CN104903302B - 大环广谱抗生素 - Google Patents

大环广谱抗生素 Download PDF

Info

Publication number
CN104903302B
CN104903302B CN201380069987.6A CN201380069987A CN104903302B CN 104903302 B CN104903302 B CN 104903302B CN 201380069987 A CN201380069987 A CN 201380069987A CN 104903302 B CN104903302 B CN 104903302B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
chain
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380069987.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104903302A (zh
Inventor
塔克·柯伦·罗伯茨
彼得·安德鲁·史密斯
罗伯特·I·希古奇
大卫·坎贝尔
普拉苏纳·帕拉塞利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RQx Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
RQx Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RQx Pharmaceuticals Inc filed Critical RQx Pharmaceuticals Inc
Publication of CN104903302A publication Critical patent/CN104903302A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104903302B publication Critical patent/CN104903302B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本文提供了抗细菌化合物，其中在一些实施方案中该化合物具有广谱生物活性。在多个实施方案中，该化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌(1)型信号肽酶(SpsB)而起作用。还提供了使用本文所述化合物的药物组合物和治疗方法。

Description

大环广谱抗生素
交叉引用
本申请要求2012年11月21日提交的系列号为61/729,249的美国临时申请和2012年11月21日提交的系列号为61/729,253的美国临时申请的优先权权益；这两项申请均通过引用而全文并入本文。
背景技术
抗生素抗性是当代医学中一个严重的且日益增长的现象，并且作为21世纪的主要公共卫生关注问题而出现。因此，需要新型的广谱抗生素类别，尤其是以新作用机制为目标的那些广谱抗生素，来治疗多药耐药性病原体。
发明内容
本文描述了用于治疗微生物感染，例如用于治疗细菌感染的新型大环化合物。在多个实施方案中，本发明提供了用于治疗细菌感染的脂肽大环化合物。在多个实施方案中，本发明提供了在结构上与阿龙霉素(arylomycin)相关的、用于治疗细菌感染的化合物类别及亚类。在多个实施方案中，该大环化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。
在本文描述的一个方面中是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(I)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连(linkage)；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基，或在生理条件下可裂解以提供式(I)的化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(Ia)的结构的式(I)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(Ib)的结构的式(I)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(Ic)的结构的式(I)的化合物：
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”是H。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中L2是键。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中R1是CH3。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中n1是1且n2是1。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中RA6是氨基，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中各个m是0。在另一个实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中n1是0且n2是1。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中R4是氢。在另一个实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中n1是0且n2是0。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中X是CO2H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中X是
在本文描述的另一个方面中是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(II)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(II)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIa)的结构的式(II)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIb)的结构的式(II)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIc)的结构的式(II)的化合物：
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”是H。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中L2是键。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R1是CH3。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1且n2是1。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中RA6是氢。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中各个m是0。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0且n2是1。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R4是氢。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0且n2是0。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是CO2H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是
在本文描述的另一个方面中是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团：
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(III)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(III)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIIa)的结构的式(III)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIIb)的结构的式(III)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIIc)的结构的式(III)的化合物：
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”是H。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中L2是键。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R1是CH3。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8和RA8’是氢。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中各个m是0。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R4是氢。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是CO2H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是
在另一个方面中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的水合物或代谢物。
在另一个方面中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的水合物或代谢物。
在另一个方面中是包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物和其药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面中是包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物和其药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在另一个方面中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在一个方面中是治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中是治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、***加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)的感染。
在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在另一个实施方案中，施用包括局部施用。
在进一步的实施方案中是治疗需要这样的治疗的哺乳动物的方法，该方法包括向该哺乳动物施用第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂不是SpsB抑制剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素(fluoramphenicol)、粘菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是β-内酰胺抗生素。在另一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素选自青霉素类、单环内酰胺类、头孢菌素类和碳青霉烯类。进一步的实施方案包括施用β-内酰胺酶抑制剂。
在本文描述的另一个方面中是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基或杂芳基；
E3是键或-O-；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团：
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(IV)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(IV)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在本文描述的另一个实施方案中是式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基或杂芳基；
E3是键或-O-；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团：
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(IVa)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(IVa)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”是H。在又一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L2是键。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中R1是H。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中n1是1且n2是0。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中RA6是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E1是(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E2是(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L1是-O-。在另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L1是-OCH2CH2CH2CH2O-。在另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L1是-C(O)NH-。在另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E1是芳基。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E1是苯基。在更进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E2是(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L1是-O-。在另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L1是-OCH2CH2CH2CH2O-。在另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中L1是-C(O)NH-。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E3是键。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中E3是-O-。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中n3是0且n8是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中n3是1且n8是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中X是CO2H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中X是C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。在前述实施方案的另一个实施方案中是式IV或式IVa的化合物，其中X是
在另一个方面中是式(IV)或(IVa)的化合物的水合物或代谢物。
在另一个方面中是包含式(IV)或(IVa)的化合物和其药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面中是式(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在一个方面中是治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向哺乳动物施用式(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、***加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)的感染。
在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在另一个实施方案中，施用包括局部施用。
在进一步的实施方案中是治疗需要这样的治疗的哺乳动物的方法，该方法包括向该哺乳动物施用第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂不是SpsB抑制剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素(fluoramphenicol)、粘菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是β-内酰胺抗生素。在另一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素选自青霉素类、单环内酰胺类、头孢菌素类和碳青霉烯类。进一步的实施方案包括施用β-内酰胺酶抑制剂。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
发明详述
定义
除非上下文中另有明确说明，如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。
如本文所使用的，术语“约”在指数值或范围时，其允许该值或范围的一定程度的可变性，例如，在规定的值或规定的限制范围的10％内或5％内。
除非另有说明，所有组成百分比均以重量百分比给出。
除非另有说明，所有聚合物的平均分子量均为重均分子量。
如本文所使用的，“个体”(如在治疗的受试者中)既指哺乳动物又指非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人；非人灵长类动物，例如猿和猴；和非灵长类动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼和禽类。
术语“疾病”或“病症”或“不良状况”可互换使用，并且用于指以下疾病或状况：其中细菌SPase在疾病或不良状况所涉及的生化机制中起作用从而使得可通过作用于酶来实现治疗上有益的效果。“作用于”SPase可包括与SPase结合和/或抑制SPase的生物活性。
当词语“有效量”用于描述针对患有病症的个体的治疗时，是指在个体组织内有效抑制或以其他方式作用于SPase的本文所述化合物的量，其中与该病症有关的SPase是具有活性，其中这样的抑制或其他作用以足以产生有益的治疗效果的程度发生。
如本文所用的术语“基本上”意指完全地或几乎完全地；例如，“基本上不含”某组分的组合物或者不具有该组分，或者包含痕量的该组分以至于组合物的任何相关的功能特性并不受到该痕量的存在的影响，或者化合物是“基本上纯的”是指仅存在可忽略的痕量的杂质。
本文所指的“治疗”(“Treating”或"treatment")是指缓解与病症或疾病相关的症状，或抑制该症状的进一步的进展或恶化，或预防或防止该疾病或病症，或治愈该疾病或病症。类似地，如本文所使用的，化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指完全或部分缓解与病症或状况相关的症状，或停止或延缓该症状的进一步的进展或恶化，或预防病症或状况或提供病症或状况的预防的化合物的量。具体而言，“治疗有效量”是指按剂量且在必要的时间段能有效获得所期望的治疗效果的量。治疗有效量也指其中治疗上的有益效果超过本文所述化合物的任何毒性或有害作用的量。
“化学上可行的”意指不违反通常所理解的有机结构规则的键合排列或化合物；例如在权利要求的限定范围内在某些情况下包含自然界中并不存在的五价碳原子的结构将被理解为不在该权利要求的范围内。本文所公开的结构在本文所有实施方案中都旨在仅包括“化学上可行的”结构，并且任何所列举的化学上不可行的结构(例如，在以可变原子或基团显示的结构中)都不意欲在本文中公开或请求保护。
当取代基被指定为所指定身份的一个或多个原子“或键”时，称构型为当取代基为“键”时，紧邻指定取代基的基团以化学上可行的键合构型彼此直接连接。
除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，否则旨在涵盖结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式。本文所描述的化合物可包括以任何富集度富集或拆分的、在任何或所有不对称原子(从描述中明显看出)处的光学异构体。可对外消旋混合物和非对映体混合物两者以及单个光学异构体进行分离或合成，以便基本上不含与其相对应的对映体或非对映体，且这些都在本发明的范围内。
分子内包含与自然界中原子的天然存在的同位素分布不同的一种或多种原子的同位素形式被称为该分子的“同位素标记形式”。除非指出原子的特定同位素形式，否则原子的所有同位素形式均作为选择包含在任何分子的组成中。例如，分子内的任何氢原子或其集合可为氢的任何同位素形式，即任意组合的氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)。类似地，分子内的任何碳原子或其集合可为碳的任何同位素形式，诸如11C、12C、13C或14C，或者分子内的任何氮原子或其集合可为氮的任何同位素形式，诸如13N、14N或15N。分子可包括构成该分子的组成原子的同位素形式的任意组合，其中形成该分子的每个原子的同位素形式独立地进行选择。在化合物的多分子样品中，并非每个个体分子必需具有相同的同位素组成。例如，化合物样品可包括含有各种不同同位素组成的分子，例如在氚或14C放射性标记的样品中，仅构成宏观样品的分子集中的某部分包含放射性原子。也可以理解，许多并非通过人工使其同位素富集的元素为天然存在的同位素形式的混合物，诸如14N和15N，32S和34S等等。本文所述的分子被定义为包括在分子的各个位置上的所有其组成元素的同位素形式。本领域公知，除了取代同位素标记的前体分子以外，同位素标记的化合物可通过常用的化学合成方法来制备。放射性标记的或稳定的同位素可通过本领域已知的任何方法来获得，诸如通过在核反应堆中前体核素的中子吸收、通过回旋加速器反应或通过同位素分离(诸如通过质谱法)产生。根据需要将同位素形式并入前体中，以用于任何特定的合成途径。例如，14C和3H可使用在核反应堆中产生的中子来制备。核转变后，14C和3H并入前体分子中，根据需要随后作进一步的阐述。
如本文所使用的术语“氨基保护基团”或“N-保护的”是指用于在合成过程中保护氨基不受到不期望的反应的影响并在随后可除去以显露出胺的那些基团。常用的氨基保护基团公开于Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,New York,NY,(第三版,1999)。氨基保护基团包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基-羰基或芳氧基-羰基基团(其形成具有受保护的胺的氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。氨基保护基团还包括环状氨基保护基团，诸如将氨基氮并入杂环的邻苯二甲酰基和二硫琥珀酰亚胺基。通常，氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc和Cbz。为即将进行的合成任务选择和使用适当的氨基保护基团完全在普通技术人员的技术范围内。
如本文所使用的术语“羟基保护基团”或“O-保护的”是指用于在合成过程中保护OH基团不受到不期望的反应的影响并在随后可除去以显露出胺的那些基团。常用的羟基保护基团公开于Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York,NY,(第三版,1999)。羟基保护基团包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基基团(其形成具有受保护的胺的氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。为即将进行的合成任务选择和使用适当的羟基保护基团完全在普通技术人员的技术范围内。
一般而言，“取代”是指在如本文所定义的有机基团中，包含在其中的一个或多个连接氢原子的键被一个或多个连接非氢原子的键所替代，所述非氢原子例如，但不限于：卤素(即F、Cl、Br和I)；诸如羟基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、氧代(羰基)基团、羧基基团(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)的基团中的氧原子；诸如硫醇基基团、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基团、砜基团、磺酰基基团和磺酰胺基团的基团中的硫原子；诸如胺、羟胺、腈、硝基基团、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺的基团中的氮原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。可与取代的碳(或其他)原子键合的取代基的非限制性实例包括：F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R'、O(氧代)、S(硫代)、C(O)、S(O)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0-2N(R')C(O)R'、(CH2)0-2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(＝NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'或C(＝NOR')R'，其中R'可为氢或基于碳的部分，且其中基于碳的部分本身可进一步被取代。
当取代基为一价，例如F或Cl时，它通过单键与它所取代的原子键合。当取代基为大于一价，诸如二价的O时，它可通过多于一个键与它所取代的原子键合，即二价取代基通过双键进行键合；例如，被O取代的C形成羰基，即C＝O，也可写为“CO”、“C(O)”或“C(＝O)”，其中C与O进行双键键合。当碳原子被双键氧(＝O)基团取代时，氧取代基被称为“氧代”基团。当二价取代基如NR与碳原子双键键合时，所得到的C(＝NR)基团被称为“亚氨基”基团。当二价取代基如S与碳原子双键键合时，所得到的C(＝S)基团被称为“硫代羰基”基团。
另外，二价取代基如O、S、C(O)、S(O)或S(O)2可通过两个单键连接到两个不同的碳原子。例如，二价取代基O可与两个相邻碳原子中的每一个键合以提供环氧化物基团，或者O可在相邻或不相邻的碳原子间形成桥接醚基，称为“氧代”基团，例如，桥接环己基的1,4-碳原子以形成[2.2.1]-氧杂双环体系。此外，任何取代基可通过诸如(CH2)n或(CR'2)n(其中n是1、2、3或更大的数字)的连接体与碳或其他原子键合，且各个R'独立地进行选择。
C(O)和S(O)2基团可与一个或两个杂原子如氮结合，而不是与碳原子结合。例如，当C(O)基团与一个碳和一个氮原子结合时，所得到的基团被称为“酰胺”或“羧酰胺”。当C(O)基团与两个氮原子结合时，该官能团被称为脲。当S(O)2基团与一个碳和一个氮原子结合时，所得到的单元被称为“磺酰胺”。当S(O)2基团与两个氮原子结合时，所得到的单元被称为“氨基磺酸基团”。
取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基基团以及其他取代的基团还包括其中一个或多个连接氢原子的键被一个或多个连接碳原子或杂原子的键(包括双键或三键)所替代的基团，所述杂原子例如但不限于：羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸酯和脲基团中的氧，以及亚胺、羟基亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。
取代的环基团诸如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团还包括环和稠合环系，其中结合氢原子的键被结合碳原子的键所替代。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也可被如本文所定义的烷基、烯基和炔基基团所取代。
本文中使用的术语“环系”意指包含一个、两个、三个或更多个环的部分，该部分可被非环基团或其他环系或这两者所取代，并且可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳香族的，并且当环系包括超过一个环时，该环可以是稠合的、桥连的或螺环的。正如本领域所公知的，“螺环”意指这样一类结构，其中两个环在单一四面体碳原子处稠合。
关于本文所描述的包含一个或多个取代基的任何基团，应当理解，这样的基团并不含有在空间上不能实现和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式。此外，本发明公开的主题的化合物包括由这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。
本文所描述的化合物中选定的取代基以某种递归度出现。在上下文中，“递归取代基”意指取代基可引用其本身的另一实例或可引用本身引用第一取代基的另一个取代基的另一个实例。由于此类取代基的递归性，理论上，在任何给定的权利要求中可能存在大量的取代基。药物化学和有机化学领域的普通技术人员应理解，此类取代基的总数通过目标化合物所期望的性质而进行合理地限定。举例来说，但非限制性地，这样的性质包括，物理性质如分子量、溶解度或log P，应用性质如对于预定靶标的活性，以及实际性质如合成的容易程度。
递归取代基是所公开的主题的预期方面。药物和有机化学领域的普通技术人员理解此类取代基的多样性。就所公开的主题的权利要求中存在递归取代基而言，应如上文所述来确定总数。
烷基基团包括直链和支链的烷基基团和环烷基基团，其具有1个至约20个碳原子，通常为1至12个碳原子，或者在一些实施方案中为1至8个碳原子。直链烷基的实例包括那些具有1至8个碳原子的直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所使用的，术语“烷基”涵盖正烷基、异烷基和反异烷基以及烷基的其他支链形式。代表性的取代的烷基可一次或多次地被以上所列出的任何基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团所取代。关于本文中某基团是“任选地在链内或在链末端包含”某部分的烷基链的描述，该术语表示该部分可以设置在烷基链的两个亚单位之间，或者可以设置在链的未取代的末端，或者可以设置在链与例如连接至羰基、NR或O基团的链的连接点之间。例如，烷基苯甲酰基是在烷基和羰基之间设置有苯基的烷基链，符合上述描述；N-烷基苯基羧酰胺基是在烷基和氨基羰基之间设置有苯基的烷基链，符合上述描述。
除非另有说明，术语“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或一至六个碳原子的支链饱和二价烃基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
术语“羰基”是指C＝O。
术语“羧基”和“羟基羰基”是指COOH。
环烷基是环状烷基，例如但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3个至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目的范围为3个至4个、5个、6个或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)和稠环(例如但不限于十氢化萘基)等。环烷基还包括被如上文所定义的直链或支链烷基所取代的环。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于，2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单、二或三取代的降冰片基或环庚基，并可被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团所取代。术语“环烯基”单独或组合地表示环状烯基。
术语“碳环的”、“碳环基”和“碳环”表示其中环原子是碳的环结构，诸如环烷基或芳基。在一些实施方案中，碳环具有3个至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目为4个、5个、6个或7个。除非明确指出不是这样，碳环的环可被多达N-1个取代基所取代，其中N是碳环的环的大小，例如被烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、羟基、氰基、羧基、杂芳基、杂环基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团或如上所列出的其他基团所取代。碳环基环可以是环烷基环、环烯基环或芳基环。碳环基可以是单环的或多环的，并且如果是多环的，则各个环可独立地为环烷基环、环烯基环或芳基环。
(环烷基)烷基，也表示为环烷基烷基，是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的环烷基的键所替代的如上所定义的烷基。
烯基包括如上文所定义的直链和支链烷基基团和环状烷基基团，只是存在至少一个在两个碳原子之间的双键。因此，烯基具有2个至约20个碳原子，通常为2个至12个碳，或在一些实施方案中为2个到8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
环烯基包括具有至少一个在2个碳之间的双键的环烷基。因此例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。环烯基可具有3个至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目的范围为3个至5个、6个或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基和稠环(例如但不限于十氢化萘基)等，条件是它们在环内包括至少一个双键。环烯基还包括被如上文所定义的直链或支链烷基所取代的环。
(环烯基)烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的环烯基的键所替代的如上所定义的烷基。
炔基包括直链和支链烷基，只是存在至少一个在两个碳原子之间的三键。因此，炔基具有2个至约20个碳原子，通常为2个至12个碳，或者在一些实施方案中为2个到或8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合起来意指由规定数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子可位于杂烷基的任何位置上，包括位于杂烷基的其余部分和与它连接的片段之间，以及连接至杂烷基的最远端碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2CH2-S(＝O)-CH3和-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
“环杂烷基”环是含有至少一个杂原子的环烷基环。环杂烷基环也可被称为如下所述的“杂环基”。
除非另有说明，术语“杂烯基”本身或与另一术语组合起来意指由规定数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和或二不饱和烃基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。最多两个杂原子可以连续放置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-CH2-CH＝CH-CH2-SH和-CH＝CH-O-CH2CH2-O-CH3。
芳基是在环中不包含杂原子的环状芳香烃。因此，芳基包括但不限于：苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、联苯烯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分含有约6个至约14个碳。如上所定义的，芳基可以是未取代的或取代的。代表性的取代的芳基可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于，2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，其可被碳或非碳基团(诸如上文列出的那些)所取代。
芳烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的芳基的键所替代的如上所定义的烷基。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。芳烯基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的芳基的键所替代的如上所定义的烯基。
杂环基基团或术语“杂环基”包括含有3个或更多个环成员的芳香和非芳香环化合物，其中一个或多个原子是杂原子，例如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或其任何组合(如果是多环的)。在一些实施方案中，杂环基基团包括3个至约20个环成员，而其他此类基团具有3个至约15个环成员。指定为C2-杂环基的杂环基基团可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5元环、具有两个杂原子的6元环等。碳原子的数目加上杂原子的数目总计等于环原子的总数。杂环基环还可包含一个或多个双键。杂芳基环是杂环基基团的具体体现。词语“杂环基基团”包括稠环种类，该稠环种类包括那些包含稠合的芳香族和非芳香族基团的种类。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系(亚甲基二氧基苯环体系)都是本文所指的范围内的杂环基基团。该词语还包括含有杂原子的多环环系，例如但不限于，奎宁环基(quinuclidyl)。如上所述的，杂环基基团可以是未取代的，或可以是取代的。杂环基基团包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基(isoxazolopyridinyl)、噻萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于哌啶基或喹啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被如上文所列的那些基团二取代。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香环化合物，其中一个或多个原子是杂原子，例如但不限于N、O和S；例如，杂芳基环可具有5个至约8-12个环成员。杂芳基是具有芳香电子结构的多种杂环基。指定为C2-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环等。碳原子的数目加上杂原子的数目总计等于环原子的总数。杂芳基包括但不限于，诸如吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基的基团。杂芳基可以是未取代的，或可被如上文所讨论的基团所取代。代表性的取代的杂芳基可一次或多次地被如上文所列出的基团所取代。
芳基和杂芳基的另外的实例包括但不限于：苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基***基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、***基(1,2,3-***-1-基、1,2,3-***-2-基、1,2,3-***-4-基、1,2,4-***-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂(5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)等。
杂环烷基是如上所定义的烷基，其中如上所定义的烷基的氢或碳键被如上定义的杂环基基团的键替换。代表性的杂环烷基包括但不限于，呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
杂芳基烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的杂芳基的键所替代的如上所定义的烷基。
术语“烷氧基”是指与烷基(包括如上所定义的环烷基)连接的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于：异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包括与氧原子键合的1个至约12-20个碳原子，并可进一步包括双键或三键，且还可包括杂原子。例如，烯丙氧基是本文所指范围内的烷氧基。甲氧基乙氧基也是本文所指范围内的烷氧基，同样地，亚甲基二氧基也是烷氧基，在其中某一结构的两个相邻原子被其取代。
术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的前文所定义的烷基。
术语“糖基氧基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的糖苷。
术语“烷氧基羰基”表示酯基团；即通过羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等与母体分子部分连接的烷氧基。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴。
“卤代烷基”包括单卤代烷基、多卤代烷基(其中所有的卤原子可以是相同或不同的)和全卤代烷基(其中所有的氢原子均被卤素原子例如氟所替代)。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。
“卤代烷氧基”包括单卤代烷氧基、多卤代烷氧基(其中所有的卤原子可以是相同或不同的)和全卤代烷氧基(其中所有的氢原子均被卤素原子例如氟所替代)。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基、1,1-二氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、1,3-二溴-3,3-二氟丙氧基、全氟丁氧基等。
术语“(Cx-Cy)全氟烷基”(其中x<y)意指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子均被氟原子所替代。优选-(C1-C6)全氟烷基，更优选-(C1-C3)全氟烷基，最优选-CF3。
术语“(Cx-Cy)全氟亚烷基”(其中x<y)意指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子均被氟原子所替代。优选-(C1-C6)全氟亚烷基，更优选-(C1-C3)全氟亚烷基，最优选-CF2-。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的芳基和与烷基部分的氧原子键合的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
如本文所使用的术语“酰基”指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子进行键合。羰基碳原子还与另一个碳原子键合，该另一个碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基等的一部分。在其中羰基碳原子与氢键合的特殊情况下，该基团是“甲酰基”基团，即本文定义该术语时的一种酰基。酰基可包括与羰基键合的0至约12-20个另外的碳原子。酰基可包括本文所指范围内的双键或三键。丙烯酰基为酰基的一个实例。酰基也可包括本文所指范围内的杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)为本文所指范围内的酰基的一个实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基”。实例为三氟乙酰基。
术语“胺”包括具有例如式N(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中各个基团可独立地为H或非H，诸如烷基、芳基等。胺包括但不限于：R-NH2，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中各个R独立地选择，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R3N，其中各个R独立地选择，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括如本文所使用的铵离子。
“氨基”基团是-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +形式以及除不能质子化的-NR3 +以外的上述各个形式的质子化形式的取代基，其中各个R独立地选择。因此，可将任何被氨基取代的化合物视为胺。本文所指范围内的“氨基基团”可以是伯、仲、叔或季氨基基团。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基基团。
“铵”离子包括未取代的铵离子NH4 +，但除非另有说明，它也包括胺的任何质子化或季铵化形式。因此，三甲基铵盐酸盐和四甲基氯化铵都是本文所指范围内的铵离子和胺。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别为-C(O)NR2和-NRC(O)R基团。因此，酰胺基团包括但不限于伯羧酰胺基团(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。“羧酰胺基”或“氨基羰基”基团是式C(O)NR2的基团，其中R可以是H、烷基、芳基等。
术语“叠氮基”是指N3基。“叠氮化物”可以是有机叠氮化物或者可以是叠氮阴离子(N3 -)的盐。术语“硝基”是指与有机部分键合的NO2基团。术语“亚硝基”是指与有机部分键合的NO基团。术语硝酸酯(盐)是指与有机部分键合的ONO2基团或硝酸根(NO3 -)阴离子的盐。
术语“氨基甲酸酯”(“氨基甲酰基”或“氨甲酰基”)包括N-和O-氨基甲酸酯基团，即分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR2基团。
术语“磺酰胺”(或“磺酰胺基”)包括S-和N-磺酰胺基团，即分别为-SO2NR2和-NRSO2R基团。因此，磺酰胺基团包括但不限于氨磺酰基团(-SO2NH2)。由式-S(O)(NR)-表示的有机硫结构应理解为是指亚砜亚胺，其中氧和氮原子都与硫原子键合，该硫原子还与两个碳原子键合。
术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR2的基团。通常，脒基基团是-C(NH)NH2。
术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR2的基团。通常，胍基是-NHC(NH)NH2。
术语“由糖衍生的环”是指通过从任意糖的两个羟基去除氢原子而形成环的化合物。
术语“硼酸酯”是指硼酸的酯，例如-B(ORB3)(ORB4)，其中RB3和RB4中的至少一个不是氢。
术语“硼酸”是指包含-B(OH)2的化合物。在一些实施方案中，硼酸化合物可以通过硼酸部分的脱水形成寡聚酐。
术语“硼酸酐”是指由两个或更多个硼酸化合物分子的组合失去一个或多个水分子而形成的化合物。当与水混合时，硼酸酐化合物水合以释放游离的硼酸化合物。在多个实施方案中，硼酸酐可以包含2个、3个、4个或更多个硼酸单元，并可以具有环状或线性构型。式YY的肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制实例如下所示：
其中n是0至大约10的整数，优选0、1、2、3或4，且Z是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的大环化合物。
在一些实施方案中，该硼酸酐化合物包含式XX的环状三聚体(“环硼氧烷(boroxine)”)
其中Z是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的大环化合物。
本领域公知的“盐”包括与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物，如羧酸、磺酸或胺。例如，它们的阴离子形式的酸可与阳离子形成盐，该阳离子例如为：金属阳离子例如钠、钾等；铵盐如NH4 +或各种胺的阳离子，包括四烷基季铵盐，如四甲基铵；或其他阳离子，如三甲基锍等。“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐为由离子形成的并已批准用于人类食用并且一般是无毒的盐，诸如氯盐或钠盐。“两性离子”为诸如可在分子内形成的内盐，该分子具有至少两个可电离基团，一个基团形成阴离子而另一个基团形成阳离子，从而起到相互平衡的作用。例如，诸如甘氨酸的氨基酸可以以两性离子形式存在。“两性离子”为本文所指范围内的盐。本文所描述的化合物可采用盐的形式。术语“盐”涵盖游离酸或游离碱的加成盐，该游离酸或游离碱为本文所描述的化合物。盐可以是“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指具有的毒性谱处于在药物应用中提供效用的范围内的盐。然而，药学上不可接受的盐可具有诸如高结晶度的性质，该性质在本发明的实践中具有实用性，例如在本发明的化合物的合成、纯化或配制过程中具有实用性。
合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，所述有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受的酸加成盐的实例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属的盐，例如，钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。药学上不可接受的碱加成盐的实例包括锂盐和氰酸盐。虽然药学上不可接受的盐通常并不用作药物，但这样的盐可能是有用的，例如在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物的合成过程中(例如在其通过重结晶而进行的纯化过程中)作为中间体。所有这些盐均可通过常规方法由根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的相应化合物通过例如将适当的酸或碱与根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物反应而制备得到。术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见例如，Lit等,Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201-217，其通过引用并入本文。
“水合物”是与水分子以组合物形式存在的化合物。该组合物可包括化学计量量的水诸如一水合物或二水合物，或可包括随机量的水。当该术语在本文中使用时，“水合物”是指固体形式，即对于在水溶液中的化合物，尽管它可被水化，但并非本文所使用的术语所指的水合物。
“溶剂化物”为相似的组合物，只是用除水之外的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，该醇化物也可以是化学计量的或非化学计量的。当该术语在本文中使用时，“溶剂化物”是指固体形式，即对于在溶剂中的溶液中的化合物，尽管它可被溶剂化，但并非本文所使用的术语所指的溶剂化物。
本领域公知的“前药”为可向患者施用的物质，其中该物质通过患者体内的生化物质如酶的作用在体内转化成活性药物成分。前药的实例包括羧酸基团的酯，该酯可被在人类和其他哺乳动物的血流中发现的内源性酯酶水解。前药的其它实例包括硼酸酯，其可以在生理条件下水解以产生相应的硼酸。例如，在“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard编著,Elsevier,1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到目前描述的化合物也由此以马库什组的任何个体成员或成员的任何子组形式来进行描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则充分描述了X是溴的权利要求与X是溴和氯的权利要求。此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到本发明也由此以马库什组的个体成员或成员的子组的任何组合来进行描述。因此，例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，且Y被描述为作为选自甲基、乙基和丙基，则充分描述了X是溴且Y是甲基的权利要求。
如果将必然为整数的变量的值，例如烷基基团中的碳原子的数目或环上的取代基的数目，描述为范围例如0-4，则意味着该值可以是0至4之间(包括0和4)的任意整数，即0、1，2，3或4。
在多个实施方案中，本发明方法中所使用的化合物或一组化合物可以是上文所列出的实施方案的任何组合和/或子组合中的任何一个。
在多个实施方案中，提供了如在任何实施例或示例性化合物中所示的化合物。条件可适用于任何所公开的类别或实施方案，其中任何一个或多个其他上文所公开的实施方案或种类可从该类别或实施方案中排除。
本发明进一步涵盖分离的根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物。词语“分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的混合物的制剂，其中所述分离的化合物已与在该化合物或多个化合物的合成中使用的试剂和/或形成的副产物分开。“分离的”并不意味着该制剂是工业纯的(均一的)，而是它对于可在治疗中使用的形式的化合物是足够纯的。优选地，“分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的混合物的制剂，该制剂包含占总重量的至少10％(重量)的量的所指化合物或根据式式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的混合物。优选地，该制剂包含占该制剂总重量的至少50％(重量)，更优选总重量的至少80％(重量)，且最优选总重量的至少90％、至少95％或至少98％(重量)的量的所指化合物或化合物的混合物。
本文所描述的化合物和中间体可从其反应混合物中分离，并通过诸如过滤、液-液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法(包括快速柱色谱法或HPLC)等标准技术来纯化。
本文所述化合物的异构和互变异构
互变异构
在本公开内容中，应当理解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其盐可表现出互变异构现象，由此两个化合物能够通过在两个原子(氢原子与这两个原子中的任一个形成共价键)之间交换氢原子而容易地相互转换。由于互变异构化合物以彼此处于动态平衡的形式存在，因此可将它们视为同一化合物的不同异构体形式。应当理解，本说明书中的结构式图可仅代表一种可能的互变异构形式。然而，也应理解，本发明涵盖任何互变异构形式，而不应仅限于在结构式图中所采用的任一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可仅代表一种可能的互变异构形式，并且应当理解，本说明书涵盖所绘制的化合物的所有可能的互变异构形式，而不只是那些便于在本文中图形显示的形式。例如，互变异构可通过由波浪线所表示的键合的吡唑基来显示。虽然两个取代基均称为4-吡唑基，但很明显地在各个结构中不同的氮原子携带氢原子。
这种互变异构现象也可能发生在取代的吡唑上，如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑等。互变异构的另一个实例是酰胺基-酰亚胺基(当为环状时，为内酰胺-内酰亚胺)互变异构，如在具有与环氮原子相邻的环氧原子的杂环化合物中所观察到的。
例如，平衡：为互变异构的一个实例。因此，本文描绘为一个互变异构体的结构还旨在包括另一个互变异构体。
光学异构
应当理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，该化合物可以以纯的对映异构体或非对映异构体形式或作为外消旋混合物存在，并可拆分为纯的对映异构体或非对映异构体形式。因此，本发明包括本文所描述的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。
由于手性中心的存在而产生的异构体包括一对被称为“对映异构体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映异构体是旋光性的，即它们能够使平面偏振光的平面旋转。单一对映异构体根据Cahn-Ingold-Prelog***进行命名。基于原子量对取代基的优先级进行排列，如由***程序所确定的，较大的原子量具有较高的优先等级。一旦确定了四个基团的优先等级，则确定分子的取向以使最低等级的基团远离观察者。然后，如果以降序等级顺序排列的其他基团为顺时针方向，则将该分子命名为(R)，并且如果以降序等级顺序排列的其他基团为逆时针方向，则将该分子命名为(S)。在方案14的实例中，Cahn-Ingold-Prelog的排序为A>B>C>D。等级最低的D原子的取向远离观察者。
本发明意在涵盖非对映异构体以及它们的外消旋形式和拆分的非对映异构和对映异构纯的形式及其盐。非对映异构体对可通过已知的分离技术(包括正相和反相色谱法和结晶)进行拆分。
“分离的光学异构体”是指已经从相同通式的相应光学异构体中基本纯化的化合物。优选地，分离的异构体按重量计为至少约80％，更优选至少90％纯，甚至更优选至少98％纯，最优选至少约99％纯。
分离的光学异构体可从外消旋混合物通过众所周知的手性分离技术进行纯化。按照一种这样的方法，本文所描述的化合物的外消旋混合物或其手性中间体通过HPLC使用合适的手性柱，诸如家族的系列的柱成员(Daicel ChemicalIndustries,Ltd.,东京,日本)分离成99重量％纯的光学异构体。根据制造商的说明书对柱进行操作。
旋转异构
应当理解，由于绕酰胺键的受限旋转(如下所示)的化学性质(即共振赋予C-N键一些双键特性)，可观察到单独的旋转异构体种类，甚至在一些情况下可分离该种类(参见下文)。还应当理解，某些结构单元(包括酰胺基氮的空间位阻或其上的取代基)可提高旋转异构体的稳定性到化合物可分离为一个稳定的旋转异构体并无限期地存在的程度。因此，本发明包括式(I)的任何可能的稳定的旋转异构体，该旋转异构体在癌症或其他增生性疾病状态的治疗中具有生物活性。
区域异构
在一些实施方案中，本文所描述的化合物在芳香环上具有取代基的特定空间布置，该空间布置与由该化合物类别所显示的结构活性关系相关。通常这种取代基布置由编号***来表示；但编号***在不同的环系间通常不一致。在六元芳香族***中，空间布置由普通命名法“对”(用于1,4-取代)、“间”(用于1,3-取代)和“邻”(用于1,2-取代)来指定，如下所示。
在多个实施方案中，化合物或一组化合物(如在本发明化合物中或在本发明方法中使用的)可以是上文所列出的实施方案的任意组合和/或子组合中的任何一个。
化合物
在本文描述的一个方面中是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(I)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(I)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自独立地是芳基或杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自独立地是芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自是苯基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1是芳基且E2是杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自是杂芳基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是键、-O-、-OCH2-或-CH2O-。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是键。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-O-。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-OCH2-。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-CH2O-。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是键。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是-O-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是-OCH2-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是-CH2O-。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n3是1且n8是1。
在另一个实施方案中是具有式(Ia)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(Ia)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(Ia)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自独立地是芳基或杂芳基。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自独立地是芳基。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自是苯基。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1是芳基且E2是杂芳基。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自是杂芳基。
在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L1是键、-O-、-OCH2-或-CH2O-。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L1是键。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L1是-O-。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L1是-OCH2-。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L1是-CH2O-。
在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是键。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是-O-。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是-OCH2-。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中E1和E2各自是苯基且L1是-CH2O-。
在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ia)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中n3是1且n8是1。
在另一个实施方案中是具有式(Ib)的结构的式(I)的化合物：
在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ib)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中n3是1且n8是1。
在另一个实施方案中是具有式(Ic)的结构的式(I)的化合物：
在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ic)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。
在另一个实施方案中是具有式(Id)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(Id)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R4是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA3是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
RA4是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Id)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中RA3是CH3。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1是CH3。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6是H。在前述实施方案的另一个实施方案是式(Id)的化合物，其中m是1。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Id)的化合物，其中m是0。
在另一个实施方案中是具有式(Ie)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(Ie)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R4是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA3是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
RA4是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB44与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(Ie)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中RA3是CH3。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1是CH3。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6是H。
在本文描述的另一个实施方案中是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(II)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(II)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIa)的结构的式(II)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIb)的结构的式(II)的化合物)：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIc)的结构的式(II)的化合物)：
在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链。在一些实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链。
在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是H，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。
在本文描述的另一个实施方案中是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2是(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(III)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(III)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIIa)的结构的式(III)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIIb)的结构的式(III)的化合物：
在本文描述的另一个实施方案中是具有式(IIIc)的结构的式(III)的化合物：
在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是H。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA8是H，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA4’、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的一些实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的一些实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
在本文描述的另一个方面中是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基或杂芳基；
E3是键或-O-；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(IV)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(IV)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是-O-，且L1是-O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-OCH2CH2CH2CH2O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是甲基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是甲基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-OCH2CH2CH2O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是甲基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是乙基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-C(O)NH-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1是芳基，E2是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是键。在进一步的实施方案中，E1是苯基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中E1是芳基，E2是(C1-C6)烷基，E3是-O-，且L1是键。在进一步的实施方案中，E1是苯基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。
在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n3是0且n8是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中n3是1且n8是0。
在另一个实施方案中是具有式(IVa)的结构的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基或杂芳基；
E3是键或-O-；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(IVa)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(IVa)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n1和n2独立地是0或1；
n3和n8独立地是0、1或2；
各个m独立地是0或1；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6是氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是-O-，且L1是-O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-OCH2CH2CH2CH2O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是甲基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是甲基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-OCH2CH2CH2O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是甲基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是乙基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-C(O)NH-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1是芳基，E2是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是键。在进一步的实施方案中，E1是苯基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中E1是芳基，E2是(C1-C6)烷基，E3是-O-，且L1是键。在进一步的实施方案中，E1是苯基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。
在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVa)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(IVa)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0且n2是1。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是H。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是0，n2是1，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1且n2是1。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n1是1，n2是1，RA6是CH3，且RA4是CH2CH2CH2CH2NH2
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中各个m是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n3是0且n8是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVa)的化合物，其中n3是1且n8是0。
在一个实施方案中是具有式(IVb)的结构的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基或杂芳基；
E3是键或-O-；
L1是键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2CH2CH2O-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2是键，或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1、2或3；n7是0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25是H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基，且波形线指示X与携带X的式(IVb)的碳的连接点；或者
X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H或-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环；
R5是芳基、杂芳基或具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C；
R2和R3各自独立地是硝基、卤代、氰基、羟基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)烷基或在生理条件下可裂解以提供式(IVb)的化合物的基团，其中R2或R3分别是羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
n3和n8独立地是0、1或2；
R1是氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA3是氢，或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任意烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
J是卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p是4；
各个R’在每次出现时独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任意烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是-O-，且L1是-O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-OCH2CH2CH2CH2O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是甲基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是甲基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-OCH2CH2CH2O-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是甲基。在再进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是乙基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1和E2各自独立地是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是-C(O)NH-。在进一步的实施方案中，E1是甲基、乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E1是乙基或丙基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1是芳基，E2是(C1-C6)烷基，E3是键，且L1是键。在进一步的实施方案中，E1是苯基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中E1是芳基，E2是(C1-C6)烷基，E3是-O-，且L1是键。在进一步的实施方案中，E1是苯基。在进一步的实施方案中，E2是甲基、乙基、丙基或丁基。在再进一步的实施方案中，E2是乙基或丙基。
在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中L2是键。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中L2是任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是CO2H。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是CH2CO2H。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5或6元含硼环。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是在进一步的实施方案中是式(IVb)的化合物，其中X是
在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z是键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含其中Z是键。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲键连；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺键连，在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。在一些实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R5是具有大约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲键连。
在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是H。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH3。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH2CH3。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH2OH。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH(OH)CH3。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA4是CH2CH2CH2CH2NH2。
在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中R1和R6各自独立地是H。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中RA3是CH3。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中n3是0且n8是0。在前述实施方案的另一个实施方案中是式(IVb)的化合物，其中n3是1且n8是0
式(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的一些实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
式(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的另外的实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
式(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的另外的实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
在另一个方面是包含任何上述化合物的水合物或代谢物。
在另一个方面是包含任何上述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本文所述的另一个方面是本文所述化合物在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在另一个方面是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，该方法包括以足以对哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向哺乳动物施用抗细菌有效量的任何上述化合物。在一个实施方案中，该哺乳动物具有对arylomycin A2治疗具有抗性的与细菌相关的感染。在另一个实施方案中，该细菌感染的病原菌的种是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、***加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicussubsp.Hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)的感染。在另一个实施方案中，该细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在进一步的实施方案中，该细菌感染是涉及革兰氏阳性菌的感染。
在进一步的实施方案中是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，该方法包括向哺乳动物施用对于任何前述治疗方法的第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂不是SpsB抑制剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素、粘杆菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。
在一个实施方案中是表现出抗生素活性的本文所述的化合物，该抗生素活性可用于治疗细菌感染，例如，仅举例而言，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的各种菌株，包括对许多已知的抗生素具有抗性的种，诸如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、多药耐药性屎肠球菌、抗大环内酯类金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及抗利奈唑胺金黄色葡萄球菌和屎肠球菌。
抗甲氧西林金黄色葡萄球菌
金黄色葡萄球菌，一种球形细菌，是葡萄球菌感染的最常见原因。已知金黄色葡萄球菌引起从轻微的皮肤感染(诸如丘疹、脓疱病、疡肿(boil)、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、痈、烫伤样皮肤综合征、脓肿)到危及生命的疾病(诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征和败血症)的一系列疾病。此外，金黄色葡萄球菌是院内感染的最常见原因之一，常常引起术后伤口感染。
甲氧西林在20世纪50年代后期引进，用于治疗由抗青霉素金黄色葡萄球菌引起的感染。先前已经报道：金黄色葡萄球菌分离株已经获得了对甲氧西林的抗性(抗甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)。甲氧西林抗性基因(mecA)编码在易感染菌株中不存在的甲氧西林抗性青霉素结合蛋白。mecA携带于可动遗传因子——葡萄球菌盒式染色体mec(SCCmec)上，其中的四种形式已描述为在大小和遗传组成上不同。甲氧西林抗性青霉素结合蛋白引起对β-内酰胺抗生素的抗性，并排除了它们在MRSA感染期间的临床使用。
在一个方面中是用于治疗具有抗性细菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药。在一个实施方案中，所述细菌是***。在另一个实施方案中，该***是金黄色葡萄球菌。在进一步的实施方案中，该金黄色葡萄球菌是β-内酰胺抗生素抗性或难治性的。在再进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素属于青霉素类。在进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素是甲氧西林。在再一个实施方案中，受试者具有抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的细菌。在一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素是氟氯西林。在另一个实施方案中是用于治疗具有抗双氯西林细菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是双氯西林难治性的。本文还公开了用于治疗具有抗甲氧西林细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者已确定为具有抗甲氧西林细菌。在一个实施方案中，针对抗甲氧西林细菌筛查受试者。在另一个实施方案中，通过鼻培养进行受试者的筛查。在进一步的实施方案中，抗甲氧西林细菌通过擦拭受试者的鼻孔并分离该细菌来进行检测。在另一个实施方案中，采用实时PCR和/或定量PCR来确定受试者是否具有抗甲氧西林细菌。
在一个实施方案中是用于治疗具有第一代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第一代头孢菌素难治性的。在一个实施方案中，该细菌对第一代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢乙腈(cefacetrile)具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢羟氨苄具有抗性。在又一个实施方案中，该细菌对头孢氨苄具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢来星具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢洛宁具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢噻啶具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢噻吩具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢匹林具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢曲嗪具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢氮氟(cefazaflur)具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢西酮具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢唑啉具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢拉定具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢沙定具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢替唑具有抗性。
在一个实施方案中是用于治疗具有第二代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第二代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第二代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢克洛具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢尼西具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢罗齐具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢呋辛具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢唑喃具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢美唑具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢替坦具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢西丁具有抗性。
在一个实施方案中是用于治疗具有第三代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第三代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第三代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢卡品具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢达肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢地尼具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢托仑具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢克肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢甲肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢地嗪具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻肟具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢咪唑具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢泊肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢特仑具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢布烯具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻呋具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻林具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢唑肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢曲松具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢哌酮具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢他啶具有抗性。
在一个实施方案中是用于治疗具有***头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是***头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对***头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢克定具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢吡肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢瑞南具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢噻利具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢唑兰具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢匹罗具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌是头孢喹肟难治性的。
在一个实施方案中是用于治疗具有碳青霉烯抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是碳青霉烯难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对碳青霉烯具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对亚胺培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对美罗培南具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对厄他培南具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对法罗培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对多立培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对帕尼培南具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对比阿培南具有抗性。
万古霉素中介和抗万古霉素金黄色葡萄球菌
万古霉素中介金黄色葡萄球菌和抗万古霉素金黄色葡萄球菌是万古霉素治疗难治性抗微生物剂抗性葡萄球菌的特定类型。将万古霉素MIC为4-8μg/mL的金黄色葡萄球菌分离株归类为万古霉素中介的，而将万古霉素MIC≥16μg/mL的分离株归类为抗万古霉素的(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing.第十六版信息增刊(Sixteenth informationalsupplement).M100-S16.Wayne,PA:CLSI,2006)。
如本文所使用的，术语“最小抑制浓度”(MIC)是指抑制细菌分离株在体外生长所需要的抗生素的最低浓度。用于确定抗生素的MIC的常用方法是制备几个含有抗生素的系列稀释液的试管，然后接种所关注的细菌分离株。抗生素的MIC由显示无浊度(无生长)的最低浓度的试管来确定。
在一个方面中是治疗具有细菌感染的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4至约8μg/mL的MIC。在另一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4μg/mL的MIC。在再一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约5μg/mL的MIC。在进一步的实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约6μg/mL的MIC。在再进一步的实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约7μg/mL的MIC。在一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约8μg/mL的MIC。
在另一个方面中是治疗具有细菌感染的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约16μg/mL的MIC。在另一个实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约≥16μg/mL的MIC。在再一个实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约20μg/mL的MIC。在进一步的实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约25μg/mL的MIC。
在一个实施方案中，用本文所描述的化合物治疗的状况包括但不限于：心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎(neningitis)、皮肤和皮肤组织感染、泌尿生殖道感染、脓肿和坏死性感染。在另一个实施方案中，本文公开的化合物用于治疗诸如但不限于以下的状况：糖尿病足感染、褥疮、烧伤感染、动物或人咬伤伤口感染、协同坏死性坏疽(synergistic-necrotizinggangrene)、坏死性筋膜炎、与肠屏障破坏(breeching)相关的腹腔内感染、与肠屏障破坏(breeching)相关的盆腔感染、吸入性肺炎和手术后伤口感染。在另一个实施方案中，本文所列出的状况归因于、包含或导致VISA和/或VRSA的存在。
抗万古霉素肠球菌
肠球菌是正常存在于人肠内和女性生殖道内并通常在环境中发现的细菌。这些细菌有时会引起感染。在一些情况下，肠球菌已变为万古霉素抗性的(也称为抗万古霉素肠球菌或VRE)。万古霉素抗性的常见形式发生在涉及获得一组基因的肠球菌菌株中，该基因编码的蛋白质指引肽聚糖前体合并D-Ala-D-Lac而不是D-Ala-D-Ala。肠球菌显示的万古霉素抗性的六种不同类型是：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E和Van-F。在一些情况下，Van-AVRE对万古霉素和替考拉宁均具有抗性，而在其他情况下，Van-B VRE对万古霉素具有抗性但对替考拉宁敏感；在其他情况下，Van-C对万古霉素具有部分抗性并对替考拉宁敏感。
在一个方面中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌已发展出万古霉素抗性。在一个实施方案中，该受试者先前已采用万古霉素治疗了持续的一段时间。在另一个实施方案中，该受试者已入院治疗。在又一个实施方案中，该受试者具有减弱的免疫***，诸如在重症监护室或在癌症或移植病房的患者。在进一步的实施方案中，该受试者已经受外科手术，例如，腹部或胸部手术。在再进一步的实施方案中，该受试者已有VRE定植(colonized)。在一个实施方案中，该受试者使用医疗器材使得感染已经发生。在另一个实施方案中，该医疗器材是导尿管或中央静脉内(IV)导管。
在另一个实施方案中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-A抗性。
在另一个实施方案中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-B抗性。
在另一个实施方案中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-C抗性。
给药和药物组合物
本文所描述的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本文所述化合物(即，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)中的任一个的化合物)。如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒的、惰性固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或调配助剂。可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；其他无毒的相容性润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本文所描述的药物组合物可经口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉剂、药膏或滴剂)、颊部，或作为用于吸入的口或鼻喷雾剂或液体气雾剂或干粉制剂施用于人和其他动物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射的制剂(例如无菌可注射的水性或油性悬浮液)任选地根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射制剂任选地为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。任选使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为达到这个目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在制备可注射制剂过程中使用脂肪酸诸如油酸。
可注射制剂可以进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器进行过滤或通过以无菌固体组合物的形式与消毒剂混合，该无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，通常期望从皮下或肌肉内注射来减慢药物的吸收。这任选地通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶出速率，该溶出速率反过来又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收任选地通过将药物溶解或悬浮于油性赋形剂中来实现。可注射的长效形式通过在可生物降解的聚合物诸如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备。可根据药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂任选地通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
用于直肠或***给药的组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将本文所描述的化合物(即式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)中的任一个的化合物)与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，并因此在直肠或***腔内融化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质相混合：a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)湿润剂例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物任选使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳(诸如肠溶衣和药物配制领域已知的其他包衣)来制备。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。
相似类型的固体组合物任选使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与如上所述的一种或多种赋形剂处于微囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域已知的其他包衣)进行制备。在此类固体剂型中，活性化合物任选地与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下，此类剂型任选地包括除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。
用于本文所述化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任选需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。还考虑眼科制剂、滴耳剂等。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除本文所述的活性化合物以外还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
本文所述的组合物任选地被配制成用于作为液体气雾剂或可吸入干粉递送。液体气雾剂制剂任选地主要雾化成能够被递送到末端和呼吸性细支气管的颗粒大小，细菌驻留在具有支气管感染如慢性支气管炎和肺炎的患者的该部位。病原菌通常存在于整个气道至支气管、细支气管和肺实质，尤其是在末端和呼吸性细支气管中。在感染恶化过程中，细菌也可存在于肺泡中。液体气雾剂和可吸入干粉制剂优选经整个支气管树递送至末端细支气管，最终至实质组织。
本文所述的雾化制剂任选地使用诸如喷射、振动多孔板或超声雾化器的气雾剂形成装置来递送，优选选择该装置以允许形成质量中间平均直径主要在1至5μ之间的气溶胶颗粒。此外，所述制剂优选具有平衡的摩尔渗透压离子强度和氯化物浓度以及最小的可雾化体积，该可雾化体积能够将有效剂量的本文所述化合物(即，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)中的任一个的化合物)递送至感染部位。此外，雾化的制剂优选地不会负面地损害气道的功能并且不会引起不期望的副作用。
适合于本文所述气雾制剂的给药的雾化装置包括，例如喷射、振动多孔板、超声雾化器和激发干粉吸入器，该装置能够将制剂雾化成颗粒大小主要在1至5μ的大小范围内的气溶胶颗粒。本申请中的“主要地”意指所有生成的气溶胶颗粒中的至少70％，但优选超过90％是在1-5μ范围内。喷射雾化器通过用气压将液体溶液破碎成气溶胶小滴而工作。震动多孔板雾化器通过使用由快速振动多孔板产生的声波真空将溶剂小滴挤出通过多孔板而工作。超声雾化器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体而工作。各种合适的设备是可以获得的，包括，例如，AeroNebTM和AeroDoseTM振动多孔板雾化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、雾化器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari和Pari LC喷射雾化器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)和AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)和(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超声雾化器。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(即式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)中的任一个的化合物)被配制成作为局部粉剂和喷雾剂使用，该局部粉剂和喷雾剂除本文所述的化合物外还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂任选地含有常规推进剂如氯氟烃。
透皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。这样的剂型可以通过在恰当的介质中溶解或分散化合物而制成。吸收增强剂也可以用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制速率。
根据本文所述的治疗方法，通过以实现所期望的结果所需要的量和时间向患者施用有效量的本文所述化合物来在诸如人或低级哺乳动物的患者中治疗或预防细菌感染。本文所述的化合物的“治疗有效量”是指能够以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比治疗细菌感染的该化合物的足够量。然而，应当理解，本文所述的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的给药时间、给药途径和***速率；治疗的持续时间；联合使用的药物或与所用的特定化合物一起使用的药物；以及在医学领域中已知的类似因素。
以单剂量或分剂量向人或其他哺乳动物施用的本文所述化合物(即，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)中的任一个的化合物)的日总剂量可以是，例如，从0.01到50mg/kg体重的量，或者更通常的是从0.1到25mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有这样的量或其因数以构成日剂量。通常，本文所述的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要此类治疗的患者施用约10mg至约2000mg本文所述的化合物。
实施例
本文公开的化合物是通过在以下所示的反应方案中描述的方法制备的。本文提供的程序与具有本领域普通技术的有机合成化学家的知识相结合，在一些实施方案中用于制备如本文所公开和请求保护的全范围的化合物。
在制备这些化合物中所用的起始材料和试剂可由商业供应商如AldrichChemical Co.(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)或Sigma(St.Louis,Mo.)获得，或通过本领域技术人员已知的方法按照在诸如以下的参考文献中阐述的程序制得：Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增补(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons,第4版)和Larock的ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅仅说明一些方法，通过所述方法在一些实施方案中合成本文公开的化合物，并且可以对这些方案进行多种修改，且将向参考本公开内容的本领域技术人员建议所述修改。如果需要，可以使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等常规技术分离并纯化起始材料和中间体以及反应的最终产物。这类材料可以使用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段来表征。
本文所用的一些缩写如下：
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCTU：O-(6-氯苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt：羟基苯并***
pyBOP：(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
DMDO：3,3-二甲基二环氧乙烷
(R)-BoroAla-(+)蒎烷二醇HCl：(R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)乙胺盐酸盐(1:1)
BoroGly-(+)-蒎烷二醇HCl：((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)甲胺盐酸盐(1:1)
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
EtOAc：乙酸乙酯
Trt树脂：2-氯三苯甲基氯树脂
Boc：叔丁氧羰基
TLC：薄层色谱法
通用方法1：Fmoc保护的氨基酸向2-氯三苯甲基树脂上的附接在方案I中描述。
在0℃下向2-氯三苯甲基树脂(500mg，0.5mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA)(0.26g，2mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中加入Fmoc-保护的氨基酸(1.5mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液。然后将混合物在室温下振摇5小时。过滤该混合物，并用DCM(30mL x 3)、DMF(30mL x 3)和MeOH(30mL x 3)洗涤滤饼，得到化合物A1。向上述树脂中加入大约20％哌啶/DMF(70mL)以除去Fmoc基团。将混合物振摇10分钟并重复该循环三次。用DCM(2x 30mL)和DMF(3x 30mL)洗涤该混合物得到化合物A2。
通用方法2：在方案II中描述固相肽和/或酰胺偶联和从树脂的裂解。
步骤1：将B(1.5当量)、HCTU(1.5当量)、HOBT(1.5当量)和DIPEA(1.5当量)在无水DMF(6-8mL/当量)中的混合物在20℃下搅拌30分钟。然后将上述混合物加至化合物A2(1当量)并在20℃下振摇1.5小时。在LCMS显示反应完成后，过滤混合物并用DMF(3x 10mL/mmol)和DCM(3x 10mL/mmol)洗涤残余物得到化合物B1。树脂B1的分析部分在1％TFA/DCM中处理并混合以从树脂上切下肽，并且通过MS检测期望的产物，证实没有起始材料残留。在肽偶联缓慢或未完成的情况下，可以用EDCI代替HCTU。在使用受保护的α-氨基酸的情况下，使用Fmoc-基团作为保护基团。
步骤2：化合物B1的切割通过用在CH2Cl2中的1％TFA重复处理树脂来完成。化合物B1(3mmol)的混合物用1％TFA/DCM(3–4mL/mmol)处理5分钟并过滤。此操作重复3次。用饱和NaHCO3溶液处理滤液直至pH＝7～8。水层用柠檬酸调节至pH＝3～4。用DCM(6–8mL/mmol)萃取该混合物3次，然后用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供化合物C。报告的产率基于氯三苯甲基氯树脂的理论负载。
通用方法3：不同长度的固相肽偶联和从树脂上的切割。肽和/或在长度上终止于亲脂性羧酸尾的氨基酸的酰胺片段的可替代偶联在方案III中描述。
步骤1：B(1.5当量)、HCTU(1.5当量)、HOBT(1.5当量)和DIPEA(1.5当量)在无水DMF(6-8mL/当量)中的混合物在20℃下搅拌30分钟。然后将上述混合物加至化合物A2(1当量)并在20℃下振摇1.5小时。在LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x 10mL/mmol)和DCM(3x10mL/mmol)洗涤残余物得到化合物B1。树脂B1的分析部分在1％TFA/DCM中处理并混合以从树脂上切下肽，并且通过MS检测期望的产物，证实没有起始材料残留。在肽偶联缓慢或未完成的情况下，可以用EDCI代替HCTU。
步骤2：向B1中添加20％哌啶/DMF(70mL)以去除Fmoc基团。将该混合物振摇10分钟并重复该循环三次。用DCM(2x 30mL)和DMF(3x 30mL)洗涤该混合物以提供化合物B2。
步骤3：可以使用B’对B2重复步骤1的过程以提供B1’。
步骤4：如在下面实施例中所示，化合物B1’的切割通过用在CH2Cl2中的1％TFA重复处理树脂而完成。用1％TFA/DCM(3–4mL/mmol mL)处理化合物B1’(3mmol)的混合物5分钟并过滤。此操作重复3次。用饱和NaHCO3溶液处理滤液直至pH＝7～8。用柠檬酸调节水层至pH＝3～4。该混合物用DCM(6–8mL/mmol)萃取3次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物C’。报告的产率是基于氯三苯甲基氯树脂的理论负载。
通用方法4：N-甲基肽与羧酸的偶联在方案IV中描述。
向N-甲基肽化合物E(1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HOBT(1.5–2.7当量)、DIPEA(1.5–2.7当量)、化合物I(1.1当量)和EDCI(1.5–2.7当量)。所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到粗产物，该粗产物从PE中再结晶以得到呈白色固体的化合物F。
通用方法5：使用DEPBT的N-甲基肽与羧酸的可替代偶联。
将羧酸(1.2当量)、N-甲基肽化合物E(1.0当量)、NaHCO3(5当量)和DEPBT(3当量)在无水THF(0.01至0.1M)中的混合物加热至回流过夜。在HPLC分析显示反应完全后，减压浓缩该混合物。用水处理残余物并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(具有0.05％TFA的AcCN/H2O)纯化接着进行冻干提供期望的化合物。
通用方法6：在方案V中说明了示例性的酰胺偶联，其一个实例是化合物G与化合物C的偶联。
向化合物C(1.1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(1.5–2.7当量)、HOBt(1.5–2.7当量)、DIPEA(1.5–2.7当量)，在室温下搅拌溶液30分钟，此时加入化合物G(1当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤，并在真空下干燥以提供化合物D。
通用方法7：在方案VI中描述了用AlBr3和EtSH对双芳基甲基醚的脱保护。
在Ar下向双芳基甲基醚D1(1当量)在EtSH(50mL/mmol)和CH2Br2中的混合物中添加1.0M AlBr3(25当量)。将该混合物加热至50℃持续4小时。在HPLC分析显示该反应完成后，用MeOH(16mL/mmol)猝灭该反应，然后蒸发溶剂以提供粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化以得到期望的双酚E。
中间体G1：在方案VII中描述了化合物G1的合成。
步骤1：向化合物E1(275mg，0.73mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HOBT(267mg，1.98mmol)、DIPEA(255mg，1.98mmol)、化合物I1(300mg，0.66mmol)和EDCI(378mg，1.98mmol)。在20℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以提供粗产物，该粗产物从PE中再结晶以得到呈白色固体的化合物F1(0.5g，84％)。
步骤2：在氢气气氛下将化合物F1(500mg，0.61mmol)和10％Pd/C(0.7g)在EtOH(15mL)中的悬浮液在20℃下搅拌过夜，直至LC-MS显示反应完成。然后过滤催化剂并蒸发溶剂以提供化合物G(350mg，90％)，其在不进一步纯化的情况下使用。
中间体H1：在方案VIII中描述了化合物H1的合成。
步骤1：将1-溴-4-正丁基苯(100g，0.472mol)、4-(甲氧基羰基)苯硼酸(82.0g，0.456mol)、2M Na2CO3(150g，1.42mol)在甲苯/EtOH(900mL/300mL)中的溶液用N2脱气三次，继而加入Pd(PPh3)4(27.2g，23.6mmol)。所得混合物用N2脱气三次，然后加热至回流5小时。在TLC显示反应完成后，在真空下除去甲苯和EtOH。用EA(3x)萃取残余物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法(用PE、PE:EA(150:1)洗脱)纯化。除去溶剂得到呈白色固体的化合物H(105g，产率：86.0％)。
步骤2：将化合物H(89.0g，0.332mol)、NaOH(26.6g，0.664mol)在THF/H2O(500mL/100mL)中的混合物加热至回流过夜。在TLC显示反应完成后，除去THF。用2N HCl溶液将残余物调节至pH＝3～4。过滤所得混合物，将滤饼用水洗涤，干燥，得到呈白色固体的化合物H1(60.0g，71.1％)。
中间体H2
将1-溴-4-丁基苯(5g，23.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(6g，23.5mmol)、KOAc(6.9g，70.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(860mg，1.2mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的混合物用N2脱气3次并加热至回流5小时。在TLC显示反应完成后，将混合物冷却、过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以得到2-(4-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(3.8g，产率：76％)。
将2-(4-丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.1g，8.3mmol)、2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(1g，4.1mmol)、Na2CO3(1.3g，12.3mmol)、Pd(PPh3)4(237mg，0.21mmol)在甲苯/EtOH/H2O(20mL/10mL/2mL)中的混合物用N2脱气3次，然后将该混合物加热至回流8小时。在TLC显示反应完成后，过滤该混合物，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，以得到化合物H2A(0.7g，产率：58.3％)。
将化合物H2A(0.8g，2.7mmol)、NaOH(213mg，5.3mmol)在THF/H2O(10mL/1mL)中的混合物加热至回流3小时。在TLC显示反应完成后，去除THF。用1N HCl将混合物调节至pH＝4～5。过滤所得混合物并干燥滤饼以得到化合物H2(0.5g，产率：69.4％)。
中间体H3
用(4-氯苯基)硼酸(12g，74.7mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(14.1g 51.2mmol)、Pd2(dba)3(4.68g，5.12mmol)、PCy3(1.43g，5.12mmol)和K2CO3(21.21g，153.5mmol)装载烘箱干燥的三颈烧瓶(500mL)。加入DMF(100mL)并用N2吹扫反应混合物。在80℃下搅拌该混合物12小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤以去除K2CO3。去除溶剂并通过柱(在石油醚中的1％至5％EtOAc)纯化棕色残余物，以得到化合物H3A(9.52g，71.4％)。
向4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-甲酸乙酯(H3A)(9.52g，36.6mmol)在THF(150mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(4N，5.86g，146mmol)。在70℃下搅拌该混合物10小时后，在减压下去除有机溶剂，并使用4M HCl将pH调节至3。通过过滤收集产物，用水洗涤并干燥以得到化合物H3(8.5g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体E1：E1的制备在Roberts等.J.Am.Chem.Soc.2007,129,15830-15838和Dufour等.Chem.Eur.J.2010,16,10523–10534中描述并通过引用而并入。在方案IX中描述了化合物E1的改进的合成。
步骤1：向4-羟基苯基甘氨酸(化合物J)(100g，0.6mol，1当量)在丙酮(400mL)和水(400mL)的混合物中的搅拌混合物中加入二碳酸二叔丁酯(130.5g，0.6mol，1当量)和NaHCO3(75.4g，0.9mol，1.5当量)。使该混合物在25℃下搅拌过夜。在HPLC显示反应完成后，用5％柠檬酸(pH–3)将该混合物酸化。过滤该混合物，并将滤饼用水洗涤，然后干燥以得到化合物K(140g，87.5％)。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
步骤2：向化合物K(45g，0.17mol)在无水苯(500mL)中的溶液中添加低聚甲醛(75.6g，0.84mol，5当量)和对甲苯磺酸(1.6g，8.5mmol，0.05当量)。然后将附接有冷凝器的Dean-Stark仪器装配至***顶部，并在大约120℃下加热该混合物直至LC-MS显示反应完成，然后冷却该反应并蒸发苯。残余物在乙酸乙酯中溶解，用饱和NaHCO3(2x 150mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤。去除溶剂以得到化合物L(36g，76.5％)。
步骤3和4：将化合物L(36g，0.13mol，1当量)在0℃下溶解在三氟乙酸(75mL)中，然后用三乙基硅烷(80mL，4当量)处理。在室温下搅拌该混合物过夜。在LC-MS显示该反应完成后，蒸发TFA并在水(85mL)中溶解该残余物。向该溶液中添加固体NaHCO3直至pH达到7。将溶液冷去至0℃，然后添加Na2CO3直至pH达到9。将二碳酸二叔丁酯(28.3g，1.0当量)在THF(75mL)中的溶液添加到混合物中。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。在HPLC显示反应完成后，蒸发THF。该水性溶液用己烷萃取2次，然后用柠檬酸酸化至pH＝3～4。然后用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取酸化的溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到化合物N(35g，97％，经由2个步骤)。
步骤5：向化合物N(35g，0.12mol)在DMF(300mL)中的溶液中添加三乙胺(18.4mL，0.14mol,1.1当量)、HOBt(16.2g，0.12mol，1当量)、Ala-OMe HCl(19.5g，0.14mol，1.1当量)和EDC(26.7g，0.14mol，1.1当量)，并且将该反应搅拌过夜。在LC-MS显示反应完成后，添加水和EtOAc。用EtOAc(3×150mL)萃取水层，并用5％柠檬酸(pH–3)、饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤合并的有机层。然后该合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到呈白色泡沫的化合物O(30g，65.8％)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。
步骤6：向化合物O(30g，82mmol)在丙酮(400mL)中的溶液中添加K2CO3(56.6g，0.41mol，5当量)和碘甲烷(20.8mL，0.41mol，5当量)，该反应在回流下搅拌过夜。在LC-MS显示反应完成后，将该反应冷却至室温并过滤该混合物。浓缩滤液并在水和乙酸乙酯中溶解残余物。用EtOAc(3x 150mL)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色泡沫的化合物P(28g，90％)。
步骤7：向化合物P(85g，0.22mol，1当量)在甲醇(1000mL)中的溶液中顺序添加Ag2SO4(72.6g，0.23mol，1.05当量)和I2(59.6g，1.05当量)。在LC-MS显示反应完成后，添加10％(w/w)硫代硫酸钠的溶液直至反应变为浅黄色。通过旋转蒸发而蒸发掉大部分甲醇，然后加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物Q(100g，88.5％)。
步骤8：向在THF(300mL)中的化合物Q(25g，49.4mmol，1当量)中添加0.2M LiOH(500mL，98.8mmol，2当量)。搅拌该溶液直到TLC显示所有起始材料已经耗尽。添加5％柠檬酸(pH–3)至pH–3，然后通过旋转蒸发来蒸发THF。用EtOAc(3x 100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到化合物R(23g，94.6％)，其不经进一步纯化而直接使用。
步骤9：向化合物S(6.5g，19.4mmol，1当量)和化合物R(10g，20.3mmol，1.05当量)在乙腈:DMF(2.2:1，168mL)中的溶液中添加HOBt(6.5g，48.5mmol，2.5当量)和EDC(8.1g，42.7mmol，2.2当量)。在室温下搅拌反应过夜。在LC-MS显示反应完成后，添加稀柠檬酸(pH-3)并用EtOAc(3x 150mL)萃取水层。然后将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤该混合物，并浓缩滤液以得到粗产物化合物T，其不经进一步纯化而直接使用。
步骤10：将粗产物化合物T(16g，19.4mmol，1当量)和NaHCO3(16.3g，0.19mol)密封在带有冷凝器的烧瓶中，并置于氩气气氛下。然后，通过用真空和Ar的循环吹扫在圆烧瓶中的DMF(600mL)若干次，然后加入PdCl2(dppf)(3.3g，4.5mmol)。该反应然后用Ar脱气15分钟。然后，将溶解在DMF中的PdCl2(dppf)的溶液经由注射器转移至包含底物和NaHCO3的烧瓶中。所得混合物经历真空和Ar的若干循环，然后加热至120℃过夜。在LCMS显示反应完成后，在真空下蒸发DMF。对粗材料进行缩短的柱色谱法(在PE中的40％EA)以去除大部分Pd种类(species)，然后通过制备型HPLC纯化以得到化合物U(2.1g，19.5％，经2个步骤)。
步骤11：向化合物U(2.1g，3.78mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。通过TLC监测该反应，当起始材料耗尽时，在真空下蒸发溶剂。然后将残余物溶解于EtOAc中，将有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物E1(1.7g，98.8％)。MS(ESI)m/z 456.2(M+H)+。
中间体S：在方案X中描述了化合物S的合成。
步骤1：向化合物S1(100g，0.323mol)在丙酮(2.0L)中的溶液中添加K2CO3(37g，0.34mol)。在添加后，逐滴添加MeI(32mL，0.97mol)，在室温下搅拌反应混合物72小时并通过TLC监测。该反应还未进行完全，因此向反应混合物中添加NaOH(0.1当量)。在2小时后，反应完成。过滤固体并去除溶剂。然后将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用H2O洗涤，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物S2(100g，95.4％)。
步骤2：向化合物S2(80g，确切地各40g x 2，以单独的两批运行，总计259mmol)的甲醇(1.5L，在两个***每一个中)溶液中顺序添加Ag2SO4(85g，272mmol，1/2添加到各烧瓶中)和I2(72g，283mmol，1/2添加到各烧瓶中)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过LCMS监测反应。当所有化合物S2耗尽时，然后添加10％(w/w)硫代硫酸钠溶液直到反应变为浅黄色。然后过滤固体并通过旋转蒸发而蒸发掉大部分甲醇。向各批中添加水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水层，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。针对所述两批合并粗材料，并且通过快速硅胶柱色谱法(25％然后35％然后40％在己烷中的乙酸乙酯)将它们一起纯化以得到化合物S3(97g，89％)。
步骤3：在氩气下将化合物S3(92g，确切地，在单独的两批中各运行46g，211mmol)溶解于无水DMSO(1.5L，每批添加1/2)中，并向溶液中添加双(频哪醇合)二硼(80.5g，317mmol，每批添加1/2)和KOAc(103g，1.05mol，每批添加1/2)。将此混合物用氩气脱气20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(4.6g，6mmol，每批添加1/2)。将该混合物用氩气脱气5次，然后将其保持在氩气下并加热至80℃持续3小时。TLC显示反应完成，将反应混合物冷却至室温并过滤。然后，将反应混合物溶解在EA中，并用H2O洗涤，用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。然后合并各批次并通过快速硅胶柱色谱法(3％在己烷中的乙酸乙酯，然后20％至25％在己烷中的乙酸乙酯)一起纯化以得到化合物S4(70g，76％)。
步骤4：将化合物S4(22g，50.6mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并用三氟乙酸(50mL)处理。在室温下搅拌该反应并通过HPLC监测该反应。当所有起始材料已经耗尽时，蒸发溶剂，添加DCM，并添加Na2CO3以中和TFA。过滤混合物，浓缩溶液。将DCM添加至浓缩的油中，将混合物在0℃下冷却1小时，此时过滤形成的固体沉淀物。浓缩滤液以得到化合物S。该材料在不经进一步纯化的情况下使用。
在方案XI和XII中描述了制备大环化合物的替代方法。
在钯催化下2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环与化合物Q的反应产生化合物V。LiOH对甲酯的水解产生化合物W。在此阶段引入促进大环化的另一个片段。例如，通过用EDC和HOBT处理用碱处理烯属氨基酸如化合物Z(例如其中Y＝O且X＝CH2)产生化合物AA。环化两个烯烃的使用说明了大环化策略的一个实例。使用第二代Grubbs催化剂对化合物AA的处理产生大环化合物AB。在氢气气氛下在金属催化例如10％Pd-C下还原双键，接着在酸性条件下去除Boc保护基团，这产生化合物AC。此方案用于检查不同大小的环大小，例如当X＝CH2且Y＝键时，形成较小的环，或者相反，较长的烯烃链用于形成较大的大环。
用受保护的氨基酸例如Fmoc-Lys(Boc)-OH和EDCI与HOBT处理化合物AC，接着用哌啶脱保护，以得到化合物AD。化合物AD与另一个片段例如化合物H1用EDCI与HOBT偶联以得到化合物AE。硼酸片段的引入通过使化合物AE与受保护的硼酸例如Boro-Ala-蒎烷二醇和HATU与DIPEA反应而实现，以得到化合物AF。利用TFA和Et3SiH去除Boc保护基团产生化合物AG。利用苯基硼酸去除硼保护基团得到化合物AH。
实施例1：化合物101的合成
化合物101A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(500mg，约0.5mmol))、Fmoc-β-Ala-OH(化合物101A，0.46g，1.5mmol)、DIPEA(0.26g，2.0mmol)制备化合物以得到化合物101A2。
化合物101C的合成：根据通用方法2由化合物H2(0.40g，1.5mmol)和化合物101A2(0.5mmol)制备化合物以得到化合物101C(110mg，65％)。
化合物101D的合成：向化合物101C(55mg，0.16mmol)的DMF(3mL)溶液中顺序添加EDCI(86mg，1.5mmol)、HOBt(61mg，1.5mmol)和DIPEA(58mg，1.5mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟，此时添加化合物G1(100mg，0.15mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到化合物101D(40mg，68％)。
化合物101的合成：向Ar下的化合物101D(80mg，0.081mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.5mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物101(40mg，47％产率)。MS(ESI)m/z 863.5(M+H)+。
实施例2：化合物102的合成
化合物102A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(0.5g，约0.5mmol)和Fmoc-Ala-OH(化合物102A，0.47g，1.5mmol)制备化合物以得到化合物102A2。
化合物102C的合成：根据通用方法2由化合物H1(0.25g，1.0mmol)和化合物102A2(0.5mmol)制备化合物以得到化合物102C(150mg，92％)。
化合物102D的合成：向化合物102C(60mg，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液中添加EDCI(91.7mg，0.48mmol)、HOBt(64.8mg，0.48mmol)和DIPEA(61.9mg，0.48mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟，此时加入化合物G(112mg，0.16mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并在真空下干燥以得到化合物102D(110mg，60％)。
化合物102的合成：向Ar下的化合物102D(110mg，0.11mmol)在EtSH(2mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.5mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将该混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物102(8mg，8.5％)。MS(ESI)m/z 849.4(M+H)+。
实施例3：化合物103的合成
化合物103A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(1.5g，约3mmol)、化合物103A(1.5g，4.5mmol)和DIPEA(0.6g，2.0mmol)制备化合物以得到化合物103A2。
化合物103C的合成：根据通用方法2由化合物H1(1.14g，4.5mmol)和化合物103A2(3mmol)制备化合物以得到化合物103C(900mg，88％)。
化合物103D的合成：用EDCI(380mg，0.2mmol)和HOBt(270mg，2mmol)处理化合物103C(508.5mg，1.5mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液，接着用DIPEA(260mg，2mmol)和化合物G1(683mg，1mmol)处理。所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物103D(900mg，90％)。
化合物103的合成：向Ar下的化合物103D(900mg，0.896mmol)在EtSH(30mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(22.4mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(5mL)处理，并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物103(450mg，58％)。MS(ESI)m/z 863.6(M+H)+。
实施例4：化合物104的合成
化合物104A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(0.5g，约0.5mmol)、化合物104A(0.33g，1.0mmol)和DIPEA(0.19g，1.5mmol)制备化合物以得到化合物104A2。
化合物104C的合成：根据通用方法2由化合物H1(0.25g，1.0mmol)和化合物104A2(1mmol)制备化合物以得到化合物104C(90mg，26％)。
化合物104D的合成：用EDCI(86mg，0.45mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)处理化合物104C(50mg，0.15mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIEA(58mg，0.45mmol)和化合物G1(110mg，0.16mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，并将所得滤饼用水洗涤，通过抽吸干燥以得到化合物104D(100mg，产率：78％)。MS(ESI)m/z 1005.5(M+H)+。
化合物104的合成：向Ar下的化合物104D(100mg，0.15mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.5mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到作为非对映体的混合物的化合物104(16.4mg，19％)。MS(ESI)m/z863.4(M+H)+。
实施例5：化合物105的合成
化合物105B1的合成：在0℃下向化合物101A2(0.4mmol)和DIPEA(0.52g，4mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物中添加105B(98mg，0.4mmol)。在20℃下搅拌混合物过夜。在LCMS显示反应完成后，过滤该混合物并用DMF(3x 30mL)和DCM(3x 30mL)洗涤滤饼以得到化合物105B1。
化合物105C的合成：用1％TFA/DCM(5mL)处理化合物105B1(0.4mmol)的混合物5分钟并过滤。重复该操作三次以确保该化合物从树脂上完全去除。用饱和NaHCO3溶液处理滤液直至pH＝7～8。水层添加柠檬酸直至pH＝3～4。用DCM(20mL x 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物105C(110mg，92％)。MS(ESI)m/z 300.2(M+H)+。
化合物105D的合成：用EDCI(61.4mg，0.32mmol)和HOBt(43.2mg，0.32mmol)处理化合物105C(50mg，0.167mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIPEA(41mg，0.32mmol)和化合物G1(114mg，0.167mmol)处理。所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物105D(80mg，50％)。
化合物105的合成：在Ar下向化合物105D(80mg，0.083mmol)在EtSH(5mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2mL)。加热该混合物至50℃持续4小时。在ELSD显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(2mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物105(21mg，31％)。MS(ESI)m/z 823.7(M+H)+。
实施例6：化合物106的合成
化合物106A1的合成：在0℃下向化合物106A(0.5g，4.85mmol)和NaHCO3(1g，9.7mmol)在5mL 1,4-二氧杂环己烷和0.5mL水中的混合物中逐滴添加Fmoc-Cl(2g，4.85mmol)在5mL 1,4-二氧杂环己烷中的溶液。让该混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。用EA(5mL x 3)萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。去除溶剂以得到化合物106A1(0.6g，产率38％)。
化合物106A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(0.5g，约0.5mmol)和化合物106A1(0.33g，1.0mmol)制备化合物以得到化合物106A2。
化合物106C的合成：根据通用方法2由化合物H1(0.25g，1.0mmol)和化合物106A2(1mmol)制备化合物以得到化合物106C(50mg，29％)。
化合物106D的合成：用EDCI(86mg，0.45mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)处理化合物106C(50mg，0.15mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIPEA(58mg，0.45mmol)和化合物G1(100mg，0.15mmol)处理。在室温下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到化合物106D(110mg，74.3％)。
化合物106的合成：向Ar下的化合物106D(110mg，0.11mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.5mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物以得到作为在β-丙氨酸甲基处的非对映体混合物的化合物106。MS(ESI)m/z 864.4(M+H)+。
实施例7：化合物107的合成
化合物107A的合成：在50℃下搅拌(S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸(200mg，0.99mmol)在HCl/MeOH(20mL)中的溶液2小时。在NMR显示反应完成后，在减压下去除溶剂以得到化合物107A(150mg，产率：99.5％)。
化合物107B的合成：用HATU(300mg，0.79mmol)、DIPEA(204mg，1.58mmol)和化合物107A(150mg，0.79mmol)处理化合物H1(201mg，0.79mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。在20℃下搅拌所得溶液过夜直至通过LC-MS检测不到起始材料。用水稀释该混合物。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物107B(70mg，25％)。
化合物107C的合成：向化合物107B(70mg，0.198mmol)的THF(2mL)溶液中添加LiOH.H2O(9.1mg，0.218mmol)的水(2mL)溶液。在50℃下搅拌反应混合物2小时。在TLC显示反应完成后，蒸发溶剂。用柠檬酸将残余物调节至pH＝3～4。用EA(5mL x 3)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂以得到化合物107C(67mg，99.7％)。MS(ESI)m/z 340.1(M+H)+。
化合物107D的合成：用EDCI(45.6mg，0.238mmol)和HOBt(32.1mg，0.238mmol)处理化合物107C(67mg，0.198mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIPEA(30.7mg，0.238mmol)和化合物G1(135.2mg，0.198mmol)处理。所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，所得滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物107D(110mg，55.6％)。
化合物107的合成：在Ar下向化合物107D(110mg，0.11mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.7mL)。将混合物加热至50℃持续4小时。在ELSD显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(2mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物107(34.5mg，36.5％)。MS(ESI)m/z 863.7(M+H)+。
实施例8：化合物108的合成
化合物108A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(0.5g，约0.5mmol))、化合物108A(0.3g，1.0mmol)和DIPEA(0.13g，1.0mmol)制备化合物以得到化合物108A2。
化合物108C的合成：根据通用方法2由化合物H1(0.25g，1.0mmol)和化合物108A2(0.5mmol)制备化合物以得到化合物108C(0.12g，77％)。MS(ESI)m/z 312.1(M+H)+。
化合物108D的合成：用EDCI(61.4mg，0.32mmol)和HOBt(43mg，0.16mmol)处理化合物108C(50mg，0.16mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIPEA(41mg，0.32mmol)和化合物G1(110mg，0.16mmol)处理。在20℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物181D(75mg，48％)。
化合物108的合成：向Ar下的化合物108D(75mg，0.0.077mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(2mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物108(6.8mg，15％)。MS(ESI)m/z 835.5(M+H)+。
实施例9：化合物109的合成
化合物109C的合成：在回流下加热化合物H1(200mg，0.79mmol)的SOCl2(5mL)溶液，直至TLC显示反应完成。在蒸发溶剂后，将残余物溶解在5mL无水DCM中并逐滴添加至化合物109A(160mg，0.79mmol)和Et3N(160mg，1.58mmol)在2mL无水DCM中的混合物中。在LC-MS显示反应完成后，去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物109C(24mg，6.9％)。MS(ESI)m/z 385.1(M–t-Bu+H)+。
化合物109D的合成：用EDCI(21mg，0.11mmol)和HOBt(15mg，0.11mmol)处理化合物109C(24mg，0.055mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIEA(14.2mg，0.11mmol)和化合物G1(37.5mg，0.055mmol)处理。在室温下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到化合物109D(35mg，58％)。
化合物109的合成：向Ar下的化合物109D(30mg，0.03mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(0.75mL)。然后密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物109(8.5mg，31％)。MS(ESI)m/z 864.4(M+H)+。
实施例10：化合物110的合成
化合物110D的合成：向化合物H1(30mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中添加EDCI(57.3mg，0.3mmol)、HOBt(40.5mg，0.3mmol)和DIPEA(38.7mg，0.3mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟，此时添加化合物G1(70mg，0.11mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过真空干燥以得到化合物110D(70mg，74％)。
化合物110的合成：向Ar下的化合物110D(70mg，0.076mmol)在EtSH(3mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.1mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物110(35mg，59％)。
实施例11：化合物111的合成
化合物111D的合成：在0℃下向化合物G1(800mg，1.17mmol)和DIPEA(302mg，2.34mmol)在DCM中的混合物中逐滴添加化合物111A(288mg，1.17mmol)的DCM(5mL)溶液。在室温下搅拌该混合物过夜。在LC-MS显示反应完成后，用水稀释该混合物。过滤沉淀物并用CH3CN和水洗涤滤饼。干燥固体以得到化合物111D(700mg，67％)。MS(ESI)m/z 894.5(M+H)+。
化合物111的合成：在Ar下向化合物111D(700mg，0.78mmol)在EtSH(30mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(20mL)。将混合物加热至50℃持续4小时。在ELSD显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(20mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物111(400mg，68％)。MS(ESI)m/z 752.4(M+H)+。
实施例12：化合物112的合成
化合物112C的合成：根据通用方法2由化合物H1(0.2g，0.8mmol)和化合物101A2(0.4mmol)制备化合物以得到化合物112C(80，自氯三苯甲基树脂的产率为62％)。
化合物112D的合成：用EDCI(83mg，0.43mmol)和HOBt(58mg，0.43mmol)处理化合物112C(70mg，0.215mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIEA(14.2mg，0.43mmol)和化合物E1(147mg，0.323mmol)处理。在20℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物112D(65mg，40％)。
化合物112的合成：向Ar下的化合物112D(65mg，0.085mmol)在EtSH(4mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(0.75mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物112(12.2mg，20％)。MS(ESI)m/z 721.3(M+H)+。
实施例13：化合物113的合成
化合物113A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(0.5g，约0.5mmol)和Fmoc-L-ORN-(BOC)-OH(化合物113A，0.62g，2.0mmol)制备化合物以得到化合物113A2。
化合物113C的合成：根据通用方法3由Fmoc-β-ALA-OH(化合物113B，0.23g，0.75mmol)、化合物113A2(0.5mmol)和化合物H1(0.75mmol)制备化合物以得到化合物113C(120mg，43％)。MS(ESI)m/z 554.3(M+H)+。
化合物113D的合成：向化合物113C(70mg，0.13mmol)的DMF(5mL)溶液中添加EDCI(66mg，0.345mmol)、HOBt(46.6mg，0.345mmol)、DIPEA(44.5mg，0.345mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟，加入化合物E1(52.4mg，0.115mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过冻干干燥以得到化合物113D(50mg，44％)。MS(ESI)m/z 991.7(M+H)+。
化合物113的合成：向Ar下的化合物113D(40mg，0.04mmol)在EtSH(3mL)中的混合物中添加AlBr3的CH2Br2溶液(1.0M，1mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物113(4mg，12％)。MS(ESI)m/z 849.7(M+H)+。
实施例14：化合物114和化合物115的合成
化合物114B的合成：用EDCI(576mg，3.00mmol)和HOBt(405mg，3.00mmol)处理化合物114A(386mg，1.10mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIPEA(387mg，3.00mmol)和化合物E1(455mg，1.00mmol)处理。在20℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将滤饼用水洗涤并在真空下干燥以得到化合物114B(400mg，51％)。
化合物114C的合成：在25℃下在H2下搅拌化合物114B(400mg，0.507mmol)和10％Pd/C(0.50g)在EtOH(15mL)中的悬浮液(50psi)过夜。在LC-MS显示反应完成后，过滤混合物并蒸发滤液以得到残余物，该残余物通过用水和PE洗涤纯化以得到化合物114C(220mg，66％)。
化合物114D的合成：用EDCI(45.3mg，0.236mmol)和HOBt(31.9mg，0.236mmol)处理化合物114C(40.0mg，0.119mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIPEA(30.4mg，0.236mmol)和化合物176C1(77.0mg，0.118mmol)处理。在20℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过真空干燥以得到化合物114D(80mg，69％)。
化合物114和115的合成：在Ar下向化合物114D(80mg，0.0819mmol)在EtSH(5mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的1.0M AlBr3(2.00mL)。将该混合物加热至50℃持续4小时。在ELSD显示反应完成后，将该混合物冷却至室温，用MeOH(2mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物114(峰1，6.2mg，9％)和化合物115(峰2，9.1mg，13％)。该峰对应于在b-丙氨酸甲基基团处的非对映体。化合物114：MS(ESI)m/z 835.3(M+H)+；tR2.30min(Venusil C18，4.6x 50mm，5微米，30％-90％AcCN/H2O)。化合物115：MS(ESI)m/z835.3(M+H)+；tR 2.36min(Venusil C18，4.6x 50mm，5微米，30％-90％AcCN/H2O)。
实施例15：化合物116的合成
化合物116D的合成：向化合物H1(31mg，0.12mmol)的DMF(3mL)溶液中添加EDCI(63mg，0.33mmol)、HOBt(44.6mg，0.33mmol)、DIPEA(42.6mg，0.33mmol)。在室温下搅拌该溶液30分钟，然后添加化合物E1(50mg，0.11mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将滤饼用水洗涤并通过真空干燥以得到化合物116D(45mg，59％)。MS(ESI)m/z692.4(M+H)+。
化合物116的合成：向Ar下的化合物116D(45mg，0.076mmol)在EtSH(3mL)中的混合物中添加AlBr3的CH2Br2溶液(1.0M，1.6mL)。密封反应小瓶并加热至50℃持续4小时。在LC-MS显示反应完成后，将混合物冷却至室温，用MeOH(0.5mL)处理并去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到化合物116(20mg，47％)。MS(ESI)m/z 650.8(M+H)+。
实施例16：化合物117的合成
化合物117C的合成：根据通用方法3由化合物101A2(0.40mmol)、Fmoc-LYS-(BOC)-OH(化合物117B，0.37g，0.80mmol)和化合物H1(203mg，0.80mmol)制备化合物。
化合物117D的合成：用EDCI(43.9mg，0.230mmol)和HOBt(31.1mg，0.230mmol)处理化合物117C(70.0mg，0.127mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液，接着用DIEA(29.7mg，0.230mmol)和化合物E1(52.5mg，0.115mmol)处理。在20℃下搅拌所得溶液过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到化合物117D(65.0mg，产率：56.9％)。
化合物117的合成：根据通用方法7由化合物117D(65mg，0.06mmol)制备化合物以得到化合物117(14mg，25％)。MS(ESI)m/z 849.4(M+H)+。
实施例17：化合物118的合成
化合物118的合成：向化合物111(50mg，67umol)在DCM(1.2mL)和DMF(0.3mL)中的溶液中添加BoroGly-(+)-蒎烷二醇HCl(49mg，3当量)、HOBt(31mg，3当量)和DIPEA(35uL，3当量)。然后将溶液冷却至0℃，然后添加EDC HCl(38mg，3当量)。在10分钟后，LCMS显示三种产物，其中主要产物对应于所需质量。然后向反应中添加10％柠檬酸和DCM，用DCM萃取水层3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。然后将粗粉溶解在二***(2mL)和水(2mL)中，用苯基硼酸(3.0当量)处理并剧烈搅拌4小时。然后分离水层并通过HPLC纯化以得到化合物118(4.7mg，9％产率)。(C42H65BN6O9)的MS(ESI)：m/z 809(M+H)+。
实施例18：化合物119的合成
化合物119的合成：向化合物111(37mg，48umol)在DCM(1.2mL)和DMF(0.3mL)中的溶液中添加(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(32mg，3当量)、HOBt(22mg，3当量)和DIPEA(25uL，3当量)。然后将该溶液冷却至0℃，并添加EDC HCl(28mg，3当量)。在10分钟后，LCMS显示三种产物，其中主要产物对应于所需质量。然后向反应中添加10％柠檬酸和DCM，在水层中发现产物，因此分离此层并冻干。然后将粗粉溶解在二***(3mL)和水(3mL)中，用苯基硼酸(3.0当量)处理并剧烈搅拌2小时。然后分离水层并通过HPLC纯化以得到化合物119(3mg，8％产率)。(C42H65BN6O9)的MS(ESI)：m/z 823(M+H)+。
实施例19：化合物120的合成
化合物120的合成：向化合物103(50mg，38umol)在DCM(1.2mL)和DMF(0.3mL)中的溶液中添加(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(38mg，3当量)、HOBt(27mg，3当量)和DIPEA(31uL，3当量)。然后将溶液冷却至0℃，并添加EDC HCl(33mg，3当量)。在10分钟后，LCMS显示三种产物，其中主要产物对应于所需质量。然后向反应添加10％柠檬酸和DCM，在水层中发现产物，因此分离此层并冻干。通过HPLC纯化粗粉以得到化合物120(2.5mg，4％)。MS(ESI)m/z 1068.41(M+H)+。
实施例20：化合物121的制备
向化合物110(250mg，0.322mmol)和Na2SO4(68.3mg，0.644mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中添加Boc2O(84.2mg，0.386mmol)。在15℃下搅拌反应24小时直至TLC分析显示反应完成。将混合物浓缩并在DCM和水之间分配。用DCM(10ml x 2)萃取水层2次。将有机层干燥、过滤并浓缩以得到呈米色固体的化合物121A(200mg，70.9％)。
在-5℃下向化合物121A(80mg，0.091mmol)、HATU(69.3mg，0.182mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(35.4mg，0.137mmol)在DCM(2.4mL)和DMF(0.8mL)中的混合物中添加DIPEA(35mg，0.27mmol)。在-5℃下搅拌反应30分钟。在LCMS显示反应完成后，将混合物浓缩成固体。制备型HPLC纯化得到化合物121B(20.0mg，20.3％)。
在16℃下搅拌化合物121B(20.0mg，0.0185mmol)在TFA:DCM:TES(50:45:5)(1.0mL)中的溶液1小时。蒸发溶剂以得到固体。制备型HPLC纯化得到化合物121(5.5mg，30％)。MS(ESI)m/z 982.8(M)+。
实施例21：化合物122的制备
化合物122以类似于化合物112的方式由化合物G1和辛酸制备。化合物122的数据：MS(ESI)m/z 739.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD),ppmδ:0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.3(s,9H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.40-1.75(m,7H),1.78-1.90(m,2H),2.15(t,J＝8.0Hz,1H),2.38-2.51(m,2H),2.87(s,3H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),3.08-3.13(m,1H),3.35-3.50(m,3H),6.41(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-7.02(m,2H)7.08-7.14(m,2H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.89(d,J＝7.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z 739.2(M+H)+。tR2.24min(10％AcCN/H2O,0.3min；10％–80％AcCN/H2O,5min；1mL/min Luna C18,2x 50mm)。
实施例22：化合物123的制备
向化合物122(74mg，0.1mmol)在丙酮-H2O(1:1，1mL)中的溶液中添加1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)、(Boc)2O(0.115mL，0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。在真空下去除丙酮，并用H2O(2mL)稀释反应混合物。用1M HCl酸化该混合物，将所得白色沉淀物过滤并干燥以得到92mg(89％)，其中双酚的任一种是Boc保护的或在两个位置处Boc保护的，以得到化合物123A。(C48H70N6O13)的MS(ESI)：m/z 939(M+H)+。
向冰浴中0℃下的化合物123A(47mg，0.05mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(19μL，0.15mmol)，接着在N2气氛下添加N-甲基吗啉(27μL，0.25mmol)。搅拌该反应混合物30分钟。在起始材料耗尽后(通过TLC监测)，添加在THF(1.0mL)中的(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(15.4mg，0.06mmol)，并搅拌反应混合物1小时。在反应完成后(通过LCMS监测)，用饱和NH4Cl溶液(1.0mL)猝灭反应混合物。反应混合物用盐水(2mL)稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤合并的有机层。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下去除溶剂。(C60H90BN7O14)的MS(ESI)：m/z 1166(M+Na)+。
将所得固体溶解于二氧杂环己烷(1.0mL)中，并在0℃下添加在二氧杂环己烷(1.0mL)中的4M HCl。搅拌反应混合物约1小时，同时通过HPLC监测反应的完成。在反应完成后，在真空下去除溶剂，并通过制备型HPLC使用包含0.05％TFA的乙腈-水作为移动相纯化残余物以得到化合物123。(C50H74BN7O10)的MS(ESI)：m/z 944(M+H)+。
实施例23：化合物124的制备
化合物124以类似于化合物101的方式由化合物G1和辛酸制备。化合物124的数据：MS(ESI)m/z 668.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)ppmδ:0.89(t,J＝6.8Hz,3H),0.91-1.31(m,8H),1.37(d,J＝6.8Hz,1H),1.55-1.58(m,4H),1.65-1.75(m,4H),1.80-1.90(m,1H),2.05-2.45(m,2H),2.89(s,3H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.05-3.15(m,1H),3.35-3.45(m,1H),6.5(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.00(m,2H)7.01-7.10(m,2H),8.73(d,J＝9.2Hz,1H),8.97(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例24：化合物125的制备
将化合物124(67mg，0.1mmol)溶解于丙酮-H2O(1:1，1mL)和1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)中，并且添加(Boc)2O(0.115mL，0.5mmol)，在室温下搅拌反应混合物2天。在真空下去除丙酮并用H2O(2mL)稀释反应混合物。用1M HCl酸化该混合物，将所得白色沉淀物过滤并干燥以得到60mg(69％)作为三和双boc保护的化合物125A的30:70混合物。三-boc产物(C50H73N5O14)的MS(ESI)：m/z 968(M+H)+；双-boc产物(C45H65N5O12)的MS(ESI)：m/z 868(M+H)+。
如在实施例22中所述由化合物125A分两步制备化合物125。步骤1—使用在无水THF(1mL)中的化合物125A(44mg，0.05mmol)、氯甲酸异丁酯(13μL，0.10mmol)、N-甲基吗啉(27μL，0.25mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(29.4mg，0.11mmol)偶联。三-boc产物(C62H93BN6O15)的MS(ESI)：m/z 1173(M+H)+，双-boc产物(C57H85BN6O13)的MS(ESI)：m/z 1073(M+H)+。步骤2—使用在二氧杂环己烷中的4M HCl脱保护以得到化合物125。(C47H69BN6O9)的MS(ESI)：m/z 873(M+H)+。
实施例25：化合物126的制备
如在实施例22中所述由化合物125A分两步制备化合物126。步骤1—使用在无水THF(1mL)中的化合物125A(18mg，0.02mmol)、氯甲酸异丁酯(5.2μL，0.04mmol)、N-甲基吗啉(11μL，0.1mmol)和BoroGly-(+)-蒎烷二醇HCl(11mg，0.044mmol)偶联。三boc产物(C61H91BN6O15)的MS(ESI)：m/z 1159(M+H)+，双boc产物(C56H83BN6O13)的MS(ESI)：m/z 1059(M+H)+。步骤2—使用在二氧杂环己烷中的4M HCl脱保护以得到化合物126。(C46H67BN6O9)的MS(ESI)：m/z 859(M+H)+。
实施例26：化合物127的制备
在0℃下将DIPEA(226.8mg，1.75mmol)和化合物H3(204.1mg，0.87mmol)添加到化合物G1(400mg，0.58mmol)的DMF(5mL)溶液中。在化合物在室温下保持10分钟后，添加HATU(445mg，1.17mmol)。在混合物在室温下搅拌16小时后，将其倒入水(40mL)中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。通过二氧化硅色谱法(DCM/MeOH＝60/1)纯化粗产物以得到呈白色固体的化合物127A(500mg，96％)。
在0℃下向化合物127A(500mg，0.556mmol)的THF(10mL)溶液中添加LiOH水溶液(0.2M，6mL)。在0℃下搅拌反应0.5小时，添加饱和NH4Cl溶液直至pH达到小于7。该混合物用DCM(30mL x 3)萃取，用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物127B(480mg，产率96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.85(m,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,2H),1.21(s,1H),1.29-1.35(m,9H),1.39(d,J＝6.4Hz,2H),1.73(m,3H),2.76(s,2H),2.87-3.01(m,3H),3.30(d,J＝10Hz,2H),3.57(t,J＝6.4Hz,1H),3.65-3.79(m,6H),4.41(brs,1H),4.59-4.67(m,1H),4.60-4.70(m,1H),4.78(d,J＝6.80Hz,1H),6.28(s,1H),6.63-6.79(m,3H),6.90(d,J＝8.60Hz,1H),7.00-7.13(m,3H),7.53(d,J＝8.4,2H),7.74-7.79(m,4H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),8.38(m,1H),8.69(d,J＝7.60Hz,1H)。
向0℃下的化合物127B(500mg，565umol)的EtSH(5mL)溶液中添加AlBr3的二溴甲烷溶液(1M，5.65mL，5.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时后，在真空下去除溶剂。将残余物溶解于DCM(2mL)中，在0℃下用MeOH(0.5mL)猝灭，并减压浓缩该混合物。通过制备型HPLC(Luna C18，AcCN/水加HCOOH)纯化残余物以得到(250mg，58.5％)的化合物127。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.15(m,3H),1.55-1.57(m,1H),2.64-2.76(m,5H),3.23-3.36(m,2H),4.74-4.83(m,1H),6.24(s,1H),6.53-6.57(m,1H),6.58-6.78(m,1H),6.83-6.92(m,3H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.78(m,4H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H 2H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝7.2Hz,1H)。MS(ESI):756.1(M+H)+。
实施例27：化合物128的制备
在0℃下将DIPEA(284mg，2.2mmol)和化合物E1(500mg，1.1mmol)的混合物添加到Nα-Fmoc-Nγ-Boc-L-2,4-二氨基丁酸(580mg，1.1mmol)的DMF(10mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物10分钟后，添加EDCI(420mg，2.2mmol)和HOBt(297mg，2.2mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜后，用水将其稀释。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并通过冻干干燥。通过二氧化硅柱纯化粗产物以得到呈黄色固体的化合物128A(870mg，90.2％)。
在室温下搅拌化合物128A(870mg，1.0mmol)在DCM(15mL)和哌啶(425mg)中的混合物2小时。将反应混合物用H2O(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过二氧化硅柱纯化以得到化合物128B(600mg，91.6％)。
在0℃下在室温下将DIPEA(158mg，1.22mmol)和化合物128B(400mg，0.61mmol)添加到化合物H3(213mg，0.92mmol)的DMF(20mL)溶液中。在10分钟后，添加HATU(350mg，0.92mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空中干燥。通过二氧化硅柱纯化粗产物以得到呈白色固体的化合物128C(400mg，75.4％)。
在0℃下在N2下向化合物128C(200mg，0.23mmol)在EtSH(1mL)中的混合物中添加在CH2Br2中的AlBr3(1.0M，4mL，20当量)。将混合物升温至室温过夜。去除溶剂并将残余物溶解在DCM(10mL)中，并在0℃下用几滴异丙醇猝灭。通过二氧化硅柱去除无机盐，并通过制备型HPLC(含有0.1％HCOOH的AcCN/H2O)纯化粗产物，以得到化合物128(12.1mg，9.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.83(d,J＝7.09Hz,1H),8.63-8.52(d,J＝8.80Hz,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.05-7.94(d,J＝7.83Hz,2H),7.83-7.70(m,5H),7.56-7.47(d,J＝8.07Hz,2H),6.93-6.84(m,4H),6.75-6.67(d,J＝7.83Hz,1H),6.64-6.56(d,J＝7.83Hz,1H),6.21(s,1H),4.94(s,1H),4.81-4.70(m,1H),4.35(s,1H),3.22-3.12(d,J＝15.41Hz,3H),2.92-2.83(d,J＝6.85Hz,2H),2.71(s,3H),1.20(s,1H),1.17-1.09(d,J＝6.11Hz,3H)；MS(ESI):728.2(M+H)+。
实施例28：化合物129的制备
如实施例22所述，使用化合物123A(19mg，0.02mmol)在无水THF(1mL)中的溶液、氯甲酸异丁酯(7.0μL，0.05mmol)、N-甲基吗啉(10μL，0.1mmol)和(S)-2-氨基丙酰胺(8mg，0.06mmol)进行化合物123A与(S)-2-氨基丙酰胺的偶联，以得到作为双-boc和三-boc产物的混合物的固体。三-boc产物(C56H84N8O15)的MS(ESI)：m/z 1109(M+H)+，双-boc产物(C51H76N8O13)的MS(ESI)：m/z 1009(M+H)+。
将所得固体溶解在TFA和DCM的1:4混合物(2mL)中并将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后(通过LCMS监测)，在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC使用含有0.05％TFA的H2O和乙腈作为移动相纯化残余物以得到化合物129。化合物129的数据：(C41H60N8O9)的MS(ESI)：m/z 809(M+H)+。
实施例29：化合物130的制备
向化合物123A(19mg，0.02mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(12.0mg，0.03mmol)和DIPEA(10μL，0.06mmol)，接着添加固体NH4Cl(10mg，0.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中添加碎冰，通过过滤收集所得白色固体并干燥。在1:4TFA-DCM(2.0mL)中溶解该固体，并在0℃至室温下搅拌混合物2小时并去除溶剂。通过制备型HPLC使用包含0.05％TFA的乙腈-水作为移动相纯化残余物以得到化合物130。(C38H55N7O8)的MS(ESI)：m/z 738(M+H)+。
实施例30：化合物131的制备
将(S)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(214mg，1.0mmol)在TFA-DCM(1:4，2.0mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后(通过TLC监测)，在高真空下去除溶剂以得到化合物131A。将残余物溶解在DCM(2mL)和DIPEA(0.42mL，2.5mmol)中，添加EDCI(230mg，1.2mmol)，接着添加(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(208mg，1.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在反应完成后(通过TLC监测)，添加水并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法使用乙酸乙酯/己烷纯化残余物以得到170mg(60％)的油性材料。(C13H23N3O4)的MS(ESI)：m/z 186(M–Boc+H)+。将所得油性材料溶解于TFA-DCM(1:4，2.0mL)中，并在室温下将混合物搅拌3小时。在反应完成后(通过TLC监测)，在高真空下去除溶剂以得到化合物131B。
依照实施例22中描述的程序，用氯甲酸异丁酯(4.0μL，0.03mmol)、N-甲基吗啉(10μL，0.1mmol)和化合物131B(15mg，0.05mmol)处理化合物123A(19mg，0.02mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，以得到作为双-boc和三-boc产物的混合物的固体。三boc产物(C61H91N9O16)的MS(ESI)：m/z 1206(M+H)+，双boc产物(C56H83N9O14)的MS(ESI)：m/z 1106(M+H)+。
依照实施例28中所述的程序使用在DCM中的TFA去除所得固体的boc保护基团以得到化合物131。(C46H67N9O10)的MS(ESI)：m/z 906(M+H)+。
实施例31：化合物132的制备
向化合物127(500mg，0.5mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中添加1M NaOH(10mL，10mmol)和(Boc)2O(1.2mL，5mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下去除二氧杂环己烷并用1M HCl酸化混合物。干燥所得白色糊状材料以得到化合物132C(507mg，96％)。(C55H66ClN5O14)的MS(ESI)：m/z 1056(M+H)+。
如在实施例28中所述由化合物132C分两步制备化合物132。步骤1—使用在无水THF(1mL)中的化合物132C(22mg，0.02mmol)、氯甲酸异丁酯(4.0μL，0.03mmol)、N-甲基吗啉(11μL，0.1mmol)和化合物131B(15mg，0.05mmol)偶联以得到固体。(C63H79ClN8O15)的MS(ESI)：m/z 1223(M+H)+。步骤2—使用在DCM中的TFA脱保护以得到化合物132。化合物321的数据：(C48H55ClN8O9)的MS(ESI)：m/z 923(M+H)+。
实施例32：化合物133的制备
依照实施例22中所述的程序，向化合物132C(64mg，0.06mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(12μL，0.09mmol)、N-甲基吗啉(33μL，0.3mmol)、3-氨基-2-羟基-N-甲基丁酰胺(K4)(28mg，0.12mmol)以得到化合物133A。(C60H76ClN7O15)的MS(ESI)：m/z1170(M+H，宽HPLC峰)+。
向化合物133A(70mg，0.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin-Periodinane)(127mg，0.3mmol)。在室温下搅拌所得非均质反应混合物2小时。在反应完成后(通过LCMS监测)，反应混合物通过硅藻土(celite)垫过滤，并用DCM洗涤该硅藻土床。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液。经无水Na2SO4干燥有机层，并在真空下去除溶剂。通过快速色谱法使用100％DCM至20％MeOH/DCM纯化残余物以得到40mg(57％)呈白色固体的所需产物。(C60H74ClN7O15)的MS(ESI)：m/z 1168(M+H)+，两个峰，在酮酰胺的α-Me处的1:1混合物。
依照实施例28中所述的程序，通过使用在DCM中的TFA去除Boc保护基团制备化合物133。(C45H50ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 886(M+H2O+H)+，两个峰，在酮酰胺的α-Me处的1:1混合物。
实施例33：化合物134的制备
依照在实施例28中描述的程序，向化合物132C(53mg，0.05mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(10μL，0.075mmol)、N-甲基吗啉(30μL，0.25mmol)和L-丙氨醇(8mg，0.1mmol)，以得到化合物134A。(C58H73ClN6O14)的MS(ESI)：m/z 1113(M+H)+。
将化合物134A(55mg，0.05mmol)溶解于DCM(5mL)中，并添加戴斯-马丁氧化剂(106mg，0.25mmol)。在室温下搅拌所得非均质反应混合物2小时。在反应完成后(通过LCMS监测)，反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用DCM洗涤该硅藻土床。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液。经无水Na2SO4干燥有机层，并在真空下去除溶剂。通过快速色谱法使用100％DCM至20％MeOH/DCM纯化残余物以得到40mg(57％)呈白色固体的所需产物。(C58H72ClN6O14)的MS(ESI)：m/z 1111(M+H)+。
依照实施例28中所述的程序，通过使用在DCM中的TFA去除Boc保护基团制备化合物134。化合物134的数据：(C43H47ClN6O8)的MS(ESI)：m/z 829(M+H2O+H)+。
实施例34：化合物135的制备
如在实施例22中所述，由化合物132C(53mg，0.05mmol)在无水THF(2mL)中的溶液、氯甲酸异丁酯(10μL，0.075mmol)、N-甲基吗啉(30μL，0.25mmol)和氨基乙醛二甲基缩醛(11mg，0.1mmol)制备化合物135A。(C59H75ClN6O15)的MS(ESI)：m/z 1142(M+H)+。
通过使用在DCM中的TFA去除Boc保护基团由化合物135A制备化合物135，并且如在实施例28中所述在真空下去除溶剂。将残余物溶解在TFA-H2O-CH3CN的1:1:1混合物(2mL)中并搅拌1小时以去除缩醛保护基团。使用含有0.05％TFA的乙腈-水作为移动相通过制备型HPLC纯化材料以得到化合物135。(C41H43ClN6O8)的MS(ESI)：m/z 815(M+H2O+H)+。
实施例35：化合物136的制备
在0℃下向Boc-L-脯氨酸(4.0g，18.58mmol)和盐酸甲胺(1.88g，27.88mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加DIPEA(7.21g，55.75mmol)、HOBt(5.02g，37.17mmol)和EDCI(7.12g，37.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩。残余物通过硅胶柱(在石油醚中的25-50％EtOAc)纯化以得到呈白色固体的化合物136A(3.0g，71.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.23(m,1H),3.40(m,2H),2.78(d,J＝4.0Hz,3H),2.33(m,1H),1.85(m,3H),1.43(s,9H)。
在0℃下将化合物136A(3.0g，13.14mmol)在HCl/EtOAc(20mL)中的溶液搅拌3小时。去除溶剂，化合物136B不经进一步纯化而直接使用(2.16g，100％)。
在0℃下向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.5g，13.21mmol)和化合物136B(2.18g，13.21mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(2.56g，19.82mmol)，然后是HOBt(2.68g，19.82mmol)和EDCI(3.80g，19.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后倒入水(50mL)中并用DCM(100mL x 3)萃取。合并的DCM层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(在DCM中的3-5％MeOH)纯化残余物以得到呈白色固体的化合物136C(2.8g，70.8％)。MS(ESI):m/z 321.9(M+Na)+。
在0℃下将化合物136C(500mg，1.67mmol)在HCl/EtOAc(20mL)中的溶液搅拌3小时。去除溶剂，且残余物，即化合物136D(394mg，100％)，不经进一步纯化而直接使用。
在0℃下向化合物127B(0.25g，0.283mmol)和化合物136D(0.2g，0.848mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加DIPEA(0.11g，0.848mmol)，然后是HOBt(76.4mg，0.565mmol)和EDCI(108.3mg，0.565mmol)。在室温下搅拌反应混合物14小时，然后倒入水(40mL)中。通过过滤收集固体并用水(10mL x 3)洗涤。将固体用DCM(50mL)溶解，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶柱(在DCM中的3-5％MeOH)纯化，得到呈白色固体的化合物136E(0.22g，73.0％)。MS(ESI):m/z 1087.7(M+Na)+。
向0℃下的化合物136E(0.21g，0.197mol)的EtSH(3mL)溶液中添加AlBr3的二溴甲烷溶液(1M，1.97mL，1.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物10小时并去除溶剂。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并在0℃下用MeOH(0.5mL)猝灭。在真空中去除溶剂，并且通过制备型HPLC(以甲酸作为添加剂)纯化残余物以得到呈白色固体的化合物136(84mg，45.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.49(m,4H),6.96(d,J＝6.0Hz,1H),6.73-6.93(m,6H),4.98-5.01(m,3H),4.80(m,4H),4.63-4.65(m,1H),4.35-4.38(m,1H),3.74-3.77(m,1H),3.63-3.66(m,1H),2.94-3.12(m,7H),2.71(s,3H),1.189-1.98(m,6H),1.71-1.72(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI):m/z937.3(M+H)+。
实施例36：化合物137的制备
向Boc-L-丙氨酸(2.32g，12.26mmol)的DCM(20mL)溶液中添加盐酸二甲胺(2g，24.5mmol)和DIPEA(3.1g，24.53mmol)。该溶液在0℃下保持10分钟，然后添加HOBt(3.31g，24.5mmol)和EDCI(4.6g，24.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌10小时，然后倒入水(40mL)中并用DCM(100mL x 3)萃取。将萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱(在石油醚中的10-20％EtOAc)纯化残余物以得到呈无色油状物的Boc-L-丙氨酸N,N-二甲基酰胺(1.1g，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),5.51(brs,1H),4.56–4.63(m,1H),3.03(s,3H),2.93(s,3H),1.39(s,9H),1.26(d,J＝6.8,3H)。
在0℃下向Boc-L-丙氨酸N,N-二甲基酰胺(250mg，1.1mmol)的EtOAc(1mL)溶液中添加HCl/EtOAc(4M，3mL)。该溶液在室温下保持30分钟，然后减压浓缩以得到呈白色固体的L-丙氨酸N,N-二甲基酰胺盐酸盐(176mg，100％)。
将DIPEA(84mg，0.672mmol)和L-丙氨酸N,N-二甲基酰胺盐酸盐(130mg，1.15mmol)加入到化合物127B(200mg，0.188mmol)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液中。该混合物在0℃下保持10分钟，并加入HOBt(88mg，0.672mmol)和EDCI(128mg，0.672mmol)。在室温下搅拌该混合物6小时后，将其倒入水(10mL)中。通过过滤收集固体并用水(3mL x 2)洗涤。该固体溶解于DCM(30mL)中，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到化合物137A(200mg，90％)。MS(ESI):m/z981.6(M+H)+。
向化合物137A(200mg，0.203mmol)的EtSH(3mL)溶液中添加AlBr3(1M，3.05mL，3.05mmol)。该溶液在0℃下保持10分钟，然后在室温下保持16小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(以甲酸作为添加剂)纯化残余物以得到呈白色固体的化合物137(70mg，40％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.44-7.38(m,4H),6.97(d,J＝8Hz,1H),6.89-6.67(m,6H),4.99–4.96(m,2H),4.84–4.75(m,4H),3.19–3.11(m,1H),3.06(s,3H),3.03–2.91(m,10H),2.00–1.98(m,2H),1.72(br,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 854.5(M+H)+。
实施例37：化合物138的制备
向化合物103(65mg，0.075mmol)在丙酮-H2O(1:1，1mL)中的溶液中添加1M NaOH(0.36mL，0.36mmol)和(Boc)2O(86μL，0.36mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。去除丙酮并用1M HCl酸化该混合物。将所得白色固体过滤并干燥以得到作为双-Boc保护的(与受保护的苯酚中的任一种的混合物)以及少量单-Boc保护的混合物的化合物138A(74mg，92％)。双-Boc(C58H74N6O13)的MS(ESI)：m/z 1063(M+H)+；单-Boc(C53H66N6O11)的MS(ESI)：m/z963(M+H)+。
依照实施例30所述的程序且随后如实施例28中所述的Boc-保护基团的水解，由在无水THF(1mL)中的化合物138A(21mg，0.02mmol)、氯甲酸异丁酯(4.0μL，0.03mmol)、N-甲基吗啉(11μL，0.1mmol)和化合物131B(12mg，0.04mmol)制备化合物138。(C56H71N9O10)的MS(ESI)：m/z 1030(M+H)+。
实施例38：化合物201的合成
化合物201A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(1g，1mmol)和Fmoc-Lys(Boc)-OH(0.97g，2mmol)和DIPEA(258mg，2mmol)制备化合物以得到化合物201A2。
化合物201F的合成：根据通用方法2-3由化合物201A2制备化合物以得到化合物201F(800mg，80％)。MS(ESI)m/z 1001.4(M+H)+。
201G的合成：在0℃下经15分钟向化合物201F(800mg，0.8mmol)在DCM(8mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加TMSCH2N2(0.88mmol，在***中2M)。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。重复此操作直至通过TLC检测不到起始材料，此时添加0.5mL水并通过真空去除溶剂以得到残余物。通过柱色谱法纯化该残余物以得到化合物201G(475mg，59％)。MS(ESI)m/z1015.4(M+H)+。
化合物201H的合成：在20℃下将化合物201G(950mg，0.937mmol)在TFA(3mL)、DCM(2.7mL)和Et3SiH(0.3mL)中的溶液搅拌1小时。浓缩反应溶液以得到化合物201H(750mg，93％)。MS(ESI)m/z1015.4(M+H)+。
化合物201I的合成：向化合物201H(100mg，0.11mmol)的DMF(20mL)溶液中添加HATU(83mg，0.2mmol)和DIPEA(52mg，0.4mmol)。在20℃下搅拌该混合物1小时，此时通过LCMS检测不到起始材料。用水(80mL)稀释该混合物直至固体沉淀。在过滤后，收集滤饼并干燥以得到化合物201I，其在不经进一步纯化的情况下使用(100mg粗品)。MS(ESI)m/z 841.3(M+H)+。
化合物201L的合成：向化合物201I(110mg，0.131mmol)的AcOH(10mL)溶液中添加Pd/C(20mg)。在H2(50psi)下搅拌该反应混合物。在LCMS显示反应完成后，过滤该反应混合物并浓缩以得到化合物201J。该产物不经任何进一步的纯而在下一步骤中使用。MS(ESI)m/z 707.4(M+H)+。
向化合物201J(110mg，粗品)的MeOH(10mL)溶液中添加饱和Na2CO3(2mL)和Boc2O(3滴)。在回流下搅拌反应混合物过夜。在LCMS显示反应完成后，添加0.5M HCl直至pH＝7。在N2下蒸发溶剂并用PE洗涤残余物以得到化合物201K，其不经任何进一步的纯化而在下一步骤中使用。MS(ESI)m/z 793.5(M+H)+。
向在冰浴中的烧瓶中的化合物201K(使用来自前一反应的粗品)、HATU(33.4mg，0.088mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇(17mg，0.066mmol)中添加DCM(2mL)、DMF(4mL)和DMSO(4mL)。向该混合物中添加DIPEA(17mg，0.132mmol)。在ELSD显示反应完成后，加入水(30mL)。用DCM(30mLx 2)萃取所得混合物。浓缩合并的有机层。将粗产物溶解在DMSO(2.5mL)中并通过制备型HPLC纯化以得到化合物201L(15mg，32％，由化合物201I经3个步骤)。
化合物201的合成：在室温下将化合物201L(50mg，0.05mmol)在TFA:DCM:三乙基硅烷(50:45:5)(2mL)中的溶液搅拌1小时。浓缩反应溶液。将粗残余物溶解在DMSO中并纯化以得到化合物201(36mg，80％)。MS(ESI)m/z 898.8(M+H)+。
实施例39：化合物202的合成
化合物202A2的合成：根据通用方法1由氯三苯甲基氯树脂(5g，5mmol)和Fmoc-Orn(Boc)-OH(6.8g，15mmol)和DIPEA(1.94g，15mmol)制备化合物以得到化合物202A2。
化合物202F的合成：根据通用方法2-3由化合物202A2制备该化合物以得到化合物202F(3.8g，96％)。
化合物202G的合成：在0℃下经15分钟向化合物202F(200mg，0.20mmol)在DCM(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加TMSCH2N2(0.22mmol，在***中1M)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。重复该操作直至通过TLC检测不到起始材料，此时添加0.5mL的水并通过真空去除溶剂以提供残余物。通过柱色谱法纯化该残余物以得到化合物202G(89mg，59％)。MS(ESI)m/z 1001.4(M+H)+。
化合物202H的合成：在20℃下将化合物202G(1.0g，1.0mmol)在TFA(10mL)、DCM(9mL)和Et3SiH(1mL)中的溶液搅拌1小时。然后浓缩反应溶液以得到化合物202H(761mg，90％)。
化合物202I的合成：向化合物202H(100mg，0.12mmol)的DMF(20mL)溶液中添加HATU(83mg，0.2mmol)和DIPEA(52mg，0.4mmol)。在20℃下搅拌该混合物1小时，此时通过LCMS检测不到起始材料。用水(80mL)稀释该混合物直至固体沉淀。通过过滤去除固体。收集滤饼并干燥以得到化合物202I，其不经进一步的纯化而在下一步骤中使用(100mg粗品)。MS(ESI)m/z 827.4(M+H)+。
化合物202L的合成：向化合物202I(100mg，0.121mmol)的AcOH(10mL)溶液中添加Pd/C(20mg)，并在H2(50psi)下搅拌反应混合物。在LCMS显示反应完成后，过滤反应混合物并浓缩以得到化合物202J。该产物不经任何进一步的纯化而在下一个步骤中使用。MS(ESI)m/z 693.2(M+H)+。
向化合物202J(100mg，粗品)的MeOH(10mL)溶液中添加饱和Na2CO3(2mL)和Boc2O(3滴)。在回流下搅拌反应混合物过夜。在LCMS显示反应完成后，添加0.5M HCl直至pH＝7。在N2下蒸发溶剂并通过PE洗涤残余物，以得到化合物202K，其不经任何进一步的纯化而在下一步骤中使用。MS(ESI)m/z 779.3(M+H)+。
将化合物202K(使用来自前一反应的粗品)、HATU(33.4mg，0.088mmol)，然后将(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇(17mg，0.066mmol)置于冰浴中的烧瓶中。添加DCM(2mL)、DMF(4mL)和DMSO(4mL)。向该混合物中添加DIPEA(17mg，0.132mmol)。在ELSD显示反应完成后，加入水(30mL)。用DCM(30mLx 2)萃取所得混合物。浓缩合并的有机层。将粗产物溶解在DMSO(2.5mL)中并通过制备型HPLC纯化以得到化合物202L(9mg，22％，由化合物202I经3个步骤)。MS(ESI)m/z 984.5(M+H)+。
化合物202的合成：在室温下搅拌化合物202L(23mg，0.023mmol)在TFA:DCM:三乙基硅烷(50:45:5)(2mL)中的溶液1小时，然后蒸发TFA。将粗残余物溶解在DMSO中并纯化以得到化合物202(16mg，78％)。MS(ESI)m/z 884.3(M+H)+。
实施例40：化合物203的合成
化合物203F的合成：根据通用方法2-3由化合物201B2制备化合物以得到化合物203F。MS(ESI)m/z 1015.4(M+H)+。
化合物203G的合成：在0℃下经15分钟向化合物203F(200mg，0.197mmol)在DCM(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加TMSCH2N2(0.22mmol，在***中1M)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。重复该操作直至通过TLC检测不到起始材料，此时添加0.5mL的水，并在真空下去除溶剂以得到固体，其经柱色谱法纯化以得到化合物203G(83.5mg，41％)。MS(ESI)m/z 1029.7(M+H)+。
化合物203H的合成：在20℃下搅拌化合物203G(500mg，0.486mmol)在TFA(5mL)、DCM(4.5mL)和Et3SiH(0.5mL)中的溶液1小时。浓缩反应溶液以得到化合物203H(382mg，90％)。MS(ESI)m/z 873.4(M+H)+。
化合物203I的合成：向化合物203H(100mg，0.12mmol)的DMF(20mL)溶液中添加HATU(83mg，0.2mmol)和DIPEA(52mg，0.4mmol)。在20℃下搅拌该混合物1小时，之后通过LCMS检测不到起始材料。用水(80mL)稀释该混合物直至形成固体沉淀物。过滤混合物，且收集滤饼并干燥以得到化合物203I，其在不经进一步纯化的情况下使用。MS(ESI)m/z 855.3(M+H)+。
化合物203的合成：向化合物203I(0.12mmol)的AcOH(10mL)溶液中添加10％Pd/C(20mg)。在H2(50psi)下搅拌反应混合物。在LCMS显示反应完成后，过滤反应混合物并浓缩以得到化合物203J(90mg，粗品)。该产物不经任何进一步的纯化而在下一步骤中使用。MS(ESI)m/z 721.3(M+H)+。
向化合物203J(90mg粗品)的MeOH(10mL)溶液中添加饱和Na2CO3(2mL)和Boc2O(3滴)。在回流下搅拌反应混合物过夜。在LCMS显示反应完成后，添加0.5M HCl直至pH＝7。在N2下蒸发溶剂，并用PE洗涤残余物以得到化合物203K(76mg，粗品)，其不经纯化而在下一步骤中使用。MS(ESI)m/z 807.5(M+H)+。
将化合物203K、HATU(33.4mg，0.088mmol)和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇(17mg，0.066mmol)在烧瓶中合并，并将该烧瓶置于冰浴中。添加DCM(2mL)、DMF(4mL)和DMSO(4mL)。向该混合物中添加DIPEA(17mg，0.13mmol)。在ELSD显示反应完成后，加入水(30mL)。用DCM(30mLx 2)萃取所得混合物。浓缩合并的有机层以得到化合物203L(20mg，粗品)。该粗产物不经任何进一步的纯化而在下一步骤中使用。
在室温下搅拌化合物203L(20mg，粗品)在TFA:DCM:三乙基硅烷(50:45:5)(3mL)中的溶液1小时，然后蒸发TFA。将粗残余物溶解在DMSO中，并经制备型HPLC纯化以得到化合物203(6mg，8％)。MS(ESI)m/z 912.3(M+H)+。
实施例41：化合物204和化合物205的合成
Boc-Ser(O-烯丙基)-OH HCl的合成：向0℃下的Boc-Ser-OH(21.5g，0.105mol)在DMF中的混合物中添加***(8.4g，0.21mol)。在0℃下搅拌该反应混合物15分钟，然后添加烯丙基溴(13.3g，0.105mol)。在40℃下搅拌该混合物过夜。在TLC显示反应完成后，将该混合物用NH4Cl水溶液猝灭并在真空下浓缩。用水稀释残余物，并顺序用己烷和***洗涤。弃去有机层，并用1N HCl将水层小心地调节至pH＝3。用乙酸乙酯萃取酸性水溶液。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩以得到Boc-Ser(O-烯丙基)-OH(14.0g，54.4％)。
化合物204C的合成：在回流下加热α-烯丙基-Gly-OH(1.00g，7.75mmol)在MeOH/HCl(20mL)中的溶液3小时。在TLC显示反应完成后，蒸发该混合物以得到α-烯丙基-Gly-OMeHCl(1.10g，79.2％)。
在0℃下向α-烯丙基-Gly-OMe HCl(1.10g，6.14mmol)和Boc-Ala-OH(1.28g，6.76mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中添加HATU(3.50g，9.22mmol)和DIPEA(3.17g，24.6mmol)。在23℃下搅拌该混合物过夜。在ELSD显示反应完成后，用EA和H2O萃取该混合物。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物以得到化合物204A(1.39g，72.0％)。MS(ESI)m/z 315.1(M+H)+。
在24℃下搅拌化合物204A(1.39g，4.42mmol)在MeOH/HCl(20mL)中的溶液3小时。在TLC显示反应完成后，使该混合物蒸发并通过制备型HPLC纯化以得到化合物204B(0.950g，86.0％)。MS(ESI)m/z 215.1(M+H)+。
在0℃下向化合物204B(0.95g，3.80mmol)和Boc-Ser(O-烯丙基)-OH(1.02g，4.18mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中添加HATU(2.17g，5.70mmol)和DIEA(1.96g，15.2mmol)。在23℃下搅拌该混合物过夜。在ELSD显示反应完成后，用EA和H2O萃取该混合物。将有机层合并，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物以得到化合物204C(1.50g，产率：89.5％)。MS(ESI)m/z 442.2(M+H)+。
化合物204D的合成：用氩气喷射化合物204C(250mg，0.57mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液，用第二代Grubbs催化剂(48mg，0.1当量)处理，并使之在氩气下搅拌过夜。TLC显示起始材料完全耗尽，并通过旋转蒸发来蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(在DCM中的3％MeOH)纯化粗产物以得到呈白色粉末的化合物204D(158mg，67％产率)，其为两种异构体(3:1)。(C19H31N3O7)的MS(ESI):m/z 436.0(M+Na)。
化合物204E的合成：向化合物204D(151mg，0.37mmol)的THF(12mL)溶液中添加10％碳载钯(50mg，30％w/w)，并将反应置于H2气氛下。在2.5小时后LCMS指示起始材料完全耗尽。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。化合物204E—粗白色粉末(150mg)在不经进一步纯化的情况下使用。(C19H33N3O7)的MS(ESI):m/z 438.1(M+Na)。
化合物204F的合成：向化合物204E(150mg，0.36mmol)中添加DCM和TFA的3:1混合物(4mL)，并使反应在室温下搅拌。在3.5小时后LCMS分析指示起始材料完全耗尽，并蒸发溶剂。将粗产物在DCM中溶解多次并蒸发至干以去除任何残留的TFA以得到化合物204F，并在不经进一步纯化的情况下使用。(C14H25N3O5)的MS(ESI):m/z 316.0(M+H)。下列反应使用粗材料。
化合物204G的合成：向化合物204F(0.12mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(2mL)中的溶液中添加Fmoc-Lys(Boc)-OH(240mg，1.1当量)、HATU(73mg，0.8当量)、DEPBT(56mg，0.4当量)和DIEA(652uL，8当量)。使反应混合物搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯以沉淀该产物。对混合物进行超声处理并过滤。在真空下干燥沉淀物以得到化合物204G，其在不经进一步纯化的情况下使用(241mg)。(C41H57N5O11)的MS(ESI):m/z 788.2(M+Na)。
化合物204H的合成：向化合物204G(0.32mmol(假定的))的DMF(20mL)溶液中添加二乙胺(650uL，20当量)。在2小时后，如通过TLC所判断的，起始材料已经耗尽。蒸发溶剂和二乙胺，在真空下干燥产物以得到粗化合物204H(198mg)。(C25H45N5O8)的MS(ESI):m/z566.2(M+H)。
化合物204I的合成：向粗化合物204H(0.32mmol(假定的)在DMF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加化合物H1(120mg，1.5当量)、HATU(180mg，1.5当量)和DIPEA(208uL，4当量)。使反应混合物搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯。对该混合物进行超声处理并加热，然后置于冰浴中以沉淀其产物。过滤该混合物，将收集的固体用冷乙酸乙酯洗涤并干燥以得到化合物204I(134mg)。(C42H61N5O9)的MS(ESI):m/z 802.2(M+Na)。
化合物204J的合成：向化合物204I(80mg，0.1mmol)在AcCN(10mL)中的略微浑浊的溶液中添加0.2N LiOH(2.0mL，4当量)。将混合物加热至45℃保持9小时，冷却至室温，并搅拌过夜。LCMS指示存在少量的起始材料残留，其在整个反应中存在，因此通过AcCN的蒸发停止该反应。然后将残余物溶解在乙酸乙酯中，加入0.25N HCl，并用乙酸乙酯萃取水层2次，每次得到限制在有机层的沉淀物。将具有沉淀物的合并的有机层用盐水洗涤，然后浓缩以得到化合物204J。化合物204J(LCMS显示为90％纯)在不经进一步纯化的情况下使用(137mg)。(C41H59N5O9)的MS(ESI):m/z 788.2(M+Na)。
化合物204K的合成：在0℃下向化合物204J(28mg，37umol)在DCM、DMSO和DMF的2:2:1混合物(6.2mL)中的浑浊溶液中添加(R)-Boro-Ala-(+)-蒎烷二醇HCl(15mg，1.5当量)、HATU(28mg，2当量)和DIPEA(28uL，4.5当量)。使混合物升温至室温并搅拌该反应过夜。加入水和乙酸乙酯，并用EtOAc萃取水层2次，得到限制在有机层的白色沉淀物。合并的有机层用盐水洗涤，然后浓缩以得到化合物204K(45mg)。(C53H79BN6O10)的MS(ESI):m/z 993.4(M+H)。
化合物204和化合物205的合成：向粗化合物204K(45mg，37umol)中添加TFA和DCM的4:1混合物(3mL)。在LCMS指示起始材料完全耗尽之前将溶液搅拌40分钟。蒸发溶剂并将粗品在DCM中溶解多次，然后蒸发至干以去除任何残留的TFA。然后将粗产物溶解在MeOH中，离心该沉淀物并倾析上清液，且通过HPLC纯化。收集到两个峰，化合物205(4.5mg)和化合物204(7.5mg)。化合物205：(C38H57BN6O8)的MS(ESI):m/z 759.4(M+Na)。化合物204：(C48H71BN6O8)的MS(ESI):m/z 871.4(M+H)+。
实施例42：化合物206的合成
化合物206B的合成：在26℃下搅拌Boc-Ser(O-烯丙基)-OH(25.0g，102mmol)在HCl/MeOH(300mL)中的溶液过夜。在减压下去除溶剂以得到Boc-Ser(O-烯丙基)-OMe HCl(7.50g，38％)。
在0℃下搅拌Boc-Ala-OH(8.90g，47.2mmol)、BoPCl(24.0g，94.4mmol)和DIPEA(8.90g，68.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物10分钟，然后添加Boc-Ser(O-烯丙基)-OMe HCl(7.50g，38.4mmol)。将混合物升温至20℃并搅拌1小时。在ELSD显示反应完成后，用H2O(30mL)处理该混合物，并用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。去除溶剂以得到化合物206A(3.00g，23.6％)。MS(ESI)m/z 331.1(M+H)+。
在20℃下搅拌混合物206A(3.00g，9.08mmol)在HCl/MeOH(50mL)中的溶液10小时。在减压下去除溶剂以得到化合物206B(2.40g，99.3％)。
化合物206C的合成：在0℃下向化合物206B(1.10g，4.78mmol)和Boc-Ser(O-烯丙基)-OH(1.17g，4.78mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物中添加BOP-Cl(1.34g，5.26mmol)和DIEA(1.23g，9.56mmol)。在23℃下搅拌反应混合物过夜。在ELSD显示反应完成后，向溶液中添加H2O(100mL)。过滤混合物。将滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物206C(2.00g，产率：91.7％)。MS(ESI)m/z 458.1(M+H)+。
化合物206D的合成：用氩气喷射化合物206C(228mg，0.5mmol)的二氯甲烷(250mL，2mM)溶液，用第二代Grubbs催化剂(21mg，0.05当量)处理，并使之在氩气下搅拌过夜。在16小时后的TLC分析显示起始材料未完全耗尽，因此加入第二批催化剂(4mg，0.01当量)。在另外8小时后，TLC显示起始材料完全耗尽，且通过旋转蒸发来蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(在DCM中2.75％MeOH)纯化粗品以得到呈白色粉末的化合物206D(143mg，66％产率)，其为3.3:1比例的两种异构体。(C19H31N3O8)的MS(ESI):m/z 452.1(M+Na)。
化合物206E的合成：向化合物206D(137mg，0.32mmol)的THF(12mL)溶液中添加10％碳载钯(14mg，10％w/w)，接着添加甲酸铵(202mg，10当量)。然后搅拌该反应并在65℃下加热直至LC-MS分析指示起始材料完全耗尽。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到化合物206E。该粗材料(137mg)在不经进一步纯化的情况下使用。(C19H33N3O8)的MS(ESI):m/z 454.0(M+Na)。
化合物206F的合成：向化合物206E(134mg，0.31mmol)中添加DCM和TFA的3:1混合物(4mL)，并使反应在室温下搅拌。在2小时后LCMS分析指示起始材料完全耗尽，并蒸发溶剂。将粗品在DCM中溶解多次并蒸发至干以去除任何残余的TFA以得到化合物206F，并在不经进一步纯化的情况下使用。(C14H25N3O6)的MS(ESI):m/z 332.0(M+H)。
化合物206G的合成：向化合物206F(35mg，0.11mmol)在DMF(4.5mL)和DCM(1.5mL)中的溶液中添加化合物206G1(由化合物H1和Fmoc-Lys(Boc)-OMe制备，随后是LiOH水解)(103mg，2当量)、N,N-二异丙基乙胺(20uL，1当量)、HOBt(37mg，2.5当量)和EDC(53mg，2.5当量)。使反应搅拌18小时，然后向反应混合物中添加5％柠檬酸和DCM。用DCM萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法使用MeOH在DCM中的梯度(2％至4.5％)纯化粗残余物以得到化合物206G(29.7mg，37％)。(C42H61N5O10)的MS(ESI):m/z 818.2(M+Na)。
化合物206G1的合成：如前面在通用方法1和2中所述由氯三苯甲基树脂、Fmoc-Lys(Boc)-OH和化合物H1制备化合物以得到化合物206G1。MS(ESI)m/z 483.2(M+H)+。
化合物206H的合成：向化合物206G(23mg，29umol)在THF(7mL)中的略微浑浊的溶液中添加0.2N LiOH(0.29mL)。在添加LiOH时溶液变成微黄色并变得透明。将反应溶液加热至40℃并搅拌。在3小时后，TLC指示起始材料的存在，因此添加额外的0.2N LiOH(0.29mL)。在另外40分钟后，TLC指示起始材料完全耗尽，添加少量的10％柠檬酸以猝灭反应。然后通过旋转蒸发而蒸发掉大部分THF，然后向混合物中添加10％柠檬酸、水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物206H。粗材料(19.6mg)在不经进一步纯化的情况下使用。(C41H59N5O10)的MS(ESI):m/z 804.2(M+Na)。
化合物206I的合成：向化合物206H(19.6mg，25umol)的DMF(1mL)溶液中添加DCM(2mL)，并将溶液冷却至0℃。然后向反应中添加HATU(19mg，2当量)、(R)-Boro-Ala-(+)-蒎烷二醇HCl(10mg，1.5当量)和DIPEA(13uL，3当量)。使反应溶液升温至室温并搅拌2小时。将DCM和水添加至该反应并用DCM萃取水层3次。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3洗涤合并的有机层，然后浓缩。将产物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物206I(37.7mg)。(C53H79BN6O11)的MS(ESI):m/z 987.3(M+H)。
化合物206的合成：向粗化合物206I(37mg，37umol)中添加TFA和DCM的4:1混合物(2.5mL)。搅拌反应溶液4小时，然后蒸发溶剂。将DMSO添加至粗固体，略微加热并超声处理该混合物。过滤混合物并通过反向HPLC纯化DMSO溶液。收集到对应于蒎烷脱保护的化合物的具有类似强度的两个峰，其由片段偶联后赖氨酸立构中心的差向异构化而造成。合并所有峰，得到外消旋产物—化合物206(5.4mg，16％)。(C48H71BN6O9)的MS(ESI):m/z 887.4(M+H)。
实施例43：化合物207的合成
化合物207B的合成：在0℃下向Boc-L-HomoSer-OH(10.0g，45.6mmol)的DMF溶液中添加***(2.74g，114mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后添加烯丙基溴(6.90g，57.0mmol)。使混合物升温至20℃并搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭该混合物，然后在真空中浓缩。用水稀释残余物，并顺序用己烷和***洗涤。弃去有机层，用1N HCl将水层小心地调节至pH＝3。用乙酸乙酯萃取该酸性水溶液。有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到Boc-L-HomoSer(O-烯丙基)-OH(8.00g，67.8％)。
在20℃下搅拌Boc-L-HomoSer(O-烯丙基)-OH(4.50g，17.4mmol)在HCl/MeOH(50mL)中的溶液6小时。在减压下去除溶剂以得到Boc-L-HomoSer(烯丙基)-OMe HCl(3.60g，98.9％)。
在0℃下搅拌Boc-Ala-OH(3.30g，17.2mmol)、BoPCl(6.56g，25.8mmol)和DIPEA(8.90g，68.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物10分钟，然后添加Boc-L-HomoSer(烯丙基)-OMeHCl(3.60g，17.2mmol)。使反应混合物升温至20℃并搅拌1小时。在ELSD显示反应完成后，将混合物用H2O(30mL)处理并用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗洗，并经Na2SO4干燥。去除溶剂以得到化合物207A(5.40g，91.3％)。
在20℃下搅拌化合物207A(5.40g，15.7mmol)在HCl/MeOH(50mL)中的溶液6小时。在减压下去除溶剂以得到化合物207B(3.80g，86.6％)。
化合物207C的合成：在0℃下搅拌Boc-Ser(O-烯丙基)-OH(3.20g，13.1mmol)、HATU(7.50g，19.8mmol)和DIPEA(6.80g，52.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液10分钟，然后添加化合物207B(3.70g，13.2mmol)。使该混合物升温至20℃并搅拌1小时。在ELSD显示反应完成后，将混合物用H2O(30mL)处理，然后用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂以得到化合物207C(5.00g，80.9％)。
化合物207D的合成：用氩气喷射化合物207C(300mg，0.66mmol)的二氯甲烷(340mL)溶液，用第二代Grubbs催化剂(58mg，0.1当量)处理，并使之在氩气下搅拌过夜。TLC显示起始材料完全耗尽，并通过旋转蒸发来蒸发溶剂。然后将粗产物溶解在DCM中、超声处理、略微加热，然后在冰上冷却。过滤混合物以得到化合物207D——包含两种异构体的白色沉淀物(146mg，52％产率)。(C20H33N3O8)的MS(ESI):m/z 466.0(M+Na)。
化合物207E的合成：向化合物207D(142mg，0.32mmol)的THF(25mL)溶液中添加10％碳载钯(47mg，30％w/w)，并将反应置于H2气氛下。在3小时后LCMS指示起始材料完全耗尽。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到化合物207E。该粗白色粉末(157mg)在不经进一步纯化的情况下使用。(C20H35N3O8)的MS(ESI):m/z 468.1(M+Na)。
化合物207F的合成：向化合物207E(157mg，0.35mmol)中添加DCM和TFA的3:1混合物(4mL)，并使反应混合物在室温下搅拌。在3.5小时后LCMS分析指示起始材料完全耗尽，并蒸发溶剂。将粗产物在DCM中溶解多次并蒸发至干以去除任何残余TFA以得到混合207F，其在不经进一步纯化的情况下使用(219mg)。(C15H27N3O6)的MS(ESI):m/z 346.0(M+H)。
化合物207G的合成：向化合物207F(0.43mmol)在DMF(2.5mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(170uL，8当量)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(83mg，1.5当量)和HATU(73mg，1.5当量)。使反应混合物搅拌直至LCMS分析指示起始材料完全耗尽(4小时)，然后添加DCM和水。用DCM萃取水层2次，用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤包含白色沉淀物的合并的有机层。该有机溶液经硫酸钠干燥并过滤。然后将粗产物溶解在乙酸乙酯中，超声处理，略微加热，在冰浴上冷却，并过滤，以得到化合物207G(31mg，32％产率)。(C41H57N5O11)的MS(ESI):m/z 818.2(M+Na)。
化合物207H的合成：向化合物207G(73mg，0.92mmol(假定的))的DMF(3mL)溶液中添加二乙胺(190uL，20当量)。在40分钟后，如通过LCMS所判定的，起始材料已经耗尽。蒸发溶剂和二乙胺，并在真空下干燥粗产物以得到化合物207H(198mg)。(C25H45N5O8)的MS(ESI):m/z 596.2(M+Na)。
化合物207I的合成：向化合物207H(53mg，92umol(假定的))在DMF(4mL)和DCM(4mL)中的溶液中添加化合物H1(实施例1)(35mg，1.5当量)、HATU(52mg，1.5当量)和DIPEA(65uL，4当量)。使反应混合物搅拌1.5小时，然后蒸发溶剂。残余物在真空下干燥过夜。将乙酸乙酯添加到残余物中。对该混合物进行超声处理并加热，然后置于冰浴中以沉淀产物。过滤混合物，将收集的固体用冷乙酸乙酯洗涤并干燥以得到化合物207I(73mg)。(C42H61N5O9)的MS(ESI):m/z 832.3(M+Na)。
化合物207J的合成：向化合物207I(71mg，88umol)在AcCN(18mL)中的略微浑浊的溶液中添加0.2N LiOH(2.2mL，5当量)。将反应溶液加热至70℃保持2.5小时，然后冷却至室温。蒸发乙腈，加入2％柠檬酸和乙酸乙酯，并分离有机层(具有白色沉淀物)。然后将有机层蒸发至干，并将残余物溶解在DCM中并过滤以得到化合物207J——一种粗蜡状固体(33mg)。(C41H59N5O9)的MS(ESI):m/z 818.2(M+Na)。
化合物207K的合成：向化合物207J(31umol)在DCM、DMSO和DMF的2:2:1混合物(6.25mL)中的浑浊溶液中添加(R)-Boro-Ala-(+)-蒎烷二醇HCl(10mg，1.5当量)、HATU(24mg，2当量)和DIPEA(23uL，4.5当量)。在20分钟后，LCMS指示大量起始材料残留，因此添加(R)-Boro-Ala-(+)-蒎烷二醇HCl(10mg，1.5当量)、HATU(24mg，2当量)和DIPEA(23uL，4.5当量)。在1小时后，反应95％完成，并使反应搅拌过夜。在30小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取水溶液2次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物207K(22mg)。(C54H81BN6O11)的MS(ESI):m/z 1023.4(M+Na)。
化合物207的合成：向化合物207K(22mg，22umol)中添加TFA和DCM的4:1混合物(3mL)。在LCMS指示起始材料完全耗尽前使浑浊溶液搅拌1小时。蒸发溶剂并将粗产物在DCM中溶解多次且蒸发至干以去除任何残余TFA。然后将粗产物溶解在MeOH中。离心沉淀物，倾析上清液并通过HPLC纯化。收集到对应于蒎烷脱保护的和蒎烷保护的化合物的两个峰，并将其合并以得到化合物207(1.7mg)。(C49H73BN6O9)(化合物207)的MS(ESI):m/z 923.5(M+Na)+。
实施例44：化合物208的合成
中间体W的制备：
向化合物Q(506mg，1.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加烯丙基硼酸频那醇酯(252mg，1.5mmol)、CsF(456mg，3.0mmol)和Pd(PPh3)4(18.3mg，0.02mmol)，且该混合物用N2鼓泡2分钟，并在65℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥并浓缩。通过快速色谱法使用EtOAc-己烷纯化所得深棕色残余物以得到呈浅棕色油状物的化合物V(321mg，76％)。(C22H32N2O6)的MS(ESI):m/z 443(M+Na)+。
将化合物V(315mg，0.75mmol)溶解在二氧杂环己烷(5mL)中，并在0℃下添加1NLiOH(3mL)。将反应混合物搅拌3小时。用***萃取反应混合物，将水层用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥并浓缩。通过快速色谱法使用EtOAc-己烷纯化残余物以得到呈无色泡沫状固体的化合物W(253mg，82％)。(C21H30N2O6)的MS(ESI):m/z 306(M-Boc+H)+。
向化合物W(812mg，2.0mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加(S)-2-氨基己-5-烯酸甲酯(343mg，2.4mmol)、HOBT(337mg，2.2mmol)、三乙胺(0.84mL，6.0mmol)和EDCI(573mg，3.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。LCMS显示反应完成，并加入水。用EtOAc萃取混合物(3次)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱法使用EtOAc-己烷纯化残余物以得到呈无色油状物的化合物208A(701mg，66％)。(C28H41N3O7)的MS(ESI):m/z554(M+Na)+。
在室温下在N2气氛下向化合物208A(638mg，1.2mmol)的DCM(N2鼓泡2分钟)溶液中添加第二代Grubb’s催化剂(102mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在LCMS显示反应完成后，去除溶剂。通过快速色谱法使用EtOAc-己烷纯化残余物以得到棕色油(228mg，51％)。(C26H37N3O7)的MS(ESI):m/z 526(M+Na)+。
向棕色油(201mg，0.4mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd-C(20mg)。将反应混合物抽空并用H2冲洗3次，并在H2(气球)下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液以得到白色固体。(C26H39N3O6)的MS(ESI):m/z 528(M+Na)+。
在0℃下向该白色固体在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(1.0mL，4mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成后，浓缩该混合物以得到呈白色固体的化合物208B，其不经进一步的纯化而原样用于下一反应。(C21H31N3O5)的MS(ESI):m/z 406(M+H)+。
向化合物208B(202mg，0.5mmol)的DMF(1mL)溶液中添加Boc-Lys(Z)-OH(280mg，0.6mmol)、HOBT(85mg，0.55mmol)、DIEA(260μL，1.5mmol)和EDCI(150mg，0.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在反应完成后，添加碎冰。将所得白色固体过滤并干燥以得到253mg(66％)的白色固体。(C40H57N5O10)的MS(ESI):m/z 790(M+Na)+。
向该白色固体(246mg，0.32mmol)在EtOH-H2O(9:1，10mL)的溶液中添加10％Pd-C(25mg)和1N HCl(0.64mL，0.64mmol)。将该反应混合物抽空并用H2冲洗3次，并在H2(气球)下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。通过硅藻土垫过滤混合物并向滤液中添加DIPEA(0.17mL，0.96mmol)。浓缩混合物以得到呈白色固体的化合物208C，其在不经进一步纯化的情况下使用。(C32H51N5O8)的MS(ESI):m/z 634(M+H)+。
向化合物208C(225mg，0.36mmol)的DMF(2mL)溶液中添加4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(109mg，0.043mmol)、HOBT(60mg，0.4mmol)、DIPEA(0.2mL，1.08mmol)和EDCI(103mg，0.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。LCMS显示反应完成。向反应混合物中添加冰，过滤并干燥所得灰白色固体。(C49H67N5O9)的MS(ESI):m/z 892(M+Na)+。
在0℃下向灰白色固体在二氧杂环己烷中的溶液中添加1N LiOH溶液(1.08mL，1.08mmol)。搅拌反应混合物2小时。LCMS显示反应完成。用1N HCl酸化反应混合物，过滤并干燥所得白色固体，以得到化合物208D，其通过制备型HPLC使用含有0.05％TFA的乙腈-水作为移动相进行纯化。(C48H65N5O9)的MS(ESI):m/z 878(M+Na)+。
向化合物208D(17mg，0.02mmol)的DMF(1mL)溶液中添加(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(6.3mg，0.024mmol)和HATU(15.2mg，0.04mmol)，在0℃下冷却反应混合物。然后添加DIPEA(10.5μL，0.06mmol)，并搅拌反应混合物60分钟。LCMS显示反应完成。向反应混合物中添加冰，且过滤并干燥所得固体。(C60H85BN6O10)的MS(ESI):m/z 1061(M+H)+。
在0℃下向所得固体添加TFA-DCM(1:4，1mL)，搅拌反应混合物大约1小时，同时通过LCMS监测反应的完成。在反应完成后，去除溶剂并通过制备型HPLC使用含有0.05％TFA的乙腈-水作为移动相纯化残余物以得到化合物208。(C55H77BN6O8)的MS(ESI):m/z 961(M+H)+。
实施例45：化合物209的合成
化合物209A的合成：使用实施例44中描述的程序由化合物W(203mg，0.5mmol)、无水DCM(2mL)、(S)-2-氨基戊-4-烯酸甲酯(99mg，0.6mmol)、HOBT(84mg，0.55mmol)、DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和EDCI(143mg，0.75mmol)制备化合物209A。化合物209A的数据：(C27H39N3O7)的MS(ESI):m/z 540(M+Na)+。
使用实施例44中描述的程序由化合物209A制备化合物209B。使用化合物209A(1.04g，2.0mmol)、DCM(200mL，N2鼓泡2分钟)和第二代Grubb’s催化剂(170mg，0.2mmol)进行大环化。(C25H35N3O7)的MS(ESI):m/z 512(M+Na)+。使用在二氧杂环己烷中的4N HCl脱保护得到化合物209B。化合物209B的数据：(C20H27N3O5)的MS(ESI):m/z 390(M+H)。
使用实施例44中描述的程序由化合物209B制备化合物209C。使用化合物209B(389mg，1.0mmol)及Boc-Lys(Z)-OH(456mg，1.2mmol)、DMF(2mL)、HOBT(168mg，1.1mmol)、DIPEA(530μL，3.0mmol)和EDCI(287mg，1.5mmol)。(C39H53N5O10)的MS(ESI):m/z 774(M+Na)+。使用EtOH-H2O(9:1，10mL)、10％Pd-C(40mg)、1N HCl(0.75mL，0.75mmol)对所得固体(376mg，0.5mmol)进行环烯烃的Cbz脱保护和氢化以得到化合物209C。化合物209C的数据：(C31H49N5O8)的MS(ESI):m/z 620(M+H)+。
使用在实施例44中描述的程序由化合物209C制备化合物209D。使用DMF(2mL)、HOBT(100mg，0.55mmol)、DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和EDCI(150mg，0.75mmol)进行化合物209C(309mg，0.5mmol)与4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(160mg，0.6mmol)的偶联。(C48H65N5O9)的MS(ESI):m/z 878(M+Na)+。使用二氧杂环己烷(2mL)和1N LiOH溶液(1.5mL，1.5mmol)将所得固体水解以得到化合物209D。化合物209D的数据：(C47H63N5O9)的MS(ESI):m/z 864(M+Na)+。
使用实施例44中描述的程序由化合物209D制备化合物209。使用DMF(1mL)、HATU(20mg，0.05mmol)和DIPEA(13μL，0.075mmol)进行化合物209D(21mg，0.025mmol)与(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(8.0mg，0.03mmol)的偶联。(C59H83BN6O10)的MS(ESI):m/z 1047(M+H)+。使用TFA-DCM(1:4，1mL)从所得固体上去除Boc基团，并通过制备型HPLC使用含有0.05％TFA的乙腈-水作为移动相进行纯化以得到化合物209。化合物209的数据：(C54H75BN6O8)的MS(ESI):m/z 947(M+H)+。
实施例46：化合物210的合成
化合物201A的制备合成：使用在实施例44中描述的程序由化合物W(2.64g，6.50mmol)、无水DCM(40mL)、O-烯丙基-L-丝氨酸甲酯(1.39g，7.15mmol)、HOBT(1.76g，13.0mmol))、Et3N(2.63mg，26.0mmol)和EDCI(2.48g，13.0mmol)制备化合物210A。化合物210A的数据：(C28H41N3O8)的MS(ESI):m/z 570(M+Na)+。
使用在实施例44中描述的程序由化合物210A制备210B。使用化合物210A(1.70g，3.11mmol)、DCM(30mL，N2鼓泡2分钟)和第二代Grubb’s催化剂[CAS#246047-72-3](74.6mg，0.0933mmol)进行大环化。(C25H35N3O7)的MS(ESI):m/z 512(M+Na)+。使用EtOH(10mL)和10％Pd-C(300mg)对该材料(1.00g，1.93mmol)进行环烯烃的氢化。(C26H39N3O8)的MS(ESI):m/z544(M+Na)+。使用在二氧杂环己烷中的4N HCl去除Boc保护基团以得到化合物210B。化合物210B的数据：(C21H31N3O5)的MS(ESI):m/z 422(M+H)+。
使用实施例44中所述的程序由化合物210B制备化合物210C。使用DMF(5mL)、HATU(813mg，2.14mmol)和DIPEA(271mg，2.14mmol)进行化合物210B(450mg，1.07mmol)与Boc-Lys(Z)-OH(813mg，2.14mmol)的偶联。(C39H53N5O10)的MS(ESI):m/z 774(M+Na)+。使用EtOH-H2O(9:1，5mL)、10％Pd-C(50mg)、1N HCl(0.200mmol，0.2mL)对所得化合物(330mg，42.1mmol)进行环烯烃的Cbz脱保护和氢化以得到化合物210C。化合物210C的数据：(C32H51N5O9)的MS(ESI):m/z 672(M+Na)+。
使用实施例44中描述的程序由化合物210C制备化合物210D。使用DMF(3mL)、HATU(269mg，0708mmol)和DIPEA(137mg，1.06mmol)进行化合物210C(230mg，0.354mmol)与4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(98.9mg，0.389mmol)的偶联。(C49H67N5O10)的MS(ESI):m/z 908(M+Na)+。使用二氧杂环己烷(5mL)和1N LiOH溶液(28.5mg，0.678mmol)水解所得固体(200mg，0.226mmol)以得到化合物210D。化合物201D的数据：(C48H65N5O10)的MS(ESI):m/z873(M+Na)+。
使用实施例44中所述的程序由化合物210D制备化合物210。使用DMF-DCM(1:3，3mL)、HATU(82.8mg，0.218mmol)和DIPEA(42.2mg，0.327mmol)进行化合物210D(95.0mg，0.109mmol)与(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl(42.3mg，0.164mmol)的偶联。(C60H85BN6O11)的MS(ESI):m/z 1077(M+H)+。通过用TFA-三乙基硅烷和DCM处理从所得固体(25.0mg，0.0287mmol)上去除Boc基团以得到化合物210。化合物210的数据：(C55H77BN6O9)的MS(ESI):m/z 977(M+H)+。
生物试验
实施例47：最小抑制浓度的确定
各种化合物的体外抗微生物活性通过使用由临床和实验室标准研究所(CLSI)批准的液体培养基微量稀释技术(Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-EighthEdition.CLSI document M07-A8.Wayne,PA:Clinical and Laboratroy Standards；2009)测定最小抑制剂浓度(MIC)来确定。抗细菌活性针对以下两个细菌菌株进行测定：抗甲氧西林金黄色葡萄球菌USA 300株(NRS384)和带有IMP4213的大肠杆菌MC4100株，其导致增加的外膜通透性(B Martin和Silhavy T.Imp/OstA is required for cell envelopebiogenesis in Escherichia coli.(2002)Molecular Microbiology,45(5),1289-1302)。将细胞分别接种到Trypyticase大豆琼脂(Trypyticase Soy Agar)或Luria琼脂(LuriaAgar)上，并在35℃生长20小时。通过将细胞刮到1ml试验培养基(阳离子调节的MuellerHinton液体培养基，其中补充有0.002％v/v吐温80)中并稀释至0.01的最终OD600nm来制备接种物悬浮液。
在DMSO中以10mg/ml的浓度制备测试化合物。在96-孔U形底微量滴定皿中，将这些化合物储备液以64μg/mL的浓度稀释于试验培养基中，并且在相同的培养基中进行连续2倍稀释，总计有10种化合物浓度。将接种物悬浮液添加到测试化合物的2倍连续稀释液中至OD600nm为0.0005的最终密度，并在35℃下孵育22小时。在孵育后目视检查培养板，将完全阻止细菌生长的测试化合物的最低浓度记录为MIC。结果列于表1中。
表1
nt＝未测试
实施例48：酶抑制试验
如前所述(PA Smith,TC Roberts,FE Romesberg,Broad-spectrum antibioticactivity of the arylomycin natural products is masked by natural targetmutations,Chem Biol,2010,17:1223-1231.PMCID:3003444)，在分别含有质粒pET23-lepB和pCDF1-SaSpsB的大肠杆菌BL21(DE3)中表达全长His-标记的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌SPase蛋白质。简言之，对于大肠杆菌SPase的表达，将在20mL补充有氨苄青霉素的Luria-Bertani培养基中生长的饱和过夜培养物传代培养至1.5L的Luria-Bertani中，并在37℃下振摇，直到达到0.4-0.5的在600nm处的光密度。用0.5μM终浓度的异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(ITPG)诱导蛋白质表达，并使用如前所述(3)的镍亲和色谱法纯化。金黄色葡萄球菌SPase类似地表达并纯化，但有以下不同。使用300mM NaCl、20mM Tris pH 8.06、5mM咪唑、10％甘油、1％Triton X-100溶解SPase蛋白质，之后用Ni-NTA Superflow树脂纯化。用含有1％Elugent代替Triton X-100的类似缓冲液洗涤树脂结合的蛋白质，之后用补充有300mM咪唑的洗涤缓冲液进行蛋白质洗脱。通过SDS-PAGE及随后考马斯(Comassie)染色的目视检查，判断蛋白质纯度超过95％。所有蛋白质浓度均通过BCA试验来确定。
上述蛋白质的酶活性使用两种荧光肽底物(癸酰基和癸酰基-LTPTAYNO2AvASKKabzDD)进行测定，其中abz是荧光供体2-氨基苯甲酰胺，YNO2是荧光受体3-硝基酪氨酸，并且切割位点用箭头示出。通过将大肠杆菌或金黄色葡萄球菌SPase蛋白质稀释到反应缓冲液中分别至3nM或10nM的最终浓度来制备酶主溶液。反应缓冲液由20mM NaKHPO4pH 7.4、100mM NaCl和1％v/v ElugentTM去污剂组成。通过添加底物至20μM的最终浓度来启动反应。通过使用SpectraMax M2荧光酶标仪测量荧光信号(314nm激发，416nm发射)的增加值监测反应进程。为了确定测试化合物的IC50值，将化合物储备溶液在DMSO中制备成1mM的浓度。在酶混合溶液中制备测试化合物从10μM开始的三倍连续稀释液，并在室温下孵育10分钟。该孵育后，加入荧光底物至20μM的最终浓度，并在室温下连续监测对应于底物裂解的荧光增加1小时。基于反应期间荧光增加的速率计算初始反应速率。反应速率作为化合物浓度的函数作图，并且通过S形剂量-反应曲线的非线性回归分析(SoftMaxPro 5.4,Molecular Devices TM)确定IC50值。结果列于表2中。
表2
nt＝未测试
实施例49：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物在艰难梭菌相关性腹泻患者中的安全性和有效性的临床试验
目的：本研究的目的是确定此处提出的化合物在治疗艰难梭菌相关性腹泻的症状和降低腹泻反复发作的风险中的安全性和有效性。与现有的标准抗生素治疗相比对化合物进行评价，因此，所有患者都将接受积极药物治疗。提供所有与研究相关的照护，包括看医生、身体检查、实验室检查和研究药物治疗。参与的总时间长度大约为10周。
患者：符合条件的受试者是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
至少18岁；
具有活动性轻度至中度艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)；
能耐受口服药物治疗；
没有怀孕或哺乳；和
在知情同意书上签名并注明日期。
研究设计：这是一项关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物在艰难梭菌相关性腹泻患者中的有效性、安全性和耐受性的随机、双盲、主动控制的研究。
实施例50：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物与万古霉素相比用于治疗MRSA骨髓炎的临床试验
目的：本研究的目的是与万古霉素相比确定本文提供的化合物在治疗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎中的疗效。
患者：符合条件的受试者将是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
在手术室或来自骨骼部位的无菌活检操作中获得的经培养证实的MRSA。感染和采样部位或者是在骨内或与骨相邻的软组织深处部位，或者是符合骨髓炎的放射检查异常结合阳性MRSA血培养；
感染部位的外科清创术，如果必要；
受试者能够提供书面知情同意书；和
受试者能够接受12周的门诊肠胃外治疗。
排除标准：
对式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或万古霉素的超敏反应；
对式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或万古霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌；
由慢性、开放性创伤直接发展的骨髓炎；
多微生物培养(唯一的例外是在培养物中存在凝固酶阴性葡萄球菌且临床评估为这是污染物)；
受试者在加入研究时为妊娠试验阳性；
将会排除研究药物给药的基线肾或肝功能不全；
在没有施用静脉内抗生素的安全条件下主动使用注射药物3个月；以及
针对除骨髓炎外的感染预计使用抗生素超过14天。
研究设计：这是一项比较万古霉素与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物对MRSA骨髓炎的治疗的随机、开放标签、主动控制的有效性试验。
实施例51：针对选定的由抗万古霉素肠球菌(VRE)引起的严重感染评估式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物的临床试验
目的：本研究的目的是确定式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物在治疗选定的由VRE引起的严重感染中的安全性和有效性。
患者：符合条件的受试者将是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
分离出下列多抗生素抗性细菌中的一种：单独的或作为多微生物感染的一部分的万古霉素抗性屎肠球菌、万古霉素抗性粪肠球菌；和
确诊为需要施用静脉内(IV)抗生素治疗的严重感染(例如，菌血症[除非是由于已排除的感染]、复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤结构感染或肺炎)
排除标准：
受试者具有任何伴随状况或服用任何伴随药物，研究者认为，该伴随状况或伴随药物可能妨碍对响应的评估，或者导致不可能完成疗法或随访评估的预期过程，或者将大幅增加与受试者参与此研究相关的风险。
抗生素治疗的预计长度小于7天。
研究设计：这是一项随机、双盲的、关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物在治疗选定的由VRE引起的严重感染中的安全性和有效性的研究。
药物组合物
I.肠胃外组合物
为了制备适合于通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物溶解在DMSO中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将该混合物加入到适合于通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一个实施方案中，混合下列成分以形成可注射的制剂：
合并除水外的所有上述成分，并且如果必要的话进行搅拌，如果必要的话，稍微加热。然后加入足量的水。
口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物与750mg淀粉混合。将该混合物加入到适合于口服给药的口服剂量单元如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将下列成分紧密混合并压成单刻痕的片剂。
在又一个实施方案中，将下列成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中。
在又一个实施方案中，将以下成分混合以形成用于口服给药的溶液/悬浮液：
局部凝胶组合物
为了制备局部凝胶药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的乙醇USP混合。然后将所得到的凝胶混合物加到适合于局部给药的容器如管中。
虽然在此已经示出和描述了本公开内容的优选实施方案，但是此类实施方案仅作为实例提供对本领域技术人员来说是显而易见的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到多种变化、改变和替换。应当理解，本文所述实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。下列权利要求旨在限定本发明的范围，从而涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (13)

1.式(Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
L2是键；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1或2；n7是0；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢或(C1-C6)烷基；R25是H、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H或(C1-C6)烷基；且波形线指示X与携带X的式(Ic)的碳的连接点；或者
X是CO2H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7是H、甲基或乙基；RB3和RB4各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R5是或具有1-22个碳原子的直链或支链烷基链；任选地在链内或在链末端包含其中Z是键；
R1是CH3；
R4’和R4”是氢；
R6是氢；
RA1和RA1’为氢；
RA2为氢；
RA3为氢；
RA3’为-CH3；
RA4为氢；
RA4’为被-NH2取代的(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是CO2H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是C(＝O)NHCH2B(OH)2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X是C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X是
6.式(IIc)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
L2是键；
X是下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地是1或2；n7是0；R21b和R22b在每次出现时独立地是氢或(C1-C6)烷基；R25是或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地是H；且波形线指示X与携带X的式(IIc)的碳的连接点；或者
X是CO2H、或其中R7是H、甲基或乙基；
R5是具有1-22个碳原子的直链或支链烷基链；
n1和n2是1；
R1是CH3；
R4、R4’和R4”是氢；
R6是氢；
RA1和RA1’是氢；
RA2是氢；
RA3是氢；
RA3’是-CH3；
RA4是氢；
RA4’是被-NH2取代的(C1-C6)烷基；
RA6是氢；
RA7和RA7’是氢。
7.如权利要求6所述的化合物，其中X是CO2H。
8.如权利要求6所述的化合物，其中X是
9.一种包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述细菌感染是涉及铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、氟氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、土拉热弗朗西斯氏菌、摩氏摩根氏菌、奇异变形菌、普通变形菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支气管炎博德特氏菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、杜氏嗜血菌、多杀巴斯德氏菌、溶血巴斯德氏菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、布氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血弧菌、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、金氏菌属、米勒氏菌属、***加德纳氏菌、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、拟杆菌3452A同源组、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单行拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒杆菌、溃疡棒杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌的感染。
12.如权利要求10所述的应用，其中所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。
13.如权利要求10-12中任一项所述的应用，其中所述药物配制用于局部施用。
CN201380069987.6A 2012-11-21 2013-11-20 大环广谱抗生素 Active CN104903302B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261729253P 2012-11-21 2012-11-21
US201261729249P 2012-11-21 2012-11-21
US61/729,249 2012-11-21
US61/729,253 2012-11-21
PCT/US2013/071093 WO2014081886A1 (en) 2012-11-21 2013-11-20 Macrocyclic broad spectrum antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104903302A CN104903302A (zh) 2015-09-09
CN104903302B true CN104903302B (zh) 2019-03-29

Family

ID=50728492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380069987.6A Active CN104903302B (zh) 2012-11-21 2013-11-20 大环广谱抗生素

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9309285B2 (zh)
EP (1) EP2922829B1 (zh)
JP (2) JP6437443B2 (zh)
KR (1) KR20150088292A (zh)
CN (1) CN104903302B (zh)
AR (1) AR093581A1 (zh)
BR (1) BR112015011697A2 (zh)
CA (1) CA2892027A1 (zh)
EA (1) EA201590871A1 (zh)
MX (1) MX2015006340A (zh)
TW (1) TWI631127B (zh)
WO (1) WO2014081886A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
BR112015021036A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Univ Pennsylvania composições e métodos para tratar mps1
RU2016146581A (ru) * 2014-05-20 2018-06-21 АрКьюЭкс ФАРМАСЪЮТИКЛС, ИНК. Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
EP3289355A4 (en) * 2015-04-30 2019-02-13 IDEXX Laboratories, Inc. METHODS OF DETECTING RENAL DISEASE
KR20180063138A (ko) 2015-10-27 2018-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리
RU2761476C2 (ru) * 2015-11-20 2021-12-08 АрКьюИкс ФАРМАСЬЮТИКЭЛС, ИНК. Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
TWI725075B (zh) * 2015-11-20 2021-04-21 美商Ｒｑｘ製藥公司 巨環廣效抗生素
SG11201907448RA (en) 2017-02-15 2019-09-27 Rqx Pharmaceuticals Inc Macrocyclic broad spectrum antibiotics
EP3388444A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11505573B2 (en) 2018-03-28 2022-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
SG11202112920SA (en) 2019-05-28 2021-12-30 Hoffmann La Roche Macrocyclic broad spectrum antibiotics

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025350A (en) * 1997-08-06 2000-02-15 Pfizer Inc. C-4" substituted macrolide antibiotics
WO2001014346A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
CN1675236A (zh) * 2002-06-17 2005-09-28 拜耳医药保健股份公司 抗菌的酰胺大环类物质
WO2011112441A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged lipoglycopeptides that potentiate the activity of beta-lactam antibacterials
WO2012036907A2 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Romesberg Floyd E Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204328A (en) 1990-06-26 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Peptides having atrial natriuretic factor activity
US6951840B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
EP1656390A2 (en) 2003-07-17 2006-05-17 Migenix Inc. Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
DE102005014245A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
DE102005014247A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen VI
WO2011120071A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 The University Of Queensland Oxytocin peptide analogues
WO2012166665A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
JP2015511601A (ja) 2012-03-14 2015-04-20 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 広域抗生物質アリロマイシン類縁体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025350A (en) * 1997-08-06 2000-02-15 Pfizer Inc. C-4" substituted macrolide antibiotics
WO2001014346A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
CN1675236A (zh) * 2002-06-17 2005-09-28 拜耳医药保健股份公司 抗菌的酰胺大环类物质
WO2011112441A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged lipoglycopeptides that potentiate the activity of beta-lactam antibacterials
WO2012036907A2 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Romesberg Floyd E Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arylomycins A and B, new biaryl-bridged lipopeptide antibiotics produced by Streptomyces sp. Tu 6075;Holtzel A等;《J Antibiot (Tokyo)》;20020630;第55卷(第6期);第565-577页
Crystallographic and Biophysical Analysis of a Bacterial Signal Peptidase in Complex with a Lipopeptide-based Inhibitor;Mark Paetzel等;《J. B. Chem.》;20040716;第279卷(第29期);第30781–30790页
多肽类抗菌剂研究进展;李艳萍等;《国外医药抗生素分册》;20091231;第30卷(第4期);第148-153页

Also Published As

Publication number Publication date
CA2892027A1 (en) 2014-05-30
AR093581A1 (es) 2015-06-10
KR20150088292A (ko) 2015-07-31
BR112015011697A2 (pt) 2017-07-11
US20140142029A1 (en) 2014-05-22
TWI631127B (zh) 2018-08-01
EP2922829A4 (en) 2016-11-02
JP6662960B2 (ja) 2020-03-11
EP2922829A1 (en) 2015-09-30
TW201434848A (zh) 2014-09-16
JP2016501864A (ja) 2016-01-21
MX2015006340A (es) 2015-09-07
CN104903302A (zh) 2015-09-09
JP6437443B2 (ja) 2018-12-12
EA201590871A1 (ru) 2015-11-30
US9309285B2 (en) 2016-04-12
EP2922829B1 (en) 2021-08-11
WO2014081886A1 (en) 2014-05-30
JP2018184435A (ja) 2018-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104903302B (zh) 大环广谱抗生素
JP6823588B2 (ja) 大環状広域スペクトル抗生物質
TWI642684B (zh) 廣效性抗生素
CN109219596A (zh) 大环广谱抗生素
TWI601746B (zh) 線型肽抗生素
CN108884058A (zh) 大环广谱抗生素
KR102450071B1 (ko) 마크로시클릭 광범위 항생제
CN105636978A (zh) 线性肽抗生素
AU2018222093B2 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
US10501493B2 (en) Broad spectrum antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant