllumina,Inc(Worldwide Headquarters)から入手可能なものなどのような次世代シークエンシングプラットフォームなどのような市販で入手可能な製品を使用して達成することができる。比較は、遺伝子の、たとえばNCBIデータベースの公的に入手可能な遺伝子配列に対して行うことができる。
ベータ-カテニンのリン酸化ステータスは、ベータ-カテニンのリン酸化形態を認識する抗体によりウエスタンブロット分析によって決定することができる。ベータ-カテニンの安定化および活性化は、細胞タンパク質レベルにおける増加を実証するウエスタンブロットによっておよびベータ-カテニンの核局在を実証する免疫蛍光によって決定することができる。下流ベータ-カテニン標的遺伝子または外因性ベータ-カテニンレポーター遺伝子構築物の発現の測定は、ベータ-カテニンの活性化ステータスを決定するために利用することができる。
パクリタキセル/DKN-01併用療法の臨床研究
患者は、第1相非ランダム化、用量漸増、非盲検、多施設研究として設計された併用DKN-01/パクリタキセル(登録商標)療法の臨床試験のために選択した。
ベータ-カテニン突然変異の分析を、上記に記載される方法に従って、パクリタキセル(登録商標)およびDKN-01の併用療法にかけた患者に対して実行した。結果を図1に示す。わかるように、エクソン2~4、S45F、およびT41Iの欠失から結果として生じるベータ-カテニン突然変異が、部分奏効または少なくとも安定した疾患を示す患者において見つけられる。
図1に示されるように、GEJ腺癌悪性疾患に罹患している患者105-023は腫瘍容積の最も高い低下を示した。患者105-023に関係する臨床データをさらに分析した。
CTNNB1のゲノムDNA配列-配列番号1
配列番号1は、図3A~3Fにおいて示されるが、染色体座標chr3:41,240,942-41,281,939を有するヒトCTNNB1遺伝子の配列を示す。座標はすべて、build GRCh37/hg19からのものである。5’UTRおよび3’UTRのエクソンは含まれない。大文字はエクソンであり、小文字はイントロンである。エクソン2、3、および4に下線を引き、上部に記す。
下記の配列番号2は、ヒトベータ-カテニン、781アミノ酸タンパク質UniProt Database ID-P35222(http://www.uniprot.org/uniprot/P35222)のアミノ酸配列である。エクソン2、3、および4に下線を引き、上部に記す。
アミノ酸番号の範囲は、転写物のスプライシングのために配列番号1において印をつけたエクソンに正確には対応しない。たとえば、アミノ酸#5についてのコドンの第1の塩基「G」は、エクソン2にあり、第2および第3の塩基「CT」は、エクソン3にある。
エクソン1(非コード)
エクソン2-配列番号3(配列番号2のアミノ酸1~4)
MATQ(配列番号3)
エクソン3-配列番号4(配列番号2のアミノ酸5~81)
His Ala Ser Asp Ser Ile Ser Asn Ser Leu His(配列番号6)
Tyr Xaa Arg Gln Ser Xaa Gln(配列番号7)
2位のXaaは、GlyまたはAlaであり、6位のXaaは、IleまたはGluである。
Gln Gln Ser Xaa Ser Trp Pro Leu His(配列番号8)
4位のXaaは、GluまたはAlaである。
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser(配列番号9)
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Phe Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys(配列番号10)
Pro Gly Tyr Xaa Asn Tyr Tyr Phe Asp Ile(配列番号11)
4位のXaaは、HisまたはAsnである。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
[1]その必要がある対象において癌を治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、
前記対象は、ベータ-カテニンタンパク質(配列番号2)の恒常的に活性化している突然変異を有することが決定され、
前記癌は、食道癌、子宮癌、肝癌、または肝内胆管癌である方法。
[2]癌に罹患している対象を治療するための方法であって、
前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ;
前記サンプルにおけるベータ-カテニンタンパク質の配列を決定するステップ;および
ベータ-カテニンタンパク質の配列(配列番号2)が恒常的に活性化している突然変異を含む場合、前記対象に、有効量の抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、
前記癌は、食道癌、子宮癌、肝癌、または肝内胆管癌である方法。
[3]その必要がある対象において癌を治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、
前記対象は、ベータ-カテニンタンパク質(配列番号2)の恒常的に活性化している突然変異を有し、
前記癌は、食道癌、子宮癌、肝癌、または肝内胆管癌である方法。
[4]有効量の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5]前記化学療法剤は、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、カペシタビン、もしくはテガフールまたはその任意の機能的なアナログである、[4]に記載の方法。
[6]前記抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDR HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、LCDR1は、配列番号6のアミノ配列を有し、LCDR2は、配列番号7のアミノ配列を有し、LCDR3は、配列番号8のアミノ配列を有し、HCDR1は、配列番号9のアミノ配列を有し、HCDR2は、配列番号10のアミノ配列を有し、HCDR3は、配列番号11のアミノ配列を有する、[1]~[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7]前記LCVRは、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HCVRは、配列番号13のアミノ酸配列を含む、[6]に記載の方法。
[8]前記LCVRおよび前記HCVRは、(i)配列番号14のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVR;(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むHCVR;(iii)配列番号18のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVR;(iv)配列番号19のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVRからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、[6]または[7]に記載の方法。
[9]前記LCVRは、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HCVRは、配列番号17のアミノ酸配列を含む、[8]に記載の方法。
[10]前記抗Dkk-1抗体は、a)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖、b)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖、c)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびにd)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖からなる群から選択される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、[9]に記載の方法。
[11]前記抗Dkk-1抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、[10]に記載の方法。
[12]前記対象は、ヒトである、[1]~[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13]前記突然変異は、エクソン3(配列番号4)の欠失を含む、[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[14]前記突然変異は、エクソン2、3、および4(配列番号3、4、および5)の欠失を含む、[13]に記載の方法。
[15]前記突然変異は、エクソン3(配列番号4)内に欠失を含む、[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[16]前記突然変異は、配列番号2のタンパク質のアミノ酸配列内の任意のサブ配列の欠失であり、前記サブ配列は、Ser33、Ser37、Thr41、およびSer45から選択される少なくとも1つの残基を含む、[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[17]前記突然変異は、配列番号2のタンパク質のSer33、Ser37、Thr41、およびSer45から選択されるアミノ酸残基のいずれか1つの突然変異である、[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[18]前記突然変異は、表1に列挙される配列番号2のタンパク質におけるアミノ酸残基の突然変異のいずれか1つである、[1]~[3]のいずれか一項に記載の方法。
[19]その必要がある対象において癌を治療するための方法であって、
前記対象に、有効量の抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、前記対象は、ベータ-カテニンタンパク質(配列番号2)の恒常的に活性化している突然変異を有することが決定され、
前記癌は、胃癌である方法。
[20]有効量の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、[19]に記載の方法。
[21]前記化学療法剤は、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、カペシタビン、もしくはテガフールまたはその任意の機能的なアナログである、[20]に記載の方法。
[22]前記抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDR HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、LCDR1は、配列番号6のアミノ配列を有し、LCDR2は、配列番号7のアミノ配列を有し、LCDR3は、配列番号8のアミノ配列を有し、HCDR1は、配列番号9のアミノ配列を有し、HCDR2は、配列番号10のアミノ配列を有し、HCDR3は、配列番号11のアミノ配列を有する、[19]~[21]のいずれか一項に記載の方法。
[23]前記LCVRは、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HCVRは、配列番号13のアミノ酸配列を含む、[22]に記載の方法。
[24]前記LCVRおよび前記HCVRは、(i)配列番号14のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVR;(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むHCVR;(iii)配列番号18のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVR;(iv)配列番号19のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVRからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、[22]または[23]に記載の方法。
[25]前記LCVRは、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HCVRは、配列番号17のアミノ酸配列を含む、[24]に記載の方法。
[26]前記抗Dkk-1抗体は、a)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖、b)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖、c)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびにd)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖からなる群から選択される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、[25]に記載の方法。
[27]前記抗Dkk-1抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、[26]に記載の方法。
[28]前記対象は、ヒトである、[19]~[27]のいずれか一項に記載の方法。
[29]前記突然変異は、エクソン3(配列番号4)の欠失を含む、[19]に記載の方法。
[30]前記突然変異は、エクソン2、3、および4(配列番号3、4、および5)の欠失を含む、[29]に記載の方法。
[31]前記突然変異は、エクソン3(配列番号4)内に欠失を含む、[19]に記載の方法。
[32]前記突然変異は、配列番号2のタンパク質のアミノ酸配列内の任意のサブ配列の欠失であり、前記サブ配列は、Ser33、Ser37、Thr41、およびSer45から選択される少なくとも1つの残基を含む、[19]に記載の方法。
[33]前記突然変異は、配列番号2のタンパク質のSer33、Ser37、Thr41、およびSer45から選択されるアミノ酸残基のいずれか1つの突然変異である、[19]に記載の方法。
[34]前記突然変異は、表1に列挙される配列番号2のタンパク質におけるアミノ酸残基の突然変異のいずれか1つである、[19]に記載の方法。
Claims (10)
- 癌に罹患している対象を治療する方法に使用するための医薬であって、前記医薬は、抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片を含み、前記方法は:
前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ;
前記対象が前記サンプルにおいてベータ-カテニンタンパク質の恒常的に活性化している突然変異を有することを決定するステップ、ここで前記タンパク質は、配列番号2のアミノ酸配列を含む;および
ベータ-カテニンタンパク質の恒常的に活性化している突然変異を有すると決定された対象に、有効量の抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片を投与するステップ
を含み、
前記癌は、食道癌または子宮癌であり、
さらに、前記恒常的に活性化している突然変異は、以下:
D32G、D32N、D32Y、G34E、G34R、G34V、S37F、I35S、S33C、S33F、S33Y、S37A、S37C、S37P、S45C、S45F、T41A、T41I、S33A、K335T、D32A、D32V、T41A、H36P、S33P、I35S、S45Y、S37Y、S45P、T42_K49del、W383C、K335I、N387IまたはN387Kから選択される配列番号2のアミノ酸残基の突然変異のいずれか1つである、医薬。 - 前記方法が、有効量の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の医薬。
- 前記化学療法剤は、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、カペシタビン、もしくはテガフールまたはその任意の機能的なアナログである、請求項2に記載の医薬。
- 前記抗Dkk-1抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDR HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、LCDR1は、配列番号6のアミノ配列を有し、LCDR2は、配列番号7のアミノ配列を有し、LCDR3は、配列番号8のアミノ配列を有し、HCDR1は、配列番号9のアミノ配列を有し、HCDR2は、配列番号10のアミノ配列を有し、HCDR3は、配列番号11のアミノ配列を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記LCVRは、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HCVRは、配列番号13のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の医薬。
- 前記LCVRおよび前記HCVRは、(i)配列番号14のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVR;(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むHCVR;(iii)配列番号18のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVR;(iv)配列番号19のアミノ酸配列を含むLCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を含むHCVRからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4または5に記載の医薬。
- 前記LCVRは、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HCVRは、配列番号17のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の医薬。
- 前記抗Dkk-1抗体は、a)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖、b)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖、c)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびにd)配列番号24のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖からなる群から選択される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項7に記載の医薬。
- 前記抗Dkk-1抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項8に記載の医薬。
- 前記対象は、ヒトである、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬。
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JP2023121862A JP2023133432A (ja) | 2016-10-26 | 2023-07-26 | 抗dkk-1抗体を使用して癌を治療するためのバイオマーカーとしてのベータ-カテニンの使用 |
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