JP7265494B2 - 糖タンパク質を作製するための細胞培養方法 - Google Patents
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Description
2018年2月1日に作成され、11.2KBのサイズの、「REGE009P02US_SeqList.txt」という名前の提出されたテキストの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別段規定されない限り、本出願で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
「加水分解産物」は、植物材料、動物材料、乳清、酵母などの加水分解に由来する複合材料である。用語「加水分解産物」は、「タンパク質加水分解産物」と互換的に使用される。「植物加水分解産物」(植物タンパク質加水分解産物)は、加水分解された植物材料、例えば、コメ粉、コムギ粉、トウモロコシ粉、ダイズ粉などである。タンパク質加水分解産物は、3つの一般的方法、すなわち、酸加水分解、アルカリ加水分解及び酵素的加水分解によって、製造することができる。生物治療剤の製造を含めた生物学的用途のために、タンパク質加水分解産物は、酵素的加水分解によってたいてい作製される。例えば、ペプシン消化によって作製されるダイズ加水分解産物は「ダイズペプトン」と呼ぶことができ、またはトリプシン消化によって作製される酵母加水分解産物は「酵母トリプトン」と呼ぶことができる。Franek et al.,Biotechnol.Prog.16(5):688-92(2000)は、植物タンパク質加水分解産物及びその製造方法について、本明細書に組み込まれる。
本開示は、上記のダイズ加水分解産物の選択されたバッチを使用して、細胞培養培地中で目的のタンパク質を発現する細胞を培養するための方法を提供する。本開示は、細胞培養培地における、5.0mg/Lのオルニチンまたはそれ以下を含むダイズ加水分解産物の選択されたバッチの使用が、ロット間の変動性を低減し、タンパク質生成物の品質を向上させることを初めて発見した。本開示は、細胞培養培地における、5.0mg/Lのプトレシンまたはそれ以下を含むダイズ加水分解産物の選択されたバッチの使用が、ロット間の変動性を低減し、タンパク質生成物の品質を向上させることを初めて発見した。
目的のタンパク質は、当業者に既知の方法を使用して、宿主細胞によって発現させることができる。一般に、哺乳動物細胞における発現に適した任意の目的のタンパク質を本方法によって生成することができるが、糖タンパク質は、本方法から特に恩恵を受けるであろう。例えば、具体的な実施形態では、目的のタンパク質は抗体もしくはその抗原結合性断片、二重特異性抗体もしくはその断片、キメラ抗体もしくはその断片、ScFvもしくはその断片、Fcタグ化タンパク質(例えば、トラップタンパク質)もしくはその断片、増殖因子もしくはその断片、サイトカインもしくはその断片、または細胞表面レセプターの細胞外ドメインまたはその断片である。
糖タンパク質上の特定のN結合型糖鎖の程度及び分布は、オリゴ糖プロファイリングによって確認することができる。一実施形態では、糖タンパク質はペプチド:N-グリコシダーゼF(PNGase F)によって脱グリコシル化されて、アスパラギン側鎖からN結合型オリゴ糖が切断され、除去される。次いで、オリゴ糖が蛍光試薬、例えばアントラニル酸で誘導体化される。次いで、糖鎖が順相陰イオン交換HPLCによって分離され、蛍光検出器で検出され、HPLCクロマトグラムが生成される。
ダイズ加水分解産物試料を秤量し、その20グラム部を1Lの水に溶解して、20g/Lの出発濃度にした。次いで、得られたダイズ加水分解産物溶液をさらに水に希釈して、細胞培養で使用するための所望の濃度にし、得られたダイズ加水分解産物溶液の分子組成を、クロマトグラフィーを使用することによって決定した。
生成されるタンパク質の品質にどのアミノ酸成分が影響を及ぼすかを決定するために、トラップタンパク質(受容体-Fc融合タンパク質、VEGF-トラップ)を発現するCHO細胞を、様々な量のオルニチン、プトレシン及びシトルリンまたはこれらの組み合わせを含むダイズ加水分解産物を含む独自開発の培地中で培養した。表2は、シトルリン濃度と関係なく、5.0mg/L未満の濃度のオルニチンを含むダイズ加水分解産物が補充された培地におけるCHO細胞の培養の結果として生成されたタンパク質ロットについて、重要なN-グリカンに対する曲線下面積の増大として示されるように、加水分解産物中のオルニチンのレベルがタンパク質生成ロットの品質と負に相関することを示す。
16個のダイズ加水分解産物ロットを、リロナセプトのCHO細胞生成のメタボロミクスに影響を及ぼすそれらの能力について試験した。およそ426個のダイズ加水分解産物分析物を測定し、最終的な糖タンパク質力価及びラクテート代謝と比較した。図5は、ダイズ加水分解産物分析物と最大ラクテート及び最終的な糖タンパク質力価との間の相関のローディングプロットを示す。ラクテート及び糖タンパク質力価の決定は、ダイズ加水分解産物中のオルニチンの負の相関を示す。
図6A及び6Bは、それぞれ細胞増殖及びグリコシル化に対するオルニチン及びプトレシンの影響を実証するためにオルニチンまたはプトレシンのいずれかがスパイクされた、対照培地及びフィード条件の下での、CHO細胞培養を示す。表6Bは、特に著しいピーク11における影響を強調表示する。
Claims (25)
- ダイズ加水分解産物を含む細胞培養培地中で組換え異種糖タンパク質を生産する方法であって、前記方法が以下の:
(a)ダイズ加水分解産物中のオルニチン量を決定し;
(b)≦0.067%(w/w)のオルニチンを含むダイズ加水分解産物を選択し;そして
(c)前記組換え異種糖タンパク質を発現する細胞の集団を、工程(b)において選択されたダイズ加水分解産物を含む細胞培養培地中で培養する
を含み、ここで前記組換え異種糖タンパク質が、前記細胞により産生される、前記方法。 - 前記細胞の集団が、組換え異種糖タンパク質を発現する細胞のクローン性増殖によって得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記培養培地が≦5mg/Lのオルニチンまたはプトレシンを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記培養培地が0.6~3mg/Lのオルニチンまたはプトレシンを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え異種糖タンパク質がトラップ分子である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トラップ分子がエタネルセプト、リロナセプト及びアフリベルセプトからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記組換え異種糖タンパク質がA1 N-グリカン及び少なくとも1つの他のN-グリカン種を含み、A1 N-グリカンの相対量が前記組換え異種糖タンパク質の全N-グリカン種の総量の≧10%(w/w)である、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- a.組換え異種糖タンパク質を発現する細胞を、ダイズ加水分解産物を含む細胞培養培地中で培養すること、ここで前記細胞が組換え異種糖タンパク質を生成し、
b.前記組換え異種糖タンパク質を精製すること、
c.前記精製した組換え異種糖タンパク質をオリゴ糖フィンガープリント解析にかけること、
d.前記組換え異種糖タンパク質のN-グリカン種の総量と比較して、A1 N-グリカンの相対量を決定すること、及び
e.前記組換え異種糖タンパク質のN-グリカン種の総量と比較して、少なくとも10%(w/w)のA1 N-グリカンを提供するダイズ加水分解産物を選択すること
を含み、ここで前記ダイズ加水分解産物が、≦0.067(w/w)オルニチンを含む、ダイズ加水分解産物を選択する方法。 - 前記培養培地が0.6~3mg/Lのオルニチンまたはプトレシンを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記組換え異種糖タンパク質がトラップ分子である、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記トラップ分子がエタネルセプト、リロナセプト及びアフリベルセプトからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記組換え異種糖タンパク質が、糖タンパク質1モルあたり8~12モルのシアル酸、または糖タンパク質1モルあたり35~65モルのシアル酸を含む、請求項8~11のいずれか1項に記載の方法。
- 組換え異種糖タンパク質を生産するための細胞培養培地の製造方法であって、前記方法が以下の:
a.ダイズ加水分解産物中のオルニチンの量を測定すること、
b.≦0.067%(w/w)のオルニチンを有するダイズ加水分解産物を選択すること、及び
c.前記選択されたダイズ加水分解産物を、動物タンパク質を含まない細胞培養培地と組み合わせて、ダイズ加水分解産物を含む細胞培養培地を形成すること、ここでダイズ加水分解産物を含む前記細胞培養培地が、≦5mg/Lのオルニチンを含んでいる、
を含む、前記方法。 - 前記細胞培養培地が0.6~3mg/Lのオルニチンまたはプトレシンを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記組換え異種糖タンパク質がトラップ分子である、請求項13又は14に記載の方法。
- 前記トラップ分子がエタネルセプト、リロナセプト及びアフリベルセプトからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記組換え異種糖タンパク質がA1 N-グリカン及び少なくとも1つの他のN-グリカン種を含み、A1 N-グリカンの相対量が前記組換え異種糖タンパク質の全N-グリカン種の総量の≧10%(w/w)である、請求項13~16のいずれか1項に記載の方法。
- A1 N-グリカン及び少なくとも1つの他のN-グリカン種を含む組換え異種糖タンパク質であって、前記A1 N-グリカンの相対量が前記組換え異種糖タンパク質のN-グリカンの総量の少なくとも10%(w/w)であり、ここで前記組換え異種糖タンパク質が、エタネルセプト、リロナセプト及びアフリベルセプトからなる群から選ばれるトラップ分子である、前記組換え異種糖タンパク質。
- 前記組換え異種糖タンパク質がA2 N-グリカン、A2F N-グリカン、A1F N-グリカン、NGA2F N-グリカン、NA2G1F N-グリカン、NA2 N-グリカン及びNA2F N-グリカンをさらに含む、請求項18に記載の組換え異種糖タンパク質。
- 前記A1 N-グリカンの相対量が、キャピラリー電気泳動によって得られるオリゴ糖フィンガープリントの前記A1 N-グリカンのピーク下の面積を全N-グリカンに対するピーク下の全面積と比較することによって決定される、請求項18又は19に記載の組換え異種糖タンパク質。
- 前記A1 N-グリカンの相対量が10%~17%(w/w)である、請求項18~20のいずれか1項に記載の組換え異種糖タンパク質。
- 前記組換え異種糖タンパク質が、糖タンパク質1モルあたり35~65モルのシアル酸を有するリロナセプトである、請求項18に記載の組換え異種糖タンパク質。
- 前記リロナセプトが配列番号1の残基N37、N98、N418及びN511のいずれか1つまたは複数にA1 N-グリカンを含む、請求項22に記載の組換え異種糖タンパク質。
- 前記組換え異種糖タンパク質が、組換え異種糖タンパク質1モルあたり8~12モルのシアル酸を有するアフリベルセプトである、請求項18に記載の組換え異種糖タンパク質。
- 前記アフリベルセプトが配列番号2の残基N123及びN196のいずれか1つまたは複数にA1 N-グリカンを含む、請求項24に記載の組換え異種糖タンパク質。
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