CN107987072B - 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了如式(I)所示的作为CRTH2抑制剂的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及作为CRTH2抑制剂的吲哚类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗CRTH2受体相关疾病中的用途。
背景技术
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和***素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。
雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂,具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTH2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。
WO2005044260报道了化合物OC459，WO2005123731报道了化合物QAW-039。
发明内容
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自
R1、R2、R3、R4、R5、R6独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选地被F、Cl、Br、氰基、羟基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代；
X选自CR9R10、CR9、NR9、N和共价键；
R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基任选地被F、Cl、Br、氰基、羟基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R1、R3、R4为H。
在一些实施方案中，R2选自H和卤素。在一些实施方案中，R2为F。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R6选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被F、Cl和Br取代。
在一些实施方案中，R6选自H、F、Cl、Br、C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被F取代。
在一些实施方案中，R6选自H、F和CF3。
在一些实施方案中，X选自CR9R10、NR9、N和共价键。
在一些实施方案中，R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被F、Cl、Br、氰基和羟基取代。
在一些实施方案中，R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被F和Cl取代。
在一些实施方案中，R7选自H、甲基和环丙基。
在一些实施方案中，R8选自H和甲基。
在一些实施方案中，R9、R10独立地选自F和甲基。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自式(II)化合物，
其中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和X如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自以下化合物：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由CRTH2介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗CRTH2介导的疾病的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、***基、三嗪基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.02到100mg/kg体重，更优选0.1到20mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁基羰基，是一种氨基保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
实施例1
第一步
将化合物1a(18.60g,80.85mmol)溶于浓盐酸(200mL,12N)中，在-10～0℃下，缓慢滴加亚硝酸钠(6.69g,97.02mmol)的水溶液，反应液在0℃下搅拌1小时。在0℃下将此反应液滴加到氯化亚铜(800mg,8.09mmol)与二氧化硫(15.54g,242.55mmol)的混合物中。所得反应液在0℃下搅拌1小时，再升温至20℃搅拌3小时，反应完毕后，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1b(4.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.91(m,2H),4.01(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+314，实测值314。
第二步
20℃下将二异丙基乙胺(1.28g,9.89mmol)滴加到化合物1b(3.10g,9.89mmol)和化合物1c(1.74g,10.38mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。所得反应液继续搅拌1小时。反应完毕，将溶剂除去后得到的粗产物，用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化，得到化合物1d(2.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,J＝2.0Hz,1H)6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(t,J＝6.4Hz,1H),6.25(dd,J＝8.0,J＝2.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(d,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.62(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
第三步
将化合物1d(2.70g，6.08mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，然后于0℃缓慢滴入二异丁基氢化铝(1M，18.2mL)。所得反应液在0℃下搅拌3小时.反应液用饱和酒石酸钾钠水溶液70mL淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物1e(1.85g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H)7.45(dd,J＝8.4,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.25-6.33(m,2H),5.55(t,J＝5.6Hz,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,2H),4.07-4.12(m,2H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),2.63-2.72(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+417，实测值417。
第四步
将化合物1e(1.85g,4.44mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下，加入三苯基膦(2.33g,8.88mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.80g,8.88mmol)，反应液20℃搅拌16小时。反应完毕后加水(30mL)淬灭，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1f(2.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.71(m,2H),7.48(brs,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.47-6.52(m,2H),4.44(s,2H),4.23(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+399，实测值399。
第五步
将化合物1f(2.70g,6.78mmol)溶于甲醇(42mL)中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(14mL)，三乙胺(14mL)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.11g,1.36mmol)。反应液在80℃和一氧化碳气氛(50psi)下搅拌16小时后，反应液过滤，减压浓缩，用50mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化到化合物1g(2.11g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.14-8.21(m,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.48-6.53(m,2H),4.48(s,2H),4.30(s,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+378，实测值378。
第六步
将化合物1g(2.0g,5.30mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，然后于0℃缓慢滴入二异丁基氢化铝(1M，21.1mL)。所得反应液在0℃下搅拌2小时，用饱和酒石酸钾钠水溶液80mL淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后经色谱硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1h(810mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),6.47-6.53(m,2H),5.31(s,1H),4.77(brs,2H),4.44(s,2H),4.23(s,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+350，实测值350。
第七步
将化合物1h(810mg,2.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入二氧化锰(1.61g,18.55mmol)，反应液在室温下搅拌16小时后过滤，滤液直接浓缩干硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物1i(640mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.98-8.05(m,2H),7.85(s,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.48-6.53(m,2H),4.49(s,2H),4.34(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+348，实测值348。
第八步
在室温条件下，向化合物5-氟-2-甲基-1H-吲哚(10.00g,67.04mmol)和碳酸铯(32.77g,100.56mmol)的100mL的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加溴乙酸乙酯(13.44g,80.45mmol)。反应液在60℃下反应3小时。反应完毕，将200mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯100-50％)，得到目标化合物1k(15.00g,淡黄色油状，产率：95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.17(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.26(s,1H),4.75(s,2H),4.23(m,2H),2.38(s,3H),1.25(m,3H).
将化合物1i(40mg,0.12mmol)和化合物1k(27mg,0.12mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中，加入三氟乙酸(79mg,0.69mmol)和三乙基硅烷(134mg，1.15mmol)。反应液在60℃下搅拌2小时。反应液用5mL水淬灭，乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物1j(40mg)。MS-ESI计算值[M+H]+417，实测值417。
第九步
将化合物1j(58mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(29mg,0.70mmol).反应液在50℃搅拌2小时.滴加1N盐酸中和至pH 2-3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品经高效液相色谱法纯化，得到化合物1(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(brs,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.16(dd,J＝9.6,J＝2.4Hz,1H),6.87(td,J＝9.6,J＝2.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.32(d,J＝4.8Hz,2H),4.12(s,2H),2.35-2.35(m,1H),2.32(s,2H),2.07(s,1H).MS-ESI计算值[M+H]+389，实测值389。
实施例2
第一步
将化合物2a(5.80g,19.25mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，在0℃下，分批加入氢化钠(1.54g,38.50mmol,60％)。所得反应液在20℃搅拌3小时，反应完毕后加饱和氯化铵溶液淬灭，调节pH到6～7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后得到化合物2b(5.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.12(m,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.95-4.01(m,3H),3.00(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+270，实测值270。
第二步
将化合物2b(3.00g,11.14mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃下，分批加入硼氢化钠(506mg,13.37mmol)。所得反应液在20℃搅拌0.5小时，反应完毕后，加饱和氯化铵溶液淬灭，调节pH到6～7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物2c(2.70g)。MS-ESI计算值[M+H]+272，实测值272。
第三步
在-10℃下将甲烷磺酰氯(1.70g,14.84mmol)缓慢滴加到化合物2c(1.30g,4.79mmol)和三乙胺(2.42g,23.96mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。所得反应液升温至20℃并继续搅拌1小时。然后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.65g,23.96mmol)。所得反应液在20℃继续搅拌1小时。反应完毕后于0℃下，加饱和氯化铵溶液淬灭，调节pH到6～7，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物2d(1.13g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.91(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝10.0Hz,1H),6.88(d,J＝10Hz,1H),3.98(s,3H),3.58(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+254，实测值254。
第四步
化合物2d参照实施例1中的合成方法反应得到化合物2e(90mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.13-7.18(m,1H),6.99-7.06(m,1H),6.75(d,J＝10.0Hz,1H),4.81(d,J＝6.0Hz,2H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),3.52(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+226，实测值226。
第五步
化合物2e按照实施例1中的合成方法反应得到化合物2f(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.4(s,1H),7.67-7.72(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),6.93(d,J＝10.4Hz,1H),3.60(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+224，实测值224。
第六步
化合物2f与化合物1k参照实施例1中化合物1j的合成方法反应得到化合物2g(23mg)。MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
第七步
化合物2g参照实施例1的合成方法反应得到化合物2(9mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.54(m,2H),7.36(dd,J＝9.2,J＝4.4Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.81-6.91(m,1H),4.97(s,2H),4.12(s,2H),2.35(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
实施例3
第一步
在0℃下，向化合物3a(19.00g,92.62mmol)的150mL甲醇和150mL二氯甲烷的混合溶液中缓慢滴加三甲基硅基重氮甲烷(55.57mL,2M,111.15mmol)。所得反应液在0℃搅拌1小时后，向反应液中加入10mL水淬灭反应，直接减压浓缩得到化合物3b(20.30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.78-6.75(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),4.21(s,2H),3.88(s,3H).
第二步
在0℃下，向化合物3b(20.30g,92.63mmol)的200mL甲醇溶液中缓慢滴加液溴(15.54g,97.26mmol)的200mL甲醇溶液。所得反应液在0℃下搅拌1小时，减压浓缩得到残余物。残余物用200mL乙酸乙酯和200mL饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物3c(27.00g)。MS-ESI计算值[M+H]+298，实测值298。
第三步
向化合物3c(19.0g，63.75mmol)的乙酸(100mL)溶液中缓慢滴加浓盐酸(100mL,36％)，搅拌0.5小时后，在0℃下向反应体系内缓慢滴加亚硝酸钠(8.80g,127.49mmol)的5mL水溶液，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。在0℃下将前述反应液滴加到氯化亚铜(1.89g,19.12mmol)与液体二氧化硫(200g,3.12mol)的混合物中，然后继续搅拌0.5小时。反应液用500mL水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(150mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品化合物3d(24.32g)。
第四步
在0℃下向甲胺(319.98mmol,2M)的160mL四氢呋喃溶液中缓慢滴加化合物3d(24.32g,63.74mmol)的乙腈(200mL)溶液。所得反应液搅拌1小时后，减压浓缩得到残余物。残余物经(乙酸乙酯/石油醚＝10/1的混合溶剂50mL)打浆得到化合物3e(15.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.14(s,1H),5.10-5.09(d,J＝5.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.71-2.70(d,J＝5.2Hz,3H).
第五步
在氮气保护下向化合物3e(10.0g,26.59mmol)的150mL二甲基亚砜溶液中加入铜粉(13.52g,212.68mmol)和溴二氟乙酸乙酯(21.59g,106.34mmol)。所得反应液在35℃下搅拌3小时，将反应液冷却至室温。用饱和氯化钠溶液(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3f(8.00g)。
第六步
在-10℃下，向化合物3f(7.0g,16.69mmol)的150mL四氢呋喃溶液中加入氢化锂铝(634mg,16.69mmol)。所得反应液在此温度下继续搅拌0.5小时。在-10℃下向反应体系中依次加入水(0.6mL)和15％的氢氧化钠溶液(0.6mL)和水(0.6mL)，继续搅拌0.5小时。过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3g(630mg)。
第七步
化合物3g按照实施例1的合成方法反应得到化合物3h(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.45(s,1H),7.31-7.29(m,1H),6.85-6.83(m,2H),4.99(s,2H),4.36(s,2H),4.23(t,J＝12.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.32(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+521，实测值521。
第八步
按照实施例1的方法由化合物3h经两步转化后和化合物1k反应合成化合物3(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.14(s,1H),7.45(s,1H),7.31-7.29(m,1H),6.85-6.83(m,2H),4.99(s,2H),4.36(s,2H),4.23(t,J＝12.4,2H),2.97(s,3H),2.32(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+521，实测值521。
实施例4
第一步
向化合物4a(25.00g,115.96mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入硫化钠(10.86g,139.15mmol)，反应液在20℃下搅拌16小时。反应完毕，将反应液倒入水(500mL)中，用1N盐酸水溶液调节pH至5，有固体析出。过滤得到固体，再用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(200mL,v/v＝3/1)打浆得到化合物4b(16.70g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(s,1H),3.96(s,3H).
第二步
将化合物4b(16.7g,78.33mmol)分批加入氯代丁二酰亚胺(52.29g,391.63mmol)和盐酸(2M,83.42mL)的乙腈(500mL)溶液中，加料过程中通过冰浴保持温度小于20℃。加完后将反应液升温至20℃搅拌16小时。反应完毕，反应液加入水(200mL)稀释，将大部分乙腈蒸发掉，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(500mL×2)和饱和食盐水(500mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4c(25.00g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.43(m,2H),8.33(m,1H),4.03(m,3H).
第三步
向4c(15g,53.64mmol)的乙腈(250mL)溶液中加入氨气的乙腈溶液(6M,44.70mL)。所得反应液在25℃下搅拌1小时。反应完毕，反应液加水(500mL)稀释，将大部分乙腈蒸发掉，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(500mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4d(9.60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.34(m,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,2H),3.92(s,3H).
第四步
化合物4d(9.60g,36.89mmol)和雷尼镍(316mg)的甲醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)溶液在氢气(50PSI)氛围和20℃下搅拌5小时。反应完毕，反应液过滤、浓缩得到化合物4e(8.45g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(s,2H),7.13(m,1H),6.09(s,2H),3.83(s,3H).
第五步
将化合物4e(1.00g,4.34mmol)的甲酸(50mL)溶液加热至100℃搅拌0.5小时。反应完毕，反应液浓缩干，残余物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(20mL,v/v＝5/1)打浆，过滤，得到化合物4f(800mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.97-7.89(m,3H),3.91(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+241，实测值241。
第六步
化合物4f按照实施例3中化合物3g的合成方法反应得到化合物4g(0.35g)。MS-ESI计算值[M+H]+213，实测值213。
第七步
化合物4g按照实施例2中化合物2f的合成方法反应得到化合物4h(0.08g)。
第八步
按照实施例1的方法由化合物4h和化合物1k合成得到化合物4(61mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(m,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.84(m,1H),4.96(s,2H),4.11(s,2H),2.31(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+402，实测值402。
实施例5
第一步
向化合物4h(0.08g,0.38mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(248mg,0.76mmol)和碘甲烷(81mg,0.57mmol)。所得反应液在50℃下搅拌2小时。反应完毕，直接将反应液过滤、滤液浓缩得到化合物5a(0.09g)。
第二步
按照实施例1的方法由化合物5a和化合物1k合成得到化合物5(13mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.38-7.34(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(m,1H),6.87(m,1H),4.97(s,2H),4.17(s,2H),3.57(s,3H),2.34(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+416，实测值416。
实施例6
第一步
向化合物4f(520mg,2.16mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸铯(1.76g,5.41mmol)和碘甲烷(461mg,3.25mmol)。所得反应液在50℃下搅拌2小时。反应完毕，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，再用甲基叔丁基醚(5mL×1)洗涤得到化合物6a(330mg)。MS-ESI计算值[M+H]+255，实测值255。
第二步
在0℃下向化合物6a(330mg,0.91mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入硼氢化钠(34mg,0.91mmol)。所得反应液升温至25℃并继续搅拌1小时。反应完毕，反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经色谱柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物6b(214mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.22(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(m,2H),4.73(d,J＝8.0Hz,2H),3.87(s,3H),3(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+257，实测值257。
第三步
在0℃下向化合物6b(214mg,0.84mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(33mg,0.84mmol,纯度：60％)。所得反应液继续搅拌0.5小时。加入碘甲烷(178mg,1.25mmol)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应完毕，反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物6c(200mg)。MS-ESI计算值[M+H]+271，实测值271。
第四步
化合物6c按照实施例2中的合成方法反应得到化合物6d(161mg)。MS-ESI计算值[M+H]+241，实测值241。
第六步
按照实施例1的方法由化合物6d和化合物1k合成得到化合物6(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(m,1H),7.20(m,1H),6.86(m,1H),6.77(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.82(s,2H),4.01(s,2H),2.93(s,3H),2.63(s,3H),2.33(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+432，实测值432。
实施例7
第一步
化合物4e(1.20g,5.21mmol)的乙酸酐(50mL)溶液加热至120℃并搅拌2小时。反应完毕，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，再用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，得到化合物7a(370mg)。MS-ESI计算值[M+H]+255，实测值255。
第二步
化合物7a按照实施例4中的合成方法反应得到化合物7b(200mg)。MS-ESI计算值[M+H]+225，实测值225。
第三步
按照实施例1的方法由化合物7b和化合物1k合成得到化合物7(13mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(brs,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(m,1H),7(s,1H),6.89(m,1H),4.97(s,2H),4.11(s,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+416，实测值416。
实施例8
第一步
向4c(2.50g,8.94mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入环丙胺(2.55g,44.70mmol)。所得反应液在25℃下搅拌2小时。反应完毕，反应液加水(100mL)稀释，将大部分乙腈蒸发掉除去，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(250mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物8a(2.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.40-8.35(m,1H),8.31-8.27(m,1H),5.60(s,1H),4.01(s,3H),2.43-2.32(m,1H),0.77-0.68(m,4H).
第二步
参考实施例4的方法由化合物8a合成得到化合物8b(1.80g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(brs,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(m,1H),6.15(s,2H),3.84(s,3H),2.08(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.40-0.33(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+271，实测值271。
第三步
化合物8b(1.80g,6.66mmol)的甲酸(50mL)溶液加热至100℃搅拌12小时。反应完毕，反应液浓缩至干，经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物8c(1.25g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(brs,1H),8.88(s,1H),8.49(s,1H),8.40(br s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(m,1H),3.90(s,3H),2.22-2.12(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.39-0.32(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+299，实测值299。
第四步
向化合物8c(1.00g,3.35mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(1.07g,26.82mmol)的水(10mL)溶液。所得在反应液80℃下搅拌16小时。反应完毕，反应液加水(30mL)稀释，大部分甲醇蒸发掉，用稀盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物8d(850mg)。MS-ESI计算值[M+H]+257，实测值257。
第五步
化合物8d(850mg,3.32mmol)的原甲酸三乙酯(40mL)溶液加热至140℃并搅拌8小时。反应完毕，反应液浓缩干，加乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×1)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物8e(950mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.10(m,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),4.42(m,2H),3.20(m,1H),1.42(m,3H),1.20-1.14(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+295，实测值295。
第六步
参考实施例6的方法由化合物8e经四步合成得到化合物8f(85mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.24(s,1H),4.91(s,2H),3.14(s,3H),2.30(m,1H),0.91(m,2H),0.79(m,2H).
第七步
按照实施例1的方法由化合物8f和化合物1k合成得到化合物8(42mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(m,1H),7.20-7.08(m,1H),6.80(m,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.65(brs,2H),3.99(s,2H),2.97(s,3H),2.31(brs,3H),2.19-2.10(m,1H),0.76-0.61(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+458，实测值458。
实施例9
第一步
向4c(5g,17.88mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入甲胺的乙醇溶液(9.26g,89.40mmol,纯度：30％)。所得反应液在25℃下搅拌1小时。反应完毕，反应液加水(100mL)稀释，将大部分乙腈蒸发掉，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经快速硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物9a(2.30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(m,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.28-5.26(m,1H),4.01(s,3H),2.82-2.81(m,3H).
第二步
参考实施例4的方法由化合物9a合成得到化合物9b(2.00g)。MS-ESI计算值[M+H]+245，实测值245。
第三步
化合物9b(1.95g,7.98mmol)的原乙酸三乙酯(50mL)溶液加热至130℃并搅拌16小时。反应完毕，反应液浓缩干，经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物9c(1.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.04(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.47(s,3H),2.51(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+269，实测值269。
第四步
参考实施例4的方法由化合物9c合成得到化合物9d(300mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.12-7.83(m,3H),3.51(s,3H),2.52(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+239，实测值239。
第六步
按照实施例1的方法由化合物9d和化合物1k合成得到化合物9(198mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.09(brs,1H),7.68-7.59(m,2H),7.35(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.91-6.81(m,1H),4.96(s,2H),4.05(s,2H),2.39-2.37(m,3H),2.33(s,3H),2.09(s,3H).MS-ESI计算值[M+MeCN]+430，实测值430。
实施例10
第一步
将化合物3d(2.00g,5.32mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入甲胺(乙醇溶液,10.01g,106.34mmol,30％)，反应液在65℃下搅拌13小时。将反应液冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(120mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物10a(950mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.04(s,1H),6.41(brs,1H),4.58(brs,1H),3.96(s,3H),2.97(d,J＝5.2Hz,3H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H).
第二步
将化合物10a(950mg,2.91mmol)溶于乙醇(15mL)和1,2-二氯乙烷(8mL)中，加入多聚甲醛(600mg，2.91mmol)和浓硫酸(0.2mL)。所得反应液在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物10b(820mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.06(s,1H),4.93(s,2H),3.96(s,3H),3.12(s,3H),2.82(s,3H).
第三步
按照实施例2的方法由化合物10b经两步反应得到化合物10c(350mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),8.10(s,1H),7.43(s,1H),4.95(s,2H),3.17(s,3H),2.83(s,3H).
第四步
按照实施例1的方法由化合物10c和化合物1k反应得到化合物10(58mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.32-7.28(m,1H),6.91-6.86(m,2H),6.43(s,1H),5.04(s,2H),4.84(s,2H),4.22(s,2H),2.69-2.67(m,6H),2.33(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+500，实测值500。
实施例11
第一步
在0℃下，将化合物11a(15.00g,90.81mmol)溶于无水甲醇(200mL)中，在氮气保护下滴加液溴(13.06g,81.72mmol)的甲醇(100mL)溶液。所得反应液于20℃下反应2小时。反应完毕后直接浓缩，加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物11b(11.8g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),1.37-1.33(m,3H).
第二步
在-10℃下，将化合物11b(11.8g,48.34mmol)溶于浓盐酸(60.43mL,12N)中，然后滴加亚硝酸钠(4.00g,58.01mmol)的水(300mL)溶液。所得反应液在0℃下反应0.5小时后、在-10℃下分批加入到另一装有氯化亚铜(1.44g,14.50mmol)和液态二氧化硫(9.29g,145.03mmol)的反应瓶中。所得反应液在0℃下反应0.5小时。乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物11c(14.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),4.48-4.43(m,2H),1.46-1.41(m,3H).
第三步
在20℃下，将化合物11c(14.00g,42.74mmol)溶于乙腈(200mL)中，在氮气保护下滴加甲胺溶液(427mmol，213.69mL)。所得反应液在20℃反应12小时。加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物11d(10.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.13-8.11(m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.65-2.64(m,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步
按照实施例3中化合物3f的合成方法反应得到化合物11e(11.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.70(m,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.69(m,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
第五步
在0℃下，将化合物11e(11.00g,30.11mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，然后加入四氢铝锂(5.71g,150.54mmol)。所得反应液在氮气保护下于20℃反应2小时。在0℃下缓慢加水(150mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物11f(3.90g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.18(t,J＝14.4Hz,2H),2.59(s,3H).
第六步
按照实施例2中化合物2f的合成方法由化合物11f合成得到化合物11g(1.15g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.72(brs,1H),4.35-4.26(m,2H),2.72(d,J＝5.2Hz,3H),2.51(t,J＝7.2Hz,1H)。
第七步
按照实施例1的方法由化合物1k和11g合成得到化合物11h(535mg)。MS-ESI计算值[M+H]+499，实测值499。
第八步
在25℃下，将化合物11h(535mg,1.07mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入对甲苯磺酰氯(225mg,1.18mmol)和三乙胺(326mg,3.22mmol)。所得反应液在氮气保护下于25℃反应16小时。反应结束后直接浓缩。粗产品经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物11i(440mg)。MS-ESI计算值[M+H]+654，实测值654。
第九步
在0℃下，将化合物11i(440mg,0.67mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后加入氢化钠(54mg,1.35mmol,60％)。所得反应液在氮气保护下于20℃反应2小时后加水(5mL)。反应结束后直接浓缩，粗产品经高效液相色谱柱分离得到化合物11(48mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝4.0,J＝8.8Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.93(m,1H),4.88(s,2H),4.20-4.17(m,2H),4.16-4.14(m,2H),3.03(s,3H),2.34(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+453，实测值453。
实施例12
第一步
在25℃下，将化合物12a(24g,154.71mmol)溶于甲醇(300mL)中，然后0℃下加入氯化亚砜(27.61g,232.07mmol)，在氮气保护下于50℃反应16小时。反应结束后直接浓缩，加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(100×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12b(23.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(t,J＝8.4Hz,1H),6.42(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.34(dd,J＝2.4,12.8Hz,1H),4.81(s,2H),3.87(s,3H)。
第二步
按照实施例11的方法由化合物12b合成得到化合物12(2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.02-7.01(m,1H),6.90-6.83(m,1H),4.95(s,2H),4.24-4.18(m,4H),2.96(s,3H),2.37(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+471，实测值471。
实验例1
将
的CHO-K1CRTH2β-arrestin细胞(DiscoverX，目录号93-0291C2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的CellPlating Reagent 1.测试前细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6XEC80激动剂(PGD2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmer EnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值显示。实验结果如表1中所示。
表1
| 化合物 | IC<sub>50</sub> |
| 实施例1 | +++ |
| 实施例2 | ++ |
| 实施例3 | ++ |
| 实施例4 | +++ |
| 实施例5 | +++ |
| 实施例6 | +++ |
| 实施例7 | +++ |
| 实施例8 | +++ |
| 实施例10 | +++ |
| 实施例11 | +++ |
| 实施例12 | ++ |
注：+＞1.0μM；++0.1～1.0μM；+++＜0.1μM；
结论：本申请化合物对CRTH2受体有强的拮抗作用。
实验例2
血浆药代动力学实验使用12只雌性C57BL/6小鼠，随机分为两组，每组6只动物。第一组动物给予静脉注射被测药物1mg/kg，第二组给予灌胃被测药物5mg/kg。制剂溶媒使用含有HPbCD以及助溶剂
的配方，获得的静脉或者灌胃制剂均为澄清溶液。静脉组以及灌胃组动物均于给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时，使用隐静脉进行采血，每个时间点为3个样品。收集的血浆样品冻存于-80℃，并在LC-MS/MS样品分析前进行解冻。解冻后的血浆样品，按照一定的比例加入含有内标的乙腈进行蛋白沉淀，并离心后取得上清液进行LC-MS/MS进样。分析仪器使用API4000或者5500，色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50mm,1.7μm)，采用ESI正或者负离子源进行检测化合物的离子化。每个分析批中，含有8个浓度的标样，以被测化合物的峰面积对内标(IS)峰面积之比为Y，被测化合物在血浆样品中的浓度为X，并以1/x2为加权系数进行线性回归，求得测定响应与浓度的回归方程。每个分析批中，亦含有相应的质控样品。使用Phoenix 6.3
进行数据处理，并获得相应的PK参数。试验结果如表2所示。
表2
NA：没有测试IV给药。
Claims (18)
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基；
R6选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被F、Cl和Br取代；
X选自CR9R10；
R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被F、Cl、Br、氰基和羟基取代。
2.权利要求1的化合物，其中，R1、R3、R4为H。
3.权利要求1的化合物，其中，R2选自H和卤素。
4.权利要求3的化合物，其中，R2为F。
5.权利要求1的化合物，其中，R6选自H、F、Cl、Br、C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被F取代。
6.权利要求5的化合物，其中，R6选自H、F和CF3。
7.权利要求1的化合物，其中，R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被F和Cl取代。
8.权利要求7的化合物，其中，R7选自H、甲基和环丙基。
9.权利要求7的化合物，其中，R8选自H和甲基。
10.权利要求7的化合物，其中，R9、R10独立地选自F和甲基。
11.权利要求1的化合物，其中，R1、R3、R4为H，R2选自H和卤素。
12.权利要求11的化合物，其中，R2选自F。
13.权利要求11的化合物，其中，R6选自H、F、Cl、Br、C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被F取代。
14.权利要求13的化合物，其中，R6选自H、F、CF3。
15.权利要求14的化合物，其中，R7选自H、甲基和环丙基；R8选自H和甲基；R9、R10独立地选自F和甲基。
16.化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
17.药物组合物，其包含权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求17的药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
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Effective date of registration: 20191220 Address after: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant before: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |