EA023751B1 - Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности - Google Patents
Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности Download PDFInfo
- Publication number
- EA023751B1 EA023751B1 EA201071006A EA201071006A EA023751B1 EA 023751 B1 EA023751 B1 EA 023751B1 EA 201071006 A EA201071006 A EA 201071006A EA 201071006 A EA201071006 A EA 201071006A EA 023751 B1 EA023751 B1 EA 023751B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- spiro
- imidazo
- solvate
- hydrate
- cognitive impairment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 46
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 31
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 9
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 abstract 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 33
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 31
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 28
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 26
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 26
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 16
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940125946 non-competitive receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- FMGGHNGKHRCJLL-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(chloromethyl)benzene Chemical group ClCC1=CC=CC=C1CCl FMGGHNGKHRCJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000005749 Anthriscus sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- HOTFPQZYGJRTDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-iminopyridin-1-yl)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(=O)CN1C=CC=CC1=N HOTFPQZYGJRTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении представлены фармацевтический набор, фармацевтическая композиция, фармацевтический продукт для лечения нарушения познавательной способности, которые содержат ингибитор ацетилхолинэстеразы или неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулыили его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль. Представлено также применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы или с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид. Ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
Description
Изобретение относится к лечению нарушения познавательной способности путем комбинирования терапевтического средства для лечения нейродегенеративных заболеваний и гетероциклического соединения со специфической структурой.
Предпосылки создания изобретения
В последние годы сопутствующую терапию, при которой множество лекарственных средств с различными функциональными механизмами вводят в комбинации, использовали в лекарственной терапии многих заболеваний в целях профилактики и лечения заболеваний, замедления начала проявления симптомов, дополнения или усиления активности, снижения побочных эффектов путем снижения дозировки вводимых лекарственных средств, улучшения согласия пациентов (соблюдения режима пациентами) и подавления развития лекарственной резистентности.
Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с нарушением познавательной способности в качестве главного симптома. В настоящих социальных условиях, при которых общество прогрессивно стареет, лечение нарушения познавательной способности становится очень важной проблемой. Хотя в настоящее время установлены четыре лекарственных средства: донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат, галантамина гидробромид и мемантина гидрохлорид в качестве средств для лечения БА, только допенезил в настоящее время одобрен для применения в Японии.
Сопутствующая терапия с использованием лекарственных средств с различными функциональными механизмами, как указано выше, была предпринята с целью сделать эффективным применение таких нескольких лекарственных средств или осуществить переход от облегчающей терапии к радикальной терапии. Например, были установлены эффекты сочетанного применения ингибитора ацетилхолинэстеразы, донепезила и ингибитора ΝΜΌΑ (Ν-метил-О-аспартата), мемантина (ΙΑΜΑ 2004; 291:317-324). Кроме того, хотя еще на стадии разработки были сообщения о сочетанном применении РК960 (РЬагтасо1оду, ВюсНепикйу апб ВеЬауюг, 73, 511-519(2002)).
Нарушение познавательной способности вызывается не только болезнью Альцгеймера, но также и другими различными патологическими состояниями, такими как цереброваскулярное заболевание, деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Поэтому важен поиск широкого круга лекарственных средств с сопутствующими эффектами в отношении таких нарушений познавательной способности. С другой стороны, средства, усиливающие познавательную способность, содержащие гетероциклические соединения с имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-ом в их основных скелетных структурах, описаны в νθ 01/09131 и νθ 02/060907.
Однако такие гетероциклические соединения описаны как усилители познавательной способности для лечения нарушений памяти и нарушений запоминания/сохранения в памяти у страдающих БА и старческой деменцией, и нет описаний действия, связанного с сопутствующим применением существующих терапевтических средств в отношении нейродегенеративного заболевания. Кроме того, такие гетероциклические соединения, как обнаружено, обладают функциональными механизмами, отличающими их от существующих лекарственных средств, благодаря тому факту, что они не обладают функцией подавления ацетилхолинэстеразы, а скорее повышают количество свободного ацетилхолина и допамина (№иго8ст Кек. 2002, 26 (кирр1):8131; 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 317:1079-1087(2006)).
Патентный документ 1: νθ 01/09131.
Патентный документ 2: νθ 02/060907.
Непатентный документ 1: ΙΑΜΑ 2004; 291:317-324.
Непатентный документ 2: РЬагтасо1оду, ВюсЬетщйу апб ВеЬауюг, 73, 511-519 (2002).
Непатентный документ 3: №игокст Кек. 2002, 26(кирр1):8131.
Непатентный документ 4: 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 317:1079-1087(2006).
Краткое описание сущности изобретения
Изобретение предоставляет фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Изобретение предоставляет также фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
- 1 023751 или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию для лечения нарушения познавательной способности, содержащую ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΆ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтический продукт, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтический продукт, включающий неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΆ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение представляет также применение ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение также относится к применению спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он3,2'-индана] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
Настоящее изобретение относится также к применению неконкурентного антагониста рецепторов ΝΜΌΆ, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он3,2'-инданом] формулы
- 2 023751
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)он-3,2'-индана] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов ΝΜΌΑ, представляющим собой мемантина гидрохлорид.
Нарушение познавательной способности может быть вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна, или может быть результатом возрастного нарушения памяти.
Указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
Наиболее предпочтительно указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
Ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 1), его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль для лечения нейродегенеративного заболевания можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль для лечения нейродегенеративного заболевания можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Краткое описание рисунка
На фигуре представлено графическое изображение для объяснения активности соединения 1 (Ζ8ΕΤ1446) и донепезила в отношении нарушения познавательной способности, вызванного скополамином, по задаче пассивного избегания у мышей. Каждое значение представляет стандартную ошибку среднего (С.О.С). Число в колонке показывает число животных. ##Р<0,01 при сравнении с получавшей только носитель контрольной группой (И-тест Маии-^ййиеу). *Р<0,05, **Р<0,01 при сравнении с крысами после воздействия скополамина, получавшими 1% КМЦ (тест §1ее1). ++ Р<0,01 при сравнении с группой, получавшей 1% КМЦ+донепезил (0,01 мг/кг) и скополамин (тест §1ее1). $ Р<0,05 при сравнении с группой, получавшей 1% КМЦ+донепезил (0,1 мг/кг) и скополамин (тест §1ее1).
Способ осуществления изобретения
Далее описаны варианты осуществления настоящего изобретения.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности включает ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности включает неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Нарушение познавательной способности, для лечения которого используется указанный фармацевтический набор, вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Ука- 3 023751 занное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция для лечения нарушения познавательной способности содержит ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция для лечения нарушения познавательной способности содержит неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Нарушение познавательной способности, для лечения которого используется указанная фармацевтическая композиция, вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Указанное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения фармацевтический продукт для лечения нарушения познавательной способности включает ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль могут быть частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
Или указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить раздельно.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены последовательно.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
В соответствии с шестым аспектом изобретения фармацевтический продукт для лечения нарушения познавательной способности включает неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нару- 4 023751 шения познавательной способности.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1, 2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены одновременно.
При этом мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены раздельно или последовательно.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
Нарушение познавательной способности, для лечения которого используется указанный фармацевтический продукт, вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Указанное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к применению ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к применению спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
В соответствии с девятым аспектом настоящее изобретение относится к применению неконкурентного антагониста рецепторов ΝΜΌΑ, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с десятым аспектом настоящее изобретение относится к применению спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов ΝΜΌΑ, представляющим собой мемантина гидрохлорид.
Указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Указанное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
Спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
- 5 023751 может быть в форме гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, такой как кислотноаддитивная соль. Возможные сольваты включают органические сольваты, такие как диметилсульфоксидный сольват, Ν,Ν-диметилформамидный сольват или спиртовые сольваты, подобно этанольным, метанольным и н-пропанольным сольватам. Возможные кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлоридные, сульфатные, гидробромидные, нитратные и фосфатные соли, или соли органических кислот, такие как ацетатные, оксалатные, пропионатные, гликолятные, лактатные, пируватные, малонатные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, малатные, тартратные, цитратные, бензоатные, циннаматные, метансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и салицилатные соли.
Способ лечения, использующий настоящее изобретение, осуществляется путем режима лекарственной терапии комбинированием (А) спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1), его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли, и (В) терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющего собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, или неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, такой как мемантина гидрохлорид. Кроме того, лекарственное средство А и лекарственное средство В могут также включать вспомогательные лекарственные средства, разбавители и носители. Способ лечения, использующий настоящее изобретение, может состоять в комбинировании лекарственного средства А и лекарственного средства В в одной и той же фармацевтической композиции или путем введения лекарственного средства А и лекарственного средства В одновременно, раздельно или последовательно. Кроме того, если их нужно вводить раздельно, лекарственное средство А можно вводить перед лекарственным средством В или наоборот, лекарственное средство В можно вводить перед лекарственным средством А. Способ доставки и число доз в сутки может быть одним и тем же или отличаться, и нет особого ограничения по массовому соотношению между лекарственным средством А и лекарственным средством В.
Кроме того, во время хранения, транспортировки или торговой продажи фармацевтический набор или фармацевтический продукт может быть представлен одновременно с лекарственным средством А и лекарственным средством В, представленными в нем. Может быть также представлен практический набор или продукт, в котором лекарственное средство А и лекарственное средство В получены отдельно на момент использования. Кроме того, лекарственное средство А и лекарственное средство В, каждое, может быть представлено с инструкциями или указаниями, в которых описано их сопутствующее введение.
Нарушение познавательной способности может быть вызвано, как указано выше, цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна, или может быть результатом возрастного нарушения памяти.
Кроме того, хотя дозировки соединения 1, его гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли и терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющего собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, или неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, такой как мемантина гидрохлорид, по представленному варианту осуществления будут различными в зависимости от возраста, массы, симптомов, терапевтических эффектов и способа доставки, дозы должны составлять по меньшей мере примерно 0,0001 мг на килограмм массы тела в случае пероральной доставки. Более предпочтительно, содержание или доза соединения 1 должны составлять по меньшей мере примерно 0,001 мг/кг, и доза одновременно используемого терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, указанного выше, должна составлять по меньшей мере примерно 0,01 мг/кг. Кроме того, в другом варианте осуществления такие лекарственные средства могут быть доставлены в дозированных единицах по 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг.
Кроме того, в случае пероральной доставки единый препарат, содержащий соединение 1, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, и терапевтическое средство для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющее собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, или неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, такой как мемантина гидрохлорид, может быть предложен в форме проглатываемого твердого препарата или проглатываемой жидкости для пероральной доставки.
Препаративные формы для пероральной доставки включают проглатываемые твердые препараты, таблетки, покрытые таблетки, порошки, гранулы, капсулы, микрокапсулы и сиропы.
Такие препараты или композиции могут быть получены при использовании фармакологически приемлемых эксципиентов, связующих веществ, лубрикантов, дезинтегрантов, суспензий, эмульгаторов, консервантов, стабилизаторов и диспергирующих веществ, таких как лактоза, сахароза, крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, каолин, карбонат кальция, тальк, стеарат магния, дистиллированная вода и физиологический солевой раствор.
Были изучены эффекты, например, одновременного введения спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)он-3,2'-индана] (соединение 1), вместе с донепезила гидрохлоридом в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы при вызванном скополамином нарушении памяти у мышей. В результате наблюдали явное
- 6 023751 сочетанное действие при дозах, при которых не наблюдалась активность, когда соответствующие лекарственные средства использовали раздельно.
Таким образом, низкие дозы соединения 1, и низкие дозы терапевтических средств для лечения нейродегенеративного заболевания, указанных выше, можно вводить совместно. В результате, независимо от того, проявляют ли такие лекарственные средства только ограниченную эффективность при низких дозах или проявляют ли данные лекарственные средства какие-либо совсем обычные эффекты при совместном введении в низких дозах, еще возможно, что указанные выше лекарственные средства могут быть способны вызывать терапевтическую активность или могут быть способны к получению превосходного терапевтического эффекта при более низких дозах. Такие низкие дозы обычно являются субтерапевтическими дозами, когда два таких средства вводят раздельно. Примеры таких низких доз включают дозы менее 0,1 мг/кг донепезила и менее 0,001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индана], в частности менее 0,01 мг/кг донепезила и менее 0,0001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин2(3Н)-он-3,2'-индана]. В отношении дозировки у человека примеры низких доз включают 1, 2, 3 или 4 мг донепезила гидрохлорида и 1, 2, 3, 4 или 5 мг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], и терапевтические средства для лечения нейродегенеративного заболевания, например донепезила гидрохлорид, можно вводить в виде части одной единичной фармацевтической композиции или они могут быть частью отдельных фармацевтических композиций.
Кроме того, соединение 1 можно совместно вводить с эффективными дозами терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, указанного выше. В таком случае соединение 1 может быть введено или в низких дозах, или в эффективных дозах. Кроме того, возможно, что при введении указанных выше лекарственных средств совместно, а не раздельно, терапевтические эффекты данного терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания или терапевтические эффекты соединения 1 значительно улучшаются. Примеры таких эффективных доз включают дозу в 0,1 мг/кг донепезила и дозу в 0,01 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Примеры таких низких доз включают дозу менее 0,001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана], в частности менее 0,0001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2 (3Н)-он-3,2'-индана]. В отношении дозировки для человека примеры эффективных доз включают 1 мг или 5 мг донепезила гидрохлорида и 0,1 мг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Примеры низких доз включают 1, 2, 3 или 4 мг донепезила гидрохлорида и 1, 2, 3, 4 или 5 мг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], и терапевтические средства для лечения нейродегенеративного заболевания, например донепезила гидрохлорид, можно вводить в виде части одной единичной фармацевтической композиции или они могут быть частью отдельных фармацевтических композиций.
Кроме того, как использовано в данном описании, термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится не только к количеству, которое отдельно эффективно при лечении, но также включает субтерапевтическое эффективное количество, которое представляет собой количество, которое эффективно в комбинации настоящего изобретения, а не отдельно.
Кроме того, изучен эффект, например, одновременного введения спиро[имидазол[1,2-а]пиридин2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1) вместе с донепезила гидрохлоридом в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы на количество экстраклеточного ацетилхолина в гиппокампе. В результате наблюдали значительное повышение количества экстраклеточного ацетилхолина при дозировке, при которой не наблюдалась активность одного донепезила гидрохлорида.
Хотя выше описаны и проиллюстрированы предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что они являются примерами изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его.
Например, некоторые предпочтительные интервалы эффективных доз для перорального введения определены в представленных выше вариантах осуществления. Однако для других форм введения могут быть определены другие интервалы эффективных доз. Например, предпочтительный интервал эффективных для введения доз может быть определен, когда это предусмотрено. Кроме того, предпочтительные пределы интервалов введения могут быть определены, в частности, формами введения в дополнение к эффективным дозам с помощью дополнительных не более чем обычных экспериментов.
Примеры
Здесь и далее изобретение будет объяснено более подробно при обращении к примерам. Однако настоящее изобретение не ограничивается конкретно приведенными ниже примерами.
Пример 1. Эффект комбинирования соединения 1. (Спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индана]) и донепезила на вызванное скополамином нарушение познавательной способности, оцениваемый по задаче пассивного избегания у мышей.
Методы.
Животные.
В эксперименте использовали восьми-девятинедельных самцов мышей линии 1СК (СЬат1е8 Ктует ЬаЬога1ог1С5 1арап. 1пс.). Их помещали в клетку группами по 3 или 4 мыши в клетке, где поддерживали температуру примерно 22°С при 12-часовых циклах свет/темнота. Питание и воду обеспечивали по потребности. Уход за животными и работу с ними проводили в соответствии с руководством по уходу и
- 7 023751 использованию лабораторных животных, утвержденному в Сеи1га1 КевеагсН ЬаЪогаШгу, 2епуаки Кодуо Со., Ыб.
Лекарственные средства.
Соединение 1 и донепезил суспендировали в 1% растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Скополамин (§1§та) растворяли в 0,9% ЫаС1. Для исследований по совместному введению соединения 1 и донепезила суспензии обоих лекарственных средств смешивали вместе и вводили полученную смешанную суспензию инъекцией. Все лекарственные средства готовили непосредственно перед использованием и вводили перорально в дозе 10 мл/кг.
Задача пассивного избегания.
Аппарат для оценки пассивного избегания (Ыеиговаепсе 1пс.) состоял из освещенной камеры и большой темной камеры. Две камеры были разделены раздвижной дверью. Пероральное введение соединения 1 в дозах 0,0001 или 0,001 мг/кг и/или донепезила в дозах 0,01 и 0,1 мг/кг проводили за 60 мин перед опытными испытаниями. Скополамин (1 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 20 мин перед опытными испытаниями. Подобранная контрольная группа получала только носитель. Во время опытного испытания каждую мышь помещали в освещенную камеру. Сразу после входа в темную камеру дверь закрывали, и через сетку на полу подавали зашифрованный неизбежный электрошок (100 В, 0,4 мА, 1,5 с). Через 24 ч каждую мышь помещали в освещенную камеру для продолжения испытания. Интервал между помещением в освещенную камеру и входом в темную камеру оценивали как переход через латентность (максимум 300 с).
Сравнивали результаты у группы, получавшей 1% КМЦ-скополамин, и группы, получавшей 1% КМЦ-физиологический раствор, используя И-тест Мапп-\У1Шпеу (показано в виде второго столбика и первого столбика соответственно, на фигуре). Когда существовало существенное различие, считали, что нарушение познавательной способности индуцировано скополамином. Результаты сравнивали с группой, получавшей 1% КМЦ-скополамин, используя тест §1ее1. Уровень Р<0,05 считали показателем статистического различия для испытаний. Затем результаты сравнивали с группой, получавшей 1% КМЦ+скополамин, и соответствующие группы, обозначенные * и ** на фигуре; 1% КМЦ+донепезил (0,01 мг/кг)+скополамин и соединение 1 (0,0001 или 0,001 мг/кг)+донепезил (0,01 мг/кг)+скополамин (обозначенное ++ на фигуре); и 1% КМЦ+донепезил (0,1 мг/кг)+скополамин и соединение 1 (0,0001 или 0,001 мг/кг)+донепезил (0,1 мг/кг)+скополамин (обозначено $ на фигуре), используя тест §1ее1.
Результаты.
При испытании на задержку поэтапный латентный период в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин, был заметно короче, чем такое состояние в группе, получавшей 1% КМЦ и физиологический раствор (Р<0,01). Полученные результаты показывают, что скополамин ухудшал выполнение пассивного избегания. Пероральное введение соединения 1 в дозе 0,0001 мг/кг или донепезила в дозе 0,01 мг/кг незначительно удлиняли поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин. С другой стороны, пероральное введение донепезила в дозе 0,1 мг/кг или соединения 1 в дозе 0,001 мг/кг удлиняло поэтапный латентный период (Р<0,05).
Сочетанное введение соединения 1 (0,0001 мг/кг), донепезила (0,01 или 0,1 мг/кг) и скополамина значительно пролонгировало поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин (Р<0,05). Кроме того, сочетанное введение соединения 1 (0,001 мг/кг), донепезила (0,1 мг/кг) и скополамина значительно удлиняло поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин (Р<0,01). Кроме того, сочетанное введение соединения 1 (0,0001 или 0,001 мг/кг), донепезила (0,1 мг/кг) и скополамина значительно удлиняло поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей донепезил (0,01 мг/кг) и скополамин (Р<0,01). Подобным образом, сочетанное введение соединения 1 (0,001 мг/кг), донепезила (0,1 мг/кг) и скополамина также значительно удлиняло поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей донепезил (0,1 мг/кг) и скополамин (Р<0,01).
Наиболее важными данными настоящего изобретения было то, что сочетанное введение соединения 1 и донепезила в субэффективных дозах, а также в эффективных дозах синергически облегчало нарушение познавательной способности, вызванное скополамином при задаче пассивного избегания. Полученные результаты говорят о синергическом взаимодействии разных механизмов таких двух лекарственных средств.
Пример 2. Эффекты комбинирования соединения 1 и донепезила на экстраклеточные уровни ацетилхолина (АС1) в гиппокампе крыс.
Методы.
Животные.
В эксперименте использовали восьми-девятинедельных самцов крыс линии \У151аг (1арап ЬаЪога1огу Аштак 1пс.). Их помещали в клетки группами по 2 или 3 крысы, в комнате поддерживали температуру примерно 22°С при 12-часовых циклах свет/темнота. Питание и воду обеспечивали по потребности. Уход за животными и работу с ними проводили в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных, утвержденному в Сеп1га1 Ке5еагсН ЬаЪога1огу, 2епуаки Кодуо Со., Ыб.
- 8 023751
Лекарственные средства.
Соединение 1 и донепезил суспендировали в 1% растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Для исследований по совместному введению соединения 1 и донепезила суспензии обоих лекарственных средств смешивали вместе, при этом смешанную суспензию готовили непосредственно перед использованием и вводили перорально в дозе 1 мл/кг.
Хирургическое вмешательство.
Крысам делали анестезию пентобарбиталом (50 мг/кг) и фиксировали в стереотаксическом аппарате (Ωανίά КогГ ИтЛгишепК Ти)ипда, СА, И8А). Череп обнажали и в гиппокамп имплантировали направляющую канюлю из нержавеющей стали (А - 5,8; Ь 4,8; V 4,0 мм) в соответствии с атласом Рахшок апб Аа15оп (1982). На следующий день после операции микродиализные пробы с трубочками с целлюлозной мембраной длиной 3 мм (А-1-8-03, Екош) вставляли в гиппокамп через имплантированную направляющую канюлю.
Определение Асй.
Пробы перфузировали раствором Рингера (147 мМ ЫаС1, 4,02 мМ КС1 и 2,25 мМ СаС12) при скорости потока 1,0 мкл/мин. Диализаты собирали каждые 20 мин и уровень АСЬ определяли с помощью системы ВЭЖХ с электрохимической детекцией (ЕСЭ). АСЬ выделяли из диализатов, используя колонку (Екорас АС-Се1 2,0x150 мм, Екош). Ферментативный реактор содержал ацетилхолинэстеразу (АСЬЕ) и холиноксидазу, которая катализирует образование перекиси водорода из АСЬ и холина. Полученную Н2О2 обнаруживали с помощью ЕСЭ (ЕСЭ-300. Екош) с платиновым электродом (АЕ-РТ, Екош) при 450 мВ.
Статистический анализ.
Статистический уровень значимости различий между группами рассчитывали путем однонаправленного анализа вариантности, за которым следовал тест множественного сравнения ЭиппеИ.
Результаты.
Пероральное введение соединения 1 в дозе 0,001 мг/кг или донепезила в дозе 1 мг/кг незначительно повышали экстраклеточный уровень АСЬ в гиппокампе при сравнении с уровнями в группе, получавшей 1% КМЦ. Однако сочетанное введение соединения 1 (0,001 мг/кг) и донепезила (1 мг/кг) значительно повышало экстраклеточный уровень АСЬ по сравнению с уровнями в группе, получавшей 1% раствор КМЦ.
Наиболее важными данными по данному исследованию было то, что сочетанное введение соединения 1 и донепезила в субэффективных дозах для каждого лекарственного средства синергически повышало экстраклеточный уровень АСЬ в гиппокампе.
Гетероциклическое соединение, используемое в настоящем изобретении, спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 1) может быть синтезировано со ссылкой на описания АО 01/09131 и АО 2002/060907.
Получение.
Пример получения спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1), имеющего общую формулу, представленную ниже, описан ниже.
Соединение 1
Метоксид натрия в количестве 56,1 г (1,04 моль) растворяли в 15 л метанола и последовательно добавляли 90,0 г (0,0345 моль) 2-амино-1-(этоксикарбонилметил)пиридинийбромида и 60,0 г (0,0342 моль) альфа,альфа'-дихлор-о-ксилола при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженным давлением и остаток пропускали через колонку силикагеля (этилацетат:метанол=15:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали, используя этилацетат, и затем перекристаллизовывали из метанола с получением 36 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Данные результаты показывают, что полученное соединение является целевым соединением.
Температура плавления: 206°С (разложение);
ЯМР (СЭС13) δ: 3,16 (2Н, д, 1=16 Гц), 3,89 (2Н, д, 1=16 Гц), 6,49 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,27,3 (4Н, м), 7,61 (1Н, т, 1=7 Гц).
МС т/ζ: 236(М+).
Настоящее изобретение описано выше с использованием примеров. Примеры даны в качестве иллюстрации. Специалисту в данной области будет понятно, что возможны различные модификации и такие модификации включены в объем настоящего изобретения.
Например, в представленных выше примерах соединение 1 использовано в качестве гетероциклического соединения, донепезил использован в качестве терапевтического средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, и мышей использовали в качестве представителя млекопитающих. Однако могут быть использованы другие гетероциклические соединения, другие терапевтические средства для ле- 9 023751 чения нейродегенеративных заболеваний и/или другие млекопитающие, включая людей.
Описания патентов, патентных заявок и публикаций, процитированных в данном описании, включены тем самым в данное описание посредством ссылки.
Claims (36)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
- 2. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
- 3. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
- 4. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
- 5. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
- 6. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
- 7. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
- 8. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
- 9. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΑ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
- 11. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
- 12. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
- 13. Фармацевтический продукт, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы- 10 023751 или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
- 14. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
- 15. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
- 16. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно.
- 17. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
- 18. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно.
- 19. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно.
- 20. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
- 21. Фармацевтический продукт, включающий неконкурентный антагонист рецепторов ΝΜΌΆ, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы ‘О или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
- 22. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно.
- 23. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
- 24. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно.
- 25. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно.
- 26. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
- 27. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
- 28. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
- 29. Применение ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'инданом] формулы или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
- 30. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы- 11 023751 или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы.
- 31. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
- 32. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
- 33. Применение неконкурентного антагониста рецепторов ΝΜΌΑ, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
- 34. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов ΝΜΌΆ, представляющим собой мемантина гидрохлорид.
- 35. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
- 36. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/039,192 US20090221554A1 (en) | 2008-02-28 | 2008-02-28 | Method of treating cognitive impairment |
| PCT/JP2009/000918 WO2009107401A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-02-27 | Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201071006A1 EA201071006A1 (ru) | 2011-02-28 |
| EA023751B1 true EA023751B1 (ru) | 2016-07-29 |
Family
ID=41013653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201071006A EA023751B1 (ru) | 2008-02-28 | 2009-02-27 | Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090221554A1 (ru) |
| EP (1) | EP2257290A4 (ru) |
| JP (1) | JP5666910B2 (ru) |
| KR (1) | KR101325324B1 (ru) |
| CN (1) | CN101969948B (ru) |
| AU (1) | AU2009219546A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0908334A2 (ru) |
| CA (1) | CA2716757C (ru) |
| EA (1) | EA023751B1 (ru) |
| IL (1) | IL207811A0 (ru) |
| MX (1) | MX2010009390A (ru) |
| TW (1) | TWI501767B (ru) |
| WO (1) | WO2009107401A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201006087B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141579B2 (en) * | 2001-01-30 | 2006-11-28 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient |
| US20090221554A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of treating cognitive impairment |
| WO2010077852A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Method of inducing cleavage of amyloid precursor protein to form a novel fragment |
| EP2413929A4 (en) * | 2009-04-02 | 2012-10-10 | Zenyaku Kogyo Co Ltd | PROCESS FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT |
| WO2010120872A2 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Kim Nicholas Green | Method of decreasing pro-adam10 secretase and/or beta secretase levels |
| JP2012526818A (ja) * | 2009-05-11 | 2012-11-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ユビキチン化タンパク質レベルの減少方法 |
| WO2012094612A1 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Method of treating essential tremor |
| FR2974729B1 (fr) * | 2011-05-02 | 2013-04-19 | Servier Lab | Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN104703592A (zh) * | 2012-10-05 | 2015-06-10 | 转化技术制药有限责任公司 | 治疗轻度和中度阿尔茨海默病的方法 |
| KR101484405B1 (ko) * | 2013-08-14 | 2015-01-19 | 서울대학교산학협력단 | Ｎｉｎｊｕｒｉｎ１ 결핍 유래의 강박증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2019190822A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Vtv Therapeutics Llc | Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine |
| WO2019190823A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Vtv Therapeutics Llc | Pharmaceutically acceptable salts of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine |
| JP7464591B2 (ja) | 2018-10-10 | 2024-04-09 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | ［３－（４－｛２－ブチル－１－［４－（４－クロロ－フェノキシ）－フェニル］－１ｈ－イミダゾール－４－イル｝－フェノキシ）－プロピル］－ジエチル－アミンの代謝産物 |
| KR20210072569A (ko) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | 주식회사 종근당 | 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009131A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives d'azaindolizinone et ameliorants de la fonction cerebrale contenant lesdits derives en tant que principes actifs |
| WO2002060907A1 (fr) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composes heterocycliques et compositions ameliorant les fonctions cerebrales contenant ces derniers comme principe actif |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746678B1 (en) * | 1991-02-22 | 2004-06-08 | Howard K. Shapiro | Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments |
| JPH10259126A (ja) * | 1997-01-17 | 1998-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アルツハイマー病治療・予防剤 |
| US6262081B1 (en) * | 1998-07-10 | 2001-07-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Composition for and method of treating neurological disorders |
| AU754719B2 (en) * | 1998-08-31 | 2002-11-21 | Merck & Co., Inc. | Method of treating neurodegenerative diseases |
| US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| EP1392287B8 (en) * | 2001-05-25 | 2007-01-10 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone derivatives in the treatment of Alzheimer's disease |
| PT1514542E (pt) * | 2002-06-14 | 2012-03-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Composição medicamentosa incluindo tacrina ou donepezilo para melhorar as funções cerebrais |
| IL150509A (en) * | 2002-07-01 | 2007-07-04 | Joseph Kaspi | Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride |
| TW200418446A (en) * | 2002-10-24 | 2004-10-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors |
| US20050031651A1 (en) * | 2002-12-24 | 2005-02-10 | Francine Gervais | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| WO2006086698A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Stephen Wills | Treating microvasculature diseases with acetyl cholinesterase inhibitors |
| WO2006107860A2 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Eisai Co., Ltd. | Dihydropyridine compounds and compositions for headaches |
| EP2275095A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| AR061637A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Epix Delaware Inc | Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc |
| JP5160764B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-03-13 | 全薬工業株式会社 | 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤 |
| US20090221554A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of treating cognitive impairment |
-
2008
- 2008-02-28 US US12/039,192 patent/US20090221554A1/en active Pending
-
2009
- 2009-02-27 US US12/919,651 patent/US20110059998A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-27 BR BRPI0908334A patent/BRPI0908334A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 JP JP2010533366A patent/JP5666910B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 EP EP09715256.5A patent/EP2257290A4/en not_active Withdrawn
- 2009-02-27 EA EA201071006A patent/EA023751B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 WO PCT/JP2009/000918 patent/WO2009107401A1/en active Application Filing
- 2009-02-27 KR KR1020107019604A patent/KR101325324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 MX MX2010009390A patent/MX2010009390A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-27 CN CN200980106792.8A patent/CN101969948B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 AU AU2009219546A patent/AU2009219546A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-27 CA CA2716757A patent/CA2716757C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-02 TW TW098106666A patent/TWI501767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-26 IL IL207811A patent/IL207811A0/en unknown
- 2010-08-26 ZA ZA2010/06087A patent/ZA201006087B/en unknown
-
2011
- 2011-12-15 US US13/326,535 patent/US20120083486A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009131A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives d'azaindolizinone et ameliorants de la fonction cerebrale contenant lesdits derives en tant que principes actifs |
| WO2002060907A1 (fr) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composes heterocycliques et compositions ameliorant les fonctions cerebrales contenant ces derniers comme principe actif |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Kenichi Tokita et al., Combination of a novel antidementia drug FK960 with donepezil synergistically improves memory deficits in rats, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2002, vol. 73, p. 511-519 * |
| Pierre N.Tariot et al., Memantine Treatment in Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil, JAMA, 2004, Vol.291, No.3, p.317-324 * |
| Yoshimasa Yamaguchi et al., Ameliorative Effects of Azaindolizinone Derivative ZSET845 on Scopolamine-Induced Deficits in Passive Avoidance and Radial-Arm Maze Learning in the Rat, Jpn. J. Pharmacol., 2001, vol. 87, p. 240-244 * |
| Yoshimasa Yamaguchi et al., Antimnesic effects of azaindolizinone derivative ZSET845 on impaired learning and decreased ChAT activity induced by amyloid-beta25-35 in the rat, Brain Research, 2002, vol. 945, p. 259-265 * |
| Yoshimasa Yamaguchi et al., Effects of a Novel Cognitive Enhancer, Spiro [imidazo-[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (ZEST1446), on Learning Impairments Induced by Amyloid-beta1-40 in the Rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, vol. 317, No. 3, p. 1079-1087 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2010009390A (es) | 2010-11-30 |
| EP2257290A1 (en) | 2010-12-08 |
| KR20100121500A (ko) | 2010-11-17 |
| JP2011513200A (ja) | 2011-04-28 |
| US20090221554A1 (en) | 2009-09-03 |
| BRPI0908334A2 (pt) | 2018-01-30 |
| ZA201006087B (en) | 2011-10-26 |
| TW200942236A (en) | 2009-10-16 |
| US20120083486A1 (en) | 2012-04-05 |
| WO2009107401A1 (en) | 2009-09-03 |
| CA2716757C (en) | 2014-06-17 |
| KR101325324B1 (ko) | 2013-11-08 |
| EA201071006A1 (ru) | 2011-02-28 |
| JP5666910B2 (ja) | 2015-02-12 |
| US20110059998A1 (en) | 2011-03-10 |
| CA2716757A1 (en) | 2009-09-03 |
| AU2009219546A1 (en) | 2009-09-03 |
| IL207811A0 (en) | 2010-12-30 |
| CN101969948A (zh) | 2011-02-09 |
| CN101969948B (zh) | 2014-07-16 |
| EP2257290A4 (en) | 2013-07-31 |
| TWI501767B (zh) | 2015-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA023751B1 (ru) | Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности | |
| JP5420534B2 (ja) | モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン | |
| AU2016342375B2 (en) | Analogs of celastrol | |
| EP3681862B1 (en) | Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia | |
| WO2012033956A1 (en) | Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating | |
| HUE031999T2 (en) | Cyclic n, n'-diarylthioureas and n, n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anticancer agents, methods for their preparation and their use | |
| CA2878006A1 (en) | Carbamate/urea derivatives | |
| JP2008179541A (ja) | 神経因性疼痛治療薬 | |
| KR20050085934A (ko) | 치매증 치료용 숙신산 유도체 에스테르의 용도 | |
| KR102078433B1 (ko) | 변비증의 예방 또는 치료약 | |
| KR20200060404A (ko) | 신규한 염 | |
| CA3151863C (en) | Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof | |
| CN115785094B (zh) | 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| RU2798327C1 (ru) | Соединение в качестве регулятора калиевых каналов, его получение и применение | |
| WO2020156360A1 (zh) | 胆碱酯酶抑制剂多晶型及其应用 | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| AU2014200818A1 (en) | Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment | |
| JP2023527488A (ja) | ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗不安薬および抗うつ薬、その生産および使用のための方法 | |
| CA3231153A1 (en) | Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity | |
| CN116987091A (zh) | 用于治疗癫痫发作疾病的药物及其制备方法 | |
| CN114828856A (zh) | 以稠合嘧啶化合物为有效成分的治疗剂 | |
| JPS6019768A (ja) | メチルレバロルフアニウム塩化合物およびその製造方法並びに薬剤 | |
| WO1997036589A1 (en) | Use of 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahyhydroisoquinoline for the manufacture of a medicament for improving cerebral function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |