JP7333815B2 - 肝臓機能改善用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、植物由来成分を利用した肝臓機能改善用組成物に関する。
レゾルシノール性脂質は、レゾルシノール（１，３－ジヒドロキシベンゼン）の芳香環の２位、４位、５位、及び／又は６位にアルキル基を有してなる親油性物質である。天然には、イネ科植物の種子、特にその外皮（ふすま）、イチョウ葉、カシューナッツ殻油等に多く含まれている。近年では、このレゾルシノール性脂質について、例えば、口腔用抗菌、免疫抑制、抗糖尿病、抗炎症、腸内フローラ調整、抗コレステロール、抗肥満、睡眠改善、老化抑制、概日リズム調整など、ヒトに対する様々な機能性の報告がある（例えば、特許文献１～１０）。
しかしながら、従来、植物由来のレゾルシノール性油脂に肝機能を改善する効果の報告はない。
本発明の目的は、植物由来のレゾルシノール性油脂を利用して、例えば、非アルコール性肝炎の症状の改善に有用な、肝臓機能改善用組成物を提供することにある。
上記目的を達成するため、本発明は、第１の観点では、植物由来のレゾルシノール性脂質を有効成分とする肝臓機能改善用組成物を提供するものである。
本発明による肝臓機能改善用組成物においては、前記レゾルシノール性脂質は、アルキルレゾルシノールであることが好ましい。
また、その組成物においては、前記レゾルシノール性脂質は、イネ科植物由来であることが好ましい。
また、その組成物においては、前記レゾルシノール性脂質は、小麦及び／又はライ麦の糟糠類及び／又は全穀粒由来であることが好ましい。
また、その組成物においては、該肝臓機能改善用組成物は、レゾルシノール性脂質を含有する植物の溶媒抽出物からなることが好ましい。
また、その組成物においては、該肝臓機能改善用組成物がレゾルシノール性脂質を含有する植物の溶媒抽出物からなるものである場合には、前記溶媒がエタノール及び／又はヘキサンであることが好ましい。
また、その組成物においては、該肝臓機能改善用組成物は、肝炎の症状を改善するために用いられるものであることが好ましい。
また、その組成物においては、該肝臓機能改善用組成物は、非アルコール性肝炎の症状を改善するために用いられるものであることが好ましい。
また、その組成物においては、該肝臓機能改善用組成物は、非アルコール性肝炎による肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するために用いられるものであることが好ましい。
また、その組成物においては、該肝臓機能改善用組成物は、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料として提供されるものであることが好ましい。
上記目的を達成するため、本発明は、第２の観点では、肝臓機能改善用組成物の調製のための植物由来のレゾルシノール性油脂の使用を提供するものである。
本発明による植物由来のレゾルシノール性油脂の使用においては、該レゾルシノール性脂質は、アルキルレゾルシノールであることが好ましい。
また、その使用においては、前記レゾルシノール性脂質は、イネ科植物由来であることが好ましい。
また、その使用においては、前記レゾルシノール性脂質は、小麦及び／又はライ麦の糟糠類及び／又は全穀粒由来であることが好ましい。
また、その使用においては、前記肝臓機能改善用組成物は、レゾルシノール性脂質を含有する植物の溶媒抽出物からなることが好ましい。
また、その使用においては、前記肝臓機能改善用組成物がレゾルシノール性脂質を含有する植物の溶媒抽出物からなるものである場合には、前記溶媒がエタノール及び／又はヘキサンであることが好ましい。
また、その使用においては、前記肝臓機能改善用組成物は、肝炎の症状を改善するために用いられるものであることが好ましい。
また、その使用においては、前記肝臓機能改善用組成物は、非アルコール性肝炎の症状を改善するために用いられるものであることが好ましい。
また、その使用においては、前記肝臓機能改善用組成物は、非アルコール性肝炎による肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するために用いられるものであることが好ましい。
また、その使用においては、前記肝臓機能改善用組成物は、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料として提供されるものであることが好ましい。
本発明によれば、植物由来のレゾルシノール性油脂を利用して、例えば、非アルコール性肝炎の症状の改善に有用な、肝臓機能改善用組成物を提供することができる。
本発明においては、肝臓機能改善用組成物の有効成分として、植物由来のレゾルシノール性脂質を用いる。
上述したとおり、レゾルシノール性脂質は、レゾルシノール（１，３－ジヒドロキシベンゼン）の芳香環の２位、４位、５位、及び／又は６位にアルキル基を有してなる親油性物質である。天然には、ウルシ科、イチョウ科、ヤマモガシ科、ヤブコウジ科、サクラソウ科、ニクズク科、アヤメ科、サトイモ科、マメ科、イネ科等に属する植物、キク科のヨモギなどに多くみられる。これらの植物のなかでも、小麦、ライ麦等のイネ科植物には、その可食部（種子）にレゾルシノール性脂質が比較的豊富に含まれているため、本発明に用いるレゾルシノール性脂質の原料体として好適に用いられ得る。例えば、小麦、ライ麦等の可食部（種子）の糟糠類や全穀粒中には、下記式（Ｉ）に示すアルキルレゾルシノール化合物が０．０１５～０．３質量％程度含まれている。なお、小麦やライ麦を原料とする味噌等発酵物なども、本発明に用いるレゾルシノール性脂質の好ましい原料体として例示し得る。
本発明に用いるレゾルシノール性脂質としては、典型的には、下記式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノール化合物が挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ１は、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。Ｒ１で表されるアルキル基の炭素数は、制限されるものではないが、好ましくは１～２７、より好ましくは３～２７、更に好ましくは５～２7である。
式（Ｉ）中、好ましくは、Ｒ１は、飽和又は不飽和の直鎖アルキル基であり、より好ましくは飽和直鎖アルキル基である。Ｒ１で表される飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル、ｎ－プロピル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ノニル、ｎ－ウンデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－ペンタデシル、ｎ－ヘプタデシル、ｎ－ノナデシル、ｎ－ヘンイコシル、ｎ－トリコシルなどが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ１で表される不飽和直鎖アルキル基の不飽和結合の位置や数は、特に制限されるものではない。その不飽和直鎖アルキル基の例としては、上述した飽和直鎖アルキル基の炭素鎖上の任意の位置に不飽和結合を有するアルキル基が挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ１で表される飽和又は不飽和の分岐鎖アルキル基の分岐の位置や数、もしくは不飽和結合の位置や数は、特に制限されるものではない。
上記式（Ｉ）化合物の好ましい例としては、以下が挙げられる。
５－ペンチルレゾルシノール［オリベトール、又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ペンチルベンゼン（Ｃ５：０）］
５－ヘプチルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘプチルベンゼン（Ｃ７：０）］
５－ノニルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ノニルベンゼン（Ｃ９：０）］
５－ウンデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ウンデシルベンゼン（Ｃ１１：０）］
５－トリデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－トリデシルベンゼン（Ｃ１３：０）］
５－ペンタデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ペンタデシルベンゼン（Ｃ１５：０）］
５－ヘプタデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘプタデシルベンゼン（Ｃ１７：０）］
５－ノナデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ノナデシルベンゼン（Ｃ１９：０）］
５－ヘンイコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘンイコシルベンゼン（Ｃ２１：０）］
５－トリコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－トリコシルベンゼン（Ｃ２３：０）］
５－ペンタコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ペンタコシルベンゼン（Ｃ２５：０）］
５－ヘプタコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘプタコシルベンゼン（Ｃ２７：０）］
５－ヘプチルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘプチルベンゼン（Ｃ７：０）］
５－ノニルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ノニルベンゼン（Ｃ９：０）］
５－ウンデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ウンデシルベンゼン（Ｃ１１：０）］
５－トリデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－トリデシルベンゼン（Ｃ１３：０）］
５－ペンタデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ペンタデシルベンゼン（Ｃ１５：０）］
５－ヘプタデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘプタデシルベンゼン（Ｃ１７：０）］
５－ノナデシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ノナデシルベンゼン（Ｃ１９：０）］
５－ヘンイコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘンイコシルベンゼン（Ｃ２１：０）］
５－トリコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－トリコシルベンゼン（Ｃ２３：０）］
５－ペンタコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ペンタコシルベンゼン（Ｃ２５：０）］
５－ヘプタコシルレゾルシノール［又は１，３－ジヒドロキシ－５－ｎ－ヘプタコシルベンゼン（Ｃ２７：０）］
本発明に用いる植物由来のレゾルシノール性脂質は、例えば、市販品を入手して用いてもよく、あるいは植物から常法により抽出して用いてもよい。例えば、上記式（Ｉ）化合物の市販品は、ＲｅｓｅａＣｈｅｍ ＧｍｂＨ、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨなどから購入することができる。
植物からの抽出方法としては、上記原料体を、常圧又は加圧下で室温又は加温した抽出溶媒中に必要に応じて撹拌しながら浸漬させる方法や還流抽出法などが挙げられる。上記原料体は、抽出溶媒に添加される前に、必要に応じて切断、粉砕、圧搾、乾燥、もしくはそれらの組み合わせにかけられてもよい。
抽出溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノールなどの低級アルコール、もしくは１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコールなどの室温で液体であるアルコール類；ジエチルエーテル、プロピルエーテルなどのエーテル類；酢酸ブチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ヘキサン；ならびにクロロホルム、などの有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記の溶媒のうち、操作性や環境に対する影響などの点から、室温で液体であるアルコール類、例えば、炭素原子数１～４の低級アルコールを用いるのが好ましく、残留溶媒による安全性の観点からはエタノールを用いるのがより好ましい。
抽出溶媒としては、更に、有機溶媒に水性成分が含まれている含水有機溶媒も包含され得る。抽出効率を高く保持する観点からは、その含水有機溶媒中の水性成分の含有量は、通常５０体積％以下、好ましくは３０体積％以下、より好ましくは２０体積％以下であるのが望ましい。含水有機溶媒としては、好ましくは上記のような室温で液体であるアルコール類に水性成分が含まれている含水アルコール、より好ましくは含水エタノールが挙げられる。
抽出のための温度、時間等の条件は、使用する抽出溶媒の種類や抽出条件などによって適宜設定することができるが、抽出温度は２～１００℃、抽出時間は３０分～６０時間程度とするのが好ましい。抽出溶媒の量は、原料体１００質量部に対し、好ましくは２００～２０００質量部程度にすればよい。また、抽出処理の後には、抽出液と残渣を含む混合物は、必要に応じて濾過又は遠心分離などに供し、残渣である固形成分を除去してもよい。更に、除去した固形成分を再度、抽出溶媒を用いた抽出操作に供することもでき、この操作を何回か繰り返してもよい。得られた抽出物は、液体クロマトグラフィー等にかけて、更に精製されたレゾルシノール性脂質を含んで成る抽出物を調製してもよい。このように精製する場合には、その精製度は、任意の形態中に、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂の含有量として、例えば、典型的に１質量％以上の範囲であり得、より典型的には５質量％以上の範囲であり得、更により典型的には１０質量％以上の範囲であり得る。また、例えば、典型的に１００質量％以下の範囲であり得、より典型的には９０質量％以下の範囲であり得、更により典型的には８０質量％以下の範囲であり得る。得られた抽出物は、そのまま、もしくは必要に応じて、更に濃縮、凍結乾燥、熱風乾燥、粉砕、粉末化、分級、希釈、加水混合などの処理を施した後、本発明に用いることができる。
後述の実施例に示されるように、植物由来のレゾルシノール性脂質には、肝臓機能改善の作用効果がある。本発明は、このレゾルシノール性脂質の属性に基づいて、肝臓機能改善用組成物を提供するものである。なお「肝機能」とは、例えば、非アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎等の肝炎の症状の改善が挙げられる。また、肝炎以外にも、非アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝硬変等の肝疾患の症状の改善が挙げられる。ただし、本発明による肝臓機能改善用組成物の適用は、これらの症状に限られるものではなく、広く肝機能を改善する目的に用いられ得る。症状が改善したかどうかは、例えば、肝臓機能の一般的な指標である血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）値やアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値を測定することなどにより、評価することができる。
本発明による肝臓機能改善用組成物の投与量は、適用する個体の種、症状、年齢、性別などに応じて適宜変更され得る。ヒトを対象とする場合の投与量は、通常、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂を、成人１人１日当たり０．０１～１０ｇであり得る。当該１日投与量は、１回で投与されてもよいが、数回に分けて投与されてもよい。また、経口的に投与されることが、より好ましい。なお、適用対象はヒトに限られず、例えば、犬、猫等の動物用に適用することも可能である。
本発明による肝臓機能改善用組成物の形態は、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂を摂取し得る形態であればよく、特に制限はない。例えば、当該形態としては、固形、半固形又は液状であり得、あるいは、錠剤、チュアブル錠、粉剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ゲル、シロップ、経管経腸栄養用流動食等の各種形態等であり得る。また、例えば、健康食品、機能性飲食品、特定保健用飲食品、病者用飲食品等の飲食品、そのための食品添加物、医薬品、サプリメント、家畜、競走馬、鑑賞動物、ペット等のための動物飼料等の形態であってもよい。すなわち、各形態の一部として、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂を含有せしめることによって、摂取し易い形態となすことができる。一方、本発明による肝臓機能改善用組成物は、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂から実質的に構成されていてもよい。よって、例えば、任意の形態中に、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂の含有量として、例えば、典型的に０．１質量％以上の範囲であり得、より典型的には０．５質量％以上の範囲であり得、更により典型的には１．０質量％以上の範囲であり得る。また、例えば、典型的に１００質量％以下の範囲であり得、より典型的には９０質量％以下の範囲であり得、更により典型的には８０質量％以下の範囲であり得る。
典型的な医薬品の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、液剤、懸濁剤等の経口剤、吸入剤、経皮製剤、坐剤等の経腸製剤、点滴剤、注射剤等の非経口剤が挙げられる。上記液剤、懸濁剤等の液体製剤は、服用直前に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよく、上記錠剤および顆粒剤は周知の方法でその表面をコーティングされていてもよい。また上記注射剤は、必要に応じて溶解補助剤を含む、上記の植物由来のレゾルシノール性油脂の滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水の溶液又は懸濁液であり得る。
上記医薬品の形態においては、必要に応じて薬学的に許容される種々の担体、例えば賦形剤、安定化剤、その他の添加剤等を含有していてもよく、あるいは、更に他の薬効成分、例えば各種ビタミン類、ミネラル類、生薬等を含有していてもよい。
典型的な飲食品の形態としては、緑茶、ウーロン茶や紅茶等の茶飲料、コーヒー飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、発酵乳飲料、粉末飲料、ココア飲料、アルコール飲料、ミネラルウォーター等の飲料、バター、ジャム、ふりかけ、マーガリン等のスプレッド類、マヨネーズ、ショートニング、クリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、パスタ、味噌汁、豆腐、牛乳、ヨーグルト、スープ又はソース類、菓子（例えばビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット）等が挙げられる。
上記飲食品の形態においては、必要に応じて食品に許容される他の飲食品素材、各種栄養素、各種ビタミン、ミネラル、アミノ酸、各種油脂、種々の添加剤（たとえば呈味成分、甘味料、有機酸等の酸味料、界面活性剤、ｐＨ調整剤、安定剤、酸化防止剤、色素、フレーバー）等を含有していてもよく、あるいは、更に他の薬効成分、例えば各種ビタミン類、ミネラル類、生薬等を含有していてもよい。
典型的な食品添加物の形態としては、上記に例示されるような飲食品に配合可能な組成や形態であればよい。
典型的な動物飼料の形態としては、動物用である以外は、上記に例示されるよう飲食品の組成や形態にほぼ準じた組成や形態となすことが可能である。
典型的なサプリメントの形態としては、上記した形態のうちの経口用組成物である。例えば、錠剤、チュアブル錠、粉剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ゲル、シロップ等の形態となすことが可能である。
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜調製例１＞ ～アルキルレゾルシノールの調製～
ライ麦ふすま（約９．４ｋｇ）を減圧乾燥し（８０℃、１６時間）、乾燥した原料に対し５倍量の９９％エタノールを添加し、加温下に撹拌抽出した（６０℃、１時間）。その後、固液分離して濾液Ａを得、その残渣には等倍量の９９％エタノールを添加し、更にリンス後に固液分離して濾液Ｂを得た。得られた濾液Ａと濾液Ｂを合わせ、減圧濃縮して、ライ麦ふすまエタノール抽出物５１６ｇを得た。
ライ麦ふすま（約９．４ｋｇ）を減圧乾燥し（８０℃、１６時間）、乾燥した原料に対し５倍量の９９％エタノールを添加し、加温下に撹拌抽出した（６０℃、１時間）。その後、固液分離して濾液Ａを得、その残渣には等倍量の９９％エタノールを添加し、更にリンス後に固液分離して濾液Ｂを得た。得られた濾液Ａと濾液Ｂを合わせ、減圧濃縮して、ライ麦ふすまエタノール抽出物５１６ｇを得た。
ライ麦ふすまエタノール抽出物４６３ｇに、精製水５．８Ｌと９９％エタノール５．８Ｌを添加し、６０℃の水浴上で１時間撹拌した後、α－シクロデキストリン６９６ｇを添加して更に１時間撹拌、混合した。これを噴霧乾燥して、スプレードライ品６４９ｇを得、更に、粒度調整（１０メッシュパス）して、ライ麦ふすまエタノール抽出物乾燥品６３９ｇを得た。
上記乾燥品をヘキサン２Ｌで溶解し、シリカ順相クロマトグラフィーにより精製を行った。カラムは、山善社製ハイフラッシュカラム シリカ ５Ｌ カタログ番：Ｗ００７（カラム内径×カラム長：６０×１８０ｍｍ、充填剤量：２５０ｇ）を用いた。クロマト条件は、流速７０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２８０ｎｍ、移動相（ヘキサン／酢酸エチル：９０/１０（ｖ/ｖ）を９分間→８０／２０（ｖ/ｖ）を１５分間→６０／４０（ｖ/ｖ）を１６分間のステップグラジエント）とし、溶出時間３０分～４０分の間の溶出液を分取した。分取物は減圧乾燥し、乾固物５０ｇを得た。
＜試験例１＞ ～高速液体クロマトグラフィーによる分析～
調製例１で得られた乾固物中のアルキルレゾルシノール量を高速液体クロマトグラフィーによる分析法で定量した。なお、以下、アルキルレゾルシノールのことを「ＡＲｓ」又は「ＡＲ」という場合がある。
調製例１で得られた乾固物中のアルキルレゾルシノール量を高速液体クロマトグラフィーによる分析法で定量した。なお、以下、アルキルレゾルシノールのことを「ＡＲｓ」又は「ＡＲ」という場合がある。
具体的には、分析カラムとしては、GL science社 Inertsil ODS4を使用し、分析条件としては、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２７５ｎｍ、カラム温度４０℃、移動相（８９ｖ／ｖ％メタノール→（５分間）→９２ｖ／ｖ％メタノール→（２５分間）→１００％メタノールのグラディエント）で実施した。アルキルレゾルシノールの標準品としては、市販のオリベトール（炭素数５の直鎖状のアルキル鎖を有するＡＲ：シグマ・アルドリッチ）を用いた。オリベトールとはアルキル鎖長の異なる各ＡＲの定量については、予め溶出位置は特定しておき、実測されたピーク面積について、それぞれの分子量をオリベトールの分子量で除した値を係数として、その係数で乗じることにより、換算した。
その結果、調製例１で得られた乾固物は、その５０ｇ中に６．８ｇのＡＲｓが含有していることが確認された。
＜試験例２＞ ～肝炎モデルマウスによる動物試験～
非アルコール性脂肪肝炎モデルマウス（日本チャールス・リバー社製、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＡＳＨマウス雄）を６週齢の時点で搬入後、２日間の馴化期間を経て、１ケージあたり６匹飼育した。マウスの飼育は、１２時間間隔の明暗サイクル（明期：午前８時－午後２０時）で維持された恒温・恒湿室で行い、馴化期間後、下記に示す各試験群に応じた飼料を自由摂取させた。
非アルコール性脂肪肝炎モデルマウス（日本チャールス・リバー社製、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＡＳＨマウス雄）を６週齢の時点で搬入後、２日間の馴化期間を経て、１ケージあたり６匹飼育した。マウスの飼育は、１２時間間隔の明暗サイクル（明期：午前８時－午後２０時）で維持された恒温・恒湿室で行い、馴化期間後、下記に示す各試験群に応じた飼料を自由摂取させた。
・対照群（Ｃ群）：被検物質を配合しない対照飼料
・レスベラトロール摂取群（Ｒ群）：レスベラトロール（東京化成工業株式会社）を０．４質量％配合した飼料
・ＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）：ＡＲｓを０．９質量％配合した飼料
・ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）：ＡＲｓを０．３質量％配合した飼料
・レスベラトロール摂取群（Ｒ群）：レスベラトロール（東京化成工業株式会社）を０．４質量％配合した飼料
・ＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）：ＡＲｓを０．９質量％配合した飼料
・ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）：ＡＲｓを０．３質量％配合した飼料
試験期間中、体重の測定を１日に１回行った。また、採血は１週間に１回行い、マウス尾静脈より採血して血漿を得た。血漿は測定に使用するまで－８０℃で保存した。また、試験最終日には体重を測定した後、ジエチルエーテルによる麻酔下で採血し、屠殺後すぐに肝臓を摘出し、秤量後、ドライアイスで凍結して、半分に分けてから１．５ｍＬチューブにそれぞれ入れ、－８０℃で保存した。
図１に各群の体重増加量の試験期間中の推移を示す。
図１に示されるように、試験期間中、対照群（Ｃ群）では体重増加がほとんどみられなかった。本試験例で使用したマウスは、６週齢であり成長期のマウスであるため通常であれば体重が増加するが、肝炎モデルマウスであるため栄養の代謝異常をきたし、体重増加が抑制されたものと考えられた。これに対して、ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）及びＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）では、体重の増加が確認された。これはＡＲｓ摂取により肝炎が抑制されて、その結果栄養の代謝異常も改善したためと考えられた。一方、肝臓等の臓器への脂肪蓄積を抑制する効果があることが知られているレスベラトロールの摂取群（Ｒ群）では、肝炎モデルマウスにおける体重の増加抑制を改善できなかった。これは、ＡＲｓによる作用効果は、単に一般的な脂肪代謝改善の結果としての作用効果ではなく、肝炎の症状に対してして特有の作用効果であるからと考えられた。
一方、図２には、各群の飼料摂餌量の試験期間中の推移を示す。図２に示されるように、いずれの群も摂餌量に大きな違いはみられなかった。
＜試験例３＞ ～血漿中のＡＳＴ値及びＡＬＴ値の測定～
肝臓機能の一般的な指標である血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）値とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値を測定した。測定は、トランスアミナーゼCII-テストワコー（富士フィルム和光純薬社製）を用いて、同社説明書に従い実施した。
肝臓機能の一般的な指標である血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）値とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値を測定した。測定は、トランスアミナーゼCII-テストワコー（富士フィルム和光純薬社製）を用いて、同社説明書に従い実施した。
図３に各群のＡＳＴ値の試験期間中の推移を示す。
図３に示されるように、対照群（Ｃ群）においては０週から４週目までＡＳＴ値が増加し、肝炎の進行が確認された。これに対して、ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）及びＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）においては、共にＡＳＴ値の増加が抑制されていた。抑制の程度は高摂取群のほうが低摂取群に比べ顕著であった。一方、レスベラトロールの摂取群（Ｒ群）では、ほぼ対照群（Ｃ群）と同程度の水準で推移した。
図４に各群のＡＬＴ値の試験期間中の推移を示す。
図４に示されるように、対照群（Ｃ群）においては０週から４週目までＡＬＴ値が増加し、肝炎の進行が確認された。これに対して、ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）及びＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）においては、共にＡＬＴ値の増加が抑制されていた。抑制の程度は高摂取群（ＡＨ群）の方が低摂取群（ＡＬ群）に比べ顕著であった。一方、レスベラトロールの摂取群（Ｒ群）では、ほぼ対照群（Ｃ群）と同程度の水準で推移した。
以上の図３及び図４の結果に示されたとおり、ＡＲｓには、摂取量依存的に肝炎を抑制する効果があることが明らかとなった。その作用効果は、一般に肝臓等の臓器への脂肪蓄積を抑制することが知られたレスベラトロールでは奏しない、肝炎の症状に対する特有の作用効果であった。
＜試験例４＞ ～肝臓組織における中性脂肪量の測定～
凍結肝臓組織５０ｍｇをチューブに入れ、これに、クロロホルムとメタノールをそれぞれ２：１の液量割合で含む混液１ｍＬを添加した。ホモジナイザーでペースト状になるまで粉砕し、全混合物を室温で１５－２０分間シェーカーを用いて撹拌した。ホモジネートを１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を回収した。回収した上清に生理用食塩水０．５ｍＬを添加し、数秒間混合した。混合物を２０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上部相を除去する操作を２回繰り返した。下部クロロホルム相を減圧乾燥し、乾固物をエタノールで１００μＬずつ懸濁し、エタノールに４５μＬずつ添加して混合した。これをサンプルとして、中性脂肪量を測定した。
凍結肝臓組織５０ｍｇをチューブに入れ、これに、クロロホルムとメタノールをそれぞれ２：１の液量割合で含む混液１ｍＬを添加した。ホモジナイザーでペースト状になるまで粉砕し、全混合物を室温で１５－２０分間シェーカーを用いて撹拌した。ホモジネートを１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を回収した。回収した上清に生理用食塩水０．５ｍＬを添加し、数秒間混合した。混合物を２０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上部相を除去する操作を２回繰り返した。下部クロロホルム相を減圧乾燥し、乾固物をエタノールで１００μＬずつ懸濁し、エタノールに４５μＬずつ添加して混合した。これをサンプルとして、中性脂肪量を測定した。
測定には、トリグリセライド E-テストワコー（富士フイルム和光純薬社製）を用い、同社説明書に従い実施した。結果を図５に示す。
図５に示されるように、対照群（Ｃ群）においては中性脂肪量が１３０ｍｇ／ｇと明確な脂肪肝の数値を示した。これに対して、ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）及びＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）においては、共に６０ｍｇ／ｇ以下と半減していた。これらの数値は正常な中性脂肪量の範囲に収まっていた。一方、肝臓等の臓器への脂肪蓄積を抑制する効果があることが知られているレスベラトロールの摂取群（Ｒ群）では、肝炎モデルマウスにおける肝臓組織中の中性脂肪量は是正できなかった。よって、アルキルレゾルシノール摂取による作用効果は、単に一般的な脂肪代謝改善の結果としての作用効果ではなく、肝炎の症状に対して特有の作用効果であると考えられた。
＜試験例５＞ ～肝臓組織の病理評価～
凍結肝臓組織をパラフィン包埋し、スライスした。作製した切片について、常法により、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を行った。各群の肝臓組織のＨＥ染色の結果を図６に示す。
凍結肝臓組織をパラフィン包埋し、スライスした。作製した切片について、常法により、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を行った。各群の肝臓組織のＨＥ染色の結果を図６に示す。
図６に示されるように、対照群（Ｃ群）の肝臓組織においては脂肪滴由来の空包が確認されその大きさ、数ともに多く、明確な脂肪肝像を示していた。これに対して、ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）及びＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）においては、ともに空包の数も大きさも抑制されていた。一方、レスベラトロールの摂取群（Ｒ群）では効果がほとんどみられなかった。よって、試験例４の結果と同様に、アルキルレゾルシノール摂取によって肝臓組織中の中性脂肪量が是正される作用効果は、単に一般的な脂肪代謝改善の結果としての作用効果ではなく、肝炎の症状に対してして特有の作用効果であると考えられた。
＜試験例６＞ ～肝臓組織中のＰＰＡＲγ遺伝子発現量の測定～
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（Peroxisome Proliferators-Activated Receptorγ）（ＰＰＡＲγ）は核内受容体スーパーファミリーに属するタンパク質で脂質代謝に重要な働きを示すことが知られている。このＰＰＡＲγのリガンドであるピオグリタゾン（糖尿病薬として応用されている）は、非アルコール性肝炎治療薬としても有効である。このことから、ＰＰＡＲγの機能増強が、非アルコール性肝炎治療約の有用な標的であると考えられた。そこで本試験例では、肝臓組織中のＰＰＡＲγ遺伝子の発現量を調べた。具体的には、以下のようにして定量ＰＣＲにより測定した。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（Peroxisome Proliferators-Activated Receptorγ）（ＰＰＡＲγ）は核内受容体スーパーファミリーに属するタンパク質で脂質代謝に重要な働きを示すことが知られている。このＰＰＡＲγのリガンドであるピオグリタゾン（糖尿病薬として応用されている）は、非アルコール性肝炎治療薬としても有効である。このことから、ＰＰＡＲγの機能増強が、非アルコール性肝炎治療約の有用な標的であると考えられた。そこで本試験例では、肝臓組織中のＰＰＡＲγ遺伝子の発現量を調べた。具体的には、以下のようにして定量ＰＣＲにより測定した。
肝臓組織からのＴｏｔａｌ ＲＮＡの調製は「NucleoSpin（登録商標） RNA IIキット（タカラバイオ株式会社製）」を用いて、同社説明書に従い実施した。Ｔｏｔａｌ ＲＮＡからのｃＤＮＡ合成は「Protoscript （登録商標）II First strand cDNA Synthesis Kit （NEW ENGLAND BioLabs 社製）」を用いて、同社説明書に従い実施した。
作製したｃＤＮＡを用いた定量ＰＣＲは「MyGo Mini Real Time PCR 装置（フナコシ社製）」を用い、Luna universal LPCR Mix（NEW ENGLAND BioLabs 社製）を用いて、同社説明書に従い実施した。プライマーは下記配列を使用した。
（ＰＰＡＲγ用）
フォワード：5’-TGTCGGTTTCAGAAGTGCCTTG-3’（配列番号１）
リバース：5’-TTCAGCTGGTCGATATCACTGGAG-3’ （配列番号２）
（βアクチン用）
フォワード：5’-TGACAGGATGCAGAAGGAGA-3’ （配列番号３）
リバース：5’-GCTGGAAGGTGGACAGTGAG-3’ （配列番号４）
フォワード：5’-TGTCGGTTTCAGAAGTGCCTTG-3’（配列番号１）
リバース：5’-TTCAGCTGGTCGATATCACTGGAG-3’ （配列番号２）
（βアクチン用）
フォワード：5’-TGACAGGATGCAGAAGGAGA-3’ （配列番号３）
リバース：5’-GCTGGAAGGTGGACAGTGAG-3’ （配列番号４）
ＰＣＲ反応は下記条件で実施した。
（９５℃ ３０秒→９５℃ ５秒→６０℃ ３０秒）×４０サイクル→９５℃６０秒
（９５℃ ３０秒→９５℃ ５秒→６０℃ ３０秒）×４０サイクル→９５℃６０秒
肝臓組織中のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）遺伝子発現量について、対照群（Ｃ群）を１００％としたときの各群の相対値を比較した。結果を図７に示す。
図７に示されるように、ＡＲｓ高摂取群（ＡＨ）における肝臓組織中において対照群（Ｃ群）に比べ３．５倍程度ＰＰＡＲγ遺伝子発現量が増加していた。よって、アルキルレゾルシノールによる肝機能改善効果には、ＰＰＡＲγ遺伝子に対する発現増強の作用効果が関与していることが示唆された。
＜試験例７＞ ～肝臓組織中の各種遺伝子発現量の測定～
脂質代謝に重要な働きを示すことが知られている、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体コアクチベータ１α（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ Coactivator－１α）（ＰＧＣ－１α）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor ＰＰＡＲα）、アジポネクチン（Adiponectin）の各種遺伝子について、肝臓組織中の遺伝子発現量を調べた。測定は、試験例６と同様にして定量ＰＣＲにより行った。そのためのプライマーは下記配列を使用した。
脂質代謝に重要な働きを示すことが知られている、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体コアクチベータ１α（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor γ Coactivator－１α）（ＰＧＣ－１α）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor ＰＰＡＲα）、アジポネクチン（Adiponectin）の各種遺伝子について、肝臓組織中の遺伝子発現量を調べた。測定は、試験例６と同様にして定量ＰＣＲにより行った。そのためのプライマーは下記配列を使用した。
（ＰＧＣ－１α用）
フォワード：5’-AAGTGTGGAACTCTCTGGAACTG-3’（配列番号５）
リバース：5’-GGGTTATCTTGGTTGGCTTTATG-3’ （配列番号６）
（ＰＰＡＲα用）
フォワード：5’-AAGTGCCTGTCTGTCGGGATG-3’（配列番号７）
リバース：5’-CCAGAGATTTGAGGTCTGCAGTTTC-3’ （配列番号８）
（アジポネクチン用）
フォワード：5’-GTCAGTGGATCTGACGACACCAA-3’（配列番号９）
リバース：5’-ATGCCTGCCATCCAACCTG-3’ （配列番号１０）
（βアクチン用）
フォワード：5’-TGACAGGATGCAGAAGGAGA-3’ （配列番号３）
リバース：5’-GCTGGAAGGTGGACAGTGAG-3’ （配列番号４）
フォワード：5’-AAGTGTGGAACTCTCTGGAACTG-3’（配列番号５）
リバース：5’-GGGTTATCTTGGTTGGCTTTATG-3’ （配列番号６）
（ＰＰＡＲα用）
フォワード：5’-AAGTGCCTGTCTGTCGGGATG-3’（配列番号７）
リバース：5’-CCAGAGATTTGAGGTCTGCAGTTTC-3’ （配列番号８）
（アジポネクチン用）
フォワード：5’-GTCAGTGGATCTGACGACACCAA-3’（配列番号９）
リバース：5’-ATGCCTGCCATCCAACCTG-3’ （配列番号１０）
（βアクチン用）
フォワード：5’-TGACAGGATGCAGAAGGAGA-3’ （配列番号３）
リバース：5’-GCTGGAAGGTGGACAGTGAG-3’ （配列番号４）
ＰＣＲ反応は下記条件で実施した。
（９５℃ ３０秒→９５℃ ５秒→６０℃ ３０秒）×４０サイクル→９５℃６０秒
（９５℃ ３０秒→９５℃ ５秒→６０℃ ３０秒）×４０サイクル→９５℃６０秒
肝臓組織中の遺伝子発現量について、対照群（Ｃ群）を１００％としたときの各群の相対値を比較した。結果を図８Ａ～図８Ｃに示す。
図８Ａ～図８Ｃに示されるように、ＰＧＣ－１α、ＰＰＡＲα、アジポネクチンの各遺伝子の肝臓組織中の発現量は、ＡＲｓ摂取群で顕著に増加していた。特にＰＧＣ－１αやアジポネクチンの遺伝子発現量は、陽性対照のレスベラトロールの摂取群（Ｒ群）と比較しても、よりいっそう増加していた（図８Ａ、Ｃ）。よって、アルキルレゾルシノールによる肝機能改善効果には、これら遺伝子に対する発現増強の作用効果が関与していることが示唆された。
＜試験例８＞ ～肝臓組織の細胞内ミトコンドリア数の評価～
試験例７においてアルキルレゾルシノール摂取群で遺伝子発現量が増加していることが確認されたＰＧＣ－１αは、その遺伝子発現増強によって、ミトコンドリア数の上昇、酸化的リン酸化の促進、ＴＣＡサイクルの活性化、β酸化による脂質燃焼促進、糖新生、ケトン体合成促進などがもたらされることが知られている。
試験例７においてアルキルレゾルシノール摂取群で遺伝子発現量が増加していることが確認されたＰＧＣ－１αは、その遺伝子発現増強によって、ミトコンドリア数の上昇、酸化的リン酸化の促進、ＴＣＡサイクルの活性化、β酸化による脂質燃焼促進、糖新生、ケトン体合成促進などがもたらされることが知られている。
本試験例では、肝臓組織の細胞内ミトコンドリア数について調べた。具体的には、以下のようにして行った定量ＰＣＲにより測定したゲノムＤＮＡ量に対するミトコンドリアＤＮＡ量の量比を比較することで、肝臓組織の細胞内ミトコンドリア数について評価した。
肝臓組織からのＤＮＡ抽出は「NucleoSpin（登録商標）Tissueキット（タカラバイオ株式会社製）」を用いて、同社説明書に従い実施した。各ＤＮＡコピー数の定量は「Mouse Feeder Cell Quantification Kit（タカラバイオ株式会社製）」を用い、同社説明書に従い実施した。プライマーは下記配列を使用した。
（ミトコンドリアＤＮＡ用）
フォワード：5’-AACCCCGCTCTACCTCACC-3’（配列番号１１）
リバース：5’-GTAGCCCATTTCTTCCCATTT-3’ （配列番号１２）
（ゲノムＤＮＡ用）
フォワード：5’-CGCGGTTCTATTTTGTTGGT-3’ （配列番号１３）
リバース：5’-AGTCGGCATCGTTTATGGTC-3’ （配列番号１４）
フォワード：5’-AACCCCGCTCTACCTCACC-3’（配列番号１１）
リバース：5’-GTAGCCCATTTCTTCCCATTT-3’ （配列番号１２）
（ゲノムＤＮＡ用）
フォワード：5’-CGCGGTTCTATTTTGTTGGT-3’ （配列番号１３）
リバース：5’-AGTCGGCATCGTTTATGGTC-3’ （配列番号１４）
ＰＣＲ反応は下記条件で実施した。
（９５℃ ３０秒→９５℃ ５秒→６０℃ ３０秒）×４０サイクル→９５℃６０秒
（９５℃ ３０秒→９５℃ ５秒→６０℃ ３０秒）×４０サイクル→９５℃６０秒
測定したゲノムＤＮＡ量に対するミトコンドリアＤＮＡ量の量比について、対照群（Ｃ群）を１００％としたときの各群の相対値を比較した。結果を図９に示す。
図９に示されるように、レスベラトロールの摂取群（Ｒ群）では、対照群（Ｃ群）に比較して、細胞内ミトコンドリア数に変化はみられなかった。これに対して、ＡＲｓ低摂取群（ＡＬ群）及びＡＲｓ高摂取群（ＡＨ群）では、細胞内ミトコンドリア数が増加していた。よって、アルキルレゾルシノール摂取による肝機能改善効果には、肝臓組織細胞内のミトコンドリア数増加の作用効果が関与していることが示唆された。
Claims (18)
- 植物由来のレゾルシノール性脂質を有効成分とし、肝炎の症状を改善するために用いられる、肝臓機能改善用組成物。
- 前記レゾルシノール性脂質は、アルキルレゾルシノールである、請求項１記載の肝臓機能改善用組成物。
- 前記レゾルシノール性脂質は、イネ科植物由来である、請求項１又は２記載の肝臓機能改善用組成物。
- 前記レゾルシノール性脂質は、小麦及び／又はライ麦の糟糠類及び／又は全穀粒由来である、請求項１～３のいずれか１項に記載の肝臓機能改善用組成物。
- レゾルシノール性脂質を含有する植物の溶媒抽出物からなる、請求項１～４のいずれか１項に記載の肝臓機能改善用組成物。
- 前記溶媒がエタノール及び／又はヘキサンである、請求項５記載の肝臓機能改善用組成物。
- 非アルコール性肝炎の症状を改善するために用いられる、請求項１～６のいずれか１項に記載の肝臓機能改善用組成物。
- 非アルコール性肝炎による肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するために用いられる、請求項７記載の肝臓機能改善用組成物。
- 飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料として提供される、請求項１～８のいずれか１項に記載の肝臓機能改善用組成物。
- 肝炎の症状を改善するために用いられる、肝臓機能改善用組成物の調製のための植物由来のレゾルシノール性脂質の使用。
- 前記レゾルシノール性脂質は、アルキルレゾルシノールである、請求項１０記載の使用。
- 前記レゾルシノール性脂質は、イネ科植物由来である、請求項１０又は１１記載の使用。
- 前記レゾルシノール性脂質は、小麦及び／又はライ麦の糟糠類及び／又は全穀粒由来である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記肝臓機能改善用組成物は、レゾルシノール性脂質を含有する植物の溶媒抽出物からなる、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の使用。
- 前記溶媒がエタノール及び／又はヘキサンである、請求項１４記載の使用。
- 前記肝臓機能改善用組成物は、非アルコール性肝炎の症状を改善するために用いられる、請求項１０～１５のいずれか１項に記載の使用。
- 前記肝臓機能改善用組成物は、非アルコール性肝炎による肝臓の中性脂肪蓄積を抑制するために用いられる、請求項１６記載の使用。
- 前記肝臓機能改善用組成物は、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料として提供される、請求項１０～１７のいずれか１項に記載の使用。
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