JP7229194B2 - Axlインヒビタおよび免疫チェックポイントモジュレータまたは腫瘍溶解性ウィルスによる併用療法 - Google Patents
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Description
(式中:
R1、R4、およびR5はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、-C(O)R8、-C(O)N(R6)R7、および-C(=NR6)N(R6)R7からなる群から選択され;
R2およびR3はそれぞれ、独立して、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR8、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されている、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり;
またはR2は、先に記載される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつR3は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されており;
またはR3は、先に記載される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつR2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されており;
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7は何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニルからなる群から選択され;
各R9は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され;
各R10は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され;
各R11は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および-OR8からなる群から選択され;
各R12は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、または2つのR12は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロアリールを形成し;
各R13は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択され;
各R14は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択される)、
その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはN-オキシドである。
「アミノ」は、-NH2ラジカルを指す。
「カルボキシ」は、-C(O)OHラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「オキサ」は、-O-ラジカルを指す。
「オキソ」は、=Oラジカルを指す。
「チオキソ」は、=Sラジカルを指す。
は、以下に示される2つの位置異性体のみ、すなわち、式(Ia)および式(Ib)の化合物を含むことが意図される:
は、本明細書中で、1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミンと命名される。
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、式(I)の化合物について先に記載されるものである)、その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはN-オキシドである。
R1、R4、およびR5がそれぞれ水素であり;
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R11が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および-OR8からなる群から選択される、使用である。
R2およびR3がそれぞれ、独立して、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、方法である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、水素であり;
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R11が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および-OR8からなる群から選択され、
各R12が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または2つのR12が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロアリールを形成し;
各R13が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R14が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、水素であり;
R2が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R12が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または2つのR12が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロアリールを形成し;
各R13が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R14が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
R2が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、
R3が、ピリジニル、ピリミジニル、4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]イミダゾリル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-d]アゼピン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-7-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、および6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択されるヘテロアリールである、使用である。
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-N3-(5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(2-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N3-(5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3.5-ジアミン;
1-(2-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N3-(5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(2-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N3-(5’,5’-ジメチル-6,8,9,10-9テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミンからなる群から選択される、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R11が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および-OR8からなる群から選択され、
各R12が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、または2つのR12が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロアリールを形成し;
各R13が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R14が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
R2が、アリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているアリールである、使用である。
R2が、フェニルおよび6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択されるアリールであり、
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、方法である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルである、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および場合によっては置換されているヘテロシクリルであって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ[1,2-a]アゼピニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,2-c]ピリジニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルからなる群(それぞれが、独立して、場合によっては、-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって置換されている)から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および-R9-OR8からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
N3-(4-(4-シクロヘキサニルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-メチル-3-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-(4-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(インドリン-2-オン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-シクロペンチル-2-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-9-メトキシベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペルジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-10-フルオロベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペルジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-10-フルオロベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-9-メトキシベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-クロロ-4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-トリフルオロメチル-4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-9,10-ジメトキシベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-9,10,11-トリメトキシベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-ピロリジン-1-イル-アゼパン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-N-メチルピペリジン-4-イル-ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジニル)ピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(5-プロピルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(デカヒドロピラジノ[1,2-a]アゼピン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(5-シクロペンチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-(ピロリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イル-アゼパン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(1-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(N-メチルシクロペンチルアミノ)ピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ジプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(1-プロピルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(N-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(5-シクロヘキシルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-メチル-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-シクロペンチルピペラジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-N-メチルピペリジン-4-イルピペラジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(N-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-メチル-4-(4-(N-メチルピペラジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-((S)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジニルメチル)ピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-((4aR,8aS)-デカヒドロイソキノリン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-(4-(3-ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-9-クロロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-9-クロロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(N-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-ヨードフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(3-(3R)-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル)-N3-(3-メチル-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(4-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(4-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イル)-N3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(1-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-ピペリジン-4-イルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(1-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-ピペリジン-4-イルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(4-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン、および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2、および-R13-N(R12)C(O)R12からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イルおよび6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および-R9-OR8からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-(シクロペンチル)ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノカルボニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((2-(メトキシ)エチル)アミノカルボニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノカルボニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-クロロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-10-フルオロベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-9-メトキシベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(2-(N-メチルシクロペンチルアミノ)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(N-メチルピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((N-ブチル-N-アセトアミノ)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(ピロリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(3-ジエチルアミノピロリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(モルホリン-4-イルプロパ-1-エニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(1-メチルピペリジン-3-イル-オキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および場合によっては置換されているヘテロシクリルであって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ[1,2-a]アゼピニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,2-c]ピリジニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルからなる群(それぞれが、独立して、場合によっては、-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって置換されている)から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イルおよび6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および-R9-OR8からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-N3-(4-(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル)-N3-(4-(N-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-シクロヘキシルピペラジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル)-N3-(4-(4-(2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-ピペラジニルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2、および-R13-N(R12)C(O)R12からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イルおよび6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および-R9-OR8からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-N3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、方法である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および場合によっては置換されているヘテロシクリルであって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ[1,2-a]アゼピニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,2-c]ピリジニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルからなる群(それぞれが、独立して、場合によっては、-R9-OR8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)R7、-R9-N(R6)C(O)OR7、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基によって置換されている)から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および-R9-OR8からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
1-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(N-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-シクロヘキシルピペラジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-((Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル)-N3-(4-(4-N-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-((Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ジエチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(4-(ピロリジニルメチル)ピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-((4aR,8aS)-デカヒドロイソキノリン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、-R13-OR12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)N(R12)2、および-R13-N(R12)C(O)R12からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
1-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-((Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル)-N3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されているフェニルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イルおよび6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択され;
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R12が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、方法である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((5-フルオロインドリン-2-オン-3-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((4-シクロペンチルピペラジニル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-((4-イソプロピルピペラジニル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3-フルオロ-4-(イソインドリン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R2が、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり;各R6、各R7、各R8、各R9、各R12、各R13、および各R14が、式(Ia)の化合物について先に記載される通りである、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-ピペリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-アゼチジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-(R)-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-ジエチルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-シクロペンチルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-(S)-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-(2-(S)-メチルオキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-(2-(S)-カルボキシ)ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(8-ジエチルアミノエチル-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(3-(S)-フルオロピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(2-(S)-メチルピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(3-(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(2-(R)-メチルピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(3-(R)-フルオロピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-シクロヘキシルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-シクロプロピルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-シクロブチルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(シクロプロピルメチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(2-(ジエチルアミノ)エチル)メチルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(カルボキシメチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(アセトアミド)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-((2R)-2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-((2R)-2-(カルボキシ)ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-(カルボキシ)ピペリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((2-メチルプロピル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((プロピル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジプロピルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジエチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(シクロペンチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((1-シクロペンチルエチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(2-プロピルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((3,3-ジメチルブタ-2-イル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((5-クロロチエン-2-イル)メチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((2-カルボキシフェニル)メチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((3-ブロモフェニル)メチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジメチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(シクロブチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(3-ペンチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((シクロペンチルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-5-イルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-5-イルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(3-メチルブチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(3-メチルブチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(2-エチルブチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ブタ-2-エニルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ブチル(ブタ-2-エニル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-((7S)-7-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジメチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジエチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジプロピルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(ジ(3-メチルブチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(シクロブチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-((メチルエチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(シクロペンチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7S)-7-(2-ブチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R2が、ヘテロアリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているヘテロアリールであり;
R3が、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり;各R6、各R7、各R8、各R9、各R12、各R13、および各R14が、式(Ia)の化合物について先に記載される通りであり;
各R6、各R7、各R8、各R9、各R10、各R11、各R12、各R13、および各R14が、式(Ia)の化合物について先に記載される通りである、使用である。
R2が、ピリジニル、ピリミジニル、4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]イミダゾリル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-d]アゼピン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-7-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェニル、および6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択されるヘテロアリールであり、
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
R2が、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-シクロペンチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(6-アミノピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-アミノフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-シアノフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-メチルスルホンアミジルフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(2-ジエチルアミノメチル)ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-ジエチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-(4-(N-メチルピペラジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-(E)-プロペニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-ピペリジン-1-イル-(E)-プロペニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-(E)-プロペニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-ピペリジン-1-イル)-プロパニルピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-(E)-プロペニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(3-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)-(E)-プロペニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-((4-ピペリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(3-(S)-メチル-4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R2が、4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]イミダゾリル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-d]アゼピン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-7-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェニル、および6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択され;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン-8-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(ジメチルアミノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(7-シクロペンチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-d]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン、化合物#31、1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(2-ジメチルアミノエチル)-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル))-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(4-(2-ジメチルアミノエチル)-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル))-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)オキソメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-シクロペンチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3(2-シクロペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-(ピロリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(6-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((S)-7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-(2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
(式中:
Aは、=C(H)-または=N-であり;
各R2aは、独立して、-N(R12a)2および-N(R12a)C(O)R12aからなる群から選択され、
または、R2aは、場合によっては、ハロおよび-R21-C(O)OR20からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているN-ヘテロシクリルであり、
各R12aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R20は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R21は、独立して、直接結合、または場合によっては置換されている直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択される)
である、単離された立体異性体もしくはその混合物、またはその医薬的に許容可能な塩としての使用である。
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、式(I)の化合物について先に記載されるものである)、その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはN-オキシドであるものである。
R2およびR3がそれぞれ、独立して、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり;R1、R4、R5、各R6、各R7、各R8、各R9、各R10、各R11、およびR12が、式(I)に関して先に記載される通りである、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ水素であり;
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R11が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および-OR8からなる群から選択される、使用である。
R2およびR3がそれぞれ、独立して、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
R2が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されており;
R3が、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R6およびR7がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、-R10-OR8、-R10-CN、-R10-NO2、-R10-N(R8)2、-R10-C(O)OR8、および-R10-C(O)N(R8)2からなる群から選択され、またはR6およびR7が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルを形成し;
各R8が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各R9が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R10が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり;
各R11が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および-OR8からなる群から選択され、
各R12が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または2つのR12が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているN-ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているN-ヘテロアリールを形成し;
各R13が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され;
各R14が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
R2が、アリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているアリールであり;
R3が、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R2が、フェニルおよび6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択されるアリールであり、
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
R2が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルである、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(4-(インドリン-2-オン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-(N-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-((5-フルオロインドリン-2-オン-3-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-((4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-((4-シクロペンチルピペラジニル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-((4-イソプロピルピペラジニル)メチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(4-N-メチルピペリド-4-イルピペラジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-メチル-4-(4-(N-メチルピペラジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-(4-(3-ピロリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(3-フルオロ-4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R2が、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルであり;
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-((7S)-7-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(7-((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)アミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(7-(S)-ピロリジン-1-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
R1、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、水素であり;
R2が、ヘテロアリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているヘテロアリールであり;
R3が、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
R2が、ピリジニル、ピリミジニル、4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]イミダゾリル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-d]アゼピン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-7-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェニル、および6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-O-R14-N(R12)2、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13、-R13-C(O)N(R12)-R14-OR12、-R13-N(R12)C(O)OR12、-R13-N(R12)C(O)R12、-R13-N(R12)S(O)tR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)tOR12(式中、tは、1または2である)、-R13-S(O)pR12(式中、pは、0、1、または2である)、および-R13-S(O)tN(R12)2(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択されるヘテロアリールであり、
R3が、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、(Z)-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[4,5-c]ピリダジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、スピロ[クロメノ[4,3-c]ピリダジン-5,1’-シクロペンタン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[7]アヌレン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、5,7,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-6,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[2,3]チエピノ[4,5-c]ピリダジン-3-イル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル、5,6,8,9-テトラヒドロスピロ[シクロヘプタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキソラン]-3-イル、6,8,9,10-テトラヒドロ-5H-スピロ[シクロオクタ[b]ピリジン-7,2’-[1,3]ジオキサン]-3-イル、および6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-2-イルからなる群(それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、-R9-OR8、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR12、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)tOR8(式中、tは、1または2である)、-R9-S(O)pR8(式中、pは、0、1、または2である)、および-R9-S(O)tN(R6)R7(式中、tは、1または2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている)から選択される、14個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン;および
1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N5-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
(式中:
Aは、=C(H)-または=N-であり;
各R2aは、独立して、-N(R12a)2および-N(R12a)C(O)R12aからなる群から選択され、
または、R2aは、N-ヘテロシクリルであって、場合によっては、ハロおよび-R21-C(O)OR20からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているN-ヘテロシクリルであり、
各R12aは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R20は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R21は、独立して、直接結合、または場合によっては置換されている直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択される)
である、単離された立体異性体もしくはその混合物、またはその医薬的に許容可能な塩としての使用である。
a)***の増殖性疾患(侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌、腺管癌、上皮内小葉癌、および転移性乳癌が挙げられるがこれらに限定されない);
b)皮膚の増殖性疾患(基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、およびカポジ肉腫が挙げられるがこれらに限定されない);
c)呼吸器管の増殖性疾患(小細胞肺癌および非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、ならびに悪性中皮腫が挙げられるがこれらに限定されない);
d)脳の増殖性疾患(脳幹神経膠腫および視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、ならびに神経外胚葉腫瘍および松果体腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない);
e)雄の生殖器の増殖性疾患(前立腺癌、精巣癌、および陰茎癌が挙げられるがこれらに限定されない);
f)雌の生殖器の増殖性疾患(子宮癌(子宮内膜癌)、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、外陰癌、子宮肉腫、および卵巣胚細胞腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない);
g)消化管の増殖性疾患(肛門癌、結腸癌、結直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵癌、膵島細胞腫瘍、直腸瘍、小腸癌、および唾液腺癌)が挙げられるがこれらに限定されない);
h)肝臓の増殖性疾患(肝細胞癌、胆管癌、肝細胞胆管細胞混合癌、原発性肝癌、および転移性肝癌が挙げられるがこれらに限定されない);
i)眼の増殖性疾患(眼内黒色腫、網膜芽腫、および横紋筋肉腫が挙げられるがこれらに限定されない);
j)頭頸部の増殖性疾患(喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、***癌および口腔癌、扁平上皮頸部癌、ならびに転移性副鼻腔癌;が挙げられるがこれらに限定されない);
k)リンパ球細胞の増殖性疾患(種々のT細胞リンパ腫およびB細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない);
l)白血病(急性脊髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が挙げられるがこれらに限定されない);
m)甲状腺の増殖性疾患(甲状腺癌、胸腺腫、悪性胸腺腫、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍2A型(MEN2A)、クロム親和性細胞腫、副甲状腺腺腫、多発性内分泌腫瘍2B型(MEN2B)、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)、および類癌腫が挙げられるがこれらに限定されない);
n)尿路の増殖性疾患(膀胱癌が挙げられるがこれに限定されない);
o)肉腫(軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるがこれらに限定されない);
p)腎臓の増殖性疾患(腎細胞癌、腎臓の明細胞癌、および腎細胞腺癌が挙げられるがこれらに限定されない);
q)前駆体B-リンパ芽球性白血病/リンパ腫(前駆体B細胞急性リンパ性白血病)、B細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞骨髄腫/形質細胞腫、MALT型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性流出リンパ腫、およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病
(r)前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆体T細胞急性リンパ性白血病)、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞粒状リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1)、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸管症型T細胞リンパ腫、肝脾ガンマ-デルタT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、T/ヌル細胞、原発性皮膚末梢T細胞リンパ腫、他に特徴付けのない限り、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、T/ヌル細胞、および原発性全身性型;
(s)結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、結節性硬化症ホジキンリンパ腫(悪性度1および悪性度2)、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞性ホジキンリンパ腫、およびリンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫;
(t)骨髄性白血病(例えばフィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、多発性骨髄腫、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/過好酸球性症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列細胞異形成を伴う不応性血球減少(骨髄異形成症候群)、過剰芽細胞を伴う不応性貧血(骨髄異形成症候群)、5q-症候群、およびt(9;12)(q22;p12)である骨髄異形成症候群;
(u)t(8;21)(q22;q22)であるAML、AML1(CBF-アルファ)/ETO、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)であるAML、および変異体、PML/RAR-アルファ)、骨髄好酸球が異常なAML(inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)、および11q23(MLL)異常であるAML、最未分化型AML、未分化型AML、分化型AML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、ならびに骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症。
以下の生物学的実施例を、実例として提供するが、限定ではない。以下の生物学的実施例において、先で定義した式(I)の化合物であり、以下の実施例および図において「BGB324」、「化合物A」、「Cpd A」、または「Cmpd A」と呼ぶ1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-(S)-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミンを、免疫チェックポイント(活性)モジュレータと組み合わせて、癌を予防し、処置し、または管理する能力についてアッセイした。
TKI チロシンキナーゼインヒビタ
CTLA-4 細胞毒性Tリンパ球抗原4
PD-1 プログラム死受容体-1
Qd 1日1回
PO 経口的に処方
FBS ウシ胎児血清
SOP 標準処置手順
SC 皮下
材料
同系の4T1モデルおよび4T1-lucモデル用の実験動物:
・種/系統:Balb/c ABomTac
・源:Taconic Farms
・性別:雌
・体重:移植日で20~30グラム
・齢:無作為化日で少なくとも6週齢
・動物の同定:ケージ番号および耳切り
・種/系統:C57BL/6JOlaHsd
・源:Harlan Laboratories
・性別:雌
・体重:移植日で20~30グラム
・齢:無作為化日で少なくとも6週齢
・動物の同定:ケージ番号および耳切り
・10%ウシ胎児血清(FBS)、L-グルタミン(4mM)、ストレプトマイシン(5μg/ml)、およびペニシリン(5U/ml)を補ったRPMI-1640(Sigma、Cat.#R8758)
・BDマトリゲル(商標)Basement Membrane Matrix Growth Factor Reduced、BD Bioscience、Cat.#354230、Lot #2229975。
・0.25%トリプシン-EDTA、Sigma、Cat.#SLBD8049。
ビヒクル:BGB324について、0.5% HPMC/0.1% Tween 80ビヒクル。免疫チェックポイントインヒビタについて、滅菌PBS。
IgG:IP注射用の、InVivoMAb Polyclonal Armenian Hamster IgG、BE0091、BioXCell、Isotypeコントロール。
BGB324:メーカー:Almac Group、N Ireland、バッチQ1080。BGB324粉末を、室温にて保存した。与えるBGB324投薬量は、マウス(023-TR-324)におけるMTDを十分に下回った。投与するBGB324投薬量(50mg/kg Bid)は、マウスにおいて、BGB324(マイクロモル範囲)の投与後のヒトにおいて達成される血漿濃度に匹敵する血漿濃度(マイクロモル範囲)をもたらすと予想される。BGB324を、ビヒクル中で5mg/mlの投薬溶液に希釈して、直ちにマウスに投与した。BGB324溶液を、毎日、フレッシュに調製した。
抗mPD-1モノクローナル抗体(PD-1):ラットIgG2a、クローンRMP1-14(BioXCell、Cat.#BE0146)。
抗-mPD-L1モノクローナル抗体(PD-L1):ラットIgG2b、クローン10F.9G2(BioXCell、Cat.#BE0101)。
細胞培養
4T1乳腺腺癌細胞および非小細胞肺癌(NSCLC)ルイス肺(LL2)を、サブコンフルエントに(at sub-confluence)増殖させて、3日毎に定期的に分割した。トリプシン処理後、細胞を、RPMI/FBS中で1回(1200rpmにて7分)洗浄して、無血清RPMI媒介物およびマトリゲル(1:1)の混合物中に4×106細胞/ml(4T1細胞)または2.5×106/ml(LL2細胞)に再懸濁させた。
各動物を、細胞移植前に秤量した。細胞の注射を、セボフルランの吸入によるマウスの麻酔後に実行した。麻酔を8%セボフルランにより誘導して、4%にて維持した。注射の間、マウスをヒーティングパッド上に置いた。4T1腫瘍の移植について:適切な深さの意識不明下で、各マウスを剃毛して、その領域を囲んでいる皮膚を、滅菌ガーゼを用いて、クロルヘキシジン(1mg/ml)で洗浄した。おおよそ2×105個の4T1細胞を、無血清RPMI媒介物/マトリゲル(1:1)中に含む0.05mlの細胞懸濁液により、細胞を、右半身の第4の乳腺中に注射した。意識を取り戻すまで、マウスを監視下に置いた。LL2腫瘍の移植について:適切な深さの意識不明下で、動物を剃毛して、その領域を囲んでいる皮膚を、滅菌ガーゼを用いて、クロルヘキシジン(1mg/ml)で洗浄した。無血清RPMI媒介物/マトリゲル(1:1)中おおよそ2.5×105個のLLC細胞の0.1mlにより、マウスにつき一腫瘍を皮下注射した。
動物を、処置の開始前に秤量して、腫瘍容積を週2回測定した。腫瘍容積が、所定のあらゆる処置の有効性に影響を及ぼし得るので、マウスを、ラテン方格法を用いて、群に無作為化した。無作為化は、腫瘍容積に基づいており、各動物が所定の処置に割り当てられる可能性を同じにして、系統的エラーを引き下げることを、そして処置群が、ベースラインにて比較可能であることを確実にした。平均腫瘍容積が50~100mm3に到達したときに、動物を処置群に無作為化した。
投薬は、10ml/kg PO(BGB324および0.5% HPMC/0.1% Tween 80)であり、投薬スケジュールは、オンの5日に1日2回(Bid)であり、2日のオフのスケジュールであった。投薬は、30ゲージ針による10ml/kg IP(IgG、抗mPD-1、抗mPD-L1、および抗mCTLA-4)であった。4T1モデルについて、投薬スケジュールは、CTLA4およびPD1が、0、2、4および6日目の4回であった。ルイス肺モデルについて、投薬スケジュールは、PD1ならびにPD-L1がそれぞれ、4、8、14および18日目、ならびに0、2、4、および6日目の4回であった。
動物を、投薬前に、腫瘍増殖測定と一緒に、そして安楽死の前に、秤量した。ルーチンのモニタリング時に、動物を、正常な挙動、例えば移動、脱水、体重増加/減少、眼のマッティング(eye matting)、および他のあらゆる異常な影響に及ぼす、腫瘍増殖または処置のあらゆる影響について、チェックした。死亡および観察される臨床徴候を記録した。非絶食下の体重を、毎日記録した。
腫瘍測定:腫瘍サイズを、週2回、キャリパーを用いて二次元で測定して、腫瘍容積を、式:V=0.5a×b2[mm3]を用いて算出した。式中、aおよびbはそれぞれ、腫瘍の長径および短径である(生のデータについて、添付書面6参照)。
500mm3の腫瘍容積を、生存分析のためのエンドポイントとして用いた。カプラン-マイヤー生存プロットを、ソフトウェアプログラムPRISM(GraphPad)を用いて生じさせて、生存曲線を、ログ-ランク(マンテル-コックス)検定を用いて比較した。図を、ソフトウェアPRISM(GraphPad)を用いて生じさせた。個々の時点について、様々な処置群の腫瘍容積値を、他の群と比較して、有意性を、ソフトウェアPRISM(GraphPad)を用いて、一元配置ANOVAまたは対応のない両側t検定によって判定した。P<0.05であれば、群間の差異が有意であるとみなした。図を、ソフトウェアPRISM(GraphPad)を用いて生じさせた。
Axlは、抗腫瘍形成性免疫応答の回避にとって必須である
4T1Luc細胞ルシフェラーゼ/GFPネオアンチゲンに対する初期のロバストな抗腫瘍免疫応答が、完全な腫瘍退縮をもたらした(図1)。4週後、原発腫瘍のロバストな再生および多臓器転移を伴う腫瘍免疫逃避が、全コントロール動物において検出可能であった。対照的に、Axlノックダウンは完全に、免疫応答後の腫瘍再生および転移を阻止した。このことは、当該モデルにおける腫瘍免疫逃避にAxlが必要であることを示している。
体重変化
104日にわたるビヒクル、BGB324、またはCTLA-4/PD-1の単独または組合せでの処置の結果としての、4T1移植Balb/cマウスの体重変化を記録した;結果を図2に示す。一般に、体重の>20%の降下は、処置毒性を示しており、これにより、処置を終了してマウスを殺処分すべきであるとした。何れの処置群も、処置毒性を示し得る体重低下を示さなかった。
担4T1腫瘍Balb/Cマウスについて、永続的な腫瘍クリアランスが、CTLA4/PD1の5.6%に対して、BGB324+CTLA-4/PD-1の23%において観察された。完全な腫瘍クリアランスが、CTLA4のゼロに対して、BGB324+CTLA4処置マウスの22%において観察された(図3~図5)。BGB324+CTLA4/PD1またはBGB324+CTLA4による処置後、転移が、応答マウスにおいて排除された(表1および表2)。
免疫チェックポイントインヒビタと組み合わせたBGB324は、4T1モデルおよびルイス肺モデルの双方において、CTL腫瘍浸潤を増強した(それぞれ図6および図13)。また、ルイス肺モデルにおいて、NK細胞の存在が高められた(図13)ことが観察された。4T1モデルについて、NK細胞、マクロファージ、およびPMN好中球の存在の高まりが、脾臓において見出された(図7)。また、腫瘍形成促進性のmMDSCの存在の引下げが、双方のモデルにおいて観察された(図8および図14)。これらの発見は、腫瘍殺傷免疫細胞、例えばCTLおよびNK細胞の存在を高めることによって、かつ腫瘍形成促進性の好中球、例えばmMDSCの存在を引き下げることによって、BGB324が、その抗腫瘍形成性効果を媒介することができることを支持している(図3、図4、図5、ならびに表1および表2;図10~図12)。
標的Axlシグナル伝達は、多発性腫瘍免疫抑制機構に対処する絶好の機会を代表する。乳癌マウスモデルおよび肺癌マウスモデルにおける結果は、ヒト癌の処置を向上させるための、臨床病期Axlインヒビタ、BGB324の、癌免疫チェックポイントインヒビタとの組合せを支持している。
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背景
Axl受容体チロシンキナーゼを介したシグナル伝達は、抗腫瘍先天性免疫応答の重要なサプレッサである。Axlは、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、および腫瘍関連マクロファージが挙げられる、抑制性腫瘍免疫微環境と関連するいくつかの細胞上で発現される。Axlはまた、抗腫瘍回避に寄与する上皮間葉転換(EMT)に関係する腫瘍可塑性の重要なレギュレータでもある。ゆえに、Axlシグナル伝達は、腫瘍における腫瘍固有の、そして微環境的な免疫抑制に一意的に寄与する。したがって、BGB324による4Axlシグナル伝達の阻止により、同系癌マウスモデルにおける選択的臨床病期小分子チェックポイント阻止が、制限された免疫原性を提示するかを評価した。
Axlは、適応免疫系の活性化直後の、先天性免疫応答のダウンレギュレータである。Axlは、M1からMrへの分極化を媒介する(Chiu,K.C.,et al.(2015).Oral Oncol)。ヒト原発性乳癌における、腫瘍関連マクロファージ上での高いAxl発現(Ye,X.,et al.(2010).Oncogene)。NK細胞におけるTAM阻害は、黒色腫および乳癌からの転移を引き下げる(Paolino,M.,et al.(2014).Nature)。AxlリガンドGas6は、腫瘍浸潤マクロファージによってアップレギュレートされて、腫瘍増殖および転移に寄与する(Loges,S.,et al.(2010).Blood)。高いEMTスコアは、免疫抑制表現型と相関する(Lou,Y.,et al.(2014).J Clin Oncol suppl;abstr 3018)。PD-L1発現は、間葉表現型と相関する(Chen,L.,et al.(2014).Nat Commun)。EMT転写因子Snailは、免疫抑制を誘導して転移を増大させて、細胞毒性T細胞の攻撃に対する耐性を付与する(Kudo-Saito,C.,et al.(2009).Cancer Cell)。EMTは、自食作用フラックスを増大させ、自食作用阻害は、細胞毒性T細胞の溶解に対するEMTed細胞の感度を高める(Akalay,I,et al.(2013)Cancer Res)。
BalbCマウスに、マウスAxl標的shRNA(4T1-GFPLuc-shmAxl2;shAXL)を感染させた1×106個の4T1-GFPLuc細胞を、またはネガティブコントロールのヒト特異的shRNA(4T1-GFP-Luc-shAxl279;コントロールshRNA)細胞を、同所的に移植した。腫瘍の増殖および転移の蔓延を、生物発光イメージングによって毎週監視した。9週後に、臓器を摘出して、転移の発生について、イクスビボで画像化した。結果を図1に示す。4T1-GFP-LucコントロールshRNA細胞を移植したマウスでは、初期のロバストな免疫応答により腫瘍退縮が誘導されてから、原発腫瘍の再生および転移の広がりを伴う腫瘍免疫回避が続いた。Axlノックダウンにより、原発部位での再生が抑制されて、転移が消滅した(Gjerdrum,C,et al.(2010).Proc Natl Acad Sci U S A)。このことは、Axlが免疫回避に寄与していることを示している。
BalbCマウスに、4×105個の4T1細胞を同所的に移植した。平均腫瘍容積が100mm3に到達したときに、処置を開始した。動物を、示す抗CTLA4および抗PD1で各々10mg/kg(2日毎に4用量、IP)にて処置した。BGB324を、50mg/kgにて1日2回投与した(経口強制飼養)。ビヒクル群に、コントロールIgGを注射した。形質転換生存曲線を示す。個々の腫瘍が500mm3に到達した日をエンドポイントとして用いた。完全な腫瘍クリアランスが、抗CTLA4/抗PD1処置マウスの5.6%に対して、抗CTLA4/抗PD1+BGB324処置マウスの23%において観察された。完全な腫瘍クリアランスが、抗CTLA4処置マウスのゼロに対して、抗CTLA4+BGB324処置マウスの22%において観察された。腫瘍の完全なクリアランスを示したBalbCマウスに、4T1細胞を、第1の細胞注射後の105日目に、同所的に再注射した。その後の腫瘍増殖は、これらのマウス(抗CTLA4/PD-1群、n=1由来;抗CTLA4/PD-1+BGB324、n=4由来)の何れにおいても観察されなかった。このことは、これらのマウスが、その後の4T1細胞曝露に対して免疫があったことを示している。結果を図5に示す。
腫瘍におけるCTL(細胞毒性Tリンパ球)分析について:BalbCマウスに、4×105個の4T1細胞を同所的に移植した。平均腫瘍容積が500mm3に到達したときに、処置(抗CTLA4+抗PD1、各々10mg/kg、2日毎に3用量、IP;BGB324、50mg/kg、1日2回、経口強制飼養;ビヒクルコントロールIgG、20mg/kg、2日毎に3用量、IP)を開始した。処置開始の5日後に、MACS Tumor Dissociation Kitを用いて切り離して腫瘍を収穫して(全群について、n=5)、CTLのマーカーについて染色して、BD Fortessa Cell Analyserで分析した。抗CTLA4/PD1処置は、ビヒクル処置マウスまたはBGB324処置マウスと比較して、4T1腫瘍におけるCTLの浸潤を増強した。BGB324による処置はさらに、CTL腫瘍浸潤を増強した。結果を図6に示す。
BalbCに、4×105個の4T1細胞を同所的に移植して、平均腫瘍容積が100mm3に到達したときに、処置を開始した。動物を、示す抗CTLA4+抗PD1で各々10mg/kg(2日毎に4用量、IP)にて処置した。BGB324を、50mg/kgにて1日2回投与した(経口強制飼養)。コントロール群に、コントロールIgGを注射した。腫瘍を、非応答マウス(すなわち、処置阻害を逃れて、1500mm3に到達した腫瘍)および応答マウス(すなわち、処置に応答して、実験の終了まで500mm3未満のままであった腫瘍)から収穫して、知られているEMTマーカーの評価のために、IHCによって処理した。
したがって、このデータは、ヒト癌における、Axl阻害(特に、BGB324による)が、抗腫瘍免疫抑制機構を標的とする絶好の機会を示し、そして癌免疫療法と組み合わせたAxl阻害の臨床応用を支持することを示している。
腫瘍を雌Balb/cマウス中に移植して、腫瘍が約50~100mm3に到達したときに、マウスに注射する。腫瘍容積を、キャリパー測定によって監視して、V(mm3)=π/6×W2×Lによって定義する。式中、WおよびLはそれぞれ、腫瘍の幅および長さである。マウスに、2×108プラーク形成単位(pfu)の腫瘍溶解性ウィルス(OV)を、0日目から始めて、尾静脈を通して注射する。抗免疫チェックポイントインヒビタ(ICI)群について、100μgの抗ICI抗体を、ウィルス注射後の4日目に腹膜内(IP)注射する。処置は、それぞれ3日間隔の3用量からなる。併用群について、抗Axlを、OVと共に0日目に投与してから、100μgの抗ICI抗体を4日目に投与する。抗Axl処置は、モノクローナル抗Axl抗体または小分子Axlインヒビタである。抗Axl抗体を、30mg体重/kgの用量にて週2回、IP投与する。0.5%(w/w)HPMC/0.1%(w/w)Tween 80中小分子インヒビタを、経口強制飼養によって1日2回、50mg/kgにて投与する。カプラン-マイヤー生存曲線について、エンドポイントを、≧750mm3の腫瘍容積にて確立する。典型的な結果を図15に示す。
Claims (7)
- 癌の予防、処置、または管理に用いるための医薬の製造における、Axlインヒビタおよび1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータの使用であって、
前記Axlインヒビタは、1-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジン-3-イル)-N3-((7-(S)-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン、またはその医薬的に許容可能な塩であり、
前記1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータは、複数種類の抗PD-1抗体からなる群から選択される
ことを特徴とする使用。 - 請求項1に記載の使用において、前記1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータは、ペムブロリズマブ、およびニボルマブからなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータは、ペムブロリズマブであることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至3の何れか一項に記載の使用において、前記癌は、非小細胞肺癌、黒色腫、および中皮腫からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至4の何れか一項に記載の使用において、前記癌は、非小細胞肺癌であることを特徴とする使用。
- 癌の予防、処置、または管理に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項1で定義されたAxlインヒビタ、1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含み、
前記1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータは、複数種類の抗PD-1抗体からなる群から選択される
ことを特徴とする医薬組成物。 - 癌の予防、処置、または管理に用いるためのキットであって、
前記キットは、請求項1で定義されたAxlインヒビタ、および1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータを含み、
前記1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータは、複数種類の抗PD-1抗体からなる群から選択され、
前記キットは、前記Axlインヒビタおよび前記1つまたは複数の免疫チェックポイント(活性)モジュレータが、同時的に、別個に、または順番に投与されるように用いるためのものである
ことを特徴とするキット。
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