CN117534665A - 二酰甘油激酶抑制剂 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的二酰甘油激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类二酰甘油激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
开发安全有效的癌症治疗方法是现代医学所面临的最具挑战的问题之一。早期的治疗方法包括放化疗、外科手术治疗。化疗大多不具特异性，长期使用容易出现不良反应和耐药性，近年来免疫疗法逐渐受到大众的关注。通过免疫检查点抑制剂可以利用免疫***来识别和攻击肿瘤，CTLA-4和PD-1被称为免疫检查点分子。抗PD-1抗体的免疫疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌为代表的多种癌症表现出显著的临床有效性，其他应用正在扩大中。
二酰甘油激酶家族(DGKs)通过调节两种脂质信号二酰基甘油(DAG)和磷脂酸(PA)之间的平衡在信号转导中起重要作用。哺乳动物DGK家族的10个激酶根据不同基因型被分为5个不同的亚型(Merida,I.,et al.Biochem.J.(2008)409(1),1-18.)。分I型(α、β、γ)、II型(δ、η、κ)、III型(ε)、IV型(ζ、ι)、V型(θ)，已知T细胞中存在三种DGK亚型(DGKα、DGKδ和DGKζ)，但只有两种DGKα和DGKζ被认为在TCR下游促进DAG代谢中发挥重要作用。DGKα/ζ在细胞核、细胞膜均有分布，被Src等调节剂激活后转到质膜，DAG磷酸化转为PA，PA调控肿瘤下游通路mTOR、HIF-1α等表达减少或激活(Carrasco,S.,et al.Mol.Biol.Cell(2004)15(6),2932-2942)。DGK抑制不仅干扰致癌途径直接杀伤肿瘤细胞，还可以恢复免疫性肿瘤攻击。
在T细胞中，当TCR与主要组织相容性基因复合体(pMHC)相互作用，并在共刺激信号CD28存在下，激活TCR近端PTKs并导致分子的募集。激活磷脂酶Cγ1(PLCγ1)可以水解膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)以形成第二信使(肌醇三磷酸)IP3和DAG。IP3激活Ca2+-CaN-NFAT通路，而DAG激活Ras-ERK-AP1和NF-kB通路。DGKs通过将DAG转化为PA来抑制DAG介导的信号。选择性IP3-Ca2+-NFAT信号在弱DAG介导的信号存在下诱导T细胞进入无反应性(anergy)状态(Dower,N.A.,et al.Nat.Immunol(2000)1:317–321)。T细胞无反应性是指抗原识别时的共刺激信号降低而导致T细胞在功能上变得不活跃。
DGK表达失调与多种病理有关，包括慢性炎症、肿瘤免疫逃避反应和免疫缺陷疾病。DGKα和ζ异构体在免疫细胞分化和效应功能中的生物学作用受到广泛关注。近期的研究表明DGKα和ζ的上调可能是肿瘤诱导T细胞耐受的机制之一。在小鼠中，DGKζ缺失比DGKα缺失会产生更大的转录变化、T细胞功能和抗肿瘤反应性增强。DGKζ缺失对下游T细胞受体及共刺激信号具有显著的调节作用。(Riese M.J.et al.J.Biol.Chem,(2011)7:5254-5265；In-Young,J.,et al.Cancer Research(2018):canres.0030.2018；Olenchock,B.A.,etal.Nat.Immunol.(2006)7:1174-1181；Zha,Y.et al.Nat.Immunol.Joshi,R.P.etal.Sci.Signal.(2013)6:ra102–ra102；Junchen,G.et al.OncoImmunology.(2021)10:1-8；Antonia,et al.Immunol.Cell.Biol.(2017):1-15).抑制DGKζ是一种很有前景的抗肿瘤免疫治疗方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对DGKα和/或DGKζ具有良好抑制作用的多环类化合物。进一步的，该类化合物可用于预防和/或治疗DGKα和/或DGKζ相关的疾病。更进一步的，该类化合物可用于预防和/或治疗与免疫细胞活化相关的癌症或者对抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体疗法具有抗性的癌症。
本发明的技术方案如下：在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，环A选自5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基或5-7元单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、5-11元芳基或5-11元杂芳基；
Cy1选自任选被1-2个取代基Q取代的5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基、苯基或5-7元单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)或
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n、p分别独立地选自0、1、2、3或4；q选自0、1或2。
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，环A选自5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基或5-7元单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、5-11元芳基或5-11元杂芳基；
Cy1选自任选被1-2个取代基Q取代的5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基、苯基或5-7元单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra，-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)，-(CH2)p-S(O)(Ra)，-(CH2)p-S(O)2(Ra)，-(CH2)p-C(O)(Ra)，-(CH2)p-C(O)O(Ra)，-(CH2)p-O-C(O)(Ra)，-(CH2)p-C(O)N(RaRb)，-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)，或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-6-10元芳基、-(CH2)p-5-10元杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n、p分别独立地选自0、1、2、3或4；q选自0、1或2。
在某些实施方案中，环A选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自5-6元含1-2个杂原子或基团的单环杂环基或5-6含1-3个氮原子的单环杂芳基，所述的杂原子或基团选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)或S(O)2。
在某些实施方案中，环A选自5-6元含1-2个杂原子或基团的单环杂环基或5-6元含1-3个氮原子的单环杂芳基，所述的杂原子或基团选自N、NH、O或S。
在某些实施方案中，环A选自5-6元含1个杂原子的单环杂环基或5-6元含1-2个氮原子的单环杂芳基，所述的杂原子选自O或S。
在某些实施方案中，环A选自如下基团：
在某些实施方案中，环A选自如下基团：
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，环A为
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基、5-6元单环杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基、7-9元桥杂环基或8-11元稠杂芳基。
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环杂环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环杂环基、8-11元稠杂环基或8-11元螺杂环基。
在某些实施方案中，环B选自5-6元含氮单环杂环基、8-11元含氮稠杂环基或8-11元含氮螺杂环基。
在某些实施方案中，环B选自
每一X1分别独立地选自N或CH；
每一X2、X3分别独立地选自CH2、NH或O。
在某些实施方案中，环B选自如下基团：
在某些实施方案中，环B选自
在某些实施方案中，Cy1选自任选被1-2个Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基。
在上述某些实施方案中，Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基。
在上述某些实施方案中，Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，Cy1选自任选被1-2个Q取代的哒嗪基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Cy1选自苯基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，Cy1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，Cy1为哒嗪基。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自5-6元含1个杂原子的单环杂环基或5-6元含1-2个氮原子的单环杂芳基，所述的杂原子选自O或S；
环B选自5-6元单环杂环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基；
Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)或-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
m、n、p、q分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自5-6元含1个杂原子的单环杂环基或5-6元含1-2个氮原子的单环杂芳基，所述的杂原子选自O或S；
环B选自5-6元单环杂环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基；
Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-5-6元杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
m、n、p、q分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选
每一X1分别独立地选自N或CH；
每一X2、X3分别独立地选自CH2、NH或O；
Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元含氮单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-5-6元含氮单环杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R3分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
m、n、p、q分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元含氮单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-5-6元含氮单环杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3为H；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；q为1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1选自任选被1-2个Q取代的嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-5-6元含氮单环杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
m、n、p、q分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1选自任选被1-2个Q取代的哒嗪基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)或-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3为H；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；q为1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1选自任选被1-2个Q取代的哒嗪基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-5-6元含氮单环杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3为H；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；q为1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自Cy1选自任选被1-2个Q取代的哒嗪基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3为H；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；q选自0或1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1为哒嗪基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或-(CH2)p-N(Ra)(Rb)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
m选自1或2；n为1；p选自0或1；q选自0或1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1为哒嗪基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)或任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
m选自1或2；n为1；p选自0或1；q选自0或1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1为哒嗪基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)或任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R3为H；
m选自1或2；n为1；p选自0或1；q选自0或1。
在一方面，本发明提供了如下通式(I-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，Y、Z分别独立地选自N或CH；R1、R2、R3、Cy1、m、n、q、环B的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(I-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，Y、Z分别独立地选自N或CH；R1、R2、R3、Q、m、n、q、环B的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(I-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，Y、Z分别独立地选自N或CH，Q为H；R1、R2、R3、m、n、q、环B的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、Q、m、n、q、环B的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、m、n、q、环B的定义如前文任一方案所述；Q为H。
在某些实施方案中，通式(II-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、Q、m、n、q的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(II-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、m、n、q的定义如前文任一方案所述；Q为H。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1’选自任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；优选地，R1’选自任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；优选地，所述取代基分别独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1、R2、R3、Q、n、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1’选自任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；优选地，R1’选自任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；优选地，所述取代基分别独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1、R2、R3、n、q的定义如前文任一方案所述，Q为H。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、Q、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、q的定义如前文任一方案所述；Q为H。
在某些实施方案中，每一R1分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；优选地，每一R1分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；优选地，每一R1分别独立地选自H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或-(CH2)p-N(Ra)(Rb)；Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或-(CH2)p-N(Ra)(Rb)；Ra选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；Rb为氢。优选地，每一R2分别独立地选自H、氟、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或-(CH2)p-N(Ra)(Rb)；Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；Rb为氢。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地为-(CH2)p-N(Ra)(Rb)；Ra选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；Rb为氢。优选地，每一R2分别独立地为-(CH2)p-N(Ra)(Rb)；Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；Rb为氢。
在一方面，本发明提供了如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本发明所述药物组合物，包含有前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还可以包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗与免疫细胞活化相关的癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗与免疫细胞活化相关的癌症或者对抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体疗法具有抗性的癌症的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与免疫细胞活化相关的癌症的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与免疫细胞活化相关的癌症或者对抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体疗法具有抗性的癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与免疫细胞活化相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
进一步的，本发明还提供了一种癌症的免疫治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含有效量的一种或多种前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
(a)有效量的一种或多种前述通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基或C1-6烷氧基所取代。C1-6烷基、C1-6烷氧基如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、卤素或氰基所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代C1-6烷基”、“氟代C1-6烷氧基”分别指“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”中一个或多个氢被一个或多个氟原子所取代。
本发明所述的“3-11元杂环基”是指至少含有一个杂原子或基团(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-11个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或者多环环状基团，所述杂原子或基团选自氮原子、氧原子、硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-11元杂环基”包括但不限于“3-8元单杂环基”、“8-11元稠杂环基”、“8-11元螺杂环基”、“7-11元桥杂环基”。
本发明所述的“3-8元单杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个杂原子，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-7元饱和单杂环基”、“5-7元部分饱和单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“5-6元部分饱和单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元部分饱和含氮单杂环基”等。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基等。
本发明所述的“8-11元稠环杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-11个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。其具体实例包括但不仅限于：二氢呋喃并吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃并吡啶、3,4-二氢-2H-噁嗪并吡啶、二氢噁嗪并嘧啶、苯并二氢呋喃基、等。
本发明所述“8-11元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“9-11元螺杂环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-11元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-11个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“7-9元桥杂环基”、“7-9元饱和桥杂环基”、“7-8元桥杂环基”、“7-8元饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“3-11元环烷基”是指含有3-11个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环环状基团，本发明所述的“3-11元环烷基”包括但不限于“3-8元单环环烷基”、“8-11元稠环烷基”、“8-11元螺环基”、“7-11元桥环基”。其中，“3-8元单环环烷基”包括但不限于环戊基、环己基、
本发明所述的“8-11元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如“9-11元螺环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-11元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-11个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如包括“7-9元桥环基”、“7-9元饱和桥环基”、“7-8元桥杂环基”、“7-8元饱和桥环基”、“7-8元部分饱和桥环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“8-11元稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环碳原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，其实例包括但不限于： 等。
本发明所述的“5-11元芳基”是指含有5-11个环碳原子的具有芳香性的单环或多环环状基团，包括但不限于“5-8元单环芳基”、“8-11元稠环芳基”。
本发明所述的“8-11元稠环芳基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，包括“9-10元稠环芳基”，具体实例包括但不限于萘基。
本发明所述的“5-11元杂芳基”是指含有5-11个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环或多环环状基团。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。“5-11元杂芳基”包括但不限于“5-8元单环杂芳基”、“8-11元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-7元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基等。
本发明所述的“8-11元稠杂芳基”是指是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为5元含氮杂芳基并5-6元含氮杂芳基、6元含氮杂芳基并5-6元含氮杂芳基、5-6元芳基并5-6杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡咯并嘧啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡咯、吡唑并嘧啶、吡唑并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基等。
本发明所述的“CH”是指以下结构：
本发明所述的“N”是指以下结构：
本发明所述的“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”是指本发明中其他相似基团的定义同“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”。
本发明所述“每一R1”是指当m为2、3或4时，多个R1中每一个R1独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“每一R2”是指当n为2、3或4时，多个R2中每一个R2独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“每一R3”是指当q为2时，多个R3中每一个R3独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“任选被取代”是指被取代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基“取代”或者“不取代”的两种情形。
当环A选自含氮杂环或杂芳基，且含有NH时，例如其环上NH中的H可以被R1取代。
当环B选自含氮杂环或杂芳基，且含有NH时，例如其环上NH中的H可以被R2取代。/>
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。
所有化合物的立体异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的DGK抑制作用和IL-2分泌增强作用，可有效提高细胞免疫反应，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对癌症具有较好的治疗作用，且肝微粒体稳定性高。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；TFA:三氟乙酸；HATU:N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
实施例一：(S)-N-(1-环丙基-4-(3-((甲胺基)甲基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐(化合物1)的制备
1、N-(2-氯-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
将2-氯-6-氟苯胺(1.0g，6.9mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入三氟乙酸酐(1.7g，8.3mmol)，加毕，70℃反应1h，浓缩经柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得目标化合物(1.3g，收率78.3％)。
2、N-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
将N-(2-氯-6-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.0g，4.1mmol)溶于浓硫酸(10mL)，加入发烟硝酸(287mg，4.1mmol)，加毕，0℃反应1h，LCMS检测反应结束。倒入水中，固体析出，固体过滤干燥得目标化合物(1.0g，收率84.0％)。
3、4-氯-1-环丙基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.0g，3.5mmol)溶于乙腈(20mL)，加入环丙胺(798mg，14.0mmol)，加毕，50℃反应5h，浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得目标化合物(120mg，收率11.3％)。
4、(S)-((1-(1-环丙基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-1-环丙基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(120mg，0.39mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入叔丁基(R)-(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸酯(101mg,0.47mmol)和DIEA(101mg，0.78mmol)，加毕，100℃反应2h。LCMS检测反应结束。浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得目标化合物(170mg，收率89.5％)。
5、(R)-((1-(1-环丙基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(S)-((1-(1-环丙基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.35mmol)溶于DMF(10mL)，0℃下加入氢化钠(70mg,1.75mmol)，加毕，0℃反应10min，再加入碘甲烷(149mg，1.05mmol)，加毕，25℃反应1小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩直接用于下一步。
6、(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(1-环丙基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(上步粗品)溶于甲醇(20mL)，加入钯碳(100mg)，加毕，氢气环境下，20℃反应1小时。LCMS检测反应结束。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
7、(R)-((1-(1-环丙基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(上步粗品)溶于DMF(10mL)，加入2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-羧酸(81mg,0.39mmol)，HATU(148mg，0.39mmol)，DIEA(101mg，0.78mmol)，加毕，25℃反应16小时。LCMS检测反应结束。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得目标化合物(160mg，收率68.6％)。
8、(S)-N-(1-环丙基-4-(3-((甲胺基)甲基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐的制备
将(R)-((1-(1-环丙基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，加毕，25℃反应2小时。LCMS检测反应结束。过滤，固体干燥得目标化合物(134mg，收率87.6％)。
分子式:C26H27F3N8OS·2HCl分子量:556.6(游离碱)LC-MS(m/z):557.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CH3OD)δ:10.14(s,1H),9.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.71-8.73(m,1H),8.35-8.50(m,1H),7.68-7.82(m,1H),3.52-3.88(m,3H),3.03-3.14(m,3H),2.71(s,3H),2.41-2.58(m,1H),1.90-2.15(m,4H),1.43-1.26(m,1H),1.22-1.38(m,4H).
实施例二：(S)-N-(1-环丙基-4-(3-((甲胺基)甲基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物4)的制备
1.4-氟吲哚啉的制备
向4-氟-1H-吲哚(10.0g,74.1mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入硼氢化钠(5.6g,148.2mmol)。25℃反应1小时。LCMS检测反应完成，旋干反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干得11.0g粗品，直接用于下一步反应。
2.1-(4-氟吲哚啉-1-基)乙-1-酮的制备
将4-氟吲哚啉(11.0g,粗品)溶于乙酸酐(15mL)中，25℃反应1小时。LCMS显示反应结束，旋干反应液，柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得10.0g产品，两步收率75.3％。
3.1-(4-氟-5-硝基吲哚啉-1-基)乙-1-酮的制备
0℃下，向1-(4-氟吲哚啉-1-基)乙-1-酮(6.0g,33.5mmol)的硫酸(20mL)溶液中加入硝酸钾(6.8g,2.0mmol)，继续反应30分钟，LCMS显示反应结束，将反应液缓慢倒入水中，有固体析出，过滤，收集滤饼，柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得4.7g产品，收率62.7％。
4.4-氟-5-硝基吲哚啉的制备
向1-(4-氟-5-硝基吲哚啉-1-基)乙-1-酮(4.7g,21.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化锂(2.6g,63.0mmol)。25℃反应1小时。LCMS显示反应结束，旋干反应液，柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得3.6g产品，收率94.2％。
5.4-氟-5-硝基-1H-吲哚的制备
向4-氟-5-硝基吲哚啉(3.6g,19.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二氧化锰(6.9g,79.2mmol)，25℃反应6小时。LCMS显示反应完成，过滤，收集滤液，旋干得3.0g产品，收率84.3％。
6.1-环丙基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚的制备
向二氯乙烷(30mL)中加入醋酸铜(3.0g,16.7mmol)，双联吡啶(2.6g,16.7mmol)。75℃反应10min，加入4-氟-5-硝基-1H-吲哚(3.0g,16.7mmol)，环丙基硼酸(2.9g,33.4mmol)和碳酸钠(1.8g,33.4mmol)。继续反应3h，LCMS显示反应完成，旋干反应液，柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得2.4g产品，收率65.3％。
7.1-环丙基-4-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
氮气氛围下，向1-环丙基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.0g,4.5mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入醋酸碘苯(2.9g,9.0mmol)。25℃反应10min，加入(三氟甲基)三甲基硅烷(2.6g,18.0mmol)。继续反应4h。LCMS显示无原料剩余。旋干反应液，柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得190mg产品，收率14.7％。
8.(R)-((1-(1-环丙基-5-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向1-环丙基-4-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)-1H吲哚(190mg,0.66mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入(R)-甲基(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(151mg,0.66mmol)，DIEA(258mg,2.0mmol)。100℃反应12h。LCMS显示有产物生成，旋干反应液，柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得90mg产品，收率27.2％。
9.(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(R)-((1-(1-环丙基-5-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.18mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入钯碳(90mg)，氢气氛围下，25℃反应2h。LCMS显示反应完成，过滤反应液，收集滤液，旋干得50mg粗品，直接用于下一步反应。
10.(R)-((1-(1-环丙基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，粗品)的DMF(10mL)溶液中，加入2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-羧酸(23mg,0.11mmol)，HATU(84mg,0.22mmol)，DIEA(43mg,0.33mmol)。25℃反应2h。LCMS显示有产物生成，旋干反应液，柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得40mg产品，两步收率33.9％
11.(S)-N-(1-环丙基-4-(3-((甲胺基)甲基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺的制备
向(R)-((1-(1-环丙基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.061mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2mL)。25℃反应2h。LCMS显示有产物生成，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干，使用制备板分离(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1)得30mg产品，收率88.6％。
分子式:C27H28F3N7OS分子量:555.6LC-MS(m/z):556.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.96(br,1H),9.87(s,1H),9.38(d,J＝4.7Hz,1H),8.71(d,J＝9.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.97(d,J＝4.7Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.09(s,1H),3.39-3.19(m,3H),3.19-2.91(m,2H),2.70-2.45(m,2H),2.34(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.99-1.48(m,4H),1.44-1.10(m,4H).
实施例三：(S)-N-(1-环丙基-4-(3-((甲胺基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物8)的制备
1、4-氯-5-硝基-1H-吲唑的制备
将3-氯-2-甲基-4-硝基苯胺(4.0g，21.4mmol)溶于乙酸(50mL)中，缓慢加入亚硝酸钠(2.2g，32.2mmol)的水溶液5ml，25℃下反应4小时。旋干溶剂，加入水和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，过滤，收集固体，石油醚打浆，得产物3.5g，收率83.0％。
2、4-氯-1-环丙基-5-硝基-1H-吲唑的制备
将乙酸酮(1.8g，10.1mmol)和双联吡啶(1.6g，10.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，70℃下环丙基硼酸(1.7g，20.2mmol)，4-氯-5-硝基-1H-吲唑(2.0g，10.1mmol)，碳酸钠(2.1g，20.2mmol)，70℃反应4h。反应完成，浓缩，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物(1.5g，收率62.7％)。
3、(R)-((1-(1-环丙基-5-硝基-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-1-环丙基-5-硝基-1H-吲唑(800mg，3.4mmol)溶于DMF(10mL)中，加入叔丁基(R)-甲基(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸酯(776mg，3.4mmol)和碳酸钾(939mg，6.8mmol)，100℃，微波反应40分钟。反应完成，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相浓缩，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝5:1)，得目标化合物(1.3g，收率89.1％)。
4、(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(1-环丙基-5-硝基-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.70mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(120mg)，用氢气换气3次，在氢气氛围下25℃下反应2小时，反应完成，过滤除去固体，得目标化合物(200mg，收率71.5％)。
5、(R)-((1-(1-环丙基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺)-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-羧酸(41mg，0.20mmol)，HATU(114mg，0.30mmol)和DIEA(78mg，0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.20mmol)，30℃反应1h，反应完成，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mLx2)萃取，有机相用水(50mLx3)洗涤，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:10)，得目标化合物(80mg，收率68.0％)。
6、(S)-N-(1-环丙基-4-(3-((甲胺基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺的制备
将叔丁基(R)-((1-(1-环丙基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺)-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)(2mL)。25℃下反应2h，反应完毕，过滤，干燥得粗品50mg，加水(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用乙酸乙酯(20mL)萃取，干燥，浓缩，得目标化合物(9.0mg，收率15.4％)。
分子式:C25H28N8OS分子量:488.6LC-MS(M/e):489.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:10.53(s,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),9.44(d,J＝7.0Hz,1H),8.72-8.70(m,1H),8.26-8.25(m,2H),8.05(s,1H),7.35-7.33(m,1H),6.57-6.55(m,1H),3.95-3.94(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.26-3.16(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.40-2.29(m,4H),2.24-2.11(m,2H),1.11-1.10(m,2H),0.90-0.87(m,2H)。
实施例四：(S)-N-(1-环戊基-4-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物9)的制备
1.N-环戊基-3-氟-2-硝基苯胺的制备
将1,3-二氟-2-硝基苯(3.2g,20.0mmol)溶于THF(30mL)中，加入环戊胺(3.4g,40.0mmol)和三乙胺(4.0g,40.0mmol)。25℃下反应4小时后，向体系中加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯的比例由0％到70％)得目标化合物2.1g，收率46.6％。
2.N1-环戊基-3-氟苯-1,2-二胺制备
将N-环戊基-3-氟-2-硝基苯胺(1.8g,8.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(0.9g,10％)。氢气氛围下，25℃下反应2小时后，将体系过滤，滤液减压除去溶剂后，得目标产物粗品1.7g，该粗品直接投入下步反应。
3.1-环戊基-4-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N1-环戊基-3-氟苯-1,2-硝基苯胺二胺(1.5g粗品)溶于乙酸乙酯(16mL)中，加入三氟乙酸酐(4mL)。80℃下反应4小时后，浓缩，硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯的比例由0％到100％)得目标化合物510mg，两步收率26.4％。
4.1-环戊基-4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
将1-环戊基-4-氟-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(230mg,0.84mmol)溶于浓硫酸(5mL)中，冷却至0℃后，向体系中滴加发烟硝酸(80mg,1.3mmol)，在该温度下反应1小时后，将反应混合物倾入冰水，乙酸乙酯萃取，分液得有机相，浓缩，硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯的比例由0％到70％)得目标化合物210mg，收率78.4％。
5.(R)-((1-(1-环戊基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将1-环戊基-4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(178mg,0.56mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，向体系加入(R)-甲基(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(128mg,0.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.1mmol)，100℃下反应2小时后，将反应混合物浓缩，硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯的比例由0％到70％)得目标化合物170mg，收率57.6％。
6.(R)-((1-(5-氨基-1-环戊基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(1-环戊基-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(144mg,0.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(70mg,10％)。氢气氛围下，25℃下反应2小时后，将体系过滤，滤液减压除去溶剂后，得目标产物120mg粗品，该粗品直接投入下步反应。
7.(R)-((1-(1-环戊基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4)-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((R)-((1-(5-氨基-1-环戊基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-羧酸(51mg,0.25mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(142mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(47mg,0.36mmol)，25℃下反应2小时后，反应液加入二氯甲烷和水搅拌，分液得有机相，经硅胶拌样，以硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯的比例由0％到70％)，得目标化合物110mg，两步收率58.6％。
8.(S)-N-(1-环戊基-4-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺的制备
将(R)-((1-(1-环戊基-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4)-基))哌啶-3-基))甲基))((甲基))氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.22mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(9mL,4M)中，25℃下反应1小时后，反应液经饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7后，乙酸乙酯萃取，合并有机相后，经硅胶拌样，以硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯的比例由0％到100％)，得目标化合物31mg，收率33.0％。
分子式:C28H31F3N8OS分子量:584.7LC-MS(M/e):584.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.70(s,1H),9.80(s,1H),9.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.64(d,J＝9.0Hz,1H),8.05-7.95(m,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),5.10-4.90(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.40-3.25(m,2H),3.10-2.85(m,3H),2.65(s，3H),2.60-2.50(m,1H),2.40-2.15(m,5H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.80(m,4H),1.50-1.20(m,2H).
实施例五：(S)-N-(1-环丙基-2-(二氟甲基)-4-(3-(((甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物11)的制备
1.N-(2-氯-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺的制备
将2-氯-6-氟苯胺(3.0g,20.6mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中，向其中加入二氟乙酸酐(4.5mL)，80℃下反应1小时后，浓缩，得目标化合物3.1g，收率67.3％。
2.N-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)-2,2-二氟乙酰胺制备
将N-(2-氯-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(3.0g,13.4mmol)溶于浓硫酸(25mL)中，将反应体系冷至0℃后，向其中滴加加入发烟硝酸(1.3g)，0℃下反应1小时后，将反应液倾入冰水中，析出白色固体，过滤，收集滤饼得目标化合物2.1g，收率58.3％。
3.N-(2-氯-6-(环丙基氨基)-3-硝基苯基)-2,2-二氟乙酰胺的制备
将N-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(2.1g,7.8mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，向其中加入环丙胺(672mg,11.6mmol)，25℃下反应4小时后，浓缩，得目标化合物粗品1.8g。
4.4-氯-1-环丙基-2-(二氟甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N-(2-氯-6-(环丙基氨基)-3-硝基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(1.7g粗品)溶于四氢呋喃(40mL)中，向其中加入三乙胺(1.1g,10.9mmol)，50℃下反应2小时后，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，有机相经硅胶拌样，以硅胶柱层析(流动相为乙酸乙酯和正庚烷，乙酸乙酯比例由0％到70％)，得目标化合物510mg，两步产率：24.0％。
5.(R)-((1-(1-环丙基-2-(二氟甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-1-环丙基-2-(二氟甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(510mg,1.8mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，向其中加入(R)-甲基(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(484mg,2.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(458mg,3.5mmol)，100℃下反应2小时后，反应液经硅胶拌样，以硅胶柱层析(流动相为乙酸乙酯和正庚烷，乙酸乙酯比例由0％到70％)，得目标化合物530mg，收率62.4％。
6.(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(1-环丙基-2-(二氟甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.1mmol)溶于甲醇(25mL)中，向其中加入钯碳(110mg,10％)，氢气氛围下，25℃下反应0.5小时后，过滤，滤液浓缩得目标产物粗品460mg，该粗品直接投入下步反应。
7.(R)-((1-(1-环丙基-2-(二氟甲基)-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(5-氨基-1-环丙基-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-羧酸(125mg,0.60mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(304mg,0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)，25℃下反应1小时后，反应液经硅胶拌样，以硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷和甲醇，甲醇比例由0％到10％)，得目标化合物150mg，两步收率33.9％。
8.(S)-N-(1-环丙基-2-(二氟甲基)-4-(3-(((甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺的制备
将(R)-((1-(1-环丙基-2-(二氟甲基)-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(142mg,0.22mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(12mL,4M)中，25℃下反应2小时后，反应液经饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8后，乙酸乙酯萃取，合并有机相后，反相中压制备(流动相为水和甲醇，甲醇比例由0％到100％)，得目标化合物40mg，收率33.4％。
分子式:C26H28F2N8OS分子量:538.6LC-MS(M/e):539.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.01(s,1H),9.89(s,1H),9.45-9.40(m,1H),8.76(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(t,J＝54Hz,1H),3.70-3.50(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.70-2.50(m,2H),2.34(s,3H),2.25-1.99(m,5H),1.30-1.00(m,4H).
实施例六：(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4-(3-(((甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物12)的制备
1.4-氯-1-(2-氟苯基)-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N-(2-氯-6-氟-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(255mg,1.0mmol)溶于DMF(20mL)，加入2-氟苯胺(111mg,1.0mmol)、叔丁醇钾(224mg,2.0mmol)。加毕，80℃下反应4小时。LCMS检测反应结束。乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(PE/EA＝0％-70％)得210mg，收率65.6％。
2.(R)-((1-(1-(2-氟苯基)-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-1-(2-氟苯基)-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(170mg,0.47mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL),，加入(R)-甲基(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(107mg,0.47mmol)，DIEA(122mg,0.94mmol)，加毕，100℃反应2h，LCMS监测反应结束。浓缩硅胶柱纯化(PE/EA＝0-50％)得标题化合物210mg，收率：80.4％。
3.(R)-((1-(5-氨基-1-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(1-(2-氟苯基)-5-硝基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.33mmol)，溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(100mg)，氢气环境下，25℃反应3h。硅藻土过滤，滤液，浓缩得140mg，收率82.2％。
4.(R)-((1-(1-(2-氟苯基)-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-((1-(5-氨基-1-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)溶于DMF(5mL)，加入2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-羧酸(40mg,0.19mmol)，HATU(87mg,0.23mmol)，DIEA(37mg,0.29mmol)。25℃下反应0.5小时。EA萃取，有机相干燥浓缩硅胶柱纯化(PE:EA＝0-70％)得110mg，收率80.7％。
5.(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4-(3-(((甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺的制备
将(R)-((1-(1-(2-氟苯基)-5-(2-(哒嗪-4-基)噻唑-4-甲酰胺基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.16mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(5mL)，25℃下反应2h。浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩。硅胶柱纯化(PE:EA＝0-100％)得目标化合物21mg，收率22.2％。
分子式:C29H26F4N8OS 分子量:610.6 LC-MS(M/e):611.21(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.02(s,1H),9.90(s,1H),9.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.77(d,J＝9.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.45-7.30(m,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),3.75-3.60(m,1H),3.55-3.40(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.55-1.41(m,1H).
使用与上述制备例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见制备例。
实验试剂：
实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至10mM，作为试验储备液。
2)现将试验储备液10倍稀释至1mM，再将1mM化合物溶液5倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为1mM。
3)使用Echo550分别转移稀释后的本发明化合物至384孔板，1000倍稀释，每个浓度设定2个复孔，DMSO终浓度为0.1％。
4)测试化合物终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.0128nM、0.00256nM、0.000512nM。
2、酶反应实验
1)1体积的5×的酶缓冲液中加入4体积的蒸馏水配制成1×酶缓冲液，并加入0.1M二硫苏糖醇。
2)使用Echo 550将化合物稀释液转移到测定板的每个孔中；
3)密封测定板，离心1分钟。
4)用1×酶缓冲液制备2×酶。
5)将2.5μL 2×酶加入384孔检测板。
6)检测板离心30秒，室温孵育10分钟。
7)用1×酶缓冲液制备2×底物和ATP混合物。
8)在384孔检测板中加入2.5μL 2×底物和ATP混合物开始反应。
9)离心30秒。密封测定板后室温孵育2小时。
10)加入4μL ADP-Glo试剂，室温孵育40分钟。
11)加入8μL酶检测试剂，室温孵育40分钟。
3、结果检测
1)在Envision 2104读板器上读取化学发光信号。
2)收集数据。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％)：
inhibition(％)＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)
其中，SignalAve_VC表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
SignalAve_PC表示：不加底物的阴性对照孔的发光信号强度；
Signalcmpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用Prism GraphPad计算IC50，
实验结果：
表1本发明化合物对DGKζ的抑制活性
| 化合物 | DGKζIC50(nM) |
| 化合物1二盐酸盐 | 20.0 |
从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制DGKζ的活性，是有效的DGKζ抑制剂。
实验例2本发明化合物的体外酶学活性
实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至10mM，作为试验储备液。
2)现将试验储备液10倍稀释至1mM，再将1mM化合物溶液5倍梯度稀释至8个浓度，最高浓度为1mM。
3)使用移液器分别转移稀释后的本发明化合物至96孔板，1000倍稀释，每个浓度设定2个复孔，DMSO终浓度为0.1％。
4)测试化合物终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.0128nM。
2、酶反应实验
1)将DGKζ蛋白，激酶测定缓冲液，DLG底物和激酶稀释缓冲液置于冰上。
2)在预冷的96孔不透明板中，添加以下组分，使初始反应体积达到20μL
组分1.5μL稀释好的化合物或DMSO，1000g离心30s；
组分2.10μL稀释后的Active DGKζ，1000g离心板30s，室温孵育10min；
组分3.5μL 100μM DLG(底物)；设置空白对照，不添加DLG，用等体积的激酶稀释缓冲液IX代替DLG。
3)向孔内添加5μL 125μM ATP测定液开始反应，使最终体积达到25μL，震荡96孔板混合2min，并继续在室温下孵育60min。
4)终止反应并添加25μL ADP-GloTMReagent消耗多余ATP，震荡96孔板，室温下孵育40min，
5)向板中加入50μL激酶检测试剂，室温孵育30min。
3、结果检测
1)在多功能酶标仪上读取化学发光信号。
2)收集数据。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
inhibition(％)＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)
其中，SignalAve_VC表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
SignalAve_PC表示：不加底物的阴性对照孔的发光信号强度；
Signalcmpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用Prism GraphPad计算IC50，
实验结果：
表2本发明化合物对DGKζ的抑制活性
| 化合物 | DGKζIC50(nM) |
| 化合物4 | 93.3 |
| 化合物9 | 42.1 |
| 化合物12 | 23.5 |
从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制DGKζ的活性，是有效的DGKζ抑制剂。
实验例3本发明化合物的体外PBMC细胞学免疫调节活性
测试物本发明化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
实验方法(IL-2 ELISA assay)
下述实验中所用细胞及试剂如下：
hPBMC：人外周单个核细胞；
抗CD3e(OKT3)：人抗CD3单克隆抗体
抗CD28(CD28.2)：人抗CD3单克隆抗体抗体
PBS：磷酸缓冲盐溶液
DMSO：N,N-二甲基甲酰胺
Wash buffer：清洗液
TMB Substrate Solution：TMB显色剂
1.准备细胞
1.1细胞复苏：
1)在37℃水浴缓慢摇晃融化冻存的PBMC细胞，转移到含预热培养基的离心管中，400g离心，10min。
2)弃上清，用完全培养基重悬，将细胞悬液转移到培养皿中培养，孵育培养过夜。
1.2T细胞激活及细胞悬液制备：
1)CD3抗体包被：配制2.5μg/mL的抗CD3e(OKT3)溶液，50μL/孔包被96孔板，37℃下孵育2h后，用200μL/孔PBS洗两遍。
2)收获细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加80μL细胞悬液至96孔板中，每孔细胞数为1×105个/孔。
3)CD28抗体刺激：配制2μg/mL的抗CD28抗体，10μL/孔加到细胞中。
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，测试化合物的储备液浓度为3mM。
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液3mM用DMSO 5倍梯度稀释，共7个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，最高浓度为30μM)。
2.3化合物处理
在96孔板中加入10μL化合物工作储备液或溶剂对照(1％DMSO)(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：3000nM，600nM，120nM，24nM，4.8nM，0.96nM，0.192nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％ DMSO。
空白对照：未包被CD3抗体，未加CD28抗体及化合物
基值对照：包被CD3抗体，加CD28抗体
2.5将96孔板置于37℃、5％ CO2细胞培养箱中培养24小时后取上清检测。
3.IL-2检测
1)将包含标准品的微孔板条放到A1/A2-H1/H2的位置。
2)按照标准品板条上标签上的指示，向所有标准品孔和空白孔中加入相应体积蒸馏水。
3)将100μL蒸馏水加到样本孔中。
4)将50μL样本添加到指定孔中，封膜后在微孔板摇床上，室温孵育3h。
5)移除孔内液体，并用400μL 1×Wash buffer洗6次。
6)每孔加入100μL的TMB Substrate Solution，室温孵育约10min。
7)每孔加入100μL终止液，轻敲混匀，立即酶标仪450nm读板。
注：样品已1:2稀释，因此从标准曲线读取的浓度乘以稀释倍数(×2)。
4.数据处理
1)提高倍数＝测试物孔读数/基值对照孔读数。
实验结果及结论
表3.本发明化合物的体外细胞学活性
由上述结果可知，本发明化合物可以有效地提高人PBMC细胞IL-2的分泌量，本发明化合物具有通过免疫调节治疗癌性疾病的临床应用潜力。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
环A选自5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基或5-7元单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、5-11元芳基或5-11元杂芳基；
Cy1选自任选被1-2个取代基Q取代的5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基、苯基或5-7单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra，-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)，-(CH2)p-S(O)(Ra)，-(CH2)p-S(O)2(Ra)，-(CH2)p-C(O)(Ra)，-(CH2)p-C(O)O(Ra)，-(CH2)p-O-C(O)(Ra)，-(CH2)p-C(O)N(RaRb)，-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)，或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-6-10元芳基、-(CH2)p-5-10元杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n、p分别独立地选自0、1、2、3或4；q选自0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基；
优选地，环A选自如下基团：
更优选地，环A选自如下基团：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基、5-6元单环杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基、7-9元桥杂环基或8-11元稠杂芳基；
优选地，环B选自
每一X1分别独立地选自N或CH；
每一X2、X3分别独立地选自CH2、NH或O；
更优选地，环B选自如下基团：
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Cy1选自任选被1-2个Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
优选地，Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基；
更优选地，Cy1选自任选被1-2个Q取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1选自任选被1-2个Q取代的嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；每一Q独立的选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷硫基，氨基C1-6烷硫基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)，-(CH2)p-O-Ra或任选被1-2个取代基取代的如下基团：-(CH2)p-3-6元单环环烷基、-(CH2)p-3-6元单环杂环烷基、-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-5-6元含氮单环杂芳基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
m、n、p、q分别独立地选自0、1或2。
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B选自
Cy1为哒嗪基；
每一R1、每一R2、每一R3分别独立地选自H，卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，-(CH2)p-N(Ra)(Rb)或任选被1-2个取代基取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
m选自1或2；n为1；p选自0或1；q选自0或1。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂；
优选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与免疫活化相关的癌症或者对抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体疗法具有抗性的癌症的药物中的用途。
10.一种试剂盒，包含有效量的一种或多种权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体；优选地，所述试剂盒还可以包含有效量的一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
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