JP7248578B2 - 抗体-薬物コンジュゲートの新規製造方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
[1]
式(B)
式(C)
[2]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[1]に記載の製造方法。
[3]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[1]に記載の製造方法。
[4]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[1]に記載の製造方法。
[5]
分子内環化が、式(B)で表される化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む方法により行われる、[1]から[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[6]
分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、[5]に記載の製造方法。
[7]
分子内環化が、式(B)で表される化合物を塩化チオニルと反応させることを含む方法により行われる、[1]から[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[8]
分子内環化が、塩化アルミニウムの存在下で行われる、[7]に記載の製造方法。
[9]
式(J)
式(C)
[10]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[9]に記載の製造方法。
[11]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[9]に記載の製造方法。
[12]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[9]に記載の製造方法。
[13]
Yがクロロ基である、[9]から[12]のいずれか1項に記載の製造方法。
[14]
Yがトリフルオロアセトキシ基である、[9]から[12]のいずれか1項に記載の製造方法。
[15]
分子内環化が、塩化アルミニウムの存在下で行われる、[13]に記載の製造方法。
[16]
分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、[14]に記載の製造方法。
[17]
式(D)
式(E)
式(B)
式(C)
を含む、式(C)で表される化合物の製造方法。
[18]
Xがブロモ基、ヨード基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオキシ基である、[17]に記載の製造方法。
[19]
Xがブロモ基である、[17]に記載の製造方法。
[20]
Xがヨード基である、[17]に記載の製造方法。
[21]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[17]から[20]のいずれか1項に記載の製造方法。
[22]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[7]から[10]のいずれか1項に記載の製造方法。
[23]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[17]から[20]のいずれか1項に記載の製造方法。
[24]
式(D)で表される化合物と3-ブテン酸をカップリングし、式(E)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸パラジウム(II)とトリ(o-トリル)ホスフィンから調製されるパラジウム錯体の存在下にて行われる、[17]から[23]のいずれか1項に記載の製造方法。
[25]
式(E)で表される化合物を塩基性水溶液に溶解し、第一の有機溶媒により分液洗浄する工程、次いで、塩基性水溶液に酸を加え、第二の有機溶媒により式(E)で表される化合物を分液抽出する工程、を含む、[17]から[24]のいずれか1項に記載の製造方法。
[26]
第一の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、[25]に記載の製造方法。
[27]
第二の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、[25]又は[26]に記載の製造方法。
[28]
塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液である、[25]から[27]のいずれか1項に記載の製造方法。
[29]
式(E)で表される化合物を還元し、式(B)で表される化合物へ変換する工程が、式(E)で表される化合物を溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で水素と反応させる方法により行われる、[17]から[28]のいずれか1項に記載の製造方法。
[30]
式(B)で表される化合物を分子内環化し、式(C)で表される化合物へ変換する工程が、式(B)で表される化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む方法により行われる、[17]から[29]のいずれか1項に記載の製造方法。
[31]
分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、[30]に記載の製造方法。
[32]
式(B)で表される化合物を分子内環化し、式(C)で表される化合物へ変換する工程が、式(B)で表される化合物を塩化チオニルと反応させることを含む方法により行われる、[17]から[29]のいずれか1項に記載の製造方法。
[33]
分子内環化が、塩化アルミニウムの存在下で行われる、[32]に記載の製造方法。
[34]
[1]から[33]のいずれか1項に記載された方法により製造された
式(C)
式(C)で表される化合物を、
式(F)
式(G)
式(1)
式(H)
式(2)
[35]
R2がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[34]に記載の製造方法。
[36]
R2がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[34]に記載の製造方法。
[37]
R2がアセチル基で保護されたアミノ基である、[34]に記載の製造方法。
[38]
式(C)で表される化合物を、式(F)で表される化合物へ変換する工程が、(i)塩基の存在下で亜硝酸エステルと反応させニトロソ基を導入するステップ、次いで、(ii)ニトロソ基由来の窒素原子に保護基を導入するステップ、及び(iii)白金炭素触媒の存在下、水素で還元するステップ、を含む、[34]から[37]のいずれか1項に記載の製造方法。
[39]
式(F)で表される化合物を、式(G)で表される化合物へ変換する工程が、塩酸/エタノールを含む溶媒中で行われる、[34]から[38]のいずれか1項に記載の製造方法。
[40]
式(G)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(H)で表される化合物へ変換する工程が、o-クレゾールを含む溶媒中で行われる、[34]から[39]のいずれか1項に記載の製造方法。
[41]
式(H)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程が、メタンスルホン酸を含む溶媒中で行われる、[34]から[40]のいずれか1項に記載の製造方法。
[42]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[43]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[44]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・無水物である、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[45]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・1水和物である、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[46]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[47]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・3水和物である、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[48]
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)
式(11)
式(1)
式(12)
式(2)
[49]
式(6)で表される化合物と3-ブテン酸をカップリングし、式(7)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸パラジウム(II)とトリ(o-トリル)ホスフィンから調製されるパラジウム錯体の存在下にて行われる、[48]に記載の製造方法。
[50]
式(7)で表される化合物を塩基性水溶液に溶解し、第一の有機溶媒により分液洗浄する工程、次いで、塩基性水溶液に酸を加え、第二の有機溶媒により式(7)で表される化合物を分液抽出する工程、を含む、[48]又は[49]に記載の製造方法。
[51]
第一の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、[50]に記載の製造方法。
[52]
第二の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、[50]又は[51]に記載の製造方法。
[53]
塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液である、[50]から[52]のいずれか1項に記載の製造方法。
[54]
式(8)で表される化合物を分子内環化し、式(9)で表される化合物へ変換する工程が、式(8)で表される化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む方法により行われる、[50]から[53]のいずれか1項に記載の製造方法。
[55]
分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、[54]に記載の製造方法。
[56]
式(9)で表される化合物を、式(10)で表される化合物へ変換する工程が、(i)塩基の存在下で亜硝酸エステルと反応させニトロソ基を導入するステップ、次いで、(ii)ニトロソ基由来の窒素原子に保護基を導入するステップ、及び(iii)白金炭素触媒の存在下、水素で還元するステップ、を含む、[48]から[55]のいずれか1項に記載の製造方法。
[57]
式(10)で表される化合物を、式(11)で表される化合物へ変換する工程が、塩酸/エタノールを含む溶媒中で行われる、[48]から[56]のいずれか1項に記載の製造方法。
[58]
式(11)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(12)で表される化合物へ変換する工程が、o-クレゾールを含む溶媒中で行われる、[48]から[57]のいずれか1項に記載の製造方法。
[59]
式(12)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程が、メタンスルホン酸を含む溶媒中で行われる、[48]から[58]のいずれか1項に記載の製造方法。
[60]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、[48]から[59]のいずれか1項に記載の製造方法。
[61]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、[48]から[59]のいずれか1項に記載の製造方法。
[62]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・無水物である、[48]から[59]のいずれか1項に記載の製造方法。
[63]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・1水和物である、[48]から[59]のいずれか1項に記載の製造方法。
[64]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、[48]から[59]のいずれか1項に記載の製造方法。
[65]
式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・3水和物である、[48]から[59]のいずれか1項に記載の製造方法。
[66]
式(D)
式(E)
[67]
Xがブロモ基、ヨード基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオキシ基である、[66]に記載の製造方法。
[68]
Xがブロモ基である、[66]に記載の製造方法。
[69]
Xがヨード基である、[66]に記載の製造方法。
[70]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[66]から[69]のいずれか1項に記載の製造方法。
[71]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[66]から[69]のいずれか1項に記載の製造方法。
[72]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[66]から[69]のいずれか1項に記載の製造方法。
[73]
酢酸パラジウム(II)とトリ(o-トリル)ホスフィンから調製されるパラジウム錯体の存在下にて行われる、[66]から[72]のいずれか1項に記載の製造方法。
[74]
式(E)で表される化合物を塩基性水溶液に溶解し、第一の有機溶媒により分液洗浄する工程、次いで、塩基性水溶液に酸を加え、第二の有機溶媒により式(E)で表される化合物を分液抽出する工程、を含む、[66]から[73]のいずれか1項に記載の製造方法。
[75]
第一の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、[74]に記載の製造方法。
[76]
第二の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、[74]又は[75]に記載の製造方法。
[77]
塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液である、[74]から[76]のいずれか1項に記載の製造方法。
[78]
式(E)
式(B)
[79]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[78]に記載の製造方法。
[80]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[78]に記載の製造方法。
[81]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[78]に記載の製造方法。
[82]
式(E)で表される化合物を溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で水素と反応させる方法により行われる、[78]から[81]のいずれか1項に記載の製造方法。
[83]
式(C)
(i)塩基の存在下で亜硝酸エステルと反応させニトロソ基を導入するステップ、次いで、(ii)ニトロソ基由来の窒素原子に保護基を導入するステップ、及び(iii)白金炭素触媒の存在下、水素で還元するステップを含むことにより、
式(F)
[84]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[83]に記載の製造方法。
[85]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[83]に記載の製造方法。
[86]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[83]に記載の製造方法。
[87]
R2がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[83]から[86]のいずれか1項に記載の製造方法。
[88]
R2がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[83]から[86]のいずれか1項に記載の製造方法。
[89]
R2がアセチル基で保護されたアミノ基である、[83]から[86]のいずれか1項に記載の製造方法。
[90]
式(F)
式(G)
[91]
R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[90]に記載の製造方法。
[92]
R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[90]に記載の製造方法。
[93]
R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、[90]に記載の製造方法。
[94]
R2がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[90]から[93]のいずれか1項に記載の製造方法。
[95]
R2がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[90]から[93]のいずれか1項に記載の製造方法。
[96]
R2がアセチル基で保護されたアミノ基である、[90]から[93]のいずれか1項に記載の製造方法。
[97]
式(G)
式(1)
式(H)
[98]
R2がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、[97]に記載の製造方法。
[99]
R2がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、[97]に記載の製造方法。
[100]
R2がアセチル基で保護されたアミノ基である、[97]に記載の製造方法。
[101]
クロマトグラフィーを使用しないことを特徴とする、[1]から[100]のいずれか1項に記載の製造方法。
[102]
式(6)
[103]
式(34)
[104]
式(7)
[105]
式(8)
[106]
[34]から[65]のいずれか1項に記載された方法により製造された
式(2)
式(2)で表される化合物と、
式(13)
式(14)
[107]
[106]に記載された方法により製造された
式(14)
(i)抗体を、還元する工程、次いで、
(ii)上記方法で製造された式(14)で表される化合物を、還元された抗体と反応させる工程、
を含む、
式(15)
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートの製造方法。
[108]
抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗GPR20抗体である、[107]に記載の製造方法。
[109]
抗体が、抗HER2抗体である、[108]に記載の製造方法。
[110]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[109]に記載の製造方法。
[111]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[109]又は[110]に記載の製造方法。
[112]
抗体が、抗HER3抗体である、[108]に記載の製造方法。
[113]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[112]に記載の製造方法。
[114]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[112]又は[113]に記載の製造方法。
[115]
抗体が、抗TROP2抗体である、[108]に記載の製造方法。
[116]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[115]に記載の製造方法。
[117]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[115]又は[116]に記載の製造方法。
[118]
抗体が、抗B7-H3抗体である、[108]に記載の製造方法。
[119]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[118]に記載の製造方法。
[120]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[118]又は[119]に記載の製造方法。
[121]
抗体が、抗GPR20抗体である、[108]に記載の製造方法。
[122]
抗GPR20抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至472に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[121]に記載の製造方法。
[123]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[121]又は[122]に記載の製造方法。
に関する。
式(15)
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである。
式(16)
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後に、
式(18)
式(17)
本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートは、バイスタンダー効果を有することも知られている(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
このバイスタンダー効果は、本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートが、標的発現がん細胞に内在化した後、遊離された式(18)で表される化合物が、標的を発現していない近傍のがん細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮される。
本発明のエキサテカンの製造は、下記の方法に従って行うことができる。
本工程は、式(D)で表される化合物を、3-ブテン酸とカップリングすることにより、式(E)で表される化合物へ変換する工程である。式(D)で表される化合物は、公知の方法を参考に製造することができる。本工程に用いられる3-ブテン酸の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(D)で表される化合物に対して、1~1.5当量である。
本工程は、式(E)で表される化合物を、還元することにより、式(B)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(B)で表される化合物を、分子内環化することにより、式(C)で表される化合物へ変換する工程である。分子内環化は、好適には分子内Friedel-Craftsアシル化反応により、行うことができる。本工程における分子内Friedel-Craftsアシル化反応としては、反応が進行する限り方法は制限されないが、好適には、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法、又は、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン若しくは五塩化リンを用いる方法を挙げることができ、より好適には、無水トリフルオロ酢酸、又は塩化チオニルを用いる方法を挙げることができ、更により好適には、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法を挙げることができる。本工程で用いられる無水トリフルオロ酢酸の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(B)で表される化合物に対して、1~3当量である。本工程で用いられる塩化チオニルの量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(B)で表される化合物に対して、1~3当量である。
本工程は、式(C)で表される化合物を式(F)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、好適には(i)カルボニル基のα位をニトロソ化(又はオキシム化)するステップ、(ii)ニトロソ基(又はオキシム基)由来の窒素原子に保護基を導入するステップ、(iii)還元するステップ、により行うことができる。(ii)と(iii)は順序を入れ替えても良いし、同時に行っても良い。
(i)のステップは好適には塩基を用いる。(i)のステップで用いられる塩基としては、式(C)で表される化合物のカルボニル基のα位のニトロソ化(又はオキシム化)に適用できるものであれば特に制限はないが、好適には、カリウムtert-ブトキシドを用いることができる。(i)のステップで用いられるカリウムtert-ブトキシドの量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(C)で表される化合物に対して、1~1.5当量である。
(ii)のステップは、R2におけるアミノ基の保護基の種類に応じて適宜反応条件を設定することができる。R2がアセチル基で保護されたアミノ基である場合には、(ii)のステップは、好適には、酢酸中、無水酢酸を用いることができる。
(ii)のステップと(iii)のステップの反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、0~40℃である。(ii)のステップと(iii)のステップの合計した反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、2~8時間である。
本工程は、式(F)で表される化合物の芳香族アミノ基の保護基を選択的に脱保護し、式(G)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、R1及びR2におけるアミノ基の保護基の種類に応じて適宜反応条件を設定することができる。R1及びR2がアセチル基で保護されたアミノ基である場合には、本工程は、好適には塩酸を用いて行うことができ、より好適には、2N塩酸/エタノールを用いて行うことができる。
本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、40~60℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、2~14時間である。
本工程は、式(G)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(H)で表される化合物へ変換する工程である。式(1)で表される化合物は、米国特許第4778891号等の記載を参考に製造することができるし、市販のものを用いることもできる。本工程で用いられる式(1)で表される化合物の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(G)で表される化合物に対して、0.8~1.2当量である。
本工程は、式(H)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程である。式(2)で表される化合物は、塩であってもよく、さらに水和物であってもよく、いずれも本発明における「式(2)で表される化合物」の範囲に含まれる。
本工程は、好適には酸の存在下で行うことができ、より好適にはメタンスルホン酸及び水の存在下で行うことができる。
式(2)で表される化合物は、より好適には、下記の方法に従って製造することができる。
本工程は、式(3)で表される化合物をブロモ化し、式(4)で表される化合物へ変換する工程である。式(3)で表される化合物は、公知の方法により製造したもの又は市販のものを用いることができる。
本工程は、式(4)で表される化合物のニトロ基をアミノ基へ還元し、式(5)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられる還元剤は、脱ブロモ化が進行せずに、ニトロ基のみを選択的に還元できるものであればよく、好適には、水素存在下(好適には、0.05~0.2MPaの水素気流下)にて白金炭素触媒を用いることができ、より好適には、1%白金炭素触媒を用いることができる。本工程に用いられる白金炭素触媒の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、工程8で用いる式(3)で表される化合物に対して、5~40重量%である。本工程に用いられる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、及び水、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には酢酸エチルを挙げることができる。本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、50~70℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、2~8時間である。
本工程は、式(5)で表される化合物のアミノ基をアセチル化し、式(6)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられるアセチル化剤は、例えば、無水酢酸や塩化アセチルを挙げることができ、好適には、無水酢酸を挙げることができる。本工程に用いられる無水酢酸の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、工程8で用いる式(3)で表される化合物に対して、0.5~1当量である。本工程は好適には塩基を用いることができる。該塩基としては、反応が進行する限り制限されないが、好適には、トリエチルアミンである。該塩基の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、工程8で用いる式(3)で表される化合物に対して、0.75~1.5当量である。本工程に用いられる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、2-ブタノン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、及び水、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には酢酸エチルを挙げることができる。本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、10~40℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、3~12時間である。
本工程は、式(6)で表される化合物を、3-ブテン酸とカップリングすることにより、式(7)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程1に記載の方法と同様に行うことができる。
なお、式(7)で表される化合物には幾何異性体として、E体とZ体が存在するが、いずれも式(7)で表される化合物に包含されており、本発明の範囲に含まれる。本発明の式(7)で表される化合物は、E体とZ体の混合物であっても良く、混合物のまま次の工程に用いることができる。
本工程は、式(7)で表される化合物を、還元することにより、式(8)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(8)で表される化合物を、分子内環化することにより、式(9)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程3に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(9)で表される化合物を式(10)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程4に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(10)で表される化合物の芳香族アミノ基の保護基を選択的に脱保護し、式(11)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程5に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(11)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(12)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程6に記載の方法と同様に行うことができる。
なお、本工程は、反応中間体として、式(30)で表される化合物及び/又は式(31)で表される化合物を経由すると考えられる。
本工程は、式(12)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程7に記載の方法と同様に行うことができる。
式(2)で表される化合物は、下記の方法に従って製造することもできる。
本工程は、式(3)で表される化合物をヨード化し、式(32)で表される化合物へ変換する工程である。式(3)で表される化合物は、公知の方法により製造したもの又は市販のものを用いることができる。
本工程に用いられるヨード化剤としては、反応が進行する限り制限されないが、例えば、よう素やN-ヨードスクシンイミドを挙げることができ、好適にはN-ヨードスクシンイミドを挙げることができる。本工程に用いられるN-ヨードスクシンイミドの量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(3)で表される化合物に対して、1~2当量である。本工程は好適には硫酸とその他の溶媒の混合溶媒中にて行うことができる。
本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、-10~10℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、1~4時間である。
本工程は、式(32)で表される化合物のニトロ基をアミノ基へ還元し、式(33)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられる還元剤は、脱ヨード化が進行せずに、ニトロ基のみを選択的に還元できるものであればよく、好適には、水素存在下(好適には、0.05~0.2MPaの水素気流下)にて白金炭素触媒を用いることができる。本工程に用いられる白金炭素触媒の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、工程18で用いる式(3)で表される化合物に対して、5~40重量%である。本工程に用いられる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、及び水、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には酢酸エチルを挙げることができる。本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、50~70℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、2~8時間である。
本工程は、式(33)で表される化合物のアミノ基をアセチル化し、式(34)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられるアセチル化剤は、例えば、無水酢酸や塩化アセチルを挙げることができ、好適には、無水酢酸を挙げることができる。本工程に用いられる無水酢酸の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、工程18で用いる式(3)で表される化合物に対して、0.5~1当量である。本工程は好適には塩基を用いることができる。該塩基としては、反応が進行する限り制限されないが、好適には、トリエチルアミンである。該塩基の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、工程18で用いる式(3)で表される化合物に対して、0.75~1.5当量である。本工程に用いられる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、2-ブタノン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、及び水、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には酢酸エチルを挙げることができる。本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、10~40℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、3~12時間である。
本工程は、式(34)で表される化合物を、3-ブテン酸とカップリングすることにより、式(7)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程1に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(7)で表される化合物を、還元することにより、式(8)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(8)で表される化合物を、分子内環化することにより、式(9)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程3に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(9)で表される化合物を式(10)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程4に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(10)で表される化合物の芳香族アミノ基の保護基を選択的に脱保護し、式(11)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程5に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(11)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(12)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程16に記載の方法と同様に行うことができる。
本工程は、式(12)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、工程7に記載の方法と同様に行うことができる。
上記の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、有機化学の分野で周知の方法に従って、反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、(i)必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、(ii)反応混合物に水及び水と混和しない溶媒(例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、又は2-メチルテトラヒドロフラン等)を加えて目的化合物を抽出し、(iii)有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、(iv)溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、有機化学の分野で周知の方法(例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー等)により、さらに精製することができるが、本発明の製造方法は、好適には、クロマトグラフィーを使用せずに行うことができる。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートの製造のために使用することができるが、これに限定されず、他の化学構造を有する抗体-薬物コンジュゲートの製造や、その他の用途のために使用することもできる。
抗GPR20抗体としては、例えば、h046-H4e/L7(国際公開第2018/135501号)を挙げることができる。
本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートは、1種以上の薬学的に適合性の成分を含み投与され得る。薬学的に適合性の成分は、本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートの投与量や投与濃度等に応じて、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。例えば、本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートは、ヒスチジン緩衝剤等の緩衝剤、スクロース又はトレハロース等の賦形剤、並びにポリソルベート80又はポリソルベート20等の界面活性剤を含む医薬組成物として投与され得る。
実施例中の「1H-NMR」及び「13C-NMR」は、「核磁気共鳴スペクトル」を意味し、括弧内のCDCl3は測定溶媒である重クロロホルムを意味し、DMSO-d6は測定溶媒である重ジメチルスルホキシドを意味し、D2Oは測定溶媒である重水を意味する。内部標準物質としてTMS(テトラメチルシラン)を用いた。1H-NMRにおける多重度は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、quint=quintet、m=multiplet、及びbrs=broad singletを意味する。
N-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルアニリンの酢酸エチル溶液(約29mL)に酢酸エチル(30mL)を添加した溶液に、トリエチルアミン(7.2mL、51.8mmol)、無水酢酸(3.3mL、34.4mmol)を添加して室温で6時間撹拌した。得られた反応液に10wt%食塩水(50mL)を添加して分液後、水層を除去した。得られた有機層を減圧下、濃縮後、酢酸エチル(50mL)添加して再度減圧下、濃縮した。濃縮残渣(約30mL)に酢酸エチル(80mL)を加え、4N塩酸/酢酸エチル溶液(10.9mL、43.7mmol)を添加後、室温下で1時間撹拌した。不溶物を濾別して不溶物を酢酸エチル(40mL)で洗浄した。濾液に10wt%食塩水(40mL)を添加後、25wt%水酸化ナトリウム水溶液(5.6g)を添加してpHを約7とした。水層を除去後、有機層を減圧下、濃縮した。濃縮残渣(約30mL)にトルエン(100mL)を添加して、減圧下濃縮した濃縮残渣(約30mL)を50℃で5時間撹拌後、室温に冷却した。室温にて12時間撹拌した後、3℃まで冷却して2時間撹拌した。析出した結晶を濾取して、冷トルエン(20mL)、冷75%含水アセトニトリル(20mL)で洗浄した。得られた結晶を減圧下40℃で乾燥し、N-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミドを白色結晶(5.7g、収率37%)として得た。
4-[5-(アセチルアミノ)-3-フルオロ-2-メチルフェニル]ブタン酸
N-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド
N-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド
N-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド
N,N’-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,7-ジイル)ジアセトアミド
N,N’-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,7-ジイル)ジアセトアミド
取得した結晶(24.0g、82.1mmol)の20%含水エタノール(300mL)の懸濁液を65℃に加熱した。活性炭(4.8g)を添加して、70℃で30分間撹拌後、不溶物を濾別、不溶物を20%含水エタノール(72mL)で洗浄した。濾液に60℃で水(300mL)を滴下後、2℃まで徐冷し、2時間撹拌した。析出した結晶を濾取して、冷60%含水エタノール(120mL)で洗浄した。得られた結晶を減圧下、乾燥してN,N’-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,7-ジイル)ジアセトアミドを白色結晶(21.6g、収率52%)として得た。
N,N’-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,7-ジイル)ジアセトアミド
N-(8-アミノ-6-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトアミド
N-(8-アミノ-6-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトアミド
N-[(9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アセトアミド
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ7.7, 10.9, 10.9, 15.9, 22.6, 23.1, 27.7, 30.3, 44.0, 49.5, 65.2, 72.3, 96.6, 109.7, 109.9, 114.5, 118.7, 119.1, 121.4, 123.6, 123.7, 123.7, 125.3, 125.5, 126.6, 128.2, 128.9, 130.5, 136.2, 136.3, 140.4, 145.2, 147.8, 147.9, 149.9, 152.3, 155.3, 156.6, 160.3, 162.8, 169.1, 172.4.
MS(ESI)(m/z):478([M+H]+).
N-[(9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アセトアミド
N-[(2S)-8-{[(4S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-3,10-ジオキソ-3,4,8,10-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-6-イル]アミノ}-6-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]アセトアミド
MS(ESI)(m/z):496.5([M+H]+).
N-[(2R)-8-{[(4S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-3,10-ジオキソ-3,4,8,10-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-6-イル]アミノ}-6-フルオロ-5-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]アセトアミド
MS(ESI)(m/z):496.6([M+H]+).
メタンスルホン酸 (1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-アミニウム 2水和物
13C-NMR (125MHz,DMSO-d6)δ7.7, 10.9, 11.0, 18.5, 20.8, 24.7, 30.2, 39.5, 44.5, 49.4, 55.9, 65.2, 72.2, 95.3, 96.9, 110.1, 100.3, 119.4, 120.5, 124.6, 124.7, 127.5, 134.2, 135.2, 135.2, 144.8, 147.8, 147.9, 149.9, 152.3, 156.6, 160.6, 162.6, 172.3.
MS(ESI)(m/z):436([M+H]+).
メタンスルホン酸 (1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-アミニウム
N-(3-ヨード-5-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミド
4-[5-(アセチルアミノ)-3-フルオロ-2-メチルフェニル]ブタン酸
N-(3-フルオロ-4-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド
配列番号2:抗HER2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号3:抗HER3抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号4:抗HER3抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号5:抗TROP2抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号6:抗TROP2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号7:抗B7-H3抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号8:抗B7-H3抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号9:抗GPR20抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:抗GPR20抗体軽鎖のアミノ酸配列
Claims (65)
- R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、請求項1に記載の製造方法。
- R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項1に記載の製造方法。
- R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項1に記載の製造方法。
- 分子内環化が、式(B)で表される化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む方法により行われる、請求項1から4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、請求項5に記載の製造方法。
- 分子内環化が、式(B)で表される化合物を塩化チオニルと反応させることを含む方法により行われる、請求項1から4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 分子内環化が、塩化アルミニウムの存在下で行われる、請求項7に記載の製造方法。
- R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、請求項9に記載の製造方法。
- R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項9に記載の製造方法。
- R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項9に記載の製造方法。
- Yがクロロ基である、請求項9から12のいずれか1項に記載の製造方法。
- Yがトリフルオロアセトキシ基である、請求項9から12のいずれか1項に記載の製造方法。
- 分子内環化が、塩化アルミニウムの存在下で行われる、請求項13に記載の製造方法。
- 分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、請求項14に記載の製造方法。
- Xがブロモ基、ヨード基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオキシ基である、請求項17に記載の製造方法。
- Xがブロモ基である、請求項17に記載の製造方法。
- Xがヨード基である、請求項17に記載の製造方法。
- R1がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、請求項17から20のいずれか1項に記載の製造方法。
- R1がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項17から20のいずれか1項に記載の製造方法。
- R1がアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項17から20のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(D)で表される化合物と3-ブテン酸をカップリングし、式(E)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸パラジウム(II)とトリ(o-トリル)ホスフィンから調製されるパラジウム錯体の存在下にて行われる、請求項17から23のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(E)で表される化合物を塩基性水溶液に溶解し、第一の有機溶媒により分液洗浄する工程、次いで、塩基性水溶液に酸を加え、第二の有機溶媒により式(E)で表される化合物を分液抽出する工程、を含む、請求項17から24のいずれか1項に記載の製造方法。
- 第一の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、請求項25に記載の製造方法。
- 第二の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、請求項25又は26に記載の製造方法。
- 塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液である、請求項25から27のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(E)で表される化合物を還元し、式(B)で表される化合物へ変換する工程が、式(E)で表される化合物を溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で水素と反応させる方法により行われる、請求項17から28のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(B)で表される化合物を分子内環化し、式(C)で表される化合物へ変換する工程が、式(B)で表される化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む方法により行われる、請求項17から29のいずれか1項に記載の製造方法。
- 分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、請求項30に記載の製造方法。
- 式(B)で表される化合物を分子内環化し、式(C)で表される化合物へ変換する工程が、式(B)で表される化合物を塩化チオニルと反応させることを含む方法により行われる、請求項17から29のいずれか1項に記載の製造方法。
- 分子内環化が、塩化アルミニウムの存在下で行われる、請求項32に記載の製造方法。
- 請求項1から33のいずれか1項に記載された方法により
式(C)
式(C)で表される化合物を、
式(F)
式(G)
式(1)
式(H)
式(2)
- R2がアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、又はベンゾイル基で保護されたアミノ基である、請求項34に記載の製造方法。
- R2がアセチル基又はトリフルオロアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項34に記載の製造方法。
- R2がアセチル基で保護されたアミノ基である、請求項34に記載の製造方法。
- 式(C)で表される化合物を、式(F)で表される化合物へ変換する工程が、(i)塩基の存在下で亜硝酸エステルと反応させニトロソ基を導入するステップ、次いで、(ii)ニトロソ基由来の窒素原子に保護基を導入するステップ、及び(iii)白金炭素触媒の存在下、水素で還元するステップ、を含む、請求項34から37のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(F)で表される化合物を、式(G)で表される化合物へ変換する工程が、塩酸/エタノールを含む溶媒中で行われる、請求項34から38のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(G)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(H)で表される化合物へ変換する工程が、o-クレゾールを含む溶媒中で行われる、請求項34から39のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(H)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程が、メタンスルホン酸を含む溶媒中で行われる、請求項34から40のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、請求項34から41のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、請求項34から41のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、請求項34から41のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)
式(11)
式(1)
式(12)
式(2)
- 式(6)で表される化合物と3-ブテン酸をカップリングし、式(7)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸パラジウム(II)とトリ(o-トリル)ホスフィンから調製されるパラジウム錯体の存在下にて行われる、請求項45に記載の製造方法。
- 式(7)で表される化合物を塩基性水溶液に溶解し、第一の有機溶媒により分液洗浄する工程、次いで、塩基性水溶液に酸を加え、第二の有機溶媒により式(7)で表される化合物を分液抽出する工程、を含む、請求項45又は46に記載の製造方法。
- 第一の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、請求項47に記載の製造方法。
- 第二の有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフランである、請求項47又は48に記載の製造方法。
- 塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液である、請求項46から49のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(8)で表される化合物を分子内環化し、式(9)で表される化合物へ変換する工程が、式(8)で表される化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む方法により行われる、請求項45から50のいずれか1項に記載の製造方法。
- 分子内環化が、トリフルオロ酢酸を含む溶媒中で行われる、請求項51に記載の製造方法。
- 式(9)で表される化合物を、式(10)で表される化合物へ変換する工程が、(i)塩基の存在下で亜硝酸エステルと反応させニトロソ基を導入するステップ、次いで、(ii)ニトロソ基由来の窒素原子に保護基を導入するステップ、及び(iii)白金炭素触媒の存在下、水素で還元するステップ、を含む、請求項45から52のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(10)で表される化合物を、式(11)で表される化合物へ変換する工程が、塩酸/エタノールを含む溶媒中で行われる、請求項45から53のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(11)で表される化合物と、式(1)で表される化合物を縮合し、式(12)で表される化合物へ変換する工程が、o-クレゾールを含む溶媒中で行われる、請求項45から54のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(12)で表される化合物を、式(2)で表される化合物へ変換する工程が、メタンスルホン酸を含む溶媒中で行われる、請求項45から55のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、請求項45から56のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、請求項45から56のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(2)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、請求項45から56のいずれか1項に記載の製造方法。
- クロマトグラフィーを使用しないことを特徴とする、請求項1から59のいずれか1項に記載の製造方法。
- 抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗GPR20抗体である、請求項64に記載の製造方法。
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MA49987A (fr) * | 2017-08-23 | 2020-07-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Préparation de conjugué anticorps-médicament et lyophilisation associée |
CA3073924C (en) * | 2017-08-31 | 2023-10-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Improved method for producing antibody-drug conjugate |
SG11202112429PA (en) * | 2019-05-29 | 2021-12-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Dosage of an antibody-drug conjugate |
MX2022000449A (es) | 2019-07-10 | 2022-04-25 | Cybrexa 2 Inc | Conjugados peptídicos de citotoxinas como terapéuticos. |
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CN111470998B (zh) * | 2020-06-28 | 2020-09-25 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途 |
CN116194483A (zh) | 2020-08-13 | 2023-05-30 | 先天制药公司 | 使用抗cd73抗体的癌症治疗方法 |
CN114516808B (zh) * | 2020-11-20 | 2024-01-19 | 华东师范大学 | 一种氨基保护的苯并环酮类化合物的制备方法 |
AU2022255486A1 (en) | 2021-04-05 | 2023-10-19 | Halia Therapeutics, Inc. | Nek7 inhibitors |
US11806405B1 (en) | 2021-07-19 | 2023-11-07 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
EP4389732A1 (en) * | 2021-08-17 | 2024-06-26 | Jiangsu Mabwell Health Pharmaceutical R&D Co., Ltd. | Method for synthesizing 5,8-diamino-3,4-dihydro-2h-1-naphthalenone and intermediate compound used therein |
CN115724758A (zh) * | 2021-08-24 | 2023-03-03 | 杭州中美华东制药有限公司 | 喜树碱衍生物中间体及其合成方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的方法 |
WO2023072143A1 (zh) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | 上海弼领生物技术有限公司 | 一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途 |
CN113956267B (zh) * | 2021-11-03 | 2022-06-21 | 上海禧耀医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法 |
WO2023170247A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Mablink Bioscience | Antibody-drug conjugates and their uses |
WO2024020536A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Nj Bio, Inc. | Hexacyclic topoisomerase inhibitors having cytotoxic activity on cancer cells |
CN117024438A (zh) * | 2022-07-29 | 2023-11-10 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 依沙替康衍生物及其应用 |
CN115521222A (zh) * | 2022-09-20 | 2022-12-27 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种n-(3-氟-4甲基-8氧-5,6,7,8-四氢化萘)棕榈酸酐的制备方法 |
WO2024078449A1 (en) * | 2022-10-09 | 2024-04-18 | LaNova Medicines Limited | Compounds, compositions and methods |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002527420A (ja) | 1998-10-09 | 2002-08-27 | シンジェンタ リミテッド | 除草剤としての置換ピロリジノン、チアゾリジノンまたはオキサリジノン |
Family Cites Families (107)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0220601B1 (en) | 1985-10-21 | 1991-12-11 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
JP2893893B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1999-05-24 | 三菱化学株式会社 | 環状ケトン類の製造方法 |
JP3008226B2 (ja) | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
US5658920A (en) | 1991-01-16 | 1997-08-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted 1H,12H-benz-[DE]pyrano[3',4':6,7] indolizino[1,2-B]quinoline-10,13(9H,15H)-dione compound |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
JP3236314B2 (ja) | 1991-08-15 | 2001-12-10 | 大日本印刷株式会社 | 容器成形装置 |
JP3359955B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
JP3223218B2 (ja) | 1993-09-10 | 2001-10-29 | 昭和電工株式会社 | 熱交換器 |
WO1996026181A1 (fr) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aminotetralone et leurs procede de production |
JPH08337584A (ja) | 1995-04-10 | 1996-12-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 |
US6504029B1 (en) * | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
SG50747A1 (en) | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
JPH1095802A (ja) | 1995-12-28 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カンプトテシン誘導体 |
CA2192725C (en) | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
US5968511A (en) | 1996-03-27 | 1999-10-19 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
TW527183B (en) | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
TW409058B (en) | 1996-06-06 | 2000-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Method for preparation of a drug complex |
JPH1171280A (ja) | 1997-06-26 | 1999-03-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
JPH1192405A (ja) | 1997-09-19 | 1999-04-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 薬物複合体 |
US6071719A (en) | 1998-03-11 | 2000-06-06 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding ECR 673: A 7-transmembrane G-protein coupled receptor |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
GB9808667D0 (en) * | 1998-04-23 | 1998-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
CN1250293C (zh) | 1998-05-22 | 2006-04-12 | 第一制药株式会社 | 药物复合物 |
IL142842A0 (en) | 1998-10-30 | 2002-03-10 | Daiichi Seiyaku Co | Dds compounds and method for assaying the same |
ES2571230T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
ATE437655T1 (de) | 1999-06-25 | 2009-08-15 | Genentech Inc | Humanisierte anti-erbb2 antikörper und behandlung mit anti-erbb2 antikörper |
HU230586B1 (hu) | 1999-06-25 | 2017-02-28 | Genentech, Inc. | Anti-ErbB antitest/maytansinoid konjugátumok alkalmazása rákos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására |
JP2002060351A (ja) | 2000-03-22 | 2002-02-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 水酸基を有する薬物を含むdds化合物 |
MXPA02012791A (es) | 2000-06-29 | 2003-12-11 | Daiichi Seiyaku Co | Compuestos dds y metodo para prepararlo. |
CA2415922A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing dds compound |
EP2314686B2 (en) | 2000-10-06 | 2023-06-21 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US20030018989A1 (en) | 2001-03-29 | 2003-01-23 | Brennan Thomas J. | Transgenic mice containing GPCR5-1 gene disruptions |
EP1283053A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of HER3 activity |
TWI313609B (en) | 2001-08-21 | 2009-08-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
HU230378B1 (hu) | 2001-11-01 | 2016-03-29 | Uab Research Foundation | Anti-DR5 ellenanyagok és anti-DR4 ellenanyagok és más terápiás ágensek kombinációi |
US20050123536A1 (en) | 2001-11-20 | 2005-06-09 | Che-Leung Law | Treatment of immunological disorders using anti-dc30 antibodies |
US7585491B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-09-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
US8877901B2 (en) | 2002-12-13 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
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IL163852A0 (en) | 2002-03-01 | 2005-12-18 | Immunomedics Inc | Rs7 antibodies |
US20080260744A1 (en) | 2002-09-09 | 2008-10-23 | Omeros Corporation | G protein coupled receptors and uses thereof |
CA2498264A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-05-13 | Nura, Inc. | G protein coupled receptors and uses thereof |
JP3896483B2 (ja) * | 2002-12-09 | 2007-03-22 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環状ケトン類の製造方法 |
US20040202666A1 (en) | 2003-01-24 | 2004-10-14 | Immunomedics, Inc. | Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates |
WO2005040825A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor 20 (gpr20) |
JP2007527872A (ja) | 2004-02-26 | 2007-10-04 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | イソキノリン誘導体及びその使用方法 |
AU2005218642B2 (en) | 2004-03-02 | 2011-04-28 | Seagen Inc. | Partially loaded antibodies and methods of their conjugation |
NZ550934A (en) | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
MX2007000723A (es) | 2004-07-22 | 2007-03-12 | Genentch Inc | Composicion de anticuerpos her2. |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP1817341A2 (en) | 2004-11-29 | 2007-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
KR20130089280A (ko) | 2005-01-21 | 2013-08-09 | 제넨테크, 인크. | Her 항체의 고정 용량 투여법 |
DE102005009099A1 (de) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Proteinbindende Camptothecin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
DE102005009084A1 (de) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Proteinbindende Anthrazyklin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
US7833979B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Toxin peptide therapeutic agents |
AR056857A1 (es) | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
US20080131428A1 (en) | 2006-02-24 | 2008-06-05 | Arius Research, Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2 |
CN101490087B (zh) | 2006-05-30 | 2013-11-06 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
EP2446904B1 (en) | 2006-05-30 | 2015-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-CD22 antibodies, their immunoconjugates and uses thereof |
TWI279518B (en) | 2006-06-12 | 2007-04-21 | Ind Tech Res Inst | Loop type heat dissipating apparatus with spray cooling device |
ITMI20061473A1 (it) | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
JP2008115165A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-05-22 | Astellas Pharma Inc | チオペプタイド化合物 |
WO2008079293A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Schering Corporation | Pyrrolo [3, 2-a] pyridine derivatives for inhibiting ksp kinesin activity |
PT2716301T (pt) | 2007-02-16 | 2017-07-04 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Anticorpos contra erbb3 e suas utilizações |
JP2010523478A (ja) | 2007-03-22 | 2010-07-15 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | モノクローナル抗体8h9の使用 |
CN101687927B (zh) | 2007-05-15 | 2013-10-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对g蛋白偶联的受体(gpcr)的抗体 |
JP5263754B2 (ja) * | 2007-12-27 | 2013-08-14 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環状ケトンの製造方法 |
CN104524590B (zh) | 2008-04-30 | 2019-06-21 | 伊缪诺金公司 | 交联剂和它们的用途 |
EP2277044B1 (en) | 2008-05-13 | 2015-06-17 | Genentech, Inc. | Analysis of antibody drug conjugates by bead-based affinity capture and mass spectrometry |
WO2010059315A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
PT3912643T (pt) | 2009-02-13 | 2023-01-12 | Immunomedics Inc | Imunoconjugados com uma ligação intracelular clivável |
KR20120104158A (ko) | 2009-07-22 | 2012-09-20 | 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 7-에틸-10-히드록시캠토테신의 다분지형 중합 컨쥬게이트와 her2 수용체 길항제를 병용하여 her2 양성 암을 치료하는 방법 |
JP5829520B2 (ja) | 2009-08-20 | 2015-12-09 | 国立大学法人 千葉大学 | コルヒチン誘導体 |
JP2013505944A (ja) | 2009-09-24 | 2013-02-21 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | Dr5リガンド薬物結合体 |
SI3351558T1 (sl) | 2009-11-13 | 2020-07-31 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material in postopki za zdravljenje ali preprečevanje bolezni, povezanih s HER-3 |
IN2012DN03354A (ja) | 2009-12-02 | 2015-10-23 | Immunomedics Inc | |
CN103079587B (zh) | 2010-05-13 | 2016-05-11 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 呈现核激素受体活性的胰高血糖素超家族肽 |
SG185583A1 (en) | 2010-05-17 | 2012-12-28 | Livtech Inc | Anti-human trop-2 antibody having antitumor activity in vivo |
EA035193B1 (ru) | 2010-05-18 | 2020-05-14 | Серулин Фарма Инк. | Композиции и способы лечения аутоиммунных и других заболеваний |
JPWO2011155579A1 (ja) | 2010-06-10 | 2013-08-15 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | 抗Trop−2抗体 |
JP5913307B2 (ja) | 2010-07-12 | 2016-04-27 | コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド | 多機能性抗体複合体 |
WO2012019024A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Immunogen, Inc. | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof |
EP2601220A2 (en) | 2010-08-06 | 2013-06-12 | U3 Pharma GmbH | Use of her3 binding agents in prostate treatment |
US20130330350A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-12-12 | Medimmune, Llc | Antibody Scaffold For Homogenous Conjugation |
JP5889912B2 (ja) | 2010-11-17 | 2016-03-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アラニニルメイタンシノール抗体コンジュゲート |
ES2715832T3 (es) * | 2011-05-27 | 2019-06-06 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Inhibidores a base de 4H-tieno[3,2-c]-cromeno de pectina acetilesterasa de notum y métodos de utilización de los mismos |
JP5936702B2 (ja) | 2011-11-11 | 2016-06-22 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | Trop−2に対して特異的な抗体およびこれらの使用 |
US9427464B2 (en) | 2011-11-22 | 2016-08-30 | Chiome Bioscience Inc. | Anti-human TROP-2 antibody having an antitumor activity in vivo |
US20150023989A1 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-22 | Seattle Genetics, Inc. | New antibody drug conjugates (adcs) and the use thereof |
US20130280282A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-24 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Dr5 ligand drug conjugates |
WO2013188740A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Ambrx, Inc. | Anti-psma antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides |
HUE039000T2 (hu) | 2012-10-11 | 2018-12-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Antitest-gyógyszer konjugát |
EP2910573B1 (en) | 2012-10-19 | 2020-02-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure |
FR2997696B1 (fr) | 2012-11-08 | 2014-12-05 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
WO2014107024A1 (ko) | 2013-01-03 | 2014-07-10 | 셀트리온 | 항체-링커-약물 결합체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
CA2933666C (en) * | 2013-12-25 | 2021-08-03 | Sapporo Medical University | Anti-trop2 antibody-drug conjugate |
DK3466976T3 (da) | 2014-01-31 | 2021-12-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-her2-antistof-lægemiddelkonjugat |
WO2015142675A2 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
JP2017114763A (ja) | 2014-03-26 | 2017-06-29 | 第一三共株式会社 | 抗cd98抗体−薬物コンジュゲート |
KR102624244B1 (ko) | 2014-04-10 | 2024-01-11 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항her3 항체-약물 콘주게이트 |
US11185594B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate |
WO2018135501A1 (ja) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | 第一三共株式会社 | 抗gpr20抗体及び抗gpr20抗体-薬物コンジュゲート |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JP2002527420A (ja) | 1998-10-09 | 2002-08-27 | シンジェンタ リミテッド | 除草剤としての置換ピロリジノン、チアゾリジノンまたはオキサリジノン |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIGGS,D.F. et al.,Journal of Medicinal Chemistry,1976年,Vol.19, No.4,p.472-475 |
GREENE,T.W. et al.,PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION,JOHN WILLEY & SONS, INC,1999年,p.552-555 |
J.Med.Chem.,1998年,Vol.41,pp.2308-2318 |
REGISTRY(STN)[online],2016年06月21日,[検索日 2022.08.29], CAS登録番 号 1936451-40-9 |
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