JP7265849B2 - 医療部材の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、医療部材の製造方法に関する。
生体内で使用される部材として、人工関節、人工心臓用血液ポンプ等の医療部材が知られている。このような医療部材は、樹脂や金属等の基材で構成され、さらに用途に応じた適切な性質を付与するために様々な表面処理が施される。近年広く行われている医療部材の表面処理として、ホスホリルコリン基を有する高分子材料による高分子膜形成が挙げられる。
ホスホリルコリン基を有する高分子膜を形成する技術としては、物理的吸着による方法が知られている。例えば、基材を、ホスホリルコリン基を有するモノマー及びアルキルの側鎖を有するモノマーの共重合体を含むエタノール溶液に浸漬した後、乾燥させることにより、共重合体が基材に物理的に吸着して高分子膜が形成される。しかしながら、物理的吸着による方法では、高い親水性を示すホスホリルコリン基を有する高分子膜は、水に溶解しやすく耐水性に劣るため、生体内などの水環境下での使用が制限される。一方、ホスホリルコリン基を有する疎水性の高分子膜は、高分子膜が水和するまでの間、ぬれ性に劣り、ホスホリルコリン基を含有する高分子の性能が十分に発現するまでに時間を要する。
また、ホスホリルコリン基を有する高分子材料による高分子膜を形成する技術として、例えば、特許文献１が示す同時照射法によるグラフト重合法は、基材だけでなくモノマーにもラジカルが発生するため、グラフト重合において十分なグラフト密度（例えば、０．０１ｃｈａｉｎｓ／ｎｍ２以上）が得られない。さらに、ガンマ線などの放射線は基材の内部まで貫通し得るため、基材の内部において不必要な又は所望しない分子の切断が生じたりして、基材の劣化又は脆化を引き起こし得るという問題もある。さらに、特許文献１が示す前照射法によるグラフト重合法は、ラジカルを生成させるために、高エネルギー放射線、例えばガンマ線、電子線（ベータ線）、イオン線、Ｘ線などを用いている。これらの放射線はそれ自体危険性が高く、さらにその放射線源の管理には大掛かりな設備が必要となり、安全性及び経済性の点で問題がある。また、発生した活性の高いラジカルは徐々に減衰するため、効率的にグラフト重合させることが困難であった。
さらに、他の技術によりグラフト重合を行う方法の一つとして、所定の波長の光を照射することによりグラフト重合反応を開始させる光開始グラフト重合法がある。例えば、特許文献２～４には、医療部材のうち所定の光を照射した面に共有結合により高分子膜を形成する方法が開示されている。
しかしながら、従来の光開始グラフト重合法では、光重合開始剤が塗布され、かつ光が照射された領域、又は光反応開始基を有するポリマーが吸着し、かつ光が照射された領域にのみ高分子材料が共有結合した高分子膜が形成される。そのため、例えば細長い管状の基材の内表面や複雑な凹凸構造や空孔の表面等、光を外部から直接照射しにくい領域への光開始グラフト重合法による高分子膜形成は困難であった。結果として、基材の表面に吸着したタンパク質等が原因となって、中空形状の一部が閉塞したり、細かい凹凸構造や空孔が埋まったりして、必要な機能を発揮できない場合があった。
また、光重合開始剤を用いた表面開始グラフト重合を実現するためには、光グラフト重合に用いる溶剤として、モノマーが可溶であると同時に、ラジカル開始剤は不溶又は難溶であるような溶剤を選択することが必要であり、選択肢が限られるという問題もあった。さらに、その両者を満たす溶剤に対して、医療部材が不溶であることが求められる。
特開２００８－５３０４１号公報 特許第４１５６９４５号公報 特許第４９６３８３８号公報 特許第５５５５４９２号公報
そこで、医療部材の基材の表面処理として光開始グラフト重合法を用いる場合に、光を直接照射しにくい又は直接照射されない構造を有する基材の表面にも高分子材料が共有結合した高分子膜を形成可能であることが求められている。
本発明の実施形態に係る医療部材は、光透過性を有する基材と、前記基材の内表面の少なくとも一部に共有結合したホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子鎖を含む高分子膜と、を備え、前記基材は、前記基材の外表面側から所定強度の光を照射した場合に、前記内表面の少なくとも一部であって前記高分子膜を形成するために必要な強度の光が透過して到達する第１領域を含む。
また、本発明の実施形態に係る医療部材の「grafting from」法（詳細は後述）による製造方法は、光透過性を有する基材の内表面とホスホリルコリン基を有する化合物を含有する溶液とを接触させる工程と、前記基材の外表面側から光を照射する工程と、前記基材の内表面の少なくとも一部に共有結合したホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子鎖を含む高分子膜を形成する工程を備える。
また、本発明の実施形態に係る医療部材の「grafting to」法（詳細は後述）による製造方法は、光透過性を有する基材の表面に、光反応開始基とホスホリルコリン基との両方を有する化合物を含有する溶液を接触させることで、前記基材の表面に前記化合物を吸着させる工程と、吸着された前記化合物が有する光反応開始基を励起させることが可能な強度の光を照射する工程と、前記基材の表面の少なくとも一部に前記化合物が共有結合した高分子膜を形成する工程と、を備え、前記高分子膜は、少なくとも前記基材のうち前記光が直接照射された面の裏側に形成される。
本発明の実施形態によれば、ホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子鎖を含む高分子膜が、光透過性を有する基材の表面であって光を直接照射しにくい領域又は直接照射されない領域、例えば、細い管状部材の内面、複雑な表面構造を有する部材の内面及び多孔質状部材の孔内に共有結合している。これによれば、上記領域においても高い生体適合性や高い防汚性を発揮することが可能となる。すなわち、生体内において、血液適合性及び親水性などの生体適合性に加えて、一般的な物理的吸着の場合と比較して基材表面へのタンパク質の吸着及び細胞の接着等の抑制などの防汚性を比較的長期間にわたって発揮することができる。
本発明の実施形態に係る医療部材を示す斜視図である。 本発明の実施形態に係る医療部材を示す断面図である。 本発明の実施形態に係る医療部材を示す斜視図である。 本発明の実施形態に係る医療部材を示す断面図である。 本発明の実施形態に係る医療部材を示す斜視図である。 本発明の実施形態に係る医療部材を示す斜視図である。 基材の厚さと紫外線透過率の相関を示す図である。 基材の密度と紫外線透過率の相関を示す図である。 ＭＰＣポリマー処理後の照射面及び照射背面のフーリエ変換赤外線分光測定の結果を示す図である。 ＭＰＣポリマー処理を施した基材の照射面の断面のＴＥＭ画像である。 ＭＰＣポリマー処理を施した基材の照射背面の断面のＴＥＭ画像である。 紫外線照射強度と紫外線照射時間を変化させた際に形成するＭＰＣポリマー層の膜厚を示す図である。 ＭＰＣ濃度を変化させた際に形成するＭＰＣポリマー層の膜厚を示す図である。 ＭＰＣ濃度を変化させた際に「grafting to」法により形成するＭＰＣポリマー層の膜厚を示す図である。
以下、図面を参照して、本発明に係る医療部材の実施形態について詳細に説明する。但し、本発明の範囲は以下の実施形態及び図示例に限定されるものではない。
＜医療部材の概要＞
本発明に係る医療部材は、光透過性を有する基材と、前記基材の内表面の少なくとも一部に共有結合したホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子鎖を含む高分子膜と、を備える。基材は、基材の外表面側から所定強度の光を照射した場合に、前記内表面の少なくとも一部であって前記高分子膜を形成することが可能な強度の光が透過して到達する第１領域を含む。
図１Ａ～図３Ｂは、本発明の実施形態に係る医療部材の例である。
図１Ａ及び図１Ｂに斜視図及び断面図が示される遠心血液ポンプ１は、開口部（入口ポート１２及び出口ポート１３）を備えた中空形状の光透過性の基材であるケーシング１１と、ケーシング１１の内部のインペラ１４等を備え、少なくともケーシング１１の内表面又はインペラ１４の表面に高分子膜（図示せず）を備える。
また、図２Ａ及び図２Ｂに斜視図及び拡大断面図が示される頭蓋骨プレート２は、光透過性部材である基材２１の外表面２２、及び基材２１を貫通する貫通孔２３の内表面２３Ａに、高分子膜２４を備える。
また、図３Ａに示される医療部材３は、両端に開口部３２及び３３を備えた中空形状（円筒状）の光透過性部材である基材３１と、基材３１の内表面３４全体に形成された高分子膜（図示せず）を備える。
また、図３Ｂに示される医療部材４は、両端に開口部４２及び４３を備えた中空の四角柱状の基材４１と、基材４１の内表面４４全体に形成された高分子膜（図示せず）を備える。
ここで、本発明に係る医療部材は、例えば、人工血管、中空糸、人工肺、人工心臓ポンプ、カテーテル、ステント、ダイアライザ、神経誘導管、シャントチューブ及び脊椎ケージなどの中空形状のものを含むが、それらに限られるものではない。
以下、医療部材の構成要素について、詳細に説明する。
＜基材＞
本実施形態の基材は、光透過性部材である。
基材は、内表面に高分子膜を備える。本発明において、内表面とは、中空形状をなす基材の内側の面だけでなく、図１Ａ～図１Ｂに示す中空の基材（ケーシング１１）内のインペラ１４の表面、図２Ａ～図２Ｂに示す複雑な凹凸構造（貫通孔２３）の表面、及び図３Ａ～図３Ｂに示す細長い管状構造の内側面を含む。
基材は、開口部を有していてもよく、当該開口部は、通常は開口していないが開口可能な機構又は構造であってもよい。すなわち、後述するように、光重合開始剤又は光反応開始基とホスホリルコリン基の両方を有する化合物を吸着させることが可能な形状及び構造であればよい。また、開口部の形状、大きさ及び数は、特に限定されるものではない。例えば、基材が多数の小さな開口部を有して網目状又は多孔質状になっていてもよい。また、基材内表面に十分な強度の光を照射できれば、基材外表面の一部又は全部に金属蒸着が施されていたり、金属メッシュなどを組み合わせられていたりしてもよい。
基材は、光（例えば、波長１０～４００ｎｍの紫外線、より好ましくは波長２００～３８０ｎｍの紫外線）を通す部材である。具体的には、基材の少なくとも一部における光透過率が、好ましくは１０％以上であり、さらに好ましくは２０％以上である。光透過率は、基材を構成する材料の種類及び厚さに応じて異なるが、例えば、基材を構成する材料がポリオレフィン部材の場合、０．０５～２．０ｍｍの厚さであることが好ましく、０．１～１．０ｍｍの厚さであることがさらに好ましい。
なお、基材は、高分子膜の形成に十分な量の光を透過し得ることに加えて、照射される光に対する耐劣化性を有してもよい。
基材は、例えば、光透過性部材であるポリオレフィン部材又は芳香族ポリエーテルケトン部材で構成される。
ポリオレフィン部材として、例えば、ポリエチレン、低密度ポリエチレン（Low Density Polyethylene、ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Linear Low Density Polyethylene、ＬＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（High Density Polyethylene、ＨＤＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（Ultra High Molecular Weight Polyethylene、ＵＨＭＷＰＥ）等を用いることができる。ＨＤＰＥやＵＨＭＷＰＥは、耐薬品性や生体適合性に優れ、生体内に使用される医療部材の材料として好適である。
また、芳香族ポリエーテルケトン部材として、例えば、ポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテルエーテルケトンケトン（ＰＥＥＫＫ）、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン（ＰＥＫＥＫＫ）等の薄膜材料を用いることができる。ＰＥＥＫは、耐薬品性及び機械的特性に優れ、生体内の医療部材として用いられる材料として好適である。
このような基材は、粉末状、粒状又はペレット状のポリオレフィン又は芳香族ポリエーテルケトンを金型に投入し、圧縮成型、押し出し成型又は射出成型することで得ることができる。なお、成型して得られた基材をそのまま、高分子膜形成工程に供してもよく、シート状又はフィルム状の基材を中空形状（円筒状）に丸め、高周波などで加熱溶着する加工、切削などの追加加工により形状を整えたのちに高分子膜形成工程に供してもよい。ここで、ポリオレフィン又は芳香族ポリエーテルケトンは、熱可塑性樹脂であるが、溶融温度以上でも流動性が低いため、固体状のポリオレフィン又は芳香族ポリエーテルケトンを金型に投入して高熱高圧条件下で成型すればよい。
なお、基材は、例えば抗酸化剤や架橋剤、炭素繊維等の強化材を添加して成形してもよい。また、基材は、１種の樹脂のみで形成されたものに限られず、例えば異なる構造又は物性を持つ複数の樹脂などを混練して成形されたものでもよい。
＜高分子膜＞
本実施形態の高分子膜は、ホスホリルコリン基を有するポリマー、例えばホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子鎖を含む高分子膜であって、ポリマーがグラフト鎖として基材に共有結合して形成されている。具体的には、ホスホリルコリン基がメタクリロイルオキシアルキル基を介して基材に結合して形成された高分子膜は、化学的に安定であり、かつ重合法によって形成し易い。
高分子膜の厚さは、好ましくは５～２００ｎｍであり、さらに好ましくは１０～１００ｎｍである。厚さを５ｎｍ以上とした場合、血液、体液等に対して高い防汚性が得られ、例えば生体内に埋め込んで使用した場合に、タンパク質の吸着を効果的に抑制することができる。これにより、優れた耐久性を有する医療部材とすることができる。
高分子膜は、基材の内表面の少なくとも一部に設けられる。高分子膜が設けられる領域は、基材の外表面側から所定強度の光を照射した場合に、高分子膜を形成可能な光が基材を透過して到達し得る領域（第１領域）を含む。
例えば、図１Ａ～図１Ｂに示される遠心血液ポンプ１の場合、図１Ｂの左側から所定強度の光を照射すると、基材１１の内表面及びインペラ１４の表面に高分子膜を形成可能な光が基材１１を透過して到達する。
なお、「所定強度の光」とは、当該光を照射されることによって基材が劣化しない程度の強度（基材の材質等によって異なるが、例えばポリエチレンの場合、１０ｍＷ／ｃｍ２以下）の光である。また、「高分子膜を形成可能な強度の光」とは、基材や高分子膜の種類に応じて異なるが、例えばポリエチレンの場合、１ｍＷ／ｃｍ２以上の強度の光である。
また、好ましくは、高分子が設けられる領域は、開口部から所定強度の光を照射した場合に、高分子膜を形成可能な光が直接は照射されない領域（第２領域）を含む。
例えば、図３Ａの基材３において、内表面３４の中央付近の領域３４Ａは、開口部３２、３３のいずれからも離れているため、基材３１が光透過性でない場合、領域３４Ａに照射される光の強度は、基材の外表面（開口部３２又は３３付近）の光の強度と比較して大きく減衰している。特に紫外線のように波長が短い光は、大気中や水中で減衰しやすいため、小さい開口部３２又は３３を通して十分な強度の光を領域３４Ａへ直接照射することが難しい。なお、光源から発する光を強くすることにより、開口部３２又は３３を通して領域３４Ａへ到達する光も強くすることができるが、その場合、開口部３２又は３３付近に非常に強い光が照射されることとなり、開口部３２又は３３付近の基材の劣化を引き起こす可能性が高い。
＜医療部材の製造方法＞
次に、本実施形態の医療部材の製造方法について、高分子膜の形成方法を含めて具体的に説明する。
まず、上述のようにして、中空形状で光透過性を有する基材を形成する。例えば、ポリオレフィン又は芳香族ポリエーテルケトンを材料として、周知の方法を用いて中空形状に成形する。
次に、以下に説明するように、基材の表面に、共有結合を伴うグラフト重合により高分子膜を形成する。このようなグラフト重合は、（１）表面開始グラフト重合、いわゆる「grafting from」法と、（２）基材に吸着させたポリマーをグラフト結合（ディップコーティングなどで高分子膜を形成する高分子材料を医療部材表面に吸着させた後、架橋やポリマー中の反応性官能基により結合）させる方法、いわゆる「grafting to」法とに大別される。
ここで、グラフト重合法の例として、所定の波長の光を照射することによりグラフト重合反応を開始させる光開始グラフト重合法がある。光開始グラフト重合の重合開始剤としては、ラジカル開始剤を主として用いることができる。また、後述するように、グラフト重合法のうち、上記（１）の「grafting from」法のためには処理表面にラジカル開始剤を、上記（２）の「grafting to」法のためには処理表面に光反応開始基を有するポリマーを、予め吸着させて（塗布して）おけばよい。
基材の表面の所定領域にホスホリルコリン基を有する化合物（以下、ＰＣ化合物）を「grafting from」法によりグラフトさせる場合には、通常、基材表面の所定領域に光重合開始剤を吸着させておく。光重合開始剤を吸着させる方法としては、例えば、基材を、光重合開始剤を添加した有機溶媒に所定の時間浸漬した後、乾燥させて有機溶媒を除去する。
次に、基材の内表面とＰＣ化合物である重合性モノマーを含有する溶液とを接触させる。具体的には、本実施形態においては、所定の形状に成形された光透過性を有する基材を、ＰＣ化合物である重合性モノマー及び水溶性無機塩を含有する溶液（以下、「重合処理液」）に浸漬する。
本実施形態で用いる重合性モノマーは、例えば、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２－アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、４－メタクリロイルオキシブチルホスホリルコリン、６－メタクリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、ω－メタクリロイルオキシエチレンホスホリルコリン、４－スチリルオキシブチルホスホリルコリンなどである。これらの中でも、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下では、「ＭＰＣ」という）が特に好ましい。
ＭＰＣは、下記構造式に示すような化学構造を有しており、ホスホリルコリン基及び重合性のメタクリル酸ユニットを有する重合性モノマーである。ＭＰＣは、ラジカル重合により容易に重合し、高分子量のホモポリマーを形成する（Ishiharaら：Polymer Journal誌22巻 355頁(1990)）。そのため、本実施形態の重合処理液には、実際のところ、ＰＣ化合物として、重合性モノマーだけでなくホモポリマーも存在している。
Figure 0007265849000001
また、本実施形態で用いる水溶性無機塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である。アルカリ金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩及びセシウム塩群から選ばれる一種以上である。アルカリ土類金属塩は、カルシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩及びラジウム塩からなる群から選ばれる１種以上である。
次に、基材に外表面側から光を照射する。具体的には、上記工程を経た基材の少なくとも内表面に重合処理液が接した状態で、外表面側から光（好ましくは紫外線）を照射する。
また、基材の表面の所定領域にＰＣ化合物を「grafting to」法によりグラフトさせる場合には、通常、その所定領域に光反応開始基とホスホリルコリン基の両方を構造内に含有するＰＣ化合物（ポリマー）を吸着させて（塗布して）おく。ＰＣ化合物を吸着させる方法としては、例えば、基材を、ＰＣ化合物を添加した有機溶媒に所定の時間浸漬した後、乾燥させて有機溶媒を除去する。次いで、基材の外表面側から光（好ましくは紫外線）を照射する。
本実施形態で用いるＰＣ化合物である光反応開始基とホスホリルコリン基の両方を構造内に有するポリマーは、例えば、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート及びベンゾフェノンメタクリレートの共重合体、２－アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート及びベンゾフェノンメタクリレートの共重合体、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート及びアセトフェノンの共重合体などである。これらの中でも、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ブチルメタクリレート及びベンゾフェノンメタクリレートの共重合体（以下では、「ＰＭＢＢＰ」という）が特に好ましい。
＜光照射について＞
重合開始剤／重合開始基の種類に応じて適した波長範囲の光（好ましくは紫外線）を照射する。
本実施形態における紫外線の照射光源は、例えば高圧水銀ランプ（理工科学産業株式会社製 UVL-400HA）、発光ダイオードランプ（株式会社ワイ・イー・ブイ製 MeV365-P601JMM）、ＵＶクロスリンカー（株式会社フナコシ製 CL-1000）などである。
本実施形態の光重合開始剤は、例えばアセトフェノン系光重合開始剤、ベンゾフェノン系光重合開始剤、アルキルフェノン系光重合開始剤、アシルフォスフィンオキサイド系光重合開始剤、及びオキシムエステル系光重合剤などであるが、好ましくは、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンジル、1,4-ジベンゾイルベンゼン、2-イソプロピルチオキサントン、及び1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オンである。
本実施形態の基材は、光透過性を有することから、光が直接に照射された面が劣化又は脆化することなく、光が直接照射されない面にも十分な強度の光が照射される。従って、照射光源から直接的に光を照射しにくい領域にも高分子膜を形成することが可能となる。
このようにして、基材の内表面の少なくとも一部に共有結合したホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子膜を形成する。
なお、本実施形態においては、基材の外部の照射光源から出射された光が最初に到達する基材上の領域（又は表面）を「照射面」と定義する。そして、本実施形態において、照射領域（又は表面）から基材に入射した光が基材を透過して出射する領域（又は表面）を「照射背面」と定義する。
すなわち、上述のようにして「grafting from」法では、光照射を行なうことによって、光重合開始剤ラジカルが発生して基材表面からプロトンが引き抜かれ、これにより、基材表面に重合開始点が形成され、ＰＣ化合物の末端が重合開始点と反応する。これにより、基材の表面にＰＣ化合物がグラフト鎖として共有結合し、さらにそのＰＣ化合物が重合反応によりグラフトポリマー鎖へと成長していく。例えば、図３Ａのような均一な厚さの中空（円筒）状の基材３１の場合、基材３１全体が光を透過して、基材３１の照射面のみでなく、照射背面にも十分な強度の光が照射される。その結果、基材３１上又は基材３１内の光重合開始剤が吸着され且つ重合処理液に接している領域全体において、光開始グラフト重合が起こり、高分子膜が形成される。ここで、光重合開始剤を添加した有機溶媒又は重合処理液が、基材３１の中空内部に充填されている場合には、高分子膜は基材３１の内表面３４にのみ形成される。
また、「grafting to」法では、光照射を行なうことによって、光反応開始基とホスホリルコリン基の両方を構造内に含有するＰＣ化合物の光反応開始基からラジカルが発生してＰＣ化合物に重合開始点が形成され、基材表面の末端が重合開始点と反応する。これにより、基材の表面にＰＣ化合物が共有結合し、グラフトポリマー層が形成される。なお、図３Ａのような均一な厚さの中空（円筒）状の基材の場合、基材３１全体が光を透過して、基材３１の照射面のみでなく、照射背面にも十分な強度の光が照射される。その結果、基材３１上又は基材３１内の光反応開始基とホスホリルコリン基との両方を有する化合物が吸着された領域全体において、光開始グラフト結合が起こり、高分子膜が形成される。なお、光反応開始基とホスホリルコリン基との両方を有する化合物を添加した有機溶媒が、基材３１の中空内部に充填されている場合には、高分子膜は基材３１の内表面３４側にのみ形成される。
以上のように、「grafting from」法及び「grafting to」法のいずれを採用した場合においても、光開始グラフト重合によってＰＣ化合物の高分子鎖を基材の表面に共有結合させ、安定に固定することが可能となる。
なお、本実施形態の高分子膜として、ホスホリルコリン基を有する単一の重合性モノマーから構成したホモポリマーを含む例を説明したが、これに限定されるものではなく、ホスホリルコリン基を有する重合性モノマーと例えば他の（メタ）アクリレート化合物モノマーから成る共重合体を含む高分子膜を形成することもできる。この場合、用いる他のビニル化合物の種類に応じて、高分子膜に機械的強度向上などの機能を付加することもできる。
以上の工程を経て、本実施形態の医療部材を製造することができる。
このようにして製造された本発明の実施形態にかかる医療部材によれば、光を透過可能な基材の表面に、所定の条件（ＭＰＣ（ポリマー）濃度、光照射強度及び光照射時間）でＭＰＣポリマー処理を施すことで、光が直接照射された照射面だけでなく、照射背面にもＭＰＣポリマー層を形成することができる。このように照射背面にＭＰＣポリマー層を形成させることができることから、直接的には十分な強度の光を照射しにくい領域を含む、細い管状部材の内面、複雑な表面構造（凹凸構造など）を有する部材の内面及び多孔質状部材の孔内にも、ＭＰＣポリマー層を「grafting from」法によって光開始グラフト重合させること又は「grafting to」法によって光開始グラフト結合させることが可能となる。
これにより、当該表面においても高い生体適合性や高い防汚性を発揮することが可能となる。すなわち、生体内において、血液適合性及び親水性（親和性）などの生体適合性に加えて、基材表面へのタンパク質の吸着及び細胞の接着等の抑制などの防汚性を比較的長期間にわたって発揮することができる。その結果、基材の表面に吸着したタンパク質等が原因となって、中空構造の一部が閉塞したり、細かい凹凸構造や空孔が埋まったりすることが効果的に低減されて（抗血栓性など）、必要な機能を、例えば物理的吸着により高分子膜を形成した場合と比較して、長期間にわたって発揮することが可能となる。
具体的な例として、本発明の実施形態は、人工血管、中空糸、人工心臓ポンプ、ステント（血管拡張用）及びダイアライザに適用することによって、抗血栓性及び血液適合性の少なくとも一方を効果的に発揮することができる。また、本発明の実施形態は、頭蓋骨プレート、カテーテル、ステント（血管拡張用以外）、神経誘導管、シャントチューブ、脊椎ケージ及び人工肺に適用することによって、防汚性を効果的に発揮することができる。
なお、変形例として、光重合開始基を分子構造内に含有する基材（例えば、ＰＥＥＫ）の表面にＰＣ化合物をグラフトさせる場合には、光重合開始剤を吸着させる工程は不要である。
＜基材の厚さに対する紫外線透過率の検討＞
基材として、厚さの異なる４種のポリエチレンシート（密度０．９３ｇ／ｃｍ２）を準備した。基材の大きさは、縦５０ｍｍ、横１０ｍｍ、厚さ０．４ｍｍ、０．６ｍｍ、０．８ｍｍ及び１．０ｍｍである。
準備した各基材に対し、一方の面（照射面）への入射角が０度となるように紫外線を照射した。照射面における紫外線強度を１～１５ｍＷ／ｃｍ２の範囲内で変化させ、他方の面（照射背面）における紫外線強度を測定し、透過率を以下の式（１）に従って算出した。
式（１）：（紫外線透過率（％））
＝｛（照射面における紫外線強度）／（照射背面における紫外線強度）｝×１００
図４は、基材の厚さを変化させた際の紫外線透過率を示す。式（１）により算出される紫外線透過率は、基材の厚さが０．４ｍｍの場合に約６７％、０．６ｍｍの場合に約６３％、０．８ｍｍの場合に約５４％、１．０ｍｍの場合に約３６％であり、厚さに応じて異なっていることが分かった。
＜基材の密度に対する紫外線透過率の検討＞
基材として、密度が異なる４種のポリエチレンシート（密度：０．９２ｇ／ｃｍ２、０．９２５ｇ／ｃｍ２、０．９３５ｇ／ｃｍ２及び０．９６ｇ／ｃｍ２）を準備した。基材の大きさは、縦５０ｍｍ、横１０ｍｍ、厚さ０．６ｍｍである。
準備した各基材に対し、照射面への入射角が０度となるように紫外線を照射した。照射面における紫外線強度を１～１５ｍＷ／ｃｍ２の範囲内で変化させ、照射背面における紫外線強度を測定し、紫外線透過率を上記式（１）に従って算出した。
図５は、基材の密度を変化させた際の紫外線透過率を示す。式（１）により算出される紫外線透過率は、基材の密度が０．９２ｇ／ｃｍ３の場合に約６６％、０．９６ｇ／ｃｍ３の場合に約４５％であり、密度に応じて異なっていることが分かった。
＜照射面及び照射背面におけるＭＰＣポリマー層＞
実施例１で使用した基材の中で厚さが１．０ｍｍのものを用いて、「grafting from」法により、基材の照射面及び照射背面にＭＰＣポリマー処理を施した。
重合開始剤としてベンゾフェノン（１．０ｇ／ｄＬ）を含有するアセトン溶液に基材を３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて室温で溶媒を除去して、ベンゾフェノンを基材の両面に吸着させた。
次いで、０．３ｍｏｌ／ＬのＭＰＣモノマー及び２．５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムを含む重合処理液をあらかじめ６０℃に保持した後、十分に脱気してベンゾフェノンを十分に吸着させた基材を浸漬した状態で、紫外線（波長：３００～４００ｎｍ）を９０分間照射した。
基材を重合処理液から引き上げた後、純水及びエタノールで十分に洗浄して、ＭＰＣポリマー処理を施した基材を得た。
紫外線は、照射面への入射角が０度であり、照射面における強度が５．０ｍＷ／ｃｍ２となるように照射した。その場合、実施例１で用いた厚さ１．０ｍｍの基材の紫外線透過率は３６％であった。つまり、照射背面における紫外線強度は１．８ｍＷ／ｃｍ２であった。
以上のようにしてＭＰＣポリマー処理を施した基材の表面構造を、以下の方法で分析した。
（１）フーリエ変換赤外線分光測定
ＭＰＣポリマー処理を施した基材の照射面及び照射背面のそれぞれに対し、全反射測定法（ＡＴＲ法）によるフーリエ変換赤外線分光（ＦＴ－ＩＲ）測定を行った結果を図６に示す。ＦＴ－ＩＲ測定は、ＦＴ－ＩＲ装置（日本分光株式会社製FT/IR-6300 type A）を用い、分解能４ｃｍ－１、積算回数６４回として測定した。
図５に示されるように、照射面及び照射背面のＦＴ－ＩＲ測定により得られたスペクトルは、それぞれＭＰＣに由来すると推定されるピークを有し、ほぼ同じ形状であった。
（２）ＴＥＭ画像観察
図７Ａ及び図７Ｂは、ＭＰＣポリマー処理を施した基材の断面のＴＥＭ画像を示す。照射面（図７Ａ）及び照射背面（図７Ｂ）のいずれにもＭＰＣポリマー層が形成され、形成された層の厚さも同等であった。
以上より、実施例３における条件を適用することによって、紫外線透過率が３６％の光透過性部材からなる基材において、照射面及び照射背面に、同一厚さ（約８０ｎｍ）のＭＰＣポリマー層が形成されることが確認された。なお、条件の変更により、照射面及び照射背面に、互いに異なる厚さのＭＰＣポリマー層を形成することもできる。
＜紫外線強度及び紫外線照射時間の違いによるＭＰＣポリマー層の膜厚変化＞
実施例１で使用した基材の中で厚さが０．６ｍｍ（紫外線透過率：約６３％）のものに対して「grafting from法」によるＭＰＣポリマー処理を施した。
ＭＰＣポリマー処理は、照射面における紫外線強度を２．５ｍＷ／ｃｍ２、５．０ｍＷ／ｃｍ２及び１０．０ｍＷ／ｃｍ２とした他は、実施例３と同様の条件にて行なった。
また、紫外線照射時間１５分、３０分、６０分及び９０分において、基材の照射背面に形成されるＭＰＣポリマー層の膜厚を測定した。膜厚は、分光エリプソメーター（J.A.Woollam社製 Lincoln型）によって測定した。測定は７０度の入射角で行ない、膜厚はコーシーモデルを用いて、波長６３２．８ｎｍの際の屈折率を１．４９として算出した。
なお、上述のように、図４に示す通り、基材の厚さが０．６ｍｍ（紫外線透過率：約６３％）であるため、例えば照射面における紫外線強度が５．０ｍＷ／ｃｍ２の場合には、照射背面における紫外線強度は約３．２ｍＷ／ｃｍ２である。実施例４の結果としては、照射面における紫外線強度が５．０ｍＷ／ｃｍ２の場合には、図８に示されるように、紫外線照射時間が３０分以下ではＭＰＣポリマー層の形成を明確に確認することが出来なかったが、６０分では厚さ約８０ｎｍのＭＰＣポリマー層の形成が確認された。そして、９０分後に再度測定したところ、厚さの変化はなく、約８０ｎｍであった。
具体的には、照射面における紫外線強度に応じて次の通りの結果が得られた。照射面における紫外線強度が１０．０ｍＷ／ｃｍ２の場合（照射背面における紫外線強度は約６．３ｍＷ／ｃｍ２）には、１５分で約３０ｎｍ、３０分以上で約８０ｎｍのＭＰＣポリマー層が形成され、３０分以上では厚さの変化はなかった。形成されるＭＰＣポリマー層の厚さは、照射面における紫外線強度が５．０ｍＷ／ｃｍ２の場合（照射背面における紫外線強度は約３．２ｍＷ／ｃｍ２）には、１５分及び３０分の紫外線照射で約５ｎｍ以下であったが、６０分以上では約８０ｎｍであった。照射面における紫外線強度が２．５ｍＷ／ｃｍ２の場合（照射背面における紫外線強度は約１．６ｍＷ／ｃｍ２）には、１５分の紫外線照射で約５ｎｍ、３０分で約１５ｎｍのＭＰＣポリマー層が形成された。９０分以上の紫外線照射では、厚さの変化はなく、約６０ｎｍであった。
実施例４によると、照射面か照射背面かを問わずＭＰＣポリマー層を形成する対象となる面における照射条件によって、形成されるＭＰＣポリマー層の厚さが決まる。従って、例えば、紫外線照射時間１５分以内に厚さ５ｎｍ以上のＭＰＣポリマー層を形成させるためには、照射背面における紫外線強度を約２．５ｍＷ／ｃｍ２以上とする必要があることが分かった。また、照射面における紫外線強度を増加させることにより、照射背面における紫外線強度も増加させて短時間で所望の厚さのＭＰＣポリマー層を形成することができるが、基材を劣化させない観点からは、照射面における紫外線強度は約１０ｍＷ／ｃｍ２であることが好ましい。さらに、照射面の紫外線強度が約１０ｍＷ／ｃｍ２で照射背面の紫外線強度約２．５ｍＷ／ｃｍ２以上（透過率２５％）を実現可能な基材の厚さは、図４の近似曲線（線形）：ｙ（ＵＶ透過率） = －４９．９３６ｘ（ＰＥの厚み）＋８９．８３５に基づくと約１．３ｍｍ以下である。
＜ＭＰＣモノマー濃度の違いによる照射背面に形成されるＭＰＣポリマー層の膜厚変化＞
実施例１で使用した基材の中で厚さが０．６ｍｍ（紫外線透過率：約６３％）のものに対して「grafting from」法によるＭＰＣポリマー処理を施した。
ＭＰＣポリマー処理は、照射面（及び照射背面）におけるＭＰＣモノマー濃度を０．１０、０．２０、０．２２５、０．２５及び０．３０ｍｏｌ／Ｌとした他は、実施例３と同様に行なった。
紫外線照射時間９０分における、基材の照射背面に形成されるＭＰＣポリマー層の膜厚を実施例４と同様に測定した。
本実施例の結果としては、図９に示すように、０．１０ｍｏｌ／Ｌ以上のすべてのＭＰＣモノマー濃度において５ｎｍ以上のＭＰＣポリマー層が形成された。また、異なる観点から考察すると、紫外線照射時間９０分以内に厚さ５ｎｍ以上のＭＰＣポリマー層を形成させるためには、ＭＰＣモノマー濃度は０．１０ｍｏｌ／Ｌ以上であれば十分であることが分かった。
＜ＭＰＣポリマー濃度の違いによる照射背面に形成されるＭＰＣポリマー層の膜厚変化＞
実施例１で使用した基材の中で厚さが０．６ｍｍ（紫外線透過率：約６３％）のものに対して「grafting to」法によるＭＰＣポリマー処理を施した。ＭＰＣポリマーは、ＰＭＢＢＰを使用した。
０．０５、０．１０、０．１５及び０．２０ｗｔ％のＭＰＣポリマーを含有するエタノール溶液に、基材を３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて室温で溶媒を除去した。完全に溶媒を除去した後に、再びＭＰＣポリマー溶液に基材を３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて室温で溶媒を除去した。
次いで、照射装置（ＵＶクロスリンカー（株式会社フナコシ製 CL-1000））内で、ＭＰＣポリマーを吸着させた基材に紫外線（波長：２００～３００ｎｍ、照射面における強度：５．０ｍＷ／ｃｍ２）を１０分間照射した。照射装置から取り出した後、エタノールで十分に洗浄して、ＭＰＣポリマー処理を施した基材を得た。
ここで、基材の厚さが０．６ｍｍ（紫外線透過率：約６３％）であるため、上述したように、照射面における紫外線強度が５．０ｍＷ／ｃｍ２の場合には、図４より、照射背面の紫外線強度は約３．０ｍＷ／ｃｍ２である。
ＭＰＣポリマー濃度が０．０１、０．０２、０．０５、０．１０、０．１５及び０．２０ｗｔ％において、基材の照射背面に形成されるＭＰＣポリマー層の膜厚を測定した。膜厚測定は上述の実施例４と同一の方法によって行なった。
実施例６の結果としては、図１０に示すように、ＭＰＣポリマー濃度が０．０１ｗｔ％以上のすべての濃度において５ｎｍ以上のＭＰＣポリマー層が形成された。また、異なる観点から考察すると、紫外線照射時間１０分において厚さ５ｎｍ以上のＭＰＣポリマー層を形成させるためには、ＭＰＣポリマー濃度は０．０１ｗｔ％以上である必要があることが分かった。
以上、本発明の実施形態によれば、中空形状で光を透過可能な基材に、所定の条件（ＭＰＣモノマー又はポリマー濃度、光照射強度及び光照射時間）でＭＰＣポリマー処理を施すことによって、光が直接照射された面だけでなく、照射背面にもＭＰＣポリマー層を形成することができる。これによれば、これまで難しかった、基材の内側の面（中空基材の内部構造の表面、細長い管状部材の内側面、及び複雑な凹凸構造の表面を含む）にも、ＭＰＣポリマー層を光開始グラフト重合させることが可能となることから、当該面の性能を向上させることができる。
なお、本発明は上述の各実施形態に限定されるものでなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で種々の変更を施してよい。
例えば、本発明の実施形態に係る医療部材の形状は、図１Ａ～図３Ｂに示される形状に限定されるものではない。例えば、一端のみが開口した管状、一つ以上の開口部を有する中空の球状又は箱状、又は多孔質状等でもよい。
また、上記の実施形態では、高分子膜は、基材の内表面全体に形成されているとしたが、基材の外表面にも形成されていてもよい。また、高分子膜は、内表面の開口部近傍のみ、又は中央付近（例えば、図３の中央付近の領域１４Ａ）のみに形成されていてもよい。
１、２、３、４・・・医療部材
１１、２１、３１、４１・・・基材
１２、１３、３２、３３、４２、４３・・・開口部
２２・・・外表面
２３・・・貫通孔
２３Ａ、３４、４４・・・内表面
２４・・・高分子膜

Claims (8)

  1. 光透過性を有する基材の内表面とホスホリルコリン基を有する化合物を含有する溶液とを接触させる工程と、
    前記基材の外表面側から光を照射する工程と、
    前記基材の内表面の少なくとも一部に共有結合したホスホリルコリン基を有する化合物が重合した高分子鎖を含む高分子膜を形成する工程と、を備え、
    前記光の前記基材の前記内表面における光強度は２．５ｍＷ／ｃｍ ２ 以上６．３ｍＷ／ｃｍ ２ 以下である、医療部材の製造方法。
  2. 前記基材の前記内表面に重合開始剤を吸着させる工程をさらに備える、請求項１に記載の医療部材の製造方法
  3. 前記光を照射する工程において、
    前記光の前記基材の前記外表面における光強度は１５ｍＷ／ｃｍ２以下である、請求項１又は２に記載の医療部材の製造方法。
  4. 前記光を照射する工程において、
    前記光の前記基材の前記内表面における光強度は３ｍＷ／ｃｍ ２ 以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医療部材の製造方法。
  5. 前記光を照射する工程において、前記基材の前記内表面に前記ホスホリルコリン基を有する化合物を含有する溶液が接触している、請求項１～４のいずれか一項に記載の医療部材の製造方法。
  6. 前記光を照射する工程において、前記ホスホリルコリン基を有する化合物を含有する溶液における、ホスホリルコリン基を有するモノマーの濃度は０．１０ｍｏｌ／Ｌ以上２．００ｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項５に記載の医療部材の製造方法。
  7. 前記光を照射する工程において、前記ホスホリルコリン基を有する化合物を含有する溶液は無機塩を含む、請求項５又は６に記載の医療部材の製造方法。
  8. 光透過性を有する基材の表面に、光反応開始基とホスホリルコリン基との両方を有する化合物を含有する溶液を接触させることで、前記基材の表面に前記化合物を吸着させる工程と、
    吸着された前記化合物が有する光反応開始基を励起させることが可能な強度の光を照射する工程と、
    前記基材の表面の少なくとも一部に前記化合物が共有結合した高分子膜を形成する工程と、を備え、
    前記高分子膜は、少なくとも前記基材のうち前記光が直接照射された面の裏側に形成され、
    前記光の前記基材の裏側における光強度は２．５ｍＷ／ｃｍ ２ 以上６．３ｍＷ／ｃｍ ２ 以下である、医療部材の製造方法。
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