JP2020105211A - Ａｘｌインヒビタおよび免疫チェックポイントモジュレータまたは腫瘍溶解性ウィルスによる併用療法 - Google Patents

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Abstract

【課題】癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタ、および１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、ならびに／または１つもしくは複数の腫瘍溶解性ウィルス；そのような成分を組み合わせて含有する組成物の提供。【解決手段】Ａｘｌインヒビタは、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン等のピリダジン誘導体。【選択図】なし

Description

本発明は、併用療法に関する。特に、排他的ではないが、Ａｘｌインヒビタ、および１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、ならびに／または１つもしくは複数の腫瘍溶解性（ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ）ウィルスを含む、癌の予防、処置、または管理用の併用療法に関する。
ヒトゲノムにおいて、現在までに同定された全プロテインキナーゼは、およそ３００ａａの、高度に保存された触媒ドメインを共有する。このドメインは、２葉構造に折り畳まれており、この中にＡＴＰ結合部位および触媒部位が存在する。プロテインキナーゼ調節の複雑性により、多くの阻害機構が考えられ得、これらとして、活性化リガンドとの競合、正のレギュレータおよび負のレギュレータの調節、タンパク質二量体化に対する干渉、ならびに基質結合部位またはＡＴＰ結合部位でのアロステリック阻害または競合阻害が挙げられる。
Ａｘｌ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、およびＴｙｒｏ７；ヌクレオチド登録番号ＮＭ＿０２１９１３およびＮＭ＿００１６９９；タンパク質登録番号ＮＰ＿０６８７１３およびＮＰ＿００１６９０としても知られている）は、Ｃ末端細胞外リガンド結合ドメイン、および触媒ドメインを含有するＮ末端細胞質領域を含む、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。Ａｘｌの細胞外ドメインは、免疫グロブリンおよびフィブロネクチンＩＩＩ型リピートを並置し、かつ神経細胞接着分子の構造を思い出させる、特有の構造を有する。Ａｘｌおよびその２つの近い類縁体、Ｍｅｒ／ＮｙｋおよびＳｋｙ（Ｔｙｒｏ３／Ｒｓｅ／Ｄｔｋ）（まとめてＲＴＫのＴｙｒｏ３ファミリとして知られている）は、全てが結合して、同じリガンド、Ｇａｓ６（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ−６）によって様々な程度に誘発される。これは、約７６ｋＤａの分泌タンパク質であり、凝固カスケードレギュレータ、プロテインＳとの相同性が大きい。リガンドへの結合に加えて、Ａｘｌ細胞外ドメインは、細胞凝集を媒介する同種間相互作用を経験することが示されてきた。このことは、Ａｘｌの１つの重要な機能が、細胞−細胞接着を媒介することであり得ることを示唆している。
Ａｘｌは、血管内で、内皮細胞（ＥＣ）および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の双方において、そして骨髄系の細胞において主に発現され、そしてまた、***上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞、およびニューロンにおいても検出される。血清飢餓、ＴＮＦ−α、またはウィルスタンパク質Ｅ１Ａ、ならびに移動および細胞分化によって誘導されるアポトーシスからの保護が挙げられるいくつかの機能が、細胞培養におけるＡｘｌシグナル伝達に起因した。しかしながら、Ａｘｌ−／−マウスは、明白な発生表現型（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）を示さず、Ａｘｌのインビボ生理学的機能は、文献において明確に確立されていない。
Ａｘｌおよび／またはそのリガンドの過剰発現もまた、多種多様な固形腫瘍タイプにおいて報告されており、これらとして、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫、ならびに脊髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、Ａｘｌおよび／またはそのリガンドは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞および３２Ｄ細胞において形質転換活性を有する。腫瘍細胞におけるＡｘｌ発現が消失すると、インビボＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植モデルにおける固形ヒト新生物の増殖が阻止されることが実証された。まとめると、これらのデータは、Ａｘｌシグナル伝達が、ＥＣ腫瘍起因性血管形成および腫瘍増殖を独立して調節し得るので、腫瘍治療薬の開発にとっての新規の標的クラスとなることを示唆している。
ＡｘｌおよびＧａｓ６タンパク質の発現は、種々の他の疾患状態において上方制御されており、これらとして、子宮内膜症、血管損傷、および腎臓病が挙げられ、Ａｘｌシグナル伝達は、後者の２つの徴候に機能的に関係している。Ａｘｌ−Ｇａｓ６シグナル伝達は、血小板反応を増幅させ、そして血栓形成に関係する。ゆえに、Ａｘｌは潜在的に、いくつかの多様な病的症状にとっての治療標的となり得、これらの病的症状として、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、およびブドウ膜黒色腫が挙げられるがこれらに限定されない固形腫瘍；白血病（特に脊髄性白血病）およびリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない液性腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および血栓症が挙げられるがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性に起因する視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；腎臓病（糸球体腎炎、糖尿病性腎症、および腎臓移植拒絶が挙げられるがこれらに限定されない）、慢性関節リウマチ；骨粗鬆症、骨関節炎、ならびに白内障が挙げられる。
米国特許出願公開第２００７／０２１３３７５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１５３８１５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４５４号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１７６８４７号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４５５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８２８６２号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４７４号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１１７７８９号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１１１８１６号明細書、国際公開第２００７／００３０６８０号パンフレット、国際公開第２００８／０４５９７８号パンフレット、国際公開第２００８／０８３３５３号パンフレット、国際公開第２００８／００８３３５７号パンフレット、国際公開第２００８／０８３３６７号パンフレット、国際公開第２００８／０８３３５４号パンフレット、国際公開第２００８／０８３３５６号パンフレット、国際公開第２００８／０８０１３４号パンフレット、国際公開第２００９／０５４８６４号パンフレット、および国際公開第２０１０／０８３４６５号パンフレットが、Ａｘｌインヒビタとして有用である化合物を開示している。
癌に対する免疫応答が、腫瘍の制御を、そして除去すら引き起こし得る。腫瘍免疫レギュレータの治療標的により、癌処置用の良好な免疫療法アプローチが開発されてきた。腫瘍特異的エフェクタＴ細胞（Ｔｅｆｆ）の活性を直接増強し、かつ免疫抑制調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を除去する免疫調整抗体が、最近大きな注目を得ている。一般的に「免疫チェックポイント（活性）モジュレータ」と呼ばれる当該剤は、Ｔ細胞免疫のレギュレータの活性を修飾する、例えば、Ｔ細胞免疫の負のレギュレータの活性を阻止するものであり、例えば細胞毒性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）およびプログラム死受容体−１（ＰＤ−１）がある（Ｋｙｉ ｅｔ ａｌ，２０１４；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ，２０１３）。本明細書中で用いられる用語「免疫チェックポイント（活性）モジュレータ」は、免疫チェックポイントインヒビタ、Ｔ細胞共刺激アゴニスト、および樹状細胞共刺激アゴニストを含むことが意図される（Ａｉ ａｎｄ Ｃｕｒｒａｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１５，Ｅｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
抗ＣＴＬＡ−４抗体Ｙｅｒｖｏｙ（商標）イピリムマブ（２０１２）の、そして２つの抗ＰＤ−１抗体Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）ペムブロリズマブ（２０１４）およびＯｐｄｉｖｏ（商標）ニボルマブ（２０１４）のＦＤＡ承認は、腫瘍特異的Ｔ細胞における「ブレーキの解除」が、免疫原性が高い癌タイプ、例えば黒色腫の処置に非常に有効であることを実証した。２０１５年３月に、ＦＤＡは、ニボルマブの使用を、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置について承認することによって、拡張した。チェックポイントインヒビタが現在、膀胱癌、腎癌、および頭頸部癌が挙げられるいくつかの癌タイプにおいて臨床試験中である（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。この成功にも拘らず、免疫原性が低い癌に対する免疫療法は、未だ課題である。したがって、耐性機構を阻害することによって免疫チェックポイント（活性）モジュレータの作用を増強し、または開始させるための、第２の薬物との共投与が、医薬業界にとって重要な目標である。
種々の併用療法が、癌の予防または処置を標的とすることが以前に示唆されたかもしれないが、与えられた組合せが実際に、有益な応答を誘発するかを確実に仮定することは可能でない。さらに、治療剤の特定の組合せから相乗作用が得られ得るか、または得られるかを予測することは、ほぼ不可能である。
したがって、第１の態様において、本発明は、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの併用が、Ａｘｌインヒビタを利用する現在の単剤療法または他の併用療法よりも、かなり良好な治療プロフィールを提供するという驚くべき観察に基づく。したがって、本発明によって包含されるのは、Ａｘｌインヒビタの、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータとの併用療法であり、これは、相乗的な効力および／または治療効果を有し、例えば、共投与される場合に、相乗効果が、Ａｘｌインヒビタと１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータとの間に存在する。好ましくは、そのような併用療法はまた、不所望の作用または不都合な作用を軽減または回避する。特定の実施形態において、既存の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの用量が、本発明の併用療法を用いる際に、引き下げられ得、またはより低頻度で投与され得、これによって患者の遵守を高め、療法を向上させ、かつ不所望の作用または不都合な作用を軽減することができる。
したがって、第１の態様において、本発明は、癌の予防、処置、または管理に用いるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータに関し、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、同時的に、別個に、または順番に投与される。
好ましい一実施形態において、Ａｘｌインヒビタは、抗Ａｘｌ抗体である。
代替の好ましい実施形態において、Ａｘｌインヒビタは、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2020105211
（式中：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、および−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；
またはＲ２は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
またはＲ３は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７は何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、または２つのＲ１２は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択される）、
その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはＮ−オキシドである。
また、第２の態様において、本発明は、患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法であって、これを必要とする患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を、同時的に、別個に、または順番に、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの治療的に、または予防的に有効な量と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本発明の第３の態様において、癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタが提供され、癌の予防、処置、または管理は、免疫チェックポイント（活性）モジュレータが投与された、または投与されることとなる患者におけるものである。
第４の態様において、本発明は、免疫チェックポイント（活性）モジュレータが投与された、または投与されることとなる患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法であって、これを必要とする患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の第５の態様において、Ａｘｌインヒビタ、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
これらの態様は、Ａｘｌインヒビタと１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータとの間に相乗的相互作用が存在し、これが、各剤が個別に用いられる場合よりもかなり良好な治療プロフィールを提供する、すなわち、相加効果に基づく予想を越える効果があるという驚くべき観察に基づくものである。
本発明の第６の態様において、癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスが提供され、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスは、同時的に、別個に、または順番に投与される。
この態様は、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスの組合せが、Ａｘｌインヒビタを利用する現在の単剤療法または他の併用療法よりも、かなり良好な治療プロフィールを提供するという驚くべき観察に基づく。したがって、本発明によって包含されるのは、Ａｘｌインヒビタの、１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスとの併用療法であり、これは、相乗的な効力および／または治療効果を有し、例えば、共投与される場合に、相乗効果が、Ａｘｌインヒビタと１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスとの間に存在する。好ましくは、そのような併用療法はまた、不所望の作用または不都合な作用を軽減または回避する。特定の実施形態において、既存の腫瘍溶解性ウィルスの用量が、本発明の併用療法を用いる際に、引き下げられ得、またはより低頻度で投与され得、これによって患者の遵守を高め、療法を向上させ、かつ不所望の作用または不都合な作用を軽減することができる。
特に、腫瘍溶解性ウィルスが、腫瘍において免疫応答を促進することによって、Ａｘｌインヒビタと組み合わされて、免疫応答を強化するように機能すると考えられている。ウィルスは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＲＬ）およびＩ型インターフェロン（ＩＦＮａ）活性化を介した先天性応答を駆動する長鎖ＲＮＡ分子を生じさせ、これが、Ａｘｌインヒビタの効果を強化するようである。というのも、Ａｘｌシグナル伝達が、ＴＲＬ／ＩＦＮａに抑制効果を及ぼすからである。先行技術（例えば、Ｌｉｃｈｔｙ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１４，１４，５５９−５６７；国際公開第２０１４／１５８８１１号パンフレット）が、腫瘍溶解性ウィルスおよび免疫チェックポイントインヒビタを含む併用療法を記載しているが、免疫チェックポイントインヒビタとは異なる生化学的標的にて作用する腫瘍溶解性ウィルスおよびＡｘｌインヒビタを含む併用療法が、観察される相乗効果を実現するであろう徴候はない。
当該効果は、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスが、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータとさらに組み合わされて用いられる場合に、より一層驚くべきであり、かつ顕著であり、そこでは、Ａｘｌインヒビタ、１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス、および１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは同時的に、別個に、または順番に投与される。特に、免疫原性が低く、かつ免疫チェックポイントインヒビタに対する応答が弱い「冷えた」腫瘍に関して、腫瘍溶解性ウィルス処置と組み合わされたＡｘｌ阻害は、驚くべきことに、免疫応答の強化を実現し、かつ免疫チェックポイント調節（とりわけチェックポイント阻害）の作用をかなり強化することが見出された。
腫瘍溶解性ウィルスの好ましい例として、レオウィルス、ニューカッスル病ウィルス、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えば単純ヘルペス１）、ポリオウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、インフルエンザウィルス、ワクシニアウィルス、ラブドウィルス、パーボウィルス、水疱性口内炎ウィルス、ならびにそれらの誘導体および変異体が挙げられる。
本発明の第７の態様において、患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法であって、これを必要とする患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を、同時的に、別個に、または順番に、１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスの治療的に、または予防的に有効な量と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本方法はさらに、これを必要とする患者に、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの治療的に、または予防的に有効な量を、同時的に、別個に、または連続して組み合わせて投与することを含んでよい。
本発明の第８の態様において、癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタが提供され、癌の予防、処置、または管理は、腫瘍溶解性ウィルスが投与された、または投与されることとなる患者におけるものである。
癌の予防、処置、または管理は、免疫チェックポイント（活性）モジュレータも投与された、または投与されることとなる患者におけるものである。
本発明の第９の態様において、腫瘍溶解性ウィルスが投与された、または投与されることとなる患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法であって、これを必要とする患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を投与することを含む方法が提供される。
患者において癌を予防し、処置し、または管理する当該方法において、免疫チェックポイント（活性）モジュレータも投与されていてよく、または投与されることとなる。
本発明の第１０の態様において、Ａｘｌインヒビタ、１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物はさらに、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータを含んでよい。
これらの態様は、Ａｘｌインヒビタと１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスとの間に（好ましくはさらに、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータと組み合わされる。なぜなら、当該組合せが、チェックポイント調節を予想外に強化するからである）相乗的相互作用が存在し、これが、各剤が個別に用いられる場合よりもかなり良好な治療プロフィールを提供する、すなわち、相加効果に基づく予想を越える効果があるという驚くべき観察に基づくものである。
当業者によって理解されるように、本発明の第１の態様の好ましい実施形態の何れもが、本発明の第２の態様から第１０の態様の何れにも等しく該当する。
図１は、乳腺腺癌４Ｔ１−Ｌｕｃ／Ｂａｌｂ／Ｃ同系マウスモデルにおける免疫応答後の腫瘍再発および転移を示す。上部の画像は、コントロールｓｈＲＮＡを示し、下部の画像は、ｓｈＡＸＬを示す。検出された画像について、隣接する表内に示されている。 図２は、（ａ）４６日、または（ｂ）１０４日にわたって示される、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＧＢ３２４ Ｂｉｄ、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１（それぞれ）の組合せで、または単独で処置された、担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける体重変化（ＢＷＣ）を示す。平均±ＳＥＭがプロットされ、ｎ＝４（ビヒクル）、５（ＢＧＢ３２４）、９（ＣＴＬＡ４／ＰＤ１＋／−ＢＧＢ３２４およびＣＴＬＡ４＋／−ＢＧＢ３２４）である。３８日目の群ＤにおけるＢＷＣの急落は、マウスの安楽死（ｅｕｔｈａｎｉｓａｔｉｏｎ）に起因する。 図３（ａ〜ｃ）は、（ａ）４６日、または（ｂおよびｃ）１０４日間で示される、ビヒクル、ＢＧＢ３２４、またはＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１の単独で、または組合せで処置された、担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスの形質転換生存曲線（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｃｕｒｖｅ）を示す。生存エンドポイントは、腫瘍が５００ｍｍ３に到達した日に設定された。マンテル−コックスによる有意性；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；ｎｓ：有意でない。 図４は、図３（ａ〜ｃ）で示される全腫瘍の処置開始後２８日目の腫瘍容積を示す。 図５は、ビヒクル、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１＋ＢＧＢ３２４で処置された、担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスの２つの別個のマウス実験について組み合わせた形質転換生存曲線を示す。生存曲線内の組み合わされた研究が、図２に示される（Ｒｅｐｏｒｔ １５３−ＳＲ−５０２ＰｌＭＳ６．２＿Ｖｅｒ２、およびＲｅｐｏｒｔ １０２−ＳＲ−３２４；データは本明細書で個々に示されない）。マンテル−コックスによる有意性。 図６は、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ１単独と比較した、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１＋ＢＧＢ３２４で処置された、担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける抗腫瘍形成性の細胞毒性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の腫瘍浸潤の増強を示す。腫瘍は、図１の説明に記載される処置開始後１１日目に分析された。 図７は、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１単独と比較した、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１＋ＢＧＢ３２４で処置された、担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓における抗腫瘍形成性のナチュラルキラー細胞、マクロファージ、および好中球の存在の増強を示す。腫瘍は、図１の説明に記載される処置開始後１１日目に分析された。一元配置ＡＮＯＶＡによる有意性。 図８は、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１単独と比較した、ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１＋ＢＧＢ３２４で処置された、担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓における腫瘍形成促進性の（ｐｒｏ−ｔｕｍｏｒｇｅｎｉｃ）Ｍｙｅｌｏ由来サプレッサ細胞（ｍＭＤＳＣ）の存在の引下げを示す。腫瘍は、図１の説明に記載される処置開始後１１日目に分析された。 図９は、２１日にわたって示される、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＧＢ３２４ Ｂｉｄ、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＧＢ３２４、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１（それぞれ）の単独で、または組合せで処置された、担皮下ルイス肺腫瘍（ＢＷＣ）Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの体重変化を示す。平均±ＳＥＭがプロットされ、全群ｎ＝１０である。 図１０は、示されるビヒクル、ＢＧＢ３２４ Ｂｉｄ、またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の単独で、または組合せで処置された、担皮下ルイス肺腫瘍Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの形質転換生存曲線を示す。生存エンドポイントは、腫瘍が５００ｍｍ３に到達した日に設定された。マンテル−コックス検定による有意性。 図１１は、示されるビヒクル、ＢＧＢ３２４、またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の単独で、または組合せで処置された、担皮下ルイス肺腫瘍Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの平均腫瘍容積を示す。平均±ＳＥＭがプロットされ、全群ｎ＝１０である。二元配置ＡＮＯＶＡによる有意性；ｐ＜０．０００１。 図１２は、図１１に示される全マウスについての、処置開始後２１日目の腫瘍容積を示す。マンホイットニー検定による有意性；＊＊ｐ＜０．０１。 図１３は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１単独と比較した、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１＋ＢＧＢ３２４で処置された、担皮下ルイス肺腫瘍Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける、抗腫瘍形成性の細胞毒性Ｔ細胞（ＣＴＬ）およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）の腫瘍浸潤の増強を示す。腫瘍は、図９の説明に記載される処置開始後２１日目に分析された。一元配置ＡＮＯＶＡによる有意性。＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．０１ 図１４は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１単独と比較した、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１＋ＢＧＢ３２４で処置された、担皮下ルイス肺腫瘍Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける腫瘍形成促進性のＭｙｅｌｏ由来サプレッサ細胞（ｍＭＤＳＣ）の存在の引下げを示す。腫瘍は、図９の説明に記載される処置開始後２１日目に分析された。 図１５は、腫瘍溶解性ウィルス、腫瘍溶解性ウィルス／免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、および腫瘍溶解性ウィルス／免疫チェックポイント（活性）モジュレータ／抗Ａｘｌで処置されたマウスについての典型的な生存曲線を示す。
明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、別段の定めをする場合を除き、以下に示す意味を有する：
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子を有し、かつ単結合を介して他の分子に付着する、直線状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本発明の目的上、用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルラジカルを指す。
「場合によっては置換されているアルキル」は、先で定義されたるアルキルラジカルであって、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成する、アルキルラジカルを指す。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有し、かつ単結合を介して他の分子に付着する、直線状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルである。
「場合によっては置換されているアルケニル」は、先で定義されるアルケニルラジカルであって、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成する、アルケニルラジカルを指す。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、場合によっては少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有し、かつ単結合を介して他の分子に付着する、直線状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルである。
「場合によっては置換されているアルキニル」は、先で定義されるアルキニルラジカルであって、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成する、アルキニルラジカルを指す。
「直線状または分枝状のアルキレン鎖」は、他の分子をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、かつ１から１２個の炭素原子を有する、直線状または分枝状の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ−ブチレンである。アルキレン鎖は、単結合を介して他の分子に、そして単結合を介してラジカル基に付着する。他の分子との、そしてラジカル基とのアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を介したものであってもよいし、鎖内の何れか２個の炭素を介したものであってもよい。
「場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖」は、先で定義されるアルキレン鎖であって、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成する、アルキレン鎖を指す。
「直線状または分枝状のアルケニレン鎖」は、他の分子をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ２から１２個の炭素原子を有する、直線状または分枝状の二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、およびｎ−ブテニレンである。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して他の分子に、そして二重結合または単結合を介してラジカル基に付着する。他の分子との、そしてラジカル基とのアルケニレン鎖の付着点は、鎖内の１個の炭素または何れか２個の炭素を介したものであってよい。
「場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖」は、先で定義されるアルケニレン鎖であって、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成する、アルケニレン鎖を指す。
「直線状または分枝状のアルキニレン鎖」は、他の分子をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、かつ２から１２個の炭素原子を有する、直線状または分枝状の二価炭化水素鎖を指し、例えば、プロピニレンおよびｎ−ブチニレンである。アルキニレン鎖は、単結合を介して他の分子に、そして二重結合または単結合を介してラジカル基に付着する。他の分子との、そしてラジカル基とのアルキニレン鎖の付着点は、鎖内の１個の炭素または何れか２個の炭素を介したものであってよい。
「場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖」は、先で定義されるアルキニレン鎖であって、場合によっては、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成する、アルキニレン鎖を指す。
「アリール」は、水素、６から１４個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的上、アリールラジカルは、単環式系であっても、二環式系であっても、三環式系であってもよく、スピロ環系を含んでもよい。アリールラジカルは、必ずしもではないが一般的に、アリールラジカルの芳香環を介して親分子に付着している。本発明の目的上、本明細書中で定義される「アリール」ラジカルは、７員を超える環を含有することができず、かつ、その２つの非隣接環原子が、一原子、または原子の一群を介して連結されている環（すなわち、架橋環系）を含有することができない。アリールラジカルとして、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、およびフェナントレンに由来するアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「場合によっては置換されているアリール」は、先で定義されるアリールラジカルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｏ−Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ２２は、直線状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である、アリールラジカルを指す。
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルであって、式中、Ｒｂは、先で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、先で定義される１つまたは複数のアリールラジカルである、ラジカルを指し、例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルである。
「場合によっては置換されているアラルキル」は、先で定義されるアラルキルラジカルであって、アラルキルラジカルのアルキレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキレン鎖であり、アラルキルラジカルの各アリールラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているアリールラジカルである、アラルキルラジカルを指す。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−Ｒｃのラジカルであって、式中、Ｒｄは、先で定義されるアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、先で定義される１つまたは複数のアリールラジカルである、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているアラルケニル」は、先で定義されるアラルケニルラジカルであって、アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルケニレン鎖であり、アラルケニルラジカルの各アリールラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているアリールラジカルである、アラルケニルラジカルを指す。
「アラルキニル」は、式−ＲｅＲｃのラジカルであって、式中、Ｒｅは、先で定義されるアルキニレン鎖であり、Ｒｃは、先で定義される１つまたは複数のアリールラジカルである、ラジカル指す。
「場合によっては置換されているアラルキニル」は、先で定義されるアラルキニルラジカルであって、アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキニレン鎖であり、アラルキニルラジカルの各アリールラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているアリールラジカルである、アラルキニルラジカルを指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、融合環系、スピロ環系、または架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子、より好ましくは５から７個の炭素を有し、飽和または不飽和であり、かつ単結合によって他の分子に付着する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。本発明の目的上、架橋環系は、その２つの非隣接環原子が、一原子、または原子の一群を介して連結されており、一原子、または原子の一群は、架橋要素である、系である。架橋シクロアルキル（一価）ラジカルの例として、ノルボルナニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルとも呼ばれる）がある。本発明の目的上、非架橋環系は、先に記載される架橋要素を含有しない系である。本発明の目的上、融合環系は、その２つの隣接環原子が、一原子、または原子の一群を介して連結されている系である。融合シクロアルキル（一価）ラジカルの例として、デカヒドロナフタレニル（デカリニルとも呼ばれる）がある。本発明の目的上、スピロ環系は、２つの環が、単一の炭素（四級）原子を介して結合する系である。スピロシクロアルキル（一価）ラジカルの例として、スピロ［５．５］ウンデカニルがある。単環式シクロアルキルラジカルは、スピロシクロアルキルラジカルも、融合シクロアルキルラジカルも、架橋シクロアルキルラジカルも含まず、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルとして、融合シクロアルキルラジカル、スピロシクロアルキルラジカル、または架橋シクロアルキルラジカルが挙げられ、例えば、Ｃ１０ラジカル、例えばアダマンタニル（架橋）およびデカリニル（融合）、Ｃ７ラジカル、例えばビシクロ［３．２．０］ヘプタニル（融合）、ノルボルナニル、およびノルボルネニル（架橋）、ならびに置換多環式ラジカル、例えば置換Ｃ７ラジカル、例えば７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（架橋）がある。
「場合によっては置換されているシクロアルキル」は、先で定義されるシクロアルキルラジカルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である、シクロアルキルラジカルを指す。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇのラジカルであって、式中、Ｒｂは、先で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｇは、先で定義されるシクロアルキルラジカルである、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル」は、先で定義されるシクロアルキルアルキルラジカルであって、シクロアルキルアルキルラジカルのアルキレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキレン鎖であり、シクロアルキルアルキルラジカルのシクロアルキルラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているシクロアルキルラジカルである、シクロアルキルアルキルラジカルを指す。
「シクロアルキルアルケニル」は、式−ＲｄＲｇのラジカルであって、式中、Ｒｄは、先で定義されるアルケニレン鎖であり、Ｒｇは、先で定義されるシクロアルキルラジカルである、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル」は、先で定義されるシクロアルキルアルケニルラジカルであって、シクロアルキルアルケニルラジカルのアルケニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルケニレン鎖であり、シクロアルキルアルケニルラジカルのシクロアルキルラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているシクロアルキルラジカルである、シクロアルキルアルケニルラジカルを指す。
「シクロアルキルアルキニル」は、式−ＲｅＲｇのラジカルであって、式中、Ｒｅは、先で定義されるアルキニレンラジカルであり、Ｒｇは、先で定義されるシクロアルキルラジカルである、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル」は、先で定義されるシクロアルキルアルキニルラジカルであって、シクロアルキルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキニレン鎖であり、シクロアルキルアルキニルラジカルのシクロアルキルラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているシクロアルキルラジカルである、シクロアルキルアルキニルラジカルを指す。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、先で定義されるアルキルラジカルであって、先で定義される１つまたは複数のハロラジカルによって置換されているアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１−ブロモメチル−２−ブロモエチルである。
「ハロアルケニル」は、先で定義されるアルケニルラジカルであって、先で定義される１つまたは複数のハロラジカルによって置換されているアルケニルラジカルを指す。
「ハロアルキニル」は、先で定義されるアルキニルラジカルであって、先で定義される１つまたは複数のハロラジカルによって置換されているアルキニルラジカルを指す。
「ヘテロシクリル」は、安定した３から１８員の非芳香環系のラジカルであって、１から１２個の炭素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子を含むラジカルを指す。本明細書中で他の意味で特に明記されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式の環系であっても、二環式の環系であっても、三環式の環系であっても、四環式の環系であってもよく、これらは、スピロ環系を含んでも、架橋環系を含んでもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、場合によっては酸化されていてよく；窒素原子は、場合によっては四級化されていてよく；ヘテロシクリルラジカルは、部分的に飽和されていてもよいし、完全に飽和されていてもよい。架橋ヘテロシクリルの例として、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、およびオキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。「架橋Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有し、場合によっては、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される最大４個の更なるヘテロ原子を含有する架橋ヘテロシクリルである。本発明の目的上、非架橋環系は、その２つの非隣接環原子が、一原子、または原子の一群を介して連結されていない系である。ヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソラニル、１，４−ジアゼパニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、デカヒドロプラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、アゼパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「場合によっては置換されているヘテロシクリル」は、先で定義されるヘテロシクリルラジカルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である、ヘテロシクリルラジカルを指す。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、先で定義されるヘテロシクリルラジカルであって、少なくとも１つの窒素を含有し、かつ、Ｎ−ヘテロシクリルラジカルの、他の分子との付着点が、Ｎ−ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介したものであってもよいし、Ｎ−ヘテロシクリルラジカル中の炭素を介したものであってもよい、ヘテロシクリルラジカルを指す。
「場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリル」は、先で定義されるＮ−ヘテロシクリルであって、場合によっては、場合によっては置換されているヘテロシクリルについて先で定義される１つまたは複数の置換基によって置換されているＮ−ヘテロシクリルを指す。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈのラジカルであって、式中、Ｒｂは、先で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｈは、先で定義されるヘテロシクリルラジカルであり、かつ、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキレン鎖に付着していてよい、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル」は、先で定義されるヘテロシクリルアルキルラジカルであって、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリルラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカルである、ヘテロシクリルアルキルラジカルを指す。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−ＲｄＲｈのラジカルであって、式中、Ｒｄは、先で定義されるアルケニレン鎖であり、Ｒｈは、先で定義されるヘテロシクリルラジカルであり、かつ、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルケニレン鎖と付着していてよい、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル」は、先で定義されるヘテロシクリルアルケニルラジカルであって、ヘテロシクリルアルケニルラジカルのアルケニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルケニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルケニルラジカルのヘテロシクリルラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカルである、ヘテロシクリルアルケニルラジカルを指す。
「ヘテロシクリルアルキニル」は、式−ＲｅＲｈのラジカルであって、式中、Ｒｅは、先で定義されるアルキニレン鎖であり、Ｒｈは、先で定義されるヘテロシクリルラジカルであり、かつ、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキニレン鎖に付着していてよい、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル」は、先で定義されるヘテロシクリルアルキニルラジカルであって、ヘテロシクリルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキニルラジカルのヘテロシクリルラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカルである、ヘテロシクリルアルキニルラジカルを指す。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１から１３個の炭素原子、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、５から１４員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、必ずしもではないが一般的に、ヘテロアリールラジカルの芳香環を介して親分子に付着している。本発明の目的上、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であってもよく、スピロ環系を含んでも、架橋環系を含んでもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、場合によっては酸化されていてよく、窒素原子は、場合によっては四級化されていてよい。本発明の目的上、ヘテロアリールラジカルの芳香環は、ヘテロアリールラジカルの１つの環がヘテロ原子を含有する限り、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ベンゾ融合ヘテロシクリル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルは、本発明の目的上、「ヘテロアリール」とみなされる。以下で定義される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールを除いて、本明細書中で定義される「ヘテロアリール」ラジカルは、７員を超える環を含有することができず、かつ、その２つの非隣接員子が、一原子、または原子の一群を介して連結されている環（すなわち、架橋環系）を含有することができない。ヘテロアリールラジカルの例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、例えば６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、５．６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，６’−キノリン］−３’−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリドチアジニル、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロピリミジニル、フロピリダジニル、フロピラジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル（イソキノリル）、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン］イル、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フェナントリジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル（ピリダジル）、ピロリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジノニル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジノニル、ピロロピリジニル、例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノピリミジニル（例えばチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル）、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノピリダジニル、チエノピラジニル、およびチオフェニル（チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「場合によっては置換されているヘテロアリール」は、先で定義されるヘテロアリールラジカルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０２、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である、ヘテロアリールラジカルを指す。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、先で定義されるヘテロアリールラジカルであって、少なくとも１つの窒素を含有し、かつ、Ｎ−ヘテロアリールラジカルの、他の分子との付着点が、Ｎ−ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介したものであってもよいし、Ｎ−ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介したものであってもよい、ヘテロアリールラジカルを指す。
「場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリール」は、先で定義されるＮ−ヘテロアリールであって、場合によっては、場合によっては置換されているヘテロアリールについて先で定義される１つまたは複数の置換基によって置換されている、Ｎ−ヘテロアリールを指す。
「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」は、水素原子、１から１４個の炭素原子、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１から８個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、１５から２０員の環系ラジカルを指す。「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルは、必ずしもではないが一般的に、「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの芳香環を介して親分子に付着している。本発明の目的上、「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルは、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、融合環系を含んでも、スピロ環系を含んでもよく；「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、場合によっては酸化されていてよく、窒素原子はまた、場合によっては四級化されていてもよい。本発明の目的上、「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの芳香環は、「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの１つの環がヘテロ原子を含有する限り、ヘテロ原子を含有する必要はない。「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの例として、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
「１４個を超える環原子を含有する、場合によっては置換されている多環式ヘテロアリール」は、先で定義される「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ２０は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成してよく、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である、「１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルを含むことが意図されている。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉのラジカルであって、式中、Ｒｂは、先で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｉは、先で定義されるヘテロアリールラジカルであり、かつ、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキレン鎖に付着されていてよい、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル」は、先で定義されるヘテロアリールアルキルラジカルであって、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキレン鎖であり、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリールラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルである、ヘテロアリールアルキルラジカルを指す。
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−ＲｄＲｉのラジカルであって、式中、Ｒｄは、先で定義されるアルケニレン鎖であり、Ｒｉは、先で定義されるヘテロアリールラジカルであり、かつ、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルケニレン鎖に付着されていてよい、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル」は、先で定義されるヘテロアリールアルケニルラジカルであって、ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルケニレン鎖であり、ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリールラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルである、ヘテロアリールアルケニルラジカルを指す。
「ヘテロアリールアルキニル」は、式−ＲｅＲｉのラジカルであって、式中、Ｒｅは、先で定義されるアルキニレン鎖であり、Ｒｉは、先で定義されるヘテロアリールラジカルであり、かつ、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキニレン鎖に付着されていてよい、ラジカルを指す。
「場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル」は、先で定義されるヘテロアリールアルキニルラジカルであって、ヘテロアリールアルキニルラジカルのアルキニレン鎖が、先で定義される、場合によっては置換されているアルキニレン鎖であり、ヘテロアリールアルキニルラジカルのヘテロアリールラジカルが、先で定義される、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルである、ヘテロアリールアルキニルラジカルを指す。
「ヒドロキシアルキル」は、先で定義されるアルキルラジカルであって、１つまたは複数のヒドロキシラジカル（−ＯＨ）によって置換されているアルキルラジカルを指す。
本明細書中で命名される特定の化学基では、示される化学基において見出されることになる炭素原子の総数を示す略式表記が先行してよい。例えば；Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下で定義される、合計７から１２個の炭素原子を有するアルキル基を説明し、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下で定義される、合計４から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を説明する。略式表記中の炭素の総数は、説明される基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物からの単離後も、有用な純度で、そして有効な治療剤への製剤化後も、効力を失わないほど十分にロバストである化合物を示すことが意図されている。
「患者」は、癌および／もしくは転移癌であると診断された、または癌であることに起因して、転移癌の素因がある、哺乳類を意味する。
「哺乳類」は、哺乳綱（Ｍａｍｍａｌｉａ）のあらゆる脊椎動物を意味する。ヒトおよび家畜、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等が、特に関心がある。好ましくは、本発明の目的上、哺乳類は、霊長目（例えばサル、ヒヒ、チンパンジー、およびヒト）であり、より好ましくは、哺乳類はヒトである。
「任意選択の」、または「場合によっては」は、その後に記載される事象または状況が、起こってもよいし、起こらなくてもよいことを、そして記載が、前記事象または前記状況が起こる例、および前記事象または前記状況が起こらない例を含むことを意味する。例えば、「場合によっては置換されているアリール」は、アリールラジカルが、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよいことを、そして当該記載は、置換されたアリールラジカル、および置換を有していないアリールラジカルの双方を含むことを意味する。しかしながら、第１の官能基が「場合によっては置換されている」と記載され、そして次に、第１の官能基上の置換基もまた「場合によっては置換されて」おり、そしてこれが続く場合、本発明の目的上、ラジカルが場合によっては置換されているそのような繰返しは、３回に限定される。ゆえに、第３の繰返し直後の置換基として記載される基は、それ自体が場合によっては置換されていることはない。例えば、本明細書中のＲ基が「場合によっては置換されているアリール」（第１の繰返し）であると定義され、「場合によっては置換されているアリール」の任意選択の置換基が、「場合によっては置換されているヘテロアリール」（第２の繰返し）を含み、そして「場合によっては置換されているヘテロアリール」の任意選択の置換基が、「場合によっては置換されているシクロアルキル」（第３の繰返し）を含むならば、シクロアルキル上の任意選択の置換基は、場合によっては置換されていることはあり得ない。
「医薬的に許容可能な賦形剤」として、限定されないあらゆるアジュバント、キャリア、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられ、これらは、規制機関（例えば米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））によって、ヒトまたは家畜での使用が許容可能であると承認されたものである。
「医薬的に許容可能な塩」として、酸付加塩および塩基付加塩の双方が挙げられる。
「医薬的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも、それ以外にも不所望でなく、かつ、無機酸、例えば、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば、以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸により形成される、塩を指す。
「医薬的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも、それ以外にも不所望でない塩を指す。当該塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への添加から調製される。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩として、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩がある。有機塩基に由来する塩として、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンが挙げられる）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミンの樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基として、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインがある。
「抗Ａｘｌ抗体」は、Ａｘｌ活性の阻害をもたらす抗体を指す。
好ましくは、抗Ａｘｌ抗体は、以下の参考文献の何れかに記載されている抗体である：英国特許出願公開第１４２２６０５．４号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３７００号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３７０４号明細書、欧州特許出願公開第２２６７４５４号明細書、国際公開第２００９／０６３９６５号パンフレット、国際公開第２０１１／１５９９８０号パンフレット、欧州特許出願公開第２２２８３９２号明細書、国際公開第２０１２／１７５６９１号パンフレット、国際公開第２０１２／１７５６９２号パンフレット、国際公開第２００９／０６２６９０号パンフレット、および国際公開第２０１０／１３０７５１号パンフレット（これらの出願のそれぞれの内容が、参照によって本明細書に組み込まれる）。
例えば、一実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、英国特許出願公開第１４２２６０５．４号明細書に記載される、特に第９３〜９６頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３７００号明細書に記載される、特に第８２〜８３頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３７０４号明細書に記載される、特に第７２〜７３頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、欧州特許出願公開第２２６７４５４号明細書に記載される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、欧州特許出願公開第２２２８３９２Ａ１号明細書に記載される、特に第３１〜３３頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、米国特許出願公開第２０１２／０１２１５８７Ａ１号明細書に記載される、特に第２６〜６１頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際公開第２０１１／１５９９８０号パンフレットに記載される、特に図２、図頁（２４の）６に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際公開第２０１２／１７５６９１号パンフレットに記載される、特に第５頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際公開第２０１２／１７５６９２号パンフレットに記載される、特に第４〜５頁に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際公開第２００９／０６２６９０号パンフレットに記載される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、抗Ａｘｌ抗体は、国際公開第２０１０／１３０７５１号パンフレットに記載される、特に図頁（７８の）１〜１７に示される抗体であり、この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
好ましくは、抗Ａｘｌ抗体は、英国特許出願公開第１４２２６０５．４号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３７００号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３７０４号明細書、または国際公開第２０１１／１５９９８０号パンフレットに記載される抗体である。
「腫瘍溶解性ウィルス」は、正常な細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞に選択的に感染して、これを溶解させるウィルスを指す。ウィルスの細胞毒性／腫瘍溶解性活性は、インビトロで、インビボで、またはこれらの双方で存在し得、観察され得、または実証され得る。好ましくは、ウィルスは、細胞毒性／腫瘍溶解性活性をインビボで示す。
腫瘍溶解性ウィルスとして、天然の腫瘍を選択するウィルス、例えば、レオウィルス、ニューカッスル病ウィルス（ＮＤＶ）、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えば単純ヘルペス１）、ポリオウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、インフルエンザウィルス、ワクシニアウィルス、ラブドウィルス、パーボウィルス、水疱性口内炎ウィルス、ならびにそれらの誘導体および変異体が挙げられ、これらは、正常な細胞と比較して、癌細胞または腫瘍細胞に選択的に感染して、これを溶解させる。好ましくは、ニューカッスル病ウィルス、レオウィルス、自律性パーボウィルス、水疱性口内炎ウィルス、単純ヘルペスウィルス１、ならびにそれらの誘導体および変異体である。特に、Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００５，１２，１４１−１６１に記載されるように、そして表Ａに示されるように、ニューカッスル病ウィルス、レオウィルス、自律性パーボウィルス、および水疱性口内炎ウィルス（好ましくはニューカッスル病ウィルス）である。
Figure 2020105211
また、腫瘍溶解性ウィルスとして、表Ｂに示されるように、腫瘍選択的複製を達成するように遺伝子が欠失したウィルスが、そして、表Ｃに示されるように、腫瘍選択的複製用の組織特異的プロモータおよび腫瘍特異的プロモータを用いて生産したウィルスが挙げられる（Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００５，１２，１４１−１６１に記載されている）。
Figure 2020105211
Figure 2020105211
ウィルスの「誘導体」または「変異体」は、（ｉ）異なる増殖条件下でウィルスを選択することによって得られたウィルス、（ｉｉ）広範な選択圧に曝されたウィルス、（ｉｉｉ）当該技術において知られている組換え技術を用いて遺伝的に修飾されたウィルス、またはこれらのあらゆる組合せを指す。
腫瘍溶解性ウィルスの固有の抗腫瘍力を向上させる、考えられる戦略が、Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００５，１２，１４１−１６１に記載されており、そして表Ｄに示されている。
Figure 2020105211
ＮＤＶ変異体の具体例が、国際公開第２０１４／１５８８１１号パンフレット、特に第３〜１０頁に記載されている。すなわち、免疫細胞の共刺激シグナルのアゴニストを発現するように操作されたニューカッスル病ウィルスである。さらに具体的な変異体として、腫瘍溶解性免疫療法薬ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｔ−ＶＥＣ）として知られている単純ヘルペス１変異体が挙げられ、これは、単純ヘルペスウィルス１の遺伝的改変により、サイトカインＧＭ−ＣＳＦを腫瘍内で分泌させて、細胞溶解を引き起こすように操作されている。
「医薬組成物」は、Ａｘｌインヒビタ（好ましくは式（Ｉ）の化合物）の製剤、および／または免疫チェックポイント（活性）モジュレータの製剤、ならびに、生物学的に活性な化合物の、哺乳類、例えばヒトへの送達用の、当該技術において一般に受け入れられている媒介物を指す。そのような媒介物として、当該製剤にとって医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤の全てが挙げられる。
「治療的に有効な量」は、癌組織を破壊し、修飾し、制御し、または取り除くのに十分な治療剤の量を指す。治療的に有効な量は、癌の蔓延を遅延させ、または最小にするのに十分な治療剤の量を指し得る。治療的に有効な量はまた、癌の処置または管理における治療的利益を提供する治療剤の量を指し得る。さらに、本発明の併用療法のＡｘｌインヒビタに関する治療的に有効な量は、癌と関連した症候の改善が挙げられる、癌の処置または管理における治療的利益を提供する、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータと組み合わせた、Ａｘｌインヒビタの量を意味する。Ａｘｌインヒビタの量に関連して用いられる当該用語は、療法全体を向上させ、不所望の作用を低減させ、もしくは回避し、または本発明の併用療法で利用される１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの治療的有効性を増強し、かつ当該モジュレータによる相乗効果を引き出す量を包含し得る。
「予防的に有効な量」は、癌を予防するのに十分な予防剤の量を指す。予防的に有効な量は、患者において癌を予防するのに十分な予防剤の量を指し得、当該患者として、癌の素因があり、または以前に発癌因子に曝された患者が挙げられるが、これに限定されない。予防的に有効な量はまた、癌の予防において予防的利益を提供する予防剤の量を指し得る。さらに、本発明の併用療法のＡｘｌインヒビタに関する予防的に有効な量は、癌の予防における予防的利益を提供する、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータと組み合わせた、Ａｘｌインヒビタの量を意味する。Ａｘｌインヒビタの量に関連して用いられる当該用語は、予防全体を向上させ、または１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの予防的有効性を増強し、かつ当該モジュレータによる相乗効果を引き出す量を包含し得る。
本明細書中で用いられる用語「管理する」、「管理すること」、および「管理」は、癌の治癒に結びつかない、患者が本発明の併用療法から受ける有益な効果を指す。特定の実施形態において、本発明の併用療法は、癌の進行または悪化を予防するように、転移癌を「管理する」。
本明細書中で用いられる用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、患者における癌の蔓延または発生の予防を指す。
本明細書中で用いられる用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、本発明の併用療法に由来する癌の根絶、除去、修飾、または制御を指す。特定の実施形態において、当該用語は、癌の蔓延の最小化または遅延を指す。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよいので、絶対立体化学に関して、アミノ酸について、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせてよい。本発明は、そのような考えられる異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態の全てを含むことが意図されている。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−の異性体が、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得、または従来の技術、例えばキラルカラムを用いたＨＰＬＣを用いて分離され得る。本明細書中に記載される化合物が、幾何学的非対称のオレフィン二重結合または他の中心を含有する場合、そして特に他の意味で明記されない限り、化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の双方を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性型もまた含まれることが意図される。
立体異性体は、同じ原子で構成される化合物であって、同じ結合によって結合するが、互換可能でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を考慮しており、これらとして「エナンチオマー」が挙げられる。これは、分子同士が重なり合うことのできない鏡像体である２つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の一原子から、同分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、前記化合物の何れの互変異性体をも含む。
「アトロプ異性体」は、単結合周りの回転の妨害に由来する立体異性体であり、回転障壁は、配座異性体の単離を可能にするほど十分に高い（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ １４）。アトロプ異性は重要である。なぜなら、立体形成原子の不在下で、キラリティの要素を導入するからである。本発明は、アトロプ異性体を包含することが意図されており、例えば、コアトリアゾール構造から生ずる単結合周りの回転が制限されている場合、アトロプ異性体も考えられて、本発明の化合物に具体的に含まれる。
本明細書中で用いられる化学物質命名プロトコルおよび構造図は、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修飾型であり、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で、主要なコア構造、すなわちトリアゾール構造の誘導体として命名される。本明細書中で用いられる複雑な化学物質名について、置換基が、それが付着する基の前に指定される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチルバックボーンを含む。化学構造図において、全ての結合が、一部の炭素原子を除いて特定され、これらは、原子価を完全なものにするのに十分な水素原子に結合すると仮定される。
本発明の目的上、以下に示される式（Ｉ）における、Ｒ３置換基を、親トリアゾール部分に付着させる結合の記述：
Figure 2020105211
は、以下に示される２つの位置異性体のみ、すなわち、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を含むことが意図される：
Figure 2020105211
式（Ｉａ）の化合物における環原子のナンバリング系が、以下に示される：
Figure 2020105211
例えば、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ２は４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルであり、Ｒ３は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イルである）；すなわち、以下の式の化合物：
Figure 2020105211
は、本明細書中で、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンと命名される。
式（Ｉｂ）の化合物における環原子のナンバリング系が、以下に示される：
Figure 2020105211
式（Ｉｂ）の化合物が、本明細書中で同様に命名される。
本明細書中で示される本発明の種々の態様のうち、特定の実施形態が好ましい。
本発明の使用の好ましい一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2020105211
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について先に記載されるものである）、その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはＮ−オキシドである。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、およびＲ１２が、式（Ｉａ）の化合物について先に記載される通りである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１１が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、方法である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物が、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（５’，５’−ジメチル−６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２が、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物について先に記載される通りである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、水素であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１１が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択され、
各Ｒ１２が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ１２が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、水素であり；
Ｒ２が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１２が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ１２が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ピリジニル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］アゼピン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択されるヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ３−（５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３．５−ジアミン；
１−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（２−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（５’，５’−ジメチル−６，８，９，１０−９テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンからなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；Ｒ３が、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉ）の化合物について先に記載される通りである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１１が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択され、
各Ｒ１２が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、または２つのＲ１２が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、アリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択されるアリールであり、
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、方法である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および場合によっては置換されているヘテロシクリルであって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルからなる群（それぞれが、独立して、場合によっては、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
Ｎ３−（４−（４−シクロヘキサニルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−（４−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（インドリン−２−オン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−シクロペンチル−２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−９−メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペルジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペルジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−９−メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−トリフルオロメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−９，１０−ジメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−９，１０，１１−トリメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イル−アゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジニル）ピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（５−プロピルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（５−シクロペンチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−アゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（Ｎ−メチルシクロペンチルアミノ）ピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ジプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（１−プロピルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（５−シクロヘキシルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−シクロペンチルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−メチル−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（（４ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−（４−（３−ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−９−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−９−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（３−（３Ｒ）−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ３−（３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−ピペリジン−４−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−ピペリジン−４−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、および−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノカルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（２−（メトキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−９−メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（２−（Ｎ−メチルシクロペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−アセトアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（ピペリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（ピロリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（３−ジエチルアミノピロリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（モルホリン−４−イルプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（１−メチルピペリジン−３−イル−オキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および場合によっては置換されているヘテロシクリルであって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルからなる群（それぞれが、独立して、場合によっては、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（４−（４−（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−ピペラジニルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、および−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、方法である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および場合によっては置換されているヘテロシクリルであって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される、場合によっては置換されているヘテロシクリルからなる群（それぞれが、独立して、場合によっては、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）−Ｎ３−（４−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ジエチルアミノピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（（４ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、および−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）−Ｎ３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択され；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１２が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、方法である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（５−フルオロインドリン−２−オン−３−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（４−シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（（４−イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ２が、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物について先に記載される通りである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−アゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロペンチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（２−（Ｓ）−メチルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（２−（Ｓ）−カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（８−ジエチルアミノエチル−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（２−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（２−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロヘキシルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロプロピルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（シクロプロピルメチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）メチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（カルボキシメチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（アセトアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−メチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（１−シクロペンチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３，３−ジメチルブタ−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−カルボキシフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３−ブロモフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−ペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−メチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−エチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブタ−２−エニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブチル（ブタ−２−エニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ２が、ヘテロアリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３が、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物について先に記載される通りであり；
各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物について先に記載される通りである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］アゼピン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−シクロペンチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−メチルスルホンアミジルフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（２−ジエチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−（Ｅ）−プロペニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−（Ｅ）−プロペニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−ピペリジン−１−イル）−プロパニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−（Ｅ）−プロペニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（３−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−（Ｅ）−プロペニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（（４−ピペリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（３−（Ｓ）−メチル−４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ２が、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］アゼピン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択され；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン−８−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３１、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル））−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル））−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）オキソメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３（２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（Ｓ）−７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｉａ１）の化合物：
Figure 2020105211
（式中：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
各Ｒ２ａは、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ａ）２および−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択され、
または、Ｒ２ａは、場合によっては、ハロおよび−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、独立して、直接結合、または場合によっては置換されている直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択される）
である、単離された立体異性体もしくはその混合物、またはその医薬的に許容可能な塩としての使用である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2020105211
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について先に記載されるものである）、その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはＮ−オキシドであるものである。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、およびＲ１２が、式（Ｉ）に関して先に記載される通りである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ水素であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１１が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物が、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’［１，３］ジオキソラン］−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；
Ｒ３が、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７が何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖であり；
各Ｒ１１が、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択され、
各Ｒ１２が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、または２つのＲ１２が、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３が、独立して、直接結合、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４が、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖である、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、アリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているアリールであり；
Ｒ３が、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において；
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ２が、フェニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択されるアリールであり、
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、フェニルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（４−（インドリン−２−オン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（（５−フルオロインドリン−２−オン−３−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（（４−シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（（４−イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（４−Ｎ−メチルピペリド−４−イルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−メチル−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−（４−（３−ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（３−フルオロ−４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ２が、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルであり；
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ２が、ヘテロアリールであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３が、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］アゼピン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ３が、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、（Ｚ）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、スピロ［クロメノ［４，３−ｃ］ピリダジン−５，１’−シクロペンタン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル、６，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン−７，２’−［１，３］ジオキサン］−３−イル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群（それぞれが、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されている）から選択される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールである、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物が：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、使用である。
別の実施形態は、上記の式（Ｉｂ）の化合物が、式（Ｉｂ１）の化合物：
Figure 2020105211
（式中：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
各Ｒ２ａは、独立して、−Ｎ（Ｒ１２ａ）２および−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択され、
または、Ｒ２ａは、Ｎ−ヘテロシクリルであって、場合によっては、ハロおよび−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、独立して、直接結合、または場合によっては置換されている直線状もしくは分枝状のアルキレン鎖からなる群から選択される）
である、単離された立体異性体もしくはその混合物、またはその医薬的に許容可能な塩としての使用である。
好ましくは、Ａｘｌインヒビタは、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである。
患者において癌を予防し、処置し、または管理する際の使用の一実施形態において、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗−ＰＤ−Ｌ１抗体、抗−４−ｌＢＢ抗体、抗ＯＸ−４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、および抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される。
好ましくは、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗４−ｌＢＢ抗体、抗ＯＸ−４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、および抗ＬＡＧ３抗体からなる群から選択される。
例えば、具体的な免疫チェックポイント（活性）モジュレータとして、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、およびウレルマブ、ならびに薬物候補識別名ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏ１−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＦ−０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＯＸＲ０９１６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＴＲＸ５１８（Ｔｏｌｅｒｘ）、ＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ）、ＣＰ−８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、およびＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）によって同定され得るもの（好ましくはイピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、およびニボルマブ）が挙げられる。
好ましい実施形態において、免疫チェックポイント（活性）モジュレータの１つまたは複数が、免疫チェックポイントインヒビタ、すなわちＴ細胞共阻害受容体にて作用する剤、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、およびＴＩＧＩＴである。
代替の好ましい実施形態において、免疫チェックポイント（活性）モジュレータの１つまたは複数が、Ｔ細胞共刺激受容体にて作用する剤、例えばＣＤ２８、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＴＷＥＡＫＲ、ＨＶＥＭ、およびＴＩＭ−１である。
別の代替の好ましい実施形態において、免疫チェックポイント（活性）モジュレータの１つまたは複数が、樹状細胞共刺激受容体、例えばＣＤ４０および４−ＩＢＢにて作用する剤である。
本発明の特に好ましい実施形態において、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、Ａｘｌインヒビタと共に使用される。結果は、少なくとも２つの異なる免疫チェックポイント（活性）モジュレータが使用される場合、とりわけそのような免疫チェックポイント（活性）モジュレータが異なる細胞受容体サブタイプにて作用する場合、相乗効果の向上が達成され得ることを示した。例えば、少なくとも１つの免疫チェックポイントインヒビタ、および少なくとも１つのＴ細胞共刺激受容体アゴニスト、または樹状細胞共刺激受容体アゴニストの組合せである。
好ましくは、２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータの少なくとも１つが、抗ＣＴＬＡ−４抗体または抗ＰＤ−１抗体である。特に、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体の組合せは、特に有効であると判明した。
投与に関して、Ａｘｌインヒビタは、患者、好ましくはヒトに、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの量で１日２回、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの量で１日２回、さらにより好ましくは約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの量で１日２回投与されてよく、そして化学療法剤は、哺乳類に、約１．０ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍｇ／ｋｇの量で週１回、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回、さらにより好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇから約２．０ｍｇ／ｋｇの量で週１回投与される。
本発明の併用療法において、Ａｘｌインヒビタは、活性成分として、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータと組み合わされて、１つまたは複数の癌の予防、処置、または管理に用いられる。用語「併用療法」は、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの同時の、または連続した、あらゆる順序での投与、例えば、Ａｘｌインヒビタを、１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの投与と同時に、１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの投与前に、または１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの投与後に投与することを含む（好ましくは、Ａｘｌインヒビタは、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの前に投与される）。文脈上他の意味で明記されない限り、「併用療法」は、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの剤型と組み合わされたＡｘｌインヒビタの剤型の投与を含んでよい。文脈上他の意味で明記されない限り、「併用療法」は、Ａｘｌインヒビタ用の、そして１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ用の異なる投与経路を含んでよい。剤型、投与経路、および医薬組成物として、本明細書中に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ａｘｌインヒビタ（特に、定義される式（Ｉ）の化合物）は、Ａｘｌ触媒活性の小分子インヒビタであるので、癌および転移癌が挙げられる、Ａｘｌ触媒活性と関連する疾患および症状を処置するのに有用である。特に、Ａｘｌ活性の調節によって緩和される疾患および症状として、以下に限定されないが、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃癌、およびブドウ膜黒色腫が挙げられるがこれらに限定されない固形癌腫瘍、ならびに白血病（特に骨髄性白血病）およびリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない液性腫瘍が挙げられる。
前述のものに加えて、Ａｘｌインヒビタは、以下の生物学的プロセスによって影響される疾患および症状を処置するのに有用である：浸潤、移動、転移、または癌で現れる薬物耐性、および癌で現れる幹細胞生物学。
同様に、免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、同じ症状での使用に関与してきた。
癌は、その元々の部位（原発腫瘍）から体の別の領域に広がる（転移する）場合、「転移癌」と呼ばれる。実質的に全ての癌が、こうして広がる潜在性を有する。
転移癌の処置は、原発腫瘍が位置する場所によって決まる。乳癌は、例えば肺まで広がった場合、乳癌として残り、処置は、現在肺にあるという事実によってではなく、***内の転移癌起源によって決定される。約５パーセントの割合で、転移癌が発見されるが、原発腫瘍は同定され得ない。転移癌の処置は、その起源よりもむしろその位置によって決定される。転移癌は、（知られているならば）元々の腫瘍の組織によって命名される。例えば、肺まで広がった乳癌は、肺への転移乳癌と呼ばれる。
転移は、３つの広がり方で広がる：腫瘍から周囲組織への局所進展による広がり、血流を介しての離れた部位への広がり、またはリンパ系を介しての隣接するリンパ節もしくは遠くのリンパ節への広がりによる。各種類の癌が、典型的な拡散経路を有し得る。
転移癌に特に感受性である組織として、脳、肝臓、骨、および肺があるが、体の全組織が冒される可能性がある。あらゆる癌が、脳に広がり得るが、そうなる最も一般的な癌は、肺癌および乳癌である。肝臓に転移する最も一般的な癌は、結腸癌または他の消化管癌である。骨に広がる最も一般的な癌は、前立腺癌、肺癌、および乳癌である。肺への転移は、多くのタイプの癌に一般的である。
本発明の併用療法はまた、特定の細胞増殖性疾患を処置するのに有用である。そのような疾患として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ａ）***の増殖性疾患（侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌、腺管癌、上皮内小葉癌、および転移性乳癌が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｂ）皮膚の増殖性疾患（基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、およびカポジ肉腫が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｃ）呼吸器管の増殖性疾患（小細胞肺癌および非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、ならびに悪性中皮腫が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｄ）脳の増殖性疾患（脳幹神経膠腫および視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、ならびに神経外胚葉腫瘍および松果体腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｅ）雄の生殖器の増殖性疾患（前立腺癌、精巣癌、および陰茎癌が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｆ）雌の生殖器の増殖性疾患（子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、外陰癌、子宮肉腫、および卵巣胚細胞腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｇ）消化管の増殖性疾患（肛門癌、結腸癌、結直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵癌、膵島細胞腫瘍、直腸瘍、小腸癌、および唾液腺癌）が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｈ）肝臓の増殖性疾患（肝細胞癌、胆管癌、肝細胞胆管細胞混合癌、原発性肝癌、および転移性肝癌が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｉ）眼の増殖性疾患（眼内黒色腫、網膜芽腫、および横紋筋肉腫が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｊ）頭頸部の増殖性疾患（喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、***癌および口腔癌、扁平上皮頸部癌、ならびに転移性副鼻腔癌；が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｋ）リンパ球細胞の増殖性疾患（種々のＴ細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｌ）白血病（急性脊髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｍ）甲状腺の増殖性疾患（甲状腺癌、胸腺腫、悪性胸腺腫、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型（ＭＥＮ２Ａ）、クロム親和性細胞腫、副甲状腺腺腫、多発性内分泌腫瘍２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、および類癌腫が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｎ）尿路の増殖性疾患（膀胱癌が挙げられるがこれに限定されない）；
ｏ）肉腫（軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｐ）腎臓の増殖性疾患（腎細胞癌、腎臓の明細胞癌、および腎細胞腺癌が挙げられるがこれらに限定されない）；
ｑ）前駆体Ｂ−リンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆体Ｂ細胞急性リンパ性白血病）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性流出リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病
（ｒ）前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆体Ｔ細胞急性リンパ性白血病）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞粒状リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、原発性皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、他に特徴付けのない限り、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、および原発性全身性型；
（ｓ）結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、結節性硬化症ホジキンリンパ腫（悪性度１および悪性度２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞性ホジキンリンパ腫、およびリンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫；
（ｔ）骨髄性白血病（例えばフィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、多発性骨髄腫、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／過好酸球性症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列細胞異形成を伴う不応性血球減少（骨髄異形成症候群）、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、およびｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）である骨髄異形成症候群；
（ｕ）ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）であるＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）であるＡＭＬ、および変異体、ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファ）、骨髄好酸球が異常なＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常であるＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、ならびに骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症。
好ましい実施形態において、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、乳癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫、および／またはリンパ腫、ならびに転移癌（好ましくは乳癌、および肺への転移乳癌）を予防し、処置し、かつ／または管理するのに有用である。
本発明の併用療法の抗増殖効果は、併用療法の活性成分を、培養された腫瘍細胞株に投与することによって、評価され得る。インビトロアッセイの文脈では、活性成分の投与は単純に、培養細胞を活性成分と、細胞増殖を阻害するのに有効な量で接触させることによって、達成され得る。これ以外にも、本発明の併用療法の抗増殖効果は、細胞増殖について承認されたインビボモデルにおいて、併用療法の活性成分を動物に投与することによって評価され得る。
ヒト腫瘍に由来し、かつインビボ研究での使用に利用可能な腫瘍細胞株の例として、白血病細胞株（例えば、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭ１−８２２６、ＳＲ、Ｐ３８８、およびＰ３８８／ＡＤＲ）；非小細胞肺癌細胞株（例えば、Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、およびＬＸＦＬ ５２９）；小細胞肺癌細胞株（例えば、ＤＭＳ １１４およびＳＨＰ−７７）；結腸癌細胞系（例えば、ＣＯＬＯ ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０、ＤＬＤ−１、およびＫＭ２０Ｌ２）；中枢神経系（ＣＮＳ）癌細胞系（例えば、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１、ＳＮＢ−７８、およびＸＦ ４９８）；黒色腫細胞株（例えば、ＬＯＸ Ｉ ＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２、ＲＰＭＩ−７９５１、およびＭ１９−ＭＥＬ）；卵巣癌細胞株（例えば、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、およびＳＫ−ＯＶ−３）；腎癌細胞株（例えば、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＲＸＦ−６３１、およびＳＮ１２Ｋ１）；前立腺癌細胞株（例えば、ＰＣ−３およびＤＵ−１４５）；乳癌細胞株（例えば、ＭＣＦ７、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄ、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）；および甲状腺癌細胞株（例えばＳＫ−Ｎ−ＳＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の併用療法は、ＨｅＬａ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＯＶ−３、ＯＶＣＡＲ−８、ＤＵ１４５、Ｈ１２９９、ＡＣＨＮ、Ａ４９８、およびＣａｋｉ−１が挙げられるが、これらに限定されないヒトＡｘｌ発現癌細胞株を用いた、ＳＣＩＤマウスモデル中の異種移植片において併用療法を試験することによって、白血病およびリンパ腫の処置について試験され得る。また、併用療法は、ヒトＡｘｌ発現ＡＭＬおよびＣＭＬ白血病細胞系を用いた、ＳＣＩＤマウスモデルまたはｎｕ／ｎｕマウスモデル中の異種移植片において白血病を処置する際の使用について試験され得る。
本発明の併用療法は、転移癌の知られている動物モデル、例えばＭｏｕｓｅ ４Ｔ１ Ｂｒｅａｓｔ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌ（Ｐｕｌａｓｋｉ，Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０００），２０．２．１−２０．２．１６参照）またはそのバリエーションにおいて転移癌を予防し、処置し、または管理する際の有効性について試験され得る。
Ａｘｌインヒビタおよび他の剤の医薬組成物が知られており、または当業者に知られている方法に従って調製され得る。例えば、先で定義される式（Ｉ）のＡｘｌインヒビタの医薬組成物を調製し、かつ製剤化する方法、および投与の方法が、ＰＣＴ国際公開第２００８／０８３３６７号パンフレットに開示されている。
一般に、本発明の併用療法において、癌の処置、予防、または管理に有効であろうＡｘｌインヒビタの量または１つもしくは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの量は、標準的な研究技術によって判定され得る。例えば、癌の処置、予防、または管理に有効であろう、本発明の併用療法における各活性成分の投薬量は、併用療法を、動物モデル、例えば本明細書中に記載される、または当業者に知られている動物モデルに施すことによって、決定され得る。また、場合によっては、本発明の併用療法における各活性成分の最適投薬量範囲を同定する一助とするために、インビボアッセイが使用され得る。
本発明の併用療法に用いられる活性成分の好ましい、予防的に、または治療的に有効な用量の選択は、以下が挙げられるいくつかの因子の考慮に基づいて、当業者によって（例えば臨床試験によって）決定され得る：使用される特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与の方法および時間；***の割合；薬物の組合せ；ならびに転移癌の重篤度。
本発明の併用療法に用いられるＡｘｌインヒビタまたは免疫チェックポイント（活性）モジュレータの正確な用量はまた、投与経路および癌の重篤性によって決まることとなり、医師の判断および患者の各状況に従って決定されるべきである。有効な用量は、インビトロ試験系または動物モデル試験系に由来する用量−反応曲線から推測され得る。
例えば、Ａｘｌインヒビタ、すなわち、先で定義される式（Ｉ）の化合物について治療的に有効な１日用量が、（７０ｋｇの哺乳類について）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち７．０ｇｍ）；好ましくは、治療的に有効な用量が、（７０ｋｇの哺乳類について）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち３．５ｇｍ）；より好ましくは、治療的に有効な用量が、（７０ｋｇの哺乳類について）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１．７５ｇｍ）である。
本発明の併用療法に用いられる免疫チェックポイント（活性）モジュレータの投薬量、投与経路、および推奨される使用が、当該技術において知られており、そして多くの場合、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（現行版）等の文献に記載されている。また、免疫チェックポイント（活性）モジュレータの典型的な用量が、先に記載されるＡｘｌインヒビタと同じであってもよい。
本発明の併用療法において、Ａｘｌインヒビタは、本明細書中に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの投与と同時に、その前に、またはその後に、同じ投与経路によって、または異なる経路によって投与される。そのような併用療法は、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の更なる免疫チェックポイント（活性）モジュレータを含有する単一の医薬投与製剤の投与、ならびに、Ａｘｌインヒビタおよび各免疫チェックポイントインヒビタの、それ自体別個の医薬投与製剤での投与を含む。例えば、Ａｘｌインヒビタおよび他の１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、単一の経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル中で一緒にして患者に投与されてもよいし、各剤が、別個の経口投与製剤で投与されてもよい。別個の投与製剤が用いられる場合、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、本質的に同時に、すなわち同時的に、または別個に少しずつずらした時間に、すなわち順番に、患者に投与されてよい。投与のそのような全組合せが、本発明の併用療法によって包含される。
本発明の併用療法の特定の実施形態において、Ａｘｌインヒビタは、患者、好ましくはヒトに、癌の処置に有用な１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータと同時的に投与される。用語「同時的に」は、正確に同じ時間での活性成分（すなわち、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ）の投与に限定されず、むしろ、別の方法で投与される場合よりも利益の増大を実現するように、Ａｘｌインヒビタが免疫チェックポイント（活性）モジュレータと一緒に作用し得るような順番に、かつ時間間隔内で、Ａｘｌインヒビタおよび免疫チェックポイント（活性）モジュレータが患者に投与されることが意味される。例えば、本発明の併用療法の各活性成分が、同時に投与されてもよいし、あらゆる順序で異なる時点にて順番に投与されてもよい；しかしながら、同時に投与されないならば、所望の治療効果または予防効果を提供するほど十分に近い時間で投与されるべきである。各活性成分は、別個に、適切なあらゆる形態で、そして適切なあらゆる経路によって、投与されてよい。種々の実施形態において、活性成分は、１時間未満の間隔で、約１時間間隔で、約１時間から約２時間間隔で、約２時間から約３時間間隔で、約３時間から約４時間間隔で、約４時間から約５時間間隔で、約５時間から約６時間間隔で、約６時間から約７時間間隔で、約７時間から約８時間間隔で、約８時間から約９時間間隔で、約９時間から約１０時間間隔で、約１０時間から約１１時間間隔で、約１１時間から約１２時間間隔で、２４時間以下の間隔で、または４８時間以下の間隔で投与される。好ましい実施形態において、２つ以上の活性成分が、患者の同じ来院中に投与される。
他の実施形態において、活性成分は、約２から４日間隔で、約４から６日間隔で、約１週間隔で、約１から２週間隔で、または２週を超える間隔で投与される。好ましい実施形態において、活性成分は、双方の活性成分が依然として予防的に、かつ治療的に活性がある時間枠内で、投与される。当業者であれば、投与される活性成分の半減期を判定することによって、そのような時間枠を決定することができよう。
特定の実施形態において、本発明の活性成分は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、第１の活性成分、例えばＡｘｌインヒビタの一時期の投与に続く、第２の活性成分および／または第３の活性成分の一時期の投与、ならびにこの連続した投与の繰返しを包含する。サイクリング療法は、療法の１つまたは複数に対する耐性の発達を軽減し得、療法の１つの副作用を回避もしくは軽減し得、かつ／または処置の有効性を向上させ得る。
特定の実施形態において、活性成分は、約３週未満のサイクルで、２週毎に約１回、１０日毎に約１回、または毎週約１回投与される。一サイクルは、サイクル毎に約９０分、サイクル毎に約１時間、サイクル毎に約４５分にわたる注入による、活性成分の投与を含んでよい。各サイクルは、少なくとも１週の休止、少なくとも２週の休止、少なくとも３週の休止を含んでよい。投与サイクル数は、約１から約１２サイクル、より典型的には約２から約１０サイクル、より典型的には約２から約８サイクルである。
さらに他の実施形態において、本発明の併用療法の活性成分は、メトロノーム投薬レジメンで、連続注入または高頻度投与によって、休止期間の延長なく投与される。そのようなメトロノーム投与は、一定の間隔での、休止期間のない投薬を包含してよい。
他の実施形態において、活性成分は患者に、Ａｘｌインヒビタが免疫チェックポイント（活性）モジュレータと一緒に効き得るような時間間隔内であるが、免疫チェックポイント（活性）モジュレータの用量が別個に投与されるように同時的に投与される。例えば、免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、１週につき１回投与されてよく、かつＡｘｌインヒビタは、毎日投与されてよい。言い換えると、活性成分についての投薬レジメンは、たとえ活性成分が同時に投与されない、または患者の同じ来院中に投与されない場合でも、同時的に実行される。
本発明の併用療法に利用する式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている有機合成技術を用いて、そして国際公開第２００８／０８３３６７号パンフレットに記載される方法によって、製造することができる。式（Ｉ）の化合物の具体例を、本公報において見出すことができる。
これ以外にも、先で定義した式（Ｉ）の特定の化合物は、国際公開第２０１０／０８３４６５号パンフレットに開示される方法によって、製造することができる。
生物学的実施例
以下の生物学的実施例を、実例として提供するが、限定ではない。以下の生物学的実施例において、先で定義した式（Ｉ）の化合物であり、以下の実施例および図において「ＢＧＢ３２４」、「化合物Ａ」、「Ｃｐｄ Ａ」、または「Ｃｍｐｄ Ａ」と呼ぶ１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを、免疫チェックポイント（活性）モジュレータと組み合わせて、癌を予防し、処置し、または管理する能力についてアッセイした。
略語
ＴＫＩ チロシンキナーゼインヒビタ
ＣＴＬＡ−４ 細胞毒性Ｔリンパ球抗原４
ＰＤ−１ プログラム死受容体−１
Ｑｄ １日１回
ＰＯ 経口的に処方
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＳＯＰ 標準処置手順
ＳＣ 皮下
実験手順
材料
同系の４Ｔ１モデルおよび４Ｔ１−ｌｕｃモデル用の実験動物：
・種／系統：Ｂａｌｂ／ｃ ＡＢｏｍＴａｃ
・源：Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ
・性別：雌
・体重：移植日で２０〜３０グラム
・齢：無作為化日で少なくとも６週齢
・動物の同定：ケージ番号および耳切り
同系のルイス肺モデル用の実験動物：
・種／系統：Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄ
・源：Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
・性別：雌
・体重：移植日で２０〜３０グラム
・齢：無作為化日で少なくとも６週齢
・動物の同定：ケージ番号および耳切り
細胞および材料：
・１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、ストレプトマイシン（５μｇ／ｍｌ）、およびペニシリン（５Ｕ／ｍｌ）を補ったＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ｒ８７５８）
・ＢＤマトリゲル（商標）Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｄｕｃｅｄ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．＃３５４２３０、Ｌｏｔ ＃２２２９９７５。
・０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃ＳＬＢＤ８０４９。
薬物
ビヒクル：ＢＧＢ３２４について、０．５％ ＨＰＭＣ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０ビヒクル。免疫チェックポイントインヒビタについて、滅菌ＰＢＳ。
ＩｇＧ：ＩＰ注射用の、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｒｍｅｎｉａｎ Ｈａｍｓｔｅｒ ＩｇＧ、ＢＥ００９１、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｉｓｏｔｙｐｅコントロール。
ＢＧＢ３２４：メーカー：Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ、Ｎ Ｉｒｅｌａｎｄ、バッチＱ１０８０。ＢＧＢ３２４粉末を、室温にて保存した。与えるＢＧＢ３２４投薬量は、マウス（０２３−ＴＲ−３２４）におけるＭＴＤを十分に下回った。投与するＢＧＢ３２４投薬量（５０ｍｇ／ｋｇ Ｂｉｄ）は、マウスにおいて、ＢＧＢ３２４（マイクロモル範囲）の投与後のヒトにおいて達成される血漿濃度に匹敵する血漿濃度（マイクロモル範囲）をもたらすと予想される。ＢＧＢ３２４を、ビヒクル中で５ｍｇ／ｍｌの投薬溶液に希釈して、直ちにマウスに投与した。ＢＧＢ３２４溶液を、毎日、フレッシュに調製した。
抗ｍＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）モノクローナル抗体（ＣＴＡＡ−４）：Ｓｙｒｉａｎ Ｈａｍｓｔｅｒ ＩｇＧ、クローン９Ｈ１０（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｃａｔ．＃ＢＥ０１３１）。
抗ｍＰＤ−１モノクローナル抗体（ＰＤ−１）：ラットＩｇＧ２ａ、クローンＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｃａｔ．＃ＢＥ０１４６）。
抗−ｍＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（ＰＤ−Ｌ１）：ラットＩｇＧ２ｂ、クローン１０Ｆ．９Ｇ２（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｃａｔ．＃ＢＥ０１０１）。
方法
細胞培養
４Ｔ１乳腺腺癌細胞および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ルイス肺（ＬＬ２）を、サブコンフルエントに（ａｔ ｓｕｂ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）増殖させて、３日毎に定期的に分割した。トリプシン処理後、細胞を、ＲＰＭＩ／ＦＢＳ中で１回（１２００ｒｐｍにて７分）洗浄して、無血清ＲＰＭＩ媒介物およびマトリゲル（１：１）の混合物中に４×１０６細胞／ｍｌ（４Ｔ１細胞）または２．５×１０６／ｍｌ（ＬＬ２細胞）に再懸濁させた。
皮下腫瘍接種
各動物を、細胞移植前に秤量した。細胞の注射を、セボフルランの吸入によるマウスの麻酔後に実行した。麻酔を８％セボフルランにより誘導して、４％にて維持した。注射の間、マウスをヒーティングパッド上に置いた。４Ｔ１腫瘍の移植について：適切な深さの意識不明下で、各マウスを剃毛して、その領域を囲んでいる皮膚を、滅菌ガーゼを用いて、クロルヘキシジン（１ｍｇ／ｍｌ）で洗浄した。おおよそ２×１０５個の４Ｔ１細胞を、無血清ＲＰＭＩ媒介物／マトリゲル（１：１）中に含む０．０５ｍｌの細胞懸濁液により、細胞を、右半身の第４の乳腺中に注射した。意識を取り戻すまで、マウスを監視下に置いた。ＬＬ２腫瘍の移植について：適切な深さの意識不明下で、動物を剃毛して、その領域を囲んでいる皮膚を、滅菌ガーゼを用いて、クロルヘキシジン（１ｍｇ／ｍｌ）で洗浄した。無血清ＲＰＭＩ媒介物／マトリゲル（１：１）中おおよそ２．５×１０５個のＬＬＣ細胞の０．１ｍｌにより、マウスにつき一腫瘍を皮下注射した。
実験群の割当て
動物を、処置の開始前に秤量して、腫瘍容積を週２回測定した。腫瘍容積が、所定のあらゆる処置の有効性に影響を及ぼし得るので、マウスを、ラテン方格法を用いて、群に無作為化した。無作為化は、腫瘍容積に基づいており、各動物が所定の処置に割り当てられる可能性を同じにして、系統的エラーを引き下げることを、そして処置群が、ベースラインにて比較可能であることを確実にした。平均腫瘍容積が５０〜１００ｍｍ３に到達したときに、動物を処置群に無作為化した。
投薬手順
投薬は、１０ｍｌ／ｋｇ ＰＯ（ＢＧＢ３２４および０．５％ ＨＰＭＣ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０）であり、投薬スケジュールは、オンの５日に１日２回（Ｂｉｄ）であり、２日のオフのスケジュールであった。投薬は、３０ゲージ針による１０ｍｌ／ｋｇ ＩＰ（ＩｇＧ、抗ｍＰＤ−１、抗ｍＰＤ−Ｌ１、および抗ｍＣＴＬＡ−４）であった。４Ｔ１モデルについて、投薬スケジュールは、ＣＴＬＡ４およびＰＤ１が、０、２、４および６日目の４回であった。ルイス肺モデルについて、投薬スケジュールは、ＰＤ１ならびにＰＤ−Ｌ１がそれぞれ、４、８、１４および１８日目、ならびに０、２、４、および６日目の４回であった。
臨床観察
動物を、投薬前に、腫瘍増殖測定と一緒に、そして安楽死の前に、秤量した。ルーチンのモニタリング時に、動物を、正常な挙動、例えば移動、脱水、体重増加／減少、眼のマッティング（ｅｙｅ ｍａｔｔｉｎｇ）、および他のあらゆる異常な影響に及ぼす、腫瘍増殖または処置のあらゆる影響について、チェックした。死亡および観察される臨床徴候を記録した。非絶食下の体重を、毎日記録した。
腫瘍測定およびエンドポイント
腫瘍測定：腫瘍サイズを、週２回、キャリパーを用いて二次元で測定して、腫瘍容積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２［ｍｍ３］を用いて算出した。式中、ａおよびｂはそれぞれ、腫瘍の長径および短径である（生のデータについて、添付書面６参照）。
エンドポイント：マウスを、ＣＯ２で安楽死させた。腫瘍および脾臓を、免疫細胞浸潤の分析用に、液体窒素中で急速冷凍して、−８０℃のフリーザ内で保存して、かつ／または４％ホルムアルデヒド中で固定して、２４時間後に７０％エタノールに移して、４℃にて保存して、かつ／または組織解離に曝した。肝臓および肺を、更なる評価用に、４％ホルムアルデヒド中で固定して、２４時間後に７０％エタノールに移して、４℃にて保存した。
統計学的分析
５００ｍｍ３の腫瘍容積を、生存分析のためのエンドポイントとして用いた。カプラン−マイヤー生存プロットを、ソフトウェアプログラムＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて生じさせて、生存曲線を、ログ−ランク（マンテル−コックス）検定を用いて比較した。図を、ソフトウェアＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて生じさせた。個々の時点について、様々な処置群の腫瘍容積値を、他の群と比較して、有意性を、ソフトウェアＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、一元配置ＡＮＯＶＡまたは対応のない両側ｔ検定によって判定した。Ｐ＜０．０５であれば、群間の差異が有意であるとみなした。図を、ソフトウェアＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて生じさせた。
結果
Ａｘｌは、抗腫瘍形成性免疫応答の回避にとって必須である
４Ｔ１Ｌｕｃ細胞ルシフェラーゼ／ＧＦＰネオアンチゲンに対する初期のロバストな抗腫瘍免疫応答が、完全な腫瘍退縮をもたらした（図１）。４週後、原発腫瘍のロバストな再生および多臓器転移を伴う腫瘍免疫逃避が、全コントロール動物において検出可能であった。対照的に、Ａｘｌノックダウンは完全に、免疫応答後の腫瘍再生および転移を阻止した。このことは、当該モデルにおける腫瘍免疫逃避にＡｘｌが必要であることを示している。
ＢＧＢ３２４は、乳癌および肺癌の同系マウスモデルにおいて、免疫チェックポイント阻害療法の効果を強化し、かつ腫瘍形成促進性のＣＴＬおよびＮＫ細胞の存在を高める。
体重変化
１０４日にわたるビヒクル、ＢＧＢ３２４、またはＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１の単独または組合せでの処置の結果としての、４Ｔ１移植Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重変化を記録した；結果を図２に示す。一般に、体重の＞２０％の降下は、処置毒性を示しており、これにより、処置を終了してマウスを殺処分すべきであるとした。何れの処置群も、処置毒性を示し得る体重低下を示さなかった。
２１日にわたるビヒクル、ＢＧＢ３２４、またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の単独または組合せでの処置の結果としての、ルイス肺移植Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの体重変化を記録した；結果を図９に示す。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１＋ＢＧＢ３２４で処置した３剤併用群において、体重の降下は、２１日目に観察された。２頭のマウスについて、体重の降下がひどかったので、研究を終わらせて、分析用に組織を収集した。
生存および腫瘍容積変化に及ぼすＢＧＢ３２４の効果
担４Ｔ１腫瘍Ｂａｌｂ／Ｃマウスについて、永続的な腫瘍クリアランスが、ＣＴＬＡ４／ＰＤ１の５．６％に対して、ＢＧＢ３２４＋ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１の２３％において観察された。完全な腫瘍クリアランスが、ＣＴＬＡ４のゼロに対して、ＢＧＢ３２４＋ＣＴＬＡ４処置マウスの２２％において観察された（図３〜図５）。ＢＧＢ３２４＋ＣＴＬＡ４／ＰＤ１またはＢＧＢ３２４＋ＣＴＬＡ４による処置後、転移が、応答マウスにおいて排除された（表１および表２）。
Figure 2020105211
Figure 2020105211
表１および表２は、図３ｃ（表１）および図５（表２）において示される形質転換生存研究について示される、ビヒクル、ＢＧＢ３２４、またはＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１の単独で、または組合せで処置した担４Ｔ１同所性腫瘍Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて検出された転移を示す。対応のない両側スチューデントｔ検定による有意性。
担ルイス肺腫瘍Ｃ５７Ｂｌ／６マウスについて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１と組み合わせた場合に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１単独と比較して、ＢＧＢ３２４は有意に、生存を延ばし、かつ腫瘍負担を軽減した（図１０〜図１２）。転移は、当該モデルにおいて、何れの処置群についても観察されなかった（データ示さず）。
免疫細胞部分集団に及ぼすＢＧＢ３２４の効果
免疫チェックポイントインヒビタと組み合わせたＢＧＢ３２４は、４Ｔ１モデルおよびルイス肺モデルの双方において、ＣＴＬ腫瘍浸潤を増強した（それぞれ図６および図１３）。また、ルイス肺モデルにおいて、ＮＫ細胞の存在が高められた（図１３）ことが観察された。４Ｔ１モデルについて、ＮＫ細胞、マクロファージ、およびＰＭＮ好中球の存在の高まりが、脾臓において見出された（図７）。また、腫瘍形成促進性のｍＭＤＳＣの存在の引下げが、双方のモデルにおいて観察された（図８および図１４）。これらの発見は、腫瘍殺傷免疫細胞、例えばＣＴＬおよびＮＫ細胞の存在を高めることによって、かつ腫瘍形成促進性の好中球、例えばｍＭＤＳＣの存在を引き下げることによって、ＢＧＢ３２４が、その抗腫瘍形成性効果を媒介することができることを支持している（図３、図４、図５、ならびに表１および表２；図１０〜図１２）。
結論
標的Ａｘｌシグナル伝達は、多発性腫瘍免疫抑制機構に対処する絶好の機会を代表する。乳癌マウスモデルおよび肺癌マウスモデルにおける結果は、ヒト癌の処置を向上させるための、臨床病期Ａｘｌインヒビタ、ＢＧＢ３２４の、癌免疫チェックポイントインヒビタとの組合せを支持している。
参考文献
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免疫チェックポイントインヒビタの有効性に及ぼすＡｘｌインヒビタの作用
背景
Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼを介したシグナル伝達は、抗腫瘍先天性免疫応答の重要なサプレッサである。Ａｘｌは、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、および腫瘍関連マクロファージが挙げられる、抑制性腫瘍免疫微環境と関連するいくつかの細胞上で発現される。Ａｘｌはまた、抗腫瘍回避に寄与する上皮間葉転換（ＥＭＴ）に関係する腫瘍可塑性の重要なレギュレータでもある。ゆえに、Ａｘｌシグナル伝達は、腫瘍における腫瘍固有の、そして微環境的な免疫抑制に一意的に寄与する。したがって、ＢＧＢ３２４による４Ａｘｌシグナル伝達の阻止により、同系癌マウスモデルにおける選択的臨床病期小分子チェックポイント阻止が、制限された免疫原性を提示するかを評価した。
Ａｘｌ、ＥＭＴ、および免疫抑制
Ａｘｌは、適応免疫系の活性化直後の、先天性免疫応答のダウンレギュレータである。Ａｘｌは、Ｍ１からＭｒへの分極化を媒介する（Ｃｈｉｕ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｏｒａｌ Ｏｎｃｏｌ）。ヒト原発性乳癌における、腫瘍関連マクロファージ上での高いＡｘｌ発現（Ｙｅ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）。ＮＫ細胞におけるＴＡＭ阻害は、黒色腫および乳癌からの転移を引き下げる（Ｐａｏｌｉｎｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｎａｔｕｒｅ）。ＡｘｌリガンドＧａｓ６は、腫瘍浸潤マクロファージによってアップレギュレートされて、腫瘍増殖および転移に寄与する（Ｌｏｇｅｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｂｌｏｏｄ）。高いＥＭＴスコアは、免疫抑制表現型と相関する（Ｌｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ３０１８）。ＰＤ−Ｌ１発現は、間葉表現型と相関する（Ｃｈｅｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ）。ＥＭＴ転写因子Ｓｎａｉｌは、免疫抑制を誘導して転移を増大させて、細胞毒性Ｔ細胞の攻撃に対する耐性を付与する（Ｋｕｄｏ−Ｓａｉｔｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）。ＥＭＴは、自食作用フラックスを増大させ、自食作用阻害は、細胞毒性Ｔ細胞の溶解に対するＥＭＴｅｄ細胞の感度を高める（Ａｋａｌａｙ，Ｉ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）。
乳腺腺癌４Ｔ１／Ｂａｌｂ／Ｃ同系マウスモデルにおける、免疫応答後の腫瘍再発および転移のＡｘｌ阻害
ＢａｌｂＣマウスに、マウスＡｘｌ標的ｓｈＲＮＡ（４Ｔ１−ＧＦＰＬｕｃ−ｓｈｍＡｘｌ２；ｓｈＡＸＬ）を感染させた１×１０６個の４Ｔ１−ＧＦＰＬｕｃ細胞を、またはネガティブコントロールのヒト特異的ｓｈＲＮＡ（４Ｔ１−ＧＦＰ−Ｌｕｃ−ｓｈＡｘｌ２７９；コントロールｓｈＲＮＡ）細胞を、同所的に移植した。腫瘍の増殖および転移の蔓延を、生物発光イメージングによって毎週監視した。９週後に、臓器を摘出して、転移の発生について、イクスビボで画像化した。結果を図１に示す。４Ｔ１−ＧＦＰ−ＬｕｃコントロールｓｈＲＮＡ細胞を移植したマウスでは、初期のロバストな免疫応答により腫瘍退縮が誘導されてから、原発腫瘍の再生および転移の広がりを伴う腫瘍免疫回避が続いた。Ａｘｌノックダウンにより、原発部位での再生が抑制されて、転移が消滅した（Ｇｊｅｒｄｒｕｍ，Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ）。このことは、Ａｘｌが免疫回避に寄与していることを示している。
Ａｘｌ阻害が、乳腺腺癌４Ｔ１／Ｂａｌｂ／Ｃ同系マウスモデルにおいて、免疫チェックポイントインヒビタの効果を強化する
ＢａｌｂＣマウスに、４×１０５個の４Ｔ１細胞を同所的に移植した。平均腫瘍容積が１００ｍｍ３に到達したときに、処置を開始した。動物を、示す抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１で各々１０ｍｇ／ｋｇ（２日毎に４用量、ＩＰ）にて処置した。ＢＧＢ３２４を、５０ｍｇ／ｋｇにて１日２回投与した（経口強制飼養）。ビヒクル群に、コントロールＩｇＧを注射した。形質転換生存曲線を示す。個々の腫瘍が５００ｍｍ３に到達した日をエンドポイントとして用いた。完全な腫瘍クリアランスが、抗ＣＴＬＡ４／抗ＰＤ１処置マウスの５．６％に対して、抗ＣＴＬＡ４／抗ＰＤ１＋ＢＧＢ３２４処置マウスの２３％において観察された。完全な腫瘍クリアランスが、抗ＣＴＬＡ４処置マウスのゼロに対して、抗ＣＴＬＡ４＋ＢＧＢ３２４処置マウスの２２％において観察された。腫瘍の完全なクリアランスを示したＢａｌｂＣマウスに、４Ｔ１細胞を、第１の細胞注射後の１０５日目に、同所的に再注射した。その後の腫瘍増殖は、これらのマウス（抗ＣＴＬＡ４／ＰＤ−１群、ｎ＝１由来；抗ＣＴＬＡ４／ＰＤ−１＋ＢＧＢ３２４、ｎ＝４由来）の何れにおいても観察されなかった。このことは、これらのマウスが、その後の４Ｔ１細胞曝露に対して免疫があったことを示している。結果を図５に示す。
Ａｘｌ阻害処置は、腫瘍および脾臓におけるＣＴＬの数を高める
腫瘍におけるＣＴＬ（細胞毒性Ｔリンパ球）分析について：ＢａｌｂＣマウスに、４×１０５個の４Ｔ１細胞を同所的に移植した。平均腫瘍容積が５００ｍｍ３に到達したときに、処置（抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤ１、各々１０ｍｇ／ｋｇ、２日毎に３用量、ＩＰ；ＢＧＢ３２４、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口強制飼養；ビヒクルコントロールＩｇＧ、２０ｍｇ／ｋｇ、２日毎に３用量、ＩＰ）を開始した。処置開始の５日後に、ＭＡＣＳ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて切り離して腫瘍を収穫して（全群について、ｎ＝５）、ＣＴＬのマーカーについて染色して、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｅｒで分析した。抗ＣＴＬＡ４／ＰＤ１処置は、ビヒクル処置マウスまたはＢＧＢ３２４処置マウスと比較して、４Ｔ１腫瘍におけるＣＴＬの浸潤を増強した。ＢＧＢ３２４による処置はさらに、ＣＴＬ腫瘍浸潤を増強した。結果を図６に示す。
脾臓におけるＣＴＬ分析について：ＢａｌｂＣマウスに、４×１０５個の４Ｔ１細胞を同所的に移植した。平均腫瘍容積が１００ｍｍ３に到達したときに、処置（抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤｌ、各々１０ｍｇ／ｋｇ、２日毎に４用量、ＩＰ；ＢＧＢ３２４、先の通り）を開始した。マウスを、処置開始の４３日後に殺処分した。脾臓を、ＭＡＣＳ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて切り離して、ＣＴＬのマーカーについて染色した。全群における応答マウス（ＣＴＬＡ４における上位２点；ＣＴＬＡ４／ＰＤ１における上位２点；ＣＴＬＡ４／ＰＤ１／ＢＧＢ３２４における上位３点）が、脾臓において、非応答マウス（残りの点）と比較して、より多い数のＣＴＬを有した。ＢＧＢ３２４はさらに、免疫チェックポイントインヒビタ単独での処置と比較して、ＣＴＬの数を高めた。
チェックポイント阻止を逃れた腫瘍は、間葉表現型の増大を示す
ＢａｌｂＣに、４×１０５個の４Ｔ１細胞を同所的に移植して、平均腫瘍容積が１００ｍｍ３に到達したときに、処置を開始した。動物を、示す抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤ１で各々１０ｍｇ／ｋｇ（２日毎に４用量、ＩＰ）にて処置した。ＢＧＢ３２４を、５０ｍｇ／ｋｇにて１日２回投与した（経口強制飼養）。コントロール群に、コントロールＩｇＧを注射した。腫瘍を、非応答マウス（すなわち、処置阻害を逃れて、１５００ｍｍ３に到達した腫瘍）および応答マウス（すなわち、処置に応答して、実験の終了まで５００ｍｍ３未満のままであった腫瘍）から収穫して、知られているＥＭＴマーカーの評価のために、ＩＨＣによって処理した。
チェックポイントインヒビタ単独で、またはＢＧＢ３２４との組合せで処置した、処置に反応しなかった腫瘍は、Ａｘｌおよびビメンチンについて、コントロール群（ビヒクル、ＢＧＢ３２４単独）由来の腫瘍と比較して、より強い染色を示した。しかしながら、ＢＧＢ３２４＋抗ＣＴＬＡ４／抗ＰＤ−１で処置した腫瘍の反応では、より弱いＡｘｌおよびビメンチンの染色が観察された。
このことは、ＥＭＴが、チェックポイント阻害を逃れた腫瘍の免疫回避に関与すること、そして標的Ａｘｌが、ＥＭＴ媒介免疫回避を阻害し得ることを示唆している。
結論
したがって、このデータは、ヒト癌における、Ａｘｌ阻害（特に、ＢＧＢ３２４による）が、抗腫瘍免疫抑制機構を標的とする絶好の機会を示し、そして癌免疫療法と組み合わせたＡｘｌ阻害の臨床応用を支持することを示している。
転移に及ぼす抗Ａｘｌ、腫瘍溶解性ウィルス、および免疫チェックポイントインヒビタ併用療法の効果
腫瘍を雌Ｂａｌｂ／ｃマウス中に移植して、腫瘍が約５０〜１００ｍｍ３に到達したときに、マウスに注射する。腫瘍容積を、キャリパー測定によって監視して、Ｖ（ｍｍ３）＝π／６×Ｗ２×Ｌによって定義する。式中、ＷおよびＬはそれぞれ、腫瘍の幅および長さである。マウスに、２×１０８プラーク形成単位（ｐｆｕ）の腫瘍溶解性ウィルス（ＯＶ）を、０日目から始めて、尾静脈を通して注射する。抗免疫チェックポイントインヒビタ（ＩＣＩ）群について、１００μｇの抗ＩＣＩ抗体を、ウィルス注射後の４日目に腹膜内（ＩＰ）注射する。処置は、それぞれ３日間隔の３用量からなる。併用群について、抗Ａｘｌを、ＯＶと共に０日目に投与してから、１００μｇの抗ＩＣＩ抗体を４日目に投与する。抗Ａｘｌ処置は、モノクローナル抗Ａｘｌ抗体または小分子Ａｘｌインヒビタである。抗Ａｘｌ抗体を、３０ｍｇ体重／ｋｇの用量にて週２回、ＩＰ投与する。０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ／０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０中小分子インヒビタを、経口強制飼養によって１日２回、５０ｍｇ／ｋｇにて投与する。カプラン−マイヤー生存曲線について、エンドポイントを、≧７５０ｍｍ３の腫瘍容積にて確立する。典型的な結果を図１５に示す。

Claims (33)

  1. 癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、同時的に、別個に、または順番に投与されることを特徴とするＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  2. 請求項１に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記Ａｘｌインヒビタは、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2020105211
    （式中：
    Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、および−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；
    またはＲ２は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
    またはＲ３は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７は何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニルからなる群から選択され；
    各Ｒ９は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
    各Ｒ１０は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
    各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択され；
    各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、または２つのＲ１２は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ１３は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択され；
    各Ｒ１４は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択される）、
    その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩またはＮ−オキシドであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  3. 請求項２に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、式（Ｉ）の前記化合物は：
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（アセトアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−メチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（１−シクロペンチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３，３−ジメチルブタ−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−カルボキシフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３−ブロモフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−ペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−メチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｈ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−エチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブタ−２−エニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブチル（ブタ−２−エニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
    １−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
    またはそれらの医薬的に許容可能な塩
    からなる群から選択されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  4. 請求項１乃至３の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記Ａｘｌインヒビタは、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、またはその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  5. 請求項１乃至４の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記Ａｘｌインヒビタは、抗Ａｘｌ抗体であることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  6. 請求項１乃至５の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記免疫活性モジュレータの１つまたは複数が、免疫チェックポイントインヒビタであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  7. 請求項１乃至５の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記免疫活性モジュレータの１つまたは複数は、Ｔ細胞共刺激アゴニストであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  8. 請求項１乃至５の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗４−ｌＢＢ抗体、抗ＯＸ−４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、および抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  9. 請求項８に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗４−ｌＢＢ抗体、抗ＯＸ−４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、および抗ＬＡＧ３抗体からなる群から選択されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  10. 請求項９に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  11. 請求項１０に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、およびニボルマブからなる群から選択されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  12. 請求項１乃至１１の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、少なくとも２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータが用いられることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  13. 請求項１２に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記免疫チェックポイント（活性）モジュレータの一方が、免疫チェックポイントインヒビタであり、他方の免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、Ｔ細胞共刺激受容体アゴニストまたは樹状細胞共刺激受容体アゴニストであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  14. 請求項１２に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記少なくとも２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータの一方は、抗ＣＴＬＡ−４抗体または抗ＰＤ−１抗体であることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  15. 請求項１２または１４に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記少なくとも２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体を含むことを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  16. 請求項１乃至１５の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、同時的に投与されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  17. 請求項１乃至１６の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、別個に、かつ／または順番に投与されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  18. 請求項１乃至１７の何れか一項に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータにおいて、前記癌は乳癌であることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ。
  19. 患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法において、これを必要とする前記患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を、同時的に、別個に、または順番に、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの治療的に、または予防的に有効な量と組み合わせて投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  20. 癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタにおいて、癌の前記予防、前記処置、または前記管理は、免疫チェックポイント（活性）モジュレータが投与された、または投与されることとなる患者におけるものであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタ。
  21. 免疫チェックポイント（活性）モジュレータが投与された、または投与されることとなる患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法において、これを必要とする患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  22. Ａｘｌインヒビタ、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  23. 癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスにおいて、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスは、同時的に、別個に、または順番に投与されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス。
  24. 請求項２３に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスにおいて、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータとさらに組み合わされて、前記Ａｘｌインヒビタ、前記１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス、および前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、同時的に、別個に、または順番に投与されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス。
  25. 請求項２３または２４に記載の用いられるＡｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスにおいて、前記１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスは、レオウィルス、ニューカッスル病ウィルス、アデノウィルス、ヘルペスウィルス、ポリオウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、インフルエンザウィルス、ワクシニアウィルス、ラブドウィルス、水疱性口内炎ウィルス、ならびにそれらの誘導体および変異体から選択されることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス。
  26. 患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法において、これを必要とする前記患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を、同時的に、別個に、または順番に、１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルスの治療的に、または予防的に有効な量と組み合わせて投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  27. 請求項２６に記載の、患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法において、これを必要とする前記患者に、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの治療的に、または予防的に有効な量を、同時的に、別個に、または連続して組み合わせて投与するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
  28. 癌の予防、処置、または管理に用いられるＡｘｌインヒビタにおいて、癌の前記予防、前記処置、または前記管理は、腫瘍溶解性ウィルスが投与された、または投与されることとなる患者におけるものであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタ。
  29. 請求項２８に記載の用いられるＡｘｌインヒビタにおいて、癌の前記予防、前記処置、または前記管理は、免疫チェックポイント（活性）モジュレータも投与された、または投与されることとなる患者におけるものであることを特徴とする、Ａｘｌインヒビタ。
  30. 腫瘍溶解性ウィルスが投与された、または投与されることとなる患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法において、これを必要とする患者に、Ａｘｌインヒビタの治療的に、または予防的に有効な量を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
  31. 請求項３０に記載の、患者において癌を予防し、処置し、または管理する方法において、免疫チェックポイント（活性）モジュレータも投与されていてよく、または投与されることとなることを特徴とする、方法。
  32. Ａｘｌインヒビタ、１つまたは複数の腫瘍溶解性ウィルス、および医薬的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  33. 請求項３２に記載の医薬組成物において、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータをさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
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