JP7244560B2 - Hdl上昇剤又はhdl模倣剤を用いた治療に対する応答性を予測するための遺伝マーカー - Google Patents
Hdl上昇剤又はhdl模倣剤を用いた治療に対する応答性を予測するための遺伝マーカー Download PDFInfo
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Description
で示される化合物としても公知の((4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[4’-フルオロ-2’-メトキシ-5’-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]メチル}-4-メチル-I,3-オキサゾリジン-2-オン)を指す。
で示される化合物としても公知のtrans-4-({(5S)-5-[{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アミノ]-7,9-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾアゼピン-1-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸を指す。
で示される化合物としても公知の(2R,4S)-4-[(3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)メトキシカルボニルアミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルを指す。
で示される化合物としても公知の(5S)-5-キノリノール、4-シクロヘキシル-2-シクロペンチル-3-[(S)-フルオロ[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-7,7-ジメチル-を指す。
(a)rs11647778及び場合により以下の部位:rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs13337675、rs12920508、rs12599911、rs2531971又はrs2238448の1つ以上において改善された応答遺伝子型を有する被験体を選択すること;
(b)前記被験体にHDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
(a)rs11647778及び場合により以下の部位:rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs13337675の1つ以上において改善された応答遺伝子型を有する被験体を選択すること;
(b)前記被験体にHDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
(a)rs11647778及び場合によりrs1967309及び/又はrs2238448において改善された応答多型を有する被験体、特に、rs11647778においてCC遺伝子型、rs1967309においてAA遺伝子型及びrs2238448においてTT遺伝子型を有する被験体を選択すること;
(b)前記被験体にHDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
(a)rs11647778及び場合によりrs1967309において改善された応答多型を有する被験体、特に、rs11647778におけるCC遺伝子型及びrs1967309におけるAA遺伝子型を有する被験体を選択すること;
(b)前記被験体にHDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
(a)rs11647778及び場合により以下の部位:rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs13337675、rs12920508、rs12599911、rs2531971又はrs2238448の1つ以上において被験体を遺伝子型決定すること;
(b)前記被験体にHDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
(a)rs11647778及び場合により以下の部位:rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs13337675の1つ以上において被験体を遺伝子型決定すること;
(b)前記被験体にHDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
a.遺伝マーカーrs11647778/CC並びに場合によりrs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG及びrs8061182/AAからなる群より選択される1つ以上の遺伝マーカーの存在について患者試料を分析すること、及び
b.前記遺伝マーカーの1つ以を保有する患者に、HDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
a.遺伝マーカーrs11647778/CC並びに場合によりrs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA;、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AArs8049452/GG及びrs8061182/AAからなる群より選択される1つ以上の遺伝マーカーの存在について患者試料を分析すること、及び
b.前記遺伝マーカーの1つ以上を保有する患者に、HDL上昇剤又はHDL模倣剤、特にCETP阻害剤/モジュレーターを投与すること。
a.遺伝物質を含む試料を個体から得ること;
b.試料をプローブ又はプライマーなどの試薬と接触させて、試薬と表10から選択される遺伝マーカーとの間に複合体を形成すること;
c.複合体を検出して、試料に関連するデータセットを得ること、及び
d.データセットを解析して、遺伝マーカーの存在又は不在を決定すること。
a.遺伝物質を含む試料を患者から得ること;
b.遺伝物質をプローブ又はプライマーセットなどの試薬と接触させて、試薬と表10から選択される遺伝マーカーとの間に複合体を形成すること;
c.複合体を検出して、試料に関連するデータセットを得ること;
d.データセットを解析して、遺伝マーカーの存在又は不在を決定すること;及び
e.HDL上昇薬を受ける候補として1つ以上の遺伝マーカーを有する患者を同定すること。
(a)心血管障害と診断された又はその1つ以上の症状を有する患者由来の試料中のrs11647778における遺伝子型を決定すること、及び
(b)HDL上昇剤又はHDL模倣剤に対して応答する可能性がより高いとして遺伝子型CCを有する患者を選択すること。
(a)患者由来の試料中のrs11647778におけるCC遺伝子型を検出すること、
(b)CC遺伝子型を有するrs11647778が患者由来の試料中で検出された場合、HDL上昇剤又はHDL模倣剤を含む治療に対して応答する可能性がより高いとして患者を選択すること。
(a)患者由来の試料中のrs11647778におけるCC遺伝子型及びrs1967309におけるAA遺伝子型を検出すること、
(b)CCを有するrs11647778及びAA遺伝子型を有するrs1967309が患者由来の試料中で検出された場合、HDL上昇剤又はHDL模倣剤を含む治療に対して応答する可能性がより高いとして患者を選択すること。
で示される化合物としても公知のチオイソ酪酸S-(2-{[1-(2-エチル-ブチル)-シクロヘキサンカルボニル]-アミノ}-フェニル)エステルである。
DNA試料の特定の遺伝子型の同定は、当業者に周知の多数の方法のいずれかによって実施され得る。例えば、多型の同定は、アレルをクローニングすること及び当技術分野において周知の技術を使用してそれを配列決定することによって達成され得る。代替的に、遺伝子配列を、例えばPCRを使用して、ゲノムDNAから増幅させ、その産物を配列決定することができる。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、ライゲーション連鎖反応(LCR)又はライゲーション増幅及び自己持続配列複製法などの増幅法を含む、被験体のDNAを単離して所与の遺伝マーカーについて分析するための数多くの方法が当技術分野において公知である。所与の遺伝子座における突然変異について患者のDNAを分析するためのいくつかの非限定的な方法を後述する。
NCBI参照配列:NCBIアクセッションナンバーNG_011434.1
ホモサピエンス16番染色体ゲノムコンティグ、GRCh37.p10 Primary Assembly
NCBI参照配列:NCBIアクセッションナンバーNT_010393.16
Dal-OUTCOMES試験(NC20971)は、急性冠症候群(ACS)のため最近入院した患者におけるCETP阻害剤ダルセトラピブの安全性及び有効性を評価するための二重盲検ランダム化プラセボ対照並行群間多施設第III相試験であった。中間解析の時点で、当該試験には、2つの処置群:プラセボ(患者7933人)及びダルセトラピブ(1日600mg;患者7938人)に振り分けられた、ランダム化された患者15871人を含めた。当該試験は、プラセボ群に比べてダルセトラピブ群では、主要有効性評価項目でのイベント率の低下の証拠を示さなかった。dal-OUTCOMES試験の詳細は、G. Schwartz et al., N. Engl. J. Med.367;22, 2012 に見いだすことができる。
2,567,845の遺伝子変異体を含むIllumina Infinium HumanOmni2.5Exome-8v1_A BeadChip(Illumina, San Diego, California)を、dal-OUTCOMES試験への5749人の白人参加者のディスカバリーGWASに使用した。IMPUTE2を使用してアデニル酸シクラーゼ9型(ADCY9)遺伝子の上流及び下流の5個の遺伝子を含む16番染色体領域(CHR16:3,400,000~4,600,000)をインピュテーションし、99.76%の平均完了率(average completion rate)での分析について17,764の変異体が提供された。Sequenomパネルを、dal-OUTCOMESにおいて同定されたADCY9遺伝子中のインピュテーションされた一塩基多型(SNP)の確認に使用し、dal-PLAQUE-2試験で検定した(ディスカバリーGWASからのP値<0.05を有する20個のSNPを含む)。
Dal-OutcomesディスカバリーGWAS。GenomeStudioによって生成されたPLINK形式の3つの遺伝子型決定ファイルを組み合わせ、これをバイナリーPLINK形式に変換した。GenomeStudio Finalレポートファイルを使用して、ジェンダープロット、LRR及びBAFグラフィックを生成した。PyGenClean(Lemieux Perreault LP et al. Bioinformatics 2013;29:1704-5)及びPLINKバージョン1.07を、品質チェック(QC)及び遺伝子データクリーンアッププロセスに使用した。遺伝子型決定実験は、68個のDNA試料のプレートで構成した。プレート毎に、2つの対照、4個の予め選択された試料(NA11993、NA11992、NA10860及びNA12763)毎の1個のCoriell DNA及び4個の予め選択された試料からの1個の内部DNA対照があった。Coriell試料のペアワイズ一致は、0.999807~0.999958の範囲であった。4個の内部対照のペアワイズ一致は、0.99976~0.99995の範囲であった。1000 Genomesデータからの予想とCoriell遺伝子型の比較は、0.996028~0.997783の範囲の一致を提供した。
ADCY9の上流及び下流の5個の遺伝子を含む16番染色体領域(CHR16:3,401,847~4,598,558;NCBI build GRCh37)を、Linux(登録商標)上のプログラムIMPUTE2(バージョン2.3.0)及びGTOOL(バージョン0.7.0)を使用し、1096の遺伝子型決定したSNP及び5749のdal-Outcomes白人試料を用いてインピュテーションを行った(Howie BN et Al. PLoS Genet 2009;5:e1000529)。鎖の整列を、非A/T及びC/GのSNPを位置に従って自動的にフリッピングすることによって解明した。不明瞭なA/T及びC/GのSNPは喪失したと考え、インピュテーションを行った。Impute2 reference package ALL_1000G_phase1integrated_v3_chr16_imputeをインピュテーションに使用した。本発明者等は、1遺伝子型当たり及び1個体当たりのインピュテーションが行われた遺伝子型の確率について0.80のカットオフと98%以上の完了率を使用した。99.76%の平均完了率での分析について17,764の変異体が残った。
rs1967309 SNPの遺伝子型は、dal-OUTCOMESにおいてダルセトラピブによって誘導される脂質の経時変化に有意に関連した。単変量統計を使用して、遺伝子型は、1ヵ月での総コレステロール変化に関連した(P=0.0001;性別及び遺伝的祖先を制御した場合P=0.004):GG遺伝子型保有者は、AG(12.9±30.3)保有者及びAA(13.8±24.0)保有者と比較してより小さい増加(10.0±23.3mg/dl)を有していた。この効果は、プラセボ群においては観察されなかった。ダルセトラピブ処置の1ヵ月後のLDL-コレステロール変化について同様の結果が観察された:変化は、rs1967309のGG、AG及びAA遺伝子型保有者において、それぞれ-2.0±20.0、-1.0±20.0及び+0.6±21.0mg/dlであった(単変量P=0.003;調整済みP=0.006)。ダルセトラピブ処置期間の間、GG保有者は、全体的にわずかに低いLDL-コレステロールレベルを有した(調整済みP=0.048;反復測定分析、図4)。
dal-PLAQUE-2試験(Tardif JC et al、Circulation Cardiovascular imaging 2011;4:319-33)は、冠動脈疾患及びBモード超音波診断によって評価したところ総頸動脈の遠位壁中に少なくとも0.65mmの頸動脈内膜中膜厚の証拠を有する患者における、アテローム動脈硬化症の進行に及ぼすダルセトラピブの効果を評価するために設計された第3b相多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照並行群間試験であった。合計931人の患者を、1日当たりダルセトラピブ600mg又は釣り合う用量のプラセボを24ヵ月の意図する処置期間受けるようにランダム化した。しかしながら、この試験は、dal OUTCOMESの終了と同時に時期を早めて終了した(後者は、効果がないという理由から)。患者は、12ヵ月の追跡頚動脈撮像に戻すまで試験薬治療を続けた。ベースライン、6ヵ月目及び12ヵ月目での頸動脈Bモード超音波記録を、Montreal Heart Instituteのコア研究所で中心的に分析した。内膜中膜複合体厚(IMT)を総頸動脈の遠位壁で分析した。自動エッジ検出ソフトウェア(Carotid Analyzer, Medical Imaging Applications, Coralville, Iowa)を使用して、総頚動脈の長さ10mmの断片を連続検査で分析した。遺伝子試験に同意したdal-PLAQUE-2試験中の411人の参加者の中で、386人をベースライン、6ヵ月及び12ヵ月で画像測定した(ダルセトラピブ群及びプラセボ群にそれぞれ194人及び192人)。DNAを全血から抽出した。研究プロトコールは、関連する治験審査委員会(institutional review boards)又は倫理委員会(ethics committees)によって承認され、全てのヒトの参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出した。
全ての取得した頸動脈超音波記録は、Montreal Heart Instituteのコア研究所で、医師によって監督された熟練技術者によって分析された。画像は、試験処置への無作為割り当てに先立ち、品質並びに適格者の組み入れ及び除外基準に適合させる必要があった。頸動脈内膜中膜厚の分析方法には、ベースライン研究と追跡研究の平行観察を含めた。
JMP Genomics ソフトウェアバージョン6.1を使用してゲノムワイド関連解析を実施した。有意な結果をSASソフトウェア(v.9.3)(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)で検証した。自由度1の相加的遺伝子検定を使用し、そこでマイナーアレルのカウントに従って遺伝子型を0、1又は2として符号化した。共変量の存在下、相加的遺伝子検定についてのP値を、
のように共変量について調整する;式中、rは、イベントを有する確率であり、相加的遺伝子検定下の帰無仮説(null)(H0)は、b1=0である。コックス比例ハザード回帰モデルを使用して、処置群とプラセボ群の両方の試料を使用し、log(イベント率)~遺伝子型+処置群+遺伝子型*処置群+性別+主成分に従って、処置毎の遺伝子間相互作用について試験した。GWASディスカバリーモデルには、性別及び遺伝的祖先についての5個の主成分の調整を含めた。両方の処置群由来の試料を使用してMAFを算出した。レア変異体(MAF<0.05)を、共変量を含みかつパラメーターa1(1に設定)及びa2(25に設定)を用いたベータ重み関数を使用したsequence kernel association test(SKAT)(Wu MC et al, Am J Hum Genet 2011;89:82-93)を使用して、遺伝子内で一緒に分析した。2つの遺伝子間に位置付けられた変異体を別個のセットとして分析した。
Claims (30)
- 被験体におけるHDL上昇のための医薬の製造におけるダルセトラピブの使用であって、被験体は、rs11647778に改善された応答遺伝子型を有することが同定されており、rs11647778での改善された応答遺伝子型が、遺伝子型rs11647778/CC又はrs11647778/CGであり、被験体が、ヒトである、使用。
- rs11647778での改善された応答遺伝子型が、遺伝子型rs11647778/CCである、請求項1に記載の使用。
- 被験体が、被験体のADCY9遺伝子中の1つ以上のさらなる部位で1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型を有することも同定されている、請求項1に記載の使用。
- 被験体のADCY9遺伝子中のさらなる部位が、rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs12599911、rs12920508、rs2531971及びrs2238448の1つ以上である、請求項3に記載の使用。
- 1つ以上のさらなる応答遺伝子型が、rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs12935810/GG、rs11647828/GG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、及びrs8061182/AAの1つ以上である、請求項3に記載の使用。
- 1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型が、rs1967309/AAである、請求項3に記載の使用。
- 1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型が、rs2238448/TTである、請求項3に記載の使用。
- 1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型が、rs2238448/TT及びrs1967309/AAである、請求項3に記載の使用。
- ダルセトラピブが、1日当たり100mg~1800mgの用量で被験体に投与される、請求項1に記載の使用。
- ダルセトラピブが、1日当たり300mg~900mgの用量で被験体に投与される、請求項1に記載の使用。
- ダルセトラピブが、1日当たり600mgの用量で被験体に投与される、請求項1に記載の使用。
- 被験体が、心血管障害を有する、請求項1に記載の使用。
- 心血管障害が、急性冠症候群(ACS)、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成後再狭窄(angioplastic restenosis)、高血圧、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、高リポタンパク質血症(hyperlipidoproteinemia)、糖尿病の血管合併症、肥満の血管合併症、又は内毒素血症の血管合併症である、請求項12に記載の使用。
- 上昇するHDLが、被験体における心血管イベントのリスクを減少させる、請求項1に記載の使用。
- 心血管イベントが、心血管疾患、死、蘇生後の心停止、非致死性の心筋梗塞(MI)、非致死性の虚血性脳卒中、不安定狭心症、又は予期せぬ冠血行再建である、請求項14に記載の使用。
- 被験体におけるHDL上昇のためのダルセトラピブを含む医薬組成物であって、被験体は、rs11647778に改善された応答遺伝子型を有することが同定されており、rs11647778での改善された応答遺伝子型は、遺伝子型rs11647778/CC又はrs11647778/CGであり、被験体が、ヒトである、医薬組成物。
- rs11647778での改善された応答遺伝子型が、遺伝子型rs11647778/CCである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 被験体は、被験体のADCY9遺伝子中の1つ以上のさらなる部位で1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型を有することも同定されている、請求項16に記載の医薬組成物。
- 被験体のADCY9遺伝子中のさらなる部位が、rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs12599911、rs12920508、rs2531971、及びrs2238448である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1つ以上のさらなる応答遺伝子型が、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs12935810/GG、rs11647828/GG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、及びrs8061182/AAの1つ以上である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型が、rs1967309/AAである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型が、rs2238448/TTである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1つ以上のさらなる改善された応答遺伝子型が、rs2238448/TT及びrs1967309/AAである、請求項18に記載の医薬組成物。
- ダルセトラピブが、1日当たり100mg~1800mgの用量で被験体に投与される、請求項16に記載の医薬組成物。
- ダルセトラピブが、1日当たり300mg~900mgの用量で被験体に投与される、請求項16に記載の医薬組成物。
- ダルセトラピブが、1日当たり600mgの用量で被験体に投与される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 被験体が、心血管障害を有する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 心血管障害が、急性冠症候群(ACS)、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成後再狭窄(angioplastic restenosis)、高血圧、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、高リポタンパク質血症(hyperlipidoproteinemia)、糖尿病の血管合併症、肥満の血管合併症、又は内毒素血症の血管合併症である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 上昇するHDLが、被験体における心血管イベントのリスクを減少させる、請求項16に記載の医薬組成物。
- 心血管イベントが、心血管疾患、死、蘇生後の心停止、非致死性の心筋梗塞(MI)、非致死性の虚血性脳卒中、不安定狭心症、又は予期せぬ冠血行再建である、請求項29に記載の医薬組成物。
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