CN113480453B - NH2-PEG5-NHBoc的合成方法 - Google Patents

NH2-PEG5-NHBoc的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种NH2‑PEG5‑NHBoc的合成方法，所述NH2‑PEG5‑NHBoc表示[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑氨基‑乙氧基)‑乙氧基]‑乙氧基}‑乙氧基)‑乙基]‑氨基甲酸叔丁酯，所述合成方法包括如下步骤：步骤S1，以2‑[2‑(三苯甲基‑氨基)‑乙氧基]‑乙醇和(2‑(2‑(2‑(苄氧基)‑乙氧基)‑乙氧基)‑乙基‑4‑对甲苯磺酸酯为起始原料，发生取代反应，生成第一中间产物；步骤S2，将第一中间产物与氢气发生催化氢化，随后与Boc酸酐发生亲核取代反应，生成第二中间产物；步骤S3，将第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成第三中间产物；步骤S4，将第三中间产物与叠氮化钠发生亲核取代反应，生成第四中间产物；步骤S5，将第四中间产物与氢气发生还原反应，生成所述NH2‑PEG5‑NHBoc。本发明的合成方法成本低、收率高。

Description

NH2-PEG5-NHBoc的合成方法
技术领域
本发明涉及抗体偶联药物(ADC)的合成技术领域，具体涉及一种NH2-PEG5-NHBoc的合成方法。
背景技术
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADC)的研究可以追溯到1980s，但是直到2000年，首个抗体偶联药物(商品名Mylotarg，Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。
但是，Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin(SGN-35，商品名Adcetris，)新型抗体偶联药物，于2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和***性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumabemtansine(T-DM1，商品名Kadcyla)被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
因为靶点清楚、技术成熟、选择性好等优点，抗体药物偶联物研究在未来几年里预计继续成为抗癌领域的研究热点。要跟上世界新药研发的步伐,国内尤其是那些有实力的制药公司必然要加入ADC的研发潮流。
其中，NH2-PEG5-NHBoc即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，作为合成ADC药物的重要原料之一，在抗体偶联药物的发展中起到重要作用。
然而，目前关于[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，仅有一种(参考文献：Journal of the AmericanChemical Society,2013,vol.135,p.12684–12689；Molecules,2013,vol.18,p.11639-11657)，且该合成方法需要从昂贵的原料五甘醇出发，再经过多步才能转化为产物，且总收率仅为42％。该方法生产成本较高难以实现工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成路线简短、操作简便、成本低、收率高的一种NH2-PEG5-NHBoc即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的NH2-PEG5-NHBoc的合成方法，所述NH2-PEG5-NHBoc表示[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，该合成方法包括如下步骤：
步骤S1，以2-[2-(三苯甲基-氨基)-乙氧基]-乙醇和(2-(2-(2-(苄氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基-4-对甲苯磺酸酯为起始原料，发生取代反应，生成第一中间产物，所述第一中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺；
步骤S2，将所述第一中间产物与氢气发生催化氢化，随后与Boc酸酐发生亲核取代反应，生成第二中间产物，所述第二中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
步骤S3，将所述第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成第三中间产物，所述第三中间产物为对甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯；
步骤S4，将所述第三中间产物与叠氮化钠发生亲核取代反应，生成第四中间产物，所述第四中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
步骤S5，将所述第四中间产物与氢气发生还原反应，生成所述[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，在第一溶剂中，在第一碱的作用下发生所述取代反应，其中，所述第一溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物，所述第一碱为氢化钠，反应温度为0～20℃，反应时间为6～10小时。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2包括：
步骤S21，在第二溶剂与浓盐酸中，在催化剂作用下使所述第一中间产物与氢气发生催化氢化；
步骤S22，在所述催化氢化反应结束后，在溶液中加入Boc酸酐以发生亲核取代反应，生成所述第二中间产物。
进一步地，所述步骤S21中，所述催化剂为10％ Pd/C，所述浓盐酸与所述第一中间产物的摩尔比为2.7:1，且所述催化剂与所述第一中间产物的质量比为0.1:1，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化氢化反应的温度为40～60℃，反应时间为8-12小时。
进一步地，所述步骤S22中，在所述催化氢化反应结束后，进行抽滤并调节滤液的pH值为6-8，此后在滤液中加入Boc酸酐以发生所述亲核取代反应。
更进一步地，所述步骤S22中，所述第一中间产物：Boc酸酐的摩尔比为1:1.1，反应温度为40～60℃，反应时间为4-8小时。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S3中，在第三溶剂中，在第二碱的作用下，使所述第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，其中，所述第三溶剂为二氯甲烷，所述第二碱为三乙胺、吡啶、或其混合物，反应温度为0～5℃，反应时间为6～10小时。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S4中，在第四溶剂中使得所述第三中间产物与所述叠氮化钠发生亲核取代反应，其中，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述叠氮化钠与所述第三中间产物的摩尔比为1.1:1，反应温度为50～80℃，反应时间为5～8小时。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S5中，在第五溶剂中，在催化剂10％Pd/C的作用下，使所述第四中间产物与氢气发生还原反应，所述第五溶剂为甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化剂10％ Pd/C与所述第四中间产物的质量比为0.1:1，反应温度为10～25℃，反应时间为8～10小时。
根据本发明的一些实施例，在反应得到所述第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物、以及第四中间产物后，分别进行抽滤、洗涤滤饼、干燥、蒸干溶剂以进行提纯，并将提纯后的所述第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物、以及第四中间产物用于下一步进行反应。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
1.根据本发明实施例的合成方法，采用简单的化合物I和化合物II为起始原料，经过取代反应、催化氢化、3次亲核取代、还原反应得到化合物VII即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，合成路线简短，操作简便，收率高，总收率可达70％；
2.根据本发明实施例的合成方法，不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；
3.根据本发明实施例的合成方法，操作简便，条件易控。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
首先，描述根据本发明实施例的根据本发明实施例的[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
根据本发明的合成方法，其合成路线如下式所示：
Figure GDA0004058953710000051
具体而言，根据本发明的合成方法，包括如下步骤：
包括如下步骤：
步骤S1，以2-[2-(三苯甲基-氨基)-乙氧基]-乙醇(其化学式如上式中I所示，以下有时将其记作化合物I)和(2-(2-(2-(苄氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基-4-对甲苯磺酸酯(其化学式如上式中II所示，以下有时将其记作化合物II)为起始原料，发生取代反应，生成第一中间产物(其化学式如上式中III所示，以下有时将其记作化合物III)，所述第一中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺。
其中，化合物I例如可以参考Journal of the American Chemical Society,2015,vol.137,p.2996–3003所记载的方法进行合成，化合物II例如可以参考Journal ofOrganic Chemistry,2006,vol.71,#26,p.9884–9886所记载的方法进行合成。这些方法合成工艺简单、且收率高、生产成本低。
优选地，所述步骤S1中，在第一溶剂中，在第一碱的作用下发生所述取代反应，其中，所述第一溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物，所述第一碱为氢化钠，反应温度为0～20℃，反应时间为6～10小时。在上述条件下，能够提高收率、且反应条件简单易于操作。
步骤S2，将所述第一中间产物与氢气发生催化氢化，随后与Boc酸酐发生亲核取代反应，生成第二中间产物(其化学式如上式中IV所示，以下有时将其记作化合物IV)，所述第二中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
也就是说，在得到上述第一中间产物(化合物III)之后，首先将其进行催化氢化，以脱除化合物III两边的保护基，接着与Boc酸酐发生亲核取代反应以生成第二中间产物(化合物IV)。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2包括：
步骤S21，在第二溶剂与浓盐酸(也即36％盐酸)中，在催化剂作用下使所述第一中间产物与氢气发生催化氢化。
具体地，所述步骤S21中，所述催化剂为10％ Pd/C，所述浓盐酸与所述第一中间产物的摩尔比为2.7:1，且所述催化剂与所述第一中间产物的质量比为0.1:1，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化氢化反应的温度为40～60℃，反应时间为8-12小时。
在此条件下，更有利于催化氢化的完全进行，能够更完全地脱除两边的保护基。
步骤S22，在所述催化氢化反应结束后，在溶液中加入Boc酸酐以发生亲核取代反应，生成所述第二中间产物。
进一步地，所述步骤S22中，在所述催化氢化反应结束后，进行抽滤并调节滤液的pH值为6-8，此后在滤液中加入Boc酸酐以发生所述亲核取代反应。也就是说，在催化氢化反应结束后，首先进行抽滤以去除不溶物，此后调节滤液的pH值至中性，例如可以使用碳酸钠、碳酸氢钠溶液来调节pH值等，最后在滤液中加入Boc酸酐以发生所述亲核取代反应。有利于提高收率的同时，降低不必要的副产物。
更进一步地，所述步骤S22中，所述第一中间产物：Boc酸酐的摩尔比为1:1.1，反应温度为40～60℃，反应时间为4-8小时。在该条件下，有利于亲核取代反应的充分进行，且反应条件简单、易操作。
步骤S3，将所述第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成第三中间产物(其化学式如上式中V所示，以下有时将其记作化合物V)，所述第三中间产物为对甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯。
也就是说，使化合物IV与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成化合物V。
优选地，所述步骤S3中，在第三溶剂中，在第二碱的作用下，使所述第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，其中，所述第三溶剂为二氯甲烷，所述第二碱为三乙胺、吡啶、或其混合物，反应温度为0～5℃，反应时间为6～10小时。
步骤S4，将所述第三中间产物与叠氮化钠发生亲核取代反应，生成第四中间产物(其化学式如上式中VI所示，以下有时将其记作化合物VI)，所述第四中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
也就是说，使化合物V与与叠氮化钠发生亲核取代反应，生成化合物VI。
优选地，在第四溶剂中使得所述第三中间产物与所述叠氮化钠发生亲核取代反应，其中，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述叠氮化钠与所述第三中间产物的摩尔比为1.1:1，反应温度为50～80℃，反应时间为5～8小时。
步骤S5，将所述第四中间产物与氢气发生还原反应，生成所述[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(其化学式如上式中VII所示，以下有时将其记作化合物VII)。
也就是说，使化合物VI与氢气发生还原反应，生成化合物VII。
优选地，所述步骤S5中，在第五溶剂中，在催化剂10％ Pd/C的作用下，使所述第四中间产物与氢气发生还原反应，所述第五溶剂为甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化剂10％Pd/C与所述第四中间产物的质量比为0.1:1，反应温度为10～25℃，反应时间为8～10小时。
根据本发明的一些实施例，在上述反应得到所述第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物、以及第四中间产物后，分别进行抽滤、洗涤滤饼、干燥、蒸干溶剂以进行提纯，并将提纯后的所述第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物、以及第四中间产物用于下一步进行反应。由此，不仅有利于提高收率，且有利于降低副产物、简化目标化合物VII的提纯。
下面，通过具体实施例进一步详细描述根据本发明的合成方法。
实施例1
1.1化合物III即[2-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺的合成
在500mL单口瓶中加入320mL N,N-二甲基乙酰胺、64.51g化合物I和73.34g化合物II，氩气保护体系，降入冰水浴中搅拌，再加入7.44g氢化钠(60％)，控制内温在0～5℃，反应10小时，TLC监测反应进度。反应完后向体系中加入1.2L氯化铵水溶液，用600mL乙酸乙酯萃取产物2次，合并有机相再用600mL氯化铵水溶液洗涤2次。干燥有机相，蒸干溶剂，得100.1g化合物III，收率94.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.1-7.5(m,20H),4.63(s,2H),3.6-3.7(m,16H),3.5(t,J＝4Hz,2H),2.35(t,J＝4Hz,2H),2.0(s,1H).
1.2化合物IV即[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在2L单口瓶中加入75.6g上述得到的化合物III，浓盐酸(36％)36.5g，800mL乙醇作溶剂，7.56g Pd/C作催化剂，用氢气置换体系4至5次，升温至50℃搅拌，反应10小时。TLC监测反应进度。反应完后冷却抽滤，滤液加碳酸钠调pH至中性，抽滤，滤液中加入31.8g Boc酸酐，300mL水，升温至50℃搅拌，有气体产生，反应5小时。TLC监测反应进度。反应完后抽滤，用乙醇洗涤滤饼，与滤液合并蒸干，乙腈带干，加入500mL二氯甲烷溶解产物，抽滤除去固体，蒸干滤液，得38.6g化合物IV，收率86.3％。
1.3化合物V即对甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯的合成
在1L单口瓶中加入38.6g上述得到的化合物IV，500mL二氯甲烷，4-二甲氨基吡啶(5％)0.81g，三乙胺17.41g，降入冰水浴搅拌。分批加入对甲苯磺酰氯27.81g，冰水浴反应9小时，TLC监测反应进度。反应完后加入1mol/L盐酸250mL洗涤，再用清水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后蒸干二氯甲烷，过层析柱得51.8g化合物V，收率92.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.8(d,J＝8Hz,2H),7.3(d,J＝8Hz,2H),5.0(s,1H),4.2(s,2H),3.3-3.6(m,18H),2.4(s,3H),1.4(s,9H).
1.4化合物VI即[2-(2-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在1L单口瓶中加入51.8g化合物V，N,N-二甲基甲酰胺155.4mL，叠氮化钠8.83g，升温至75℃搅拌，氮气保护。反应8小时，TLC监测反应进度。反应完后冷却至室温，抽滤，滤液中加入450mL水，用乙酸乙酯250mL萃取水层两次，再用饱和碳酸氢钠溶液300mL洗涤乙酸乙酯三次，干燥乙酸乙酯，过滤，蒸干乙酸乙酯，乙腈带干三次。得36.6g化合物VI，收率96％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.0(s,1H),3.3-3.7(m,16H),3.15-3.3(m,4H),1.3(s,9H).
1.5化合物VII即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在500mL单口瓶中加入15g化合物VI，1.5g 10％ Pd/C作催化剂，乙醇150mL，用氢气置换体系4至5次，室温搅拌，反应10小时。TLC监测反应进度。反应完后抽滤，蒸干溶剂和水，加入二氯甲烷溶解产物，抽滤，蒸干二氯甲烷得12.8g化合物VII，收率92％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.35(s,1H),4.7(s,3H),5.0(s,1H),3.5-3.7(m,16H),3.3-3.6(m,18H),3.75(s,2H),2.95(s,2H),1.35(s,9H).
实施例2
2.1化合物III即[2-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺的合成
在500mL单口瓶中加入250mL N,N-二甲基乙酰胺、64.51g化合物I和73.34g化合物II，氩气保护体系，降入冰水浴中搅拌，再加入6.2g氢化钠(60％)，控制内温在0～5℃，反应8小时，TLC监测反应进度。反应完后向体系中加入1.2L氯化铵水溶液，用600mL乙酸乙酯萃取产物2次，合并有机相再用600mL氯化铵水溶液洗涤2次。干燥有机相，蒸干溶剂，得75.6g化合物III，收率71％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.1-7.5(m,20H),4.63(s,2H),3.6-3.7(m,16H),3.5(t,J＝4Hz,2H),2.35(t,J＝4Hz,2H),2.0(s,1H).
2.2化合物IV即[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在2L单口瓶中加入75.6g化合物III，浓盐酸(36％)36.5g，800mL乙醇作溶剂，7.6g10％ Pd/C作催化剂，用氢气置换体系4至5次，升温至40℃搅拌，反应7小时。TLC监测反应进度。反应完后冷却抽滤，滤液加碳酸钠调pH至中性，抽滤，滤液中加入31.8g Boc酸酐，300mL水，升温至40℃搅拌，有气体产生，反应3小时。TLC监测反应进度。反应完后抽滤，用乙醇洗涤滤饼，与滤液合并蒸干，乙腈带干，加入500mL二氯甲烷溶解产物，抽滤除去固体，蒸干滤液，得32.5g化合物IV，收率72.5％。
2.3化合物V即对甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯的合成
在1L单口瓶中加入38.6g化合物IV，500mL二氯甲烷，4-二甲氨基吡啶(5％)0.81g，吡啶8.4g，降入冰水浴搅拌。分批加入对甲苯磺酰氯27.81g，冰水浴反应6小时，TLC监测反应进度。反应完后加入1mol/L盐酸250mL洗涤，再用清水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后蒸干二氯甲烷，过层析柱得45.7g化合物V，收率81.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.8(d,J＝8Hz,2H),7.3(d,J＝8Hz,2H),5.0(s,1H),4.2(s,2H),3.3-3.6(m,18H),2.4(s,3H),1.4(s,9H).
2.4化合物VI即[2-(2-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在1L单口瓶中加入51.8g化合物V，N,N-二甲基甲酰胺155.4mL，叠氮化钠8.83g，升温至50℃搅拌，氮气保护。反应8小时，TLC监测反应进度。反应完后冷却至室温，抽滤，滤液中加入450mL水，用乙酸乙酯250mL萃取水层两次，再用饱和碳酸氢钠溶液300mL洗涤乙酸乙酯三次，干燥乙酸乙酯，过滤，蒸干乙酸乙酯，乙腈带干三次。得33.9g化合物VI，收率89％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.0(s,1H),3.3-3.7(m,16H),3.15-3.3(m,4H),1.3(s,9H).
2.5化合物VII即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在500mL单口瓶中加入15g化合物VI，1.5g 10％ Pd/C作催化剂，乙醇150mL，用氢气置换体系4至5次，室温搅拌，反应6小时。TLC监测反应进度。反应完后抽滤，蒸干溶剂和水，加入二氯甲烷溶解产物，抽滤，蒸干二氯甲烷得11.1g化合物VII，收率79.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.35(s,1H),4.7(s,3H),5.0(s,1H),3.5-3.7(m,16H),3.3-3.6(m,18H),3.75(s,2H),2.95(s,2H),1.35(s,9H).
实施例3
3.1化合物III即[2-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺的合成
在500mL单口瓶中加入320mL N,N-二甲基甲酰胺、64.51g化合物I和73.34g化合物II，氩气保护体系，降入冰水浴中搅拌，再加入7.44g氢化钠(60％)，控制内温在15～20℃，反应6小时，TLC监测反应进度。反应完后向体系中加入1.2L氯化铵水溶液，用600mL乙酸乙酯萃取产物2次，合并有机相再用600mL氯化铵水溶液洗涤2次。干燥有机相，蒸干溶剂，得91.8g化合物III，收率86.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.1-7.5(m,20H),4.63(s,2H),3.6-3.7(m,16H),3.5(t,J＝4Hz,2H),2.35(t,J＝4Hz,2H),2.0(s,1H).
3.2化合物IV即[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在2L单口瓶中加入75.6g化合物III，浓盐酸(36％)36.5g，800mL甲醇作溶剂，7.6g10％ Pd/C作催化剂，用氢气置换体系4至5次，升温至50℃搅拌，反应10小时。TLC监测反应进度。反应完后冷却抽滤，滤液加碳酸钠调pH至中性，抽滤，滤液中加入31.8g Boc酸酐，300mL水，升温至50℃搅拌，有气体产生，反应5小时。TLC监测反应进度。反应完后抽滤，用乙醇洗涤滤饼，与滤液合并蒸干，乙腈带干，加入500mL二氯甲烷溶解产物，抽滤除去固体，蒸干滤液，得36.1g化合物IV，收率80.4％。
3.3化合物V即对甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯的合成
在1L单口瓶中加入38.6g化合物IV，500mL二氯甲烷，4-二甲氨基吡啶(5％)0.81g，三乙胺17.41g，降入冰水浴搅拌。分批加入对甲苯磺酰氯27.81g，室温反应9小时，TLC监测反应进度。反应完后加入1mol/L盐酸250mL洗涤，再用清水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后蒸干二氯甲烷，过层析柱得35.8g化合物V，收率63.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.8(d,2J＝8Hz,H),7.3(d,J＝8Hz,2H),5.0(s,1H),4.2(s,2H),3.3-3.6(m,18H),2.4(s,3H),1.4(s,9H).
3.4化合物VI即[2-(2-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在1L单口瓶中加入51.8g化合物V，N,N-二甲基甲酰胺155.4mL，叠氮化钠8.83g，升温至75℃搅拌，氮气保护。反应5小时，TLC监测反应进度。反应完后冷却至室温，抽滤，滤液中加入450mL水，用乙酸乙酯250mL萃取水层两次，再用饱和碳酸氢钠溶液300mL洗涤乙酸乙酯三次，干燥乙酸乙酯，过滤，蒸干乙酸乙酯，乙腈带干三次。得30.6g化合物VI，收率80.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.0(s,1H),3.3-3.7(m,16H),3.15-3.3(m,4H),1.3(s,9H).
3.5化合物VII即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在500mL单口瓶中加入15g化合物VI，1.5g 10％ Pd/C作催化剂，甲醇150mL，用氢气置换体系4至5次，室温搅拌，反应10小时。TLC监测反应进度。反应完后抽滤，蒸干溶剂和水，加入二氯甲烷溶解产物，抽滤，蒸干二氯甲烷得12.1g化合物VII，收率87％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.35(s,1H),4.7(s,3H),5.0(s,1H),3.5-3.7(m,16H),3.3-3.6(m,18H),3.75(s,2H),2.95(s,2H),1.35(s,9H).
通过上述具体实施例可知，
1.根据本发明实施例的合成方法，采用简单的化合物I和化合物II为起始原料，经过取代反应、催化氢化、3次亲核取代、还原反应得到化合物VII即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，合成路线简短，操作简便，收率高，总收率可高达70％，远远高于现有的方法；
2.根据本发明实施例的合成方法，不涉及昂贵试剂的使用，降低了成本；
3.根据本发明实施例的合成方法，操作简便，条件易控。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种NH2-PEG5-NHBoc的合成方法，所述NH2-PEG5-NHBoc表示[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，以2-[2-(三苯甲基-氨基)-乙氧基]-乙醇和(2-(2-(2-(苄氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基-4-对甲苯磺酸酯为起始原料，发生取代反应，生成第一中间产物，所述第一中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-三苯甲基胺；
步骤S2，将所述第一中间产物与氢气发生催化氢化，随后与Boc酸酐发生亲核取代反应，生成第二中间产物，所述第二中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
步骤S3，将所述第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成第三中间产物，所述第三中间产物为对甲苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯；
步骤S4，将所述第三中间产物与叠氮化钠发生亲核取代反应，生成第四中间产物，所述第四中间产物为[2-(2-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
步骤S5，将所述第四中间产物与氢气发生还原反应，生成所述[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，在第一溶剂中，在第一碱的作用下发生所述取代反应，其中，所述第一溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物，所述第一碱为氢化钠，反应温度为0～20℃，反应时间为6～10小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
步骤S21，在第二溶剂与浓盐酸中，在催化剂作用下使所述第一中间产物与氢气发生催化氢化；
步骤S22，在所述催化氢化反应结束后，在溶液中加入Boc酸酐以发生亲核取代反应，生成所述第二中间产物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S21中，所述催化剂为10％Pd/C，所述浓盐酸与所述第一中间产物的摩尔比为2.7:1，且所述催化剂与所述第一中间产物的质量比为0.1:1，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化氢化反应的温度为40～60℃，反应时间为8-12小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S22中，在所述催化氢化反应结束后，进行抽滤并调节滤液的pH值为6-8，此后在滤液中加入Boc酸酐以发生所述亲核取代反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤S22中，所述第一中间产物：Boc酸酐的摩尔比为1:1.1，反应温度为40～60℃，反应时间为4-8小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，在第三溶剂中，在第二碱的作用下，使所述第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，其中，所述第三溶剂为二氯甲烷，所述第二碱为三乙胺、吡啶、或其混合物，反应温度为0～5℃，反应时间为6～10小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S4中，在第四溶剂中使得所述第三中间产物与所述叠氮化钠发生亲核取代反应，其中，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述叠氮化钠与所述第三中间产物的摩尔比为1.1:1，反应温度为50～80℃，反应时间为5～8小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S5中，在第五溶剂中，在催化剂10％Pd/C的作用下，使所述第四中间产物与氢气发生还原反应，所述第五溶剂为甲醇、乙醇、或其混合物，所述催化剂10％Pd/C与所述第四中间产物的质量比为0.1:1，反应温度为10～25℃，反应时间为8～10小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在反应得到所述第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物、以及第四中间产物后，分别进行抽滤、洗涤滤饼、干燥、蒸干溶剂以进行提纯，并将提纯后的所述第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物、以及第四中间产物用于下一步进行反应。
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