JP7198298B2 - Sod-1発現を調節するための組成物 - Google Patents
Sod-1発現を調節するための組成物 Download PDFInfo
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Description
本願は、電子形式の配列表とともに出願されている。この配列表は、2015年3月30日に作成されたサイズ320KbのBIOL0240WOSEQ_ST25.pdfという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
動物における可溶性スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD-1)mRNA及び同タンパク質の発現を低減するための組成物及び方法を提供する。そのような方法は、動物におけるSOD-1の発現を阻害することによって筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む神経変性疾患を処置し、防止し、または改善するのに有用である。
合物は修飾オリゴヌクレオチドである。
特別な定義を提供する場合を除き、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び薬化学ならびにその手法及び技法に関連して使用する専門用語は、当技術分野において周知であり、かつよく使用されているものである。化学合成及び化学分析には、標準的技法を使用してよい。
Et修飾糖は修飾糖である。
造物へと変換する機能の全てが含まれる。そのような構造物として、転写産物及び翻訳産物が挙げられるが、これらに限定されない。
も発現または活性の完全な排除を示すわけではない。
ある特定の実施形態は、SOD-1 mRNA及び同タンパク質の発現を阻害する方法、化合物、及び組成物を提供する。ある特定の実施形態は、SOD-1 mRNA及び同タンパク質のレベルを減少させるための方法、化合物、及び組成物を提供する。
sossssssssoooss、
sooossssssssoss、
sooosssssssssoss、
soosssssssssooss、
sooossssssssooss、
sooosssssssssooss、
sooossssssssssooss、
sooosssssssssssooos、
soooossssssssssooss、
sooosssssssssssooss、
sososssssssssssosos、及び
sooossssssssssoooss、
ここで、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、および
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ekddddddddekekee、
kekeddddddddekek、
eeeedddddddddkkee、
eeeeddddddddekeke、
eeeeddddddddkekee、
eeeeddddddddkkeee、
eeeeeddddddddkkee、
eeeekddddddddkeee、
eeeekdddddddkeeee、
eeekddddddddkeeee、
eeekkdddddddkkeee、
eekkdddddddddkkee、
eekkddddddddeeeee、
eekkddddddddkkeee、
ekekddddddddeeeee、
ekekddddddddkekee、及び
kekeddddddddeeeee、
ここで、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖。
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
9個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
7個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
6個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
9個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の化合物。
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes
Te;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Tes Teo Aeo Aes Tds Gds Tds Tds Tds Ads Tds mCds Ako Gko Ges Aes Te;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo Aeo Teo Ads mCds Ads Tds Tds Tds
mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo Aeo Teo Aes mCds Ads Tds Tds Tds
mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo Aeo Teo Aks mCds Ads Tds Tds Tds
mCds Tds Ads mCko Aes Ges mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Aes Gko Teo Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Tko Teo Aks Tes mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Aes Gko Teo Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Aes Geo Tko Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
mCes mCeo Geo Teo mCeo Gds mCds mCds mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Aeo mCeo Ges
mCes Ae、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
mCes mCeo Geo Teo mCes Gds mCds mCds mCds Tds Tds mCds Ads Ges mCeo Aeo mCeo Ges
mCes Ae、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
mCes mCeo Geo Teo mCes Gds mCds mCds mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Aeo mCeo Geo
mCes Ae、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Aes mCeo Aeo mCeo mCes Tds Tds mCds Ads mCds Tds Gds Gds Tds mCds mCeo Aeo Teo Tes Ae、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo mCeo Geo Aes Tds mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Ads mCds Aeo mCeo mCeo Aes mCe、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo mCeo Geo Aes Tes mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Ads mCeo Aeo mCeo mCes Aes mCe、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo mCeo Geo Aes Tds mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Aes mCeo Aeo mCeo mCes Aes mCe、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Geo mCeo Geo Aeo Tes mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Ads mCds Aeo mCeo mCes Aes mCe、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Teo mCeo Geo mCes mCds mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Ads mCds Geo mCeo Aeo mCes Ae、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Tes mCeo Geo mCeo mCes mCds Tds Tds mCds
Ads Gds mCds Ads mCds Gds mCeo Aeo mCeo
Aes mCe、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
Ges Aes Aes Aes Tes Tds Gds Ads Tds Gds Ads Tds Gds mCds mCds mCes Tes Ges mCes Ae、
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
化合物。
オリゴマー化合物としては、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、修飾オリゴヌクレオチド、及びsiRNAが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は標的核酸に対して「アンチセンス」であることができ、これはそのオリゴマー化合物が水素結合による標的核酸へのハイブリダイゼーションを起こし得ることを意味する。
チセンス化合物は13サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は14サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は15サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は16サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は17サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は18サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は19サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は20サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は21サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は22サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は23サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は24サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は25サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は26サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は27サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は28サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は29サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は30サブユニット長である。ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とする前記アンチセンス化合物は、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80個の連結されたサブユニットの長さを有するか、または上記の値のいずれか2つによって画定される範囲にある。ある特定の実施形態において、前記アンチセンス化合物は修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ前記連結サブユニットはヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物は、高い阻害活性、標的核酸に対する高い結合親和性、または生体内ヌクレアーゼによる分解に対する耐性などといった性質が前記アンチセンス化合物に付与されるようなパターンまたはモチーフで配された化学修飾サブユニットを有する。
ekddddddddekekee
kekeddddddddekek
eeeedddddddddkkee
eeeeddddddddekeke
eeeeddddddddkekee
eeeeddddddddkkeee
eeeeeddddddddkkee
eeeekddddddddkeee
eeeekdddddddkeeee
eeekddddddddkeeee
eeekkdddddddkkeee
eekkdddddddddkkee
eekkddddddddeeeee
eekkddddddddkkeee
ekekddddddddeeeee
ekekddddddddkekee
kekeddddddddeeeee
ここで、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖。
SOD-1をコードするヌクレオチド配列には、限定するわけではないが、以下に挙げるものが含まれる:GENBANKアクセッション番号NM_000454.4(配列番号1として本明細書に組み込まれる)、ヌクレオチド18693000からヌクレオチド18704000までが切断されたGENBANKアクセッション番号NT_011512.10(配列番号2として本明細書に組み込まれる)、及びヌクレオチド2258000からヌクレオチド2271000までが切断されたGENBANKアクセッション番号NW_001114168.1の相補鎖(配列番号3として本明細書に組み込まれる)。
00個以下のヌクレオチドによって隔てられている。ある特定の実施形態において、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、または10個のヌクレオチドであるか、およそその個数のヌクレオチドであるか、その個数以下のヌクレオチドであるか、およそその個数以下のヌクレオチドであるか、前述の値のいずれか2つによって画定される範囲にある、いくつかのヌクレオチドによって隔てられている。ある特定の実施形態において、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の5個以下、または約5個以下のヌクレオチドによって隔てられている。ある特定の実施形態において、標的セグメントは連続している。本明細書に列挙する5’標的部位または3’標的部位のいずれかである開始核酸を有する範囲によって画定される標的領域が企図される。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションが、本明細書に開示するアンチセンス化合物とSOD-1核酸との間で起こる。最も一般的なハイブリダイゼーションの機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えばワトソン-クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型水素結合)を伴う。
アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、所望の効果(例えばSOD-1核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)を生じるような形で、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、そのアンチセンス化合物と標的核酸とは、互いに相補的である。
化合物が依然として標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができるのであれば、許容し得る。さらに、アンチセンス化合物は、介在セグメントまたは隣接セグメントが当該ハイブリダイゼーション事象に関与しないような形で(例えばループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造)、SOD-1核酸の1つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズしてもよい。
的であるかどうかに依存して、標的配列に対して完全に相補的である場合も、完全には相補的でない場合もある。
ここに提供するアンチセンス化合物は、ある特定ヌクレオチド配列、配列番号、若しくは具体的Isis番号によって表される化合物、またはその一部分に対して、所定の同一性パーセントも有し得る。本明細書において、アンチセンス化合物は、それが同じ核酸塩基対合能を有するのであれば、本明細書に開示する配列と同一である。例えば、ウラシルとチミジンはどちらもアデニンと対合するので、開示したDNA配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、前記DNA配列と同一であるとみなされるであろう。
本明細書に記載するアンチセンス化合物の短縮型及び延長型、ならびにここに提供するアンチセンス化合物と比較して非同一塩基を有する化合物も企図される。非同一塩基は互いに隣接していてもよいし、アンチセンス化合物全体に散在していてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、比較対象である配列との比較で同一塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ヌクレオシドは塩基-糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基ともいう)部分は、通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合で連結されたリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドの場合は、前記リン酸基を、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に連結することができる。オリゴヌクレオチドは、互いに隣接するヌクレオシドを共有結合で連結して、線状ポリマーであるオリゴヌクレオチドを形成させることによって形成される。オリゴヌクレオチド構造内では、前記リン酸基は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成していると、一般に言われる。
RNA及びDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’→5’ホスホジエステル結合である。1つ以上の修飾(すなわち天然に存在しない)ヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、例えば高められた細胞取り込み、核酸標的に対するより高い親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加した安定性などといった望ましい特性ゆえに、しばしば、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物に優先して選択される。
クレオシド間結合と、リン原子を有さないヌクレオシド間結合とが含まれる。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、及びホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。リン含有結合(linkage)及び非リン含有結合(linkage)を調製する方法は、よく知られている。
sossssssssoooss、
sooossssssssoss、
sooosssssssssoss、
soosssssssssooss、
sooossssssssooss、
sooosssssssssooss、
sooossssssssssooss、
sooosssssssssssooos、
soooossssssssssooss、
sooosssssssssssooss、
sososssssssssssosos、及び
sooossssssssssoooss、
ここで、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
本発明のアンチセンス化合物は、場合によっては、糖基が修飾されているヌクレオシドを1つ以上含有することができる。そのような糖修飾ヌクレオシドは、優れたヌクレアーゼ安定性、増加した結合親和性、または他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドは化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例には、置換基の付加(5’置換基、2’置換基、非ジェミナル環原子の架橋による二環式核酸(BNA)の形成、リボシル環酸素原子のS、N(R)、またはC(R1)(R2)による置換(R、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、C1~C12アルキルまたは保護基である)、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。化学修飾糖の例としては、2’-F-5’-メチル置換ヌクレオシド(開示されている他の5’,2’-ビス置換ヌクレオシドについては、PCT国際出願WO2008/101157(公開日2008年8月21日)を参照のこと)、またはリボシル環酸素原子のSによる置換と2’位におけるさらなる置換(米国特許出願公開US2005-0130923(公開日2005年6月16日)を参照のこと)、または別法としてBNAの5’-置換(LNAが、例えば5’-メチル基または5’-ビニル基で置換されている、PCT国際出願WO2007/134181(公開日2007年11月22日)を参照のこと)などがある。
義される。例えば、4’-(CH2)-O-2’架橋を含むヌクレオシドは、α-L立体配置またはβ-D立体配置をとってよい。これまでに、α-L-メチレンオキシ(4’-CH2-O-2’)BNAは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれており、そのアンチセンスオリゴヌクレオチドはアンチセンス活性を示した(Frieden et
al.,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
-Qa-Qb-Qc-は、-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(=O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-または-N(Rc)-O-CH2であり、
Rcは、C1~C12アルキル保護基またはアミノ保護基であり、かつ
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合である]を有する。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
Zaは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、置換C1~C6アルキル、置換C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルキニル、アシル、置換
アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオールである]を有する。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
Zbは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、置換C1~C6アルキル、置換C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)-)である]を有する。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
Rdは、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、置換C2~C6アルキニルであり、
各qa、qb、qc及びqdは、独立して、H、ハロゲン、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたは置換C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシル、置換C1~C6アル
コキシル、アシル、置換アシル、C1~C6アミノアルキルまたは置換C1~C6アミノアルキルである]を有する。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
qa、qb、qe及びqfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C1~C12アルコキシ、置換C1~C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O-C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであるか、
または、qe及びqfは一緒になって=C(qg)(qh)であり、
qg及びqhは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1~C12アルキルまたは置換C1~C12アルキルである]を有する。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、共役基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
各qi、qj、qk及びqlは、独立して、H、ハロゲン、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C1~C12アルコキシル、置換C1~C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O-C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり、かつ
qiとqjまたはqlとqkは一緒になって=C(qg)(qh)であり、ここで、qg及びqhは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1~C12アルキルまたは置換C1~C12アルキルである]を有する。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に連結するヌクレオシド間連結基であるか、または、T3及びT4の一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物若しくはオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方がH、ヒドロキシル保護基、連結された共役基または5’若しくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルまたは置換C2~C6アルキニルであり、かつ
R1及びR2の一方は水素であり、もう一方は、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNから選択され、ここで、XはO、SまたはNJ1であり、かつ、各J1、J2及びJ3は、独立して、HまたはC1~C6アルキルである]を有する糖代用物が選択される。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはT3及びT4の一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、T3及びT4の他方はH、ヒドロキシル保護基、連結された共役基、または5’末端基若しくは3’末端基であり、かつ
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8及びq9は、それぞれ独立して、H、
C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、置換C2~C6アルキニルまたは他の糖置換基である]。
オリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤を調製するために、薬理学的に許容される活性物質または不活性物質と混合してよい。組成物及び医薬組成物の製剤化方法は、いくつかの基準に依存し、それには投与経路、疾患の程度、または投与すべき用量などが含まれるが、これらに限定されない。
は、アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドである。
アンチセンス化合物は、結果として得られるオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞取り込みを増強する1つ以上の部分若しくは共役体と共有結合で連結され得る。典型的な共役基としては、コレステロール部分及び脂質部分が挙げられる。さらなる共役基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及び染料が挙げられる。
アンチセンス化合物がSOD-1核酸の濃度、活性、または発現に与える効果は、さまざまな細胞タイプにおいて生体外で試験することができる。そのような解析に使用される細胞タイプは、商業的供給業者(例えば、American Type Culture
Collection,Manassus,VA; Zen-Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC; Clonetics Corporation,Walkersville,MD)から入手可能であり、供給業者の指示書に従い市販の試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)を用いて培養される。例示的な細胞タイプには、HepG2細胞、Hep3B細胞、初代肝細胞、A431細胞、SH-SY5Y細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書には、細胞をオリゴヌクレオチドで処理するための方法を記載するが、この方法には、他のアンチセンス化合物で処理するために適宜変更を加えることができる。
RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAで実施可能である。RNAの単離方法は、当技術分野において周知である。RNAは、当技術分野において周知の方法を使用して、例えばTRIZOL試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を製造者が推奨するプロトコルに従って使用して、調製される。
SOD-1核酸の濃度または発現の阻害については、当技術分野で公知の多種多様な方法でアッセイすることができる。例えば、標的核酸濃度は、例えばノーザンブロット分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量リアルタイムPCRで定量できる。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAで実施可能である。RNAの単離方法は、当技術分野において周知である。ノーザンブロット分析もまた、当技術分野で常法である。定量リアルタイムPCRは、PE-Applied Biosystems,Foster City、CAから入手でき製造者の指示書に従い使用される市販のABI PRISM7600、7700、または7900Sequence Detection Systemを用いて好都合に実現することができる。
標的RNAレベルの定量は、ABI PRISM7600、7700、または7900
Sequence Detection System(PE-Applied Biosystems,Foster City,CA)を製造者の指示書に従って使用して、定量リアルタイムPCRにより実現し得る。定量リアルタイムPCRの方法は当技術分野において周知である。
SOD-1核酸のアンチセンス阻害は、SOD-1タンパク質レベルを測定することにより評価することができる。SOD-1のタンパク質レベルは、当技術分野で周知のさまざまな手法、例えば免疫沈降法、ウエスタンブロット分析(免疫ブロット法)、酵素免疫吸着測定法(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えばカスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学、または蛍光活性化細胞分類(FACS)などで評価し、または定量することが可能である。標的に対する抗体は、抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation、Birmingham、MI)などのさまざまな供給源により同定及び入手可能であり、または、当技術分野で周知である従来のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体生成方法により調製することができる。ある特定の実施形態において、本明細書の化合物は、タンパク質レベルの低減に改良をもたらす。
アンチセンス化合物、例えば、修飾オリゴヌクレオチドがSOD-1の発現を阻害し、運動機能の改善などの表現型変化を生じさせる能力を評価するため、これらの化合物を動物で試験する。ある特定の実施形態において、運動機能は、動物における歩行開始動作の分析、ロータロッド、握力、棒のぼり、オープンフィールド行動、平均台、後肢フットプリント試験によって測定される。試験は、正常動物で、または実験用疾患モデルで実施され得る。動物への投与用に、オリゴヌクレオチドを、リン酸緩衝生理食塩水などの薬理学的に許容される希釈剤に配合する。投与としては、腹腔内投与、静脈内投与、及び皮下投
与などの非経口投与経路が挙げられる。オリゴヌクレオチドの投薬量及び投与頻度は、例えば限定するわけではないが、投与経路及び動物の体重などといった複数の因子に依存する。オリゴヌクレオチドを用いた処置期間後、RNAをCNS組織またはCSFから単離して、SOD-1核酸発現の変化を測定する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載する1つ以上の医薬組成物を投与することを含む、個体を処置する方法、化合物、及び組成物を、ここに提供する。ある特定の実施形態において、前記個体は神経変性疾患を有する。ある特定の実施形態において、前記個体には、限定するわけではないが筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む、神経変性疾患を発症するリスクがある。ある特定の実施形態において、前記個体は、SOD-1関連疾患を有すると特定されている。ある特定の実施形態では、ある個体におけるSOD-1発現を予防的に低減する方法を、ここに提供する。ある特定の実施形態は、治療有効量の、SOD-1核酸を標的とするアンチセンス化合物を、個体に投与することによって、処置を必要とする個体を処置することを含む。
ヒトSOD-1を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、以前の刊行物に記載されている(参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2005/040180を参照されたい)。本明細書に記載する新しいアンチセンス化合物の選択スクリーニングでは、その全体を通して、前記刊行物に記載されているいくつかのオリゴヌクレオチド(ISIS333611、ISIS146144、ISIS146145、ISIS150437、ISIS150441、ISIS150443、ISIS150444、ISIS150445、ISIS150446、ISIS150447、ISIS150448、ISIS150449、ISIS150452、ISIS150454、ISIS150458、ISIS150460、ISIS150462~150467、ISIS150470、ISIS150472、ISIS150474、ISIS150475、ISIS150476、ISIS150479~150483、ISIS150488、ISIS150489、ISIS150490、ISIS150491~150493、ISIS150495~150498、ISIS150511、ISIS333605、ISIS333606、ISIS333609~333617、ISIS333619、ISIS333620~333636、ISIS333638、及びISIS333640)を、比較用化合物として使用した。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666853では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において81%の阻害が、また頸髄において74%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666859では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において79%の阻害が、また頸髄において64%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
11で処置したマウスと比較して低減していた。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666919では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において76%の阻害が、また頸髄において68%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS66621では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において71%の阻害が、また頸髄において65%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666922では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において67%の阻害が、また頸髄において62%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666869は、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において82%の阻害が、また頸髄において81%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666870では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において76%の阻害が、また頸髄において68%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
例えば実施例12(下記)で述べるように、PBSに希釈した16.67mg/mlのオリゴヌクレオチド溶液30μL(最終用量500μg)を投与した場合、ISIS666867では、SOD-1トランスジェニックラットモデルの腰髄において59%の阻害が、また頸髄において48%の阻害が達成されたのに対し、ISIS333611で達成された阻害は、腰髄において51%、頸髄において47%であった。
1.ISIS666853
ある特定の実施形態において、ISIS666853は、(5’から3’に向かって)CAGGATACATTTCTACAGCTの配列(配列番号725として本明細書に組み込まれる)を有する5-10-5MOEギャップマーであって、ヌクレオシド1~5及びヌクレオシド16~20のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド6~15のそれぞれは2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、4~5、16~17、及び18~19間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、3~4、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、17~18、及び19~20間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes
Te;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666859は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)TTAATGTTTATCAGGAT(配列番号1351として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1~4及びヌクレオシド15~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボースヌクレオシドであり、ヌクレオシド13及び14のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5~12のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、13~14、14~15間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
Tes Teo Aeo Aes Tds Gds Tds Tds Tds Ads Tds mCds Ako Gko Ges Aes Te;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666919は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)GGATACATTTCTACAGC(配列番号1342として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1~4及びヌクレオシド16~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド14及び15のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5~13のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、及び14~15間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
れる:
Ges Geo Aeo Teo Ads mCds Ads Tds Tds Tds
mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666921は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)GGATACATTTCTACAGC(配列番号1342として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1~5及びヌクレオシド16~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド14~15のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド6~13のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシド
であり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、及び14~15間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
Ges Geo Aeo Teo Aes mCds Ads Tds Tds Tds
mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666922は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)GGATACATTTCTACAGC(配列番号1342として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1~4及びヌクレオシド15~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5及び14のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド6~13のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、及び14~15間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
Ges Geo Aeo Teo Aks mCds Ads Tds Tds Tds
mCds Tds Ads mCko Aes Ges mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666869は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)AGTGTTTAATGTTTATC(配列番号1173として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1、3、14、及び16~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド2、4、13、及び15のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5~12のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、13~14、及び14~15間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
Aes Gko Teo Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Tko Teo Aks Tes mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666870は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)AGTGTTTAATGTTTATC(配列番号1173として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1、3、13~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド2及び4のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5~12のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、13~14、及び14~15間のヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
Aes Gko Teo Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds
Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
ある特定の実施形態において、ISIS666867は、17個のヌクレオシドからなる核酸塩基配列(5’から3’に向かって)AGTGTTTAATGTTTATC(配列番号1173として本明細書に組み込まれる)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1~2及びヌクレオシド13~17のそれぞれは2’-O-メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド3及び4のそれぞれはcEt修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5~12のそれぞれは2’-デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、13~14、及び14~15間のヌクレオシド間結
合はホスホジエステル結合であり、ヌクレオシド1~2、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、15~16、及び16~17間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、かつ各シトシンは5’-メチルシトシンであると特徴づけられる。
Aes Geo Tko Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe;
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合。
態様1
12個~30個の連結されたヌクレオシドからなりかつ配列番号118~1461の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチド、を含む化合物。
態様2
12個~30個の連結されたヌクレオシドからなりかつ配列番号15、21、23、47、54、及び67の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチド、を含む化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である、前記化合物。
態様3
前記修飾オリゴヌクレオチドが混成バックボーンを有する、態様1に記載の化合物。
態様4
前記混成バックボーンモチーフが以下から選択される、実施形態3に記載の化合物:
sossssssssoooss、
sooossssssssoss、
sooosssssssssoss、
soosssssssssooss、
sooossssssssooss、
sooosssssssssooss、
sooossssssssssooss、
sooosssssssssssooos、
soooossssssssssooss、
sooosssssssssssooss、
sososssssssssssosos、及び
sooossssssssssoooss
(s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様5
前記修飾オリゴヌクレオチドが以下のいずれかの糖化学モチーフを有する、先行態様のいずれか1つに記載の化合物:
abddddddddababaa、
babaddddddddabab、
aaaadddddddddbbaa、
aaaaddddddddababa、
aaaaddddddddbabaa、
aaaaddddddddbbaaa、
aaaaaddddddddbbaa、
aaaabddddddddbaaa、
aaaabdddddddbaaaa、
aaabddddddddbaaaa、
aaabbdddddddbbaaa、
aabbdddddddddbbaa、
aabbddddddddaaaaa、
aabbddddddddbbaaa、
ababddddddddaaaaa、
ababddddddddbabaa、及び
babaddddddddaaaaa
(e=任意の2’非二環式修飾糖、
b=任意の二環式修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖)。
態様6
前記修飾オリゴヌクレオチドが以下のいずれかの糖化学モチーフを有する、態様5に記載の化合物:
ekddddddddekekee、
kekeddddddddekek、
eeeedddddddddkkee、
eeeeddddddddekeke、
eeeeddddddddkekee、
eeeeddddddddkkeee、
eeeeeddddddddkkee、
eeeekddddddddkeee、
eeeekdddddddkeeee、
eeekddddddddkeeee、
eeekkdddddddkkeee、
eekkdddddddddkkee、
eekkddddddddeeeee、
eekkddddddddkkeee、
ekekddddddddeeeee、
ekekddddddddkekee、及び
kekeddddddddeeeee
(e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖)。
態様7
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1または配列番号2に対して
少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、先行態様のいずれか1つに記載の化合物。
態様8
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、先行態様のいずれか1つに記載の化合物。
態様9
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、態様1、2、及び5~8のいずれか1つに記載の化合物。
態様10
少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様9に記載の化合物。
態様11
各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様10に記載の化合物。
態様12
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1、2、及び5~9のいずれか1つに記載の化合物。
態様13
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、かつ少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である、態様1、2、及び5~8のいずれか1つに記載の化合物。
態様14
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、先行態様のいずれか1つに記載の化合物。
態様15
前記修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、態様14に記載の化合物。
態様16
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1~4及び7~15のいずれか1つに記載の化合物。
態様17
前記少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、態様16に記載の化合物。
態様18
前記二環式糖が4’-CH(R)-O-2’架橋(式中、Rは、独立して、H、C 1 ~C 12 アルキル、または保護基である)を含む、態様17に記載の化合物。
態様19
Rがメチルである、態様18に記載の化合物。
態様20
RがHである、態様18に記載の化合物。
態様21
前記少なくとも1つの修飾糖が2’-O-メトキシエチル基を含む、態様16に記載の化合物。
態様22
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
8~10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;4~6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5~7個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1~4及び7~21のいずれか1つに記載の化合物。
態様23
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様24
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
9個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様25
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様26
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様27
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
7個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様28
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
6個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様29
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
9個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、かつ各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
態様30
前記修飾オリゴヌクレオチドが12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の連結されたヌクレオシドからなる、態様1~3及び7~21のいずれか1つに記載の化合物。
態様31
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様40
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Tes Teo Aeo Aes Tds Gds Tds Tds Tds Ads Tds mCds Ako Gko Ges Aes Te
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様41
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo Aeo Teo Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様42
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo Aeo Teo Aes mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCko Aks Ges mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様43
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo Aeo Teo Aks mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCko Aes Ges mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様44
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Aes Gko Teo Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Tko Teo Aks Tes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様45
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Aes Gko Teo Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様46
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Aes Geo Tko Gks Tds Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Teo Teo Aes Tes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
k=cEt修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様47
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
mCes mCeo Geo Teo mCeo Gds mCds mCds mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Aeo mCeo Ges mCes Ae
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様48
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
mCes mCeo Geo Teo mCes Gds mCds mCds mCds Tds Tds mCds Ads Ges mCeo Aeo mCeo Ges mCes Ae
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様49
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
mCes mCeo Geo Teo mCes Gds mCds mCds mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Aeo mCeo Geo mCes Ae
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様50
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Aes mCeo Aeo mCeo mCes Tds Tds mCds Ads mCds Tds Gds Gds Tds mCds mCeo Aeo Teo Tes Ae
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様51
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo mCeo Geo Aes Tds mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Ads mCds Aeo mCeo mCeo Aes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様52
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo mCeo Geo Aes Tes mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Ads mCeo Aeo mCeo mCes Aes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様53
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo mCeo Geo Aes Tds mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Aes mCeo Aeo mCeo mCes Aes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。態様54
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Geo mCeo Geo Aeo Tes mCds mCds mCds Ads Ads Tds Tds Ads mCds Aeo mCeo mCes Aes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様55
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Teo mCeo Geo mCes mCds mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Ads mCds Geo mCeo Aeo mCes Ae
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様56
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Tes mCeo Geo mCeo mCes mCds Tds Tds mCds Ads Gds mCds Ads mCds Gds mCeo Aeo mCeo Aes mCe
(A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)。
態様57
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物:
Ges Aes Aes Aes Tes Tds Gds Ads Tds Gds Ads Tds Gds mCds mCds mCes Tes Ges mCes Ae
ここで、
A=アデニン、
mC=5’-メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖、及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
態様58
先行態様のいずれか1つに記載の化合物またはその塩と少なくとも1つの薬理学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
態様59
先行態様のいずれか1つに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法。
態様60
前記動物がヒトである、態様59に記載の方法。
態様61
前記化合物の投与が、SOD-1関連疾患を防止し、処置し、改善し、またはその進行を減速させる、態様59に記載の方法。
態様62
前記SOD-1関連疾患が神経変性疾患である、態様59に記載の方法。
態様63
前記SOD-1関連疾患がALSである、態様62に記載の方法。
態様64
神経変性障害処置用の医薬品を製造するための、先行態様のいずれか1つに記載の化合物または組成物の使用。
態様65
ALS処置用の医薬品を製造するための、先行態様のいずれか1つに記載の化合物または組成物の使用。
態様66
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号21の核酸塩基配列を有さない、先行態様のいずれか1つに記載の化合物または組成物。
態様67
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号21~118のどの核酸塩基配列も有さない、先行態様のいずれか1つに記載の化合物または組成物。
態様68
12個~30個の連結されたヌクレオシドからなりかつ配列番号1のヌクレオチド665~684のうちの等しい数の核酸塩基に相補的な、少なくとも12個の連続する核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチド、を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号1に対して少なくとも80%相補的である、前記化合物。
態様69
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号1に対して100%相補的である、態様68に記載の化合物。
態様70
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、態様68に記載の化合物。
態様71
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、態様68~70のいずれか1つに記載の化合物。
態様72
少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様71に記載の化合物。
態様73
各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様72に記載の化合物。
態様74
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様68~71のいずれか1つに記載の化合物。
態様75
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、かつ少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である、態様68~73及び74~75のいずれか1つに記載の化合物。
態様76
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様68~75のいずれか1つに記載の化合物。
態様77
前記修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、態様76に記載の化合物。
態様78
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様68~77のいずれか1つに記載の化合物。
態様79
前記少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、態様78に記載の化合物。
態様80
前記二環式糖が4’-CH(R)-O-2’架橋(式中、Rは、独立して、H、C 1 ~C 12 アルキル、または保護基である)を含む、態様79に記載の化合物。
態様81
Rがメチルである、態様80に記載の化合物。
態様82
RがHである、態様80に記載の化合物。
態様83
前記少なくとも1つの修飾糖が2’-O-メトキシエチル基を含む、態様78に記載の化合物。
本明細書に記載するある特定の化合物、組成物、及び方法を、ある特定の実施形態に従って具体的に説明したが、以下の実施例には本明細書に記載する化合物を例示する役割しかなく、以下の実施例は本明細書に記載する化合物を限定しようとするものではない。本願において言及する参考文献はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
可溶性スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD-1)核酸を標的とする修飾オリゴヌクレオチドを設計し、SOD-1 mRNAに対するそれらの効果を生体外で試験した。以前にWO2005/040180に開示されたISIS146144、ISIS146145、ISIS150437、ISIS150441、ISIS150443、ISIS150444、ISIS150445、ISIS150446、ISIS150447、ISIS150448、ISIS150449、ISIS150452、ISIS150454、ISIS150458、ISIS150460、ISIS150462~150467、ISIS150470、ISIS150472、ISIS150474、ISIS150475、ISIS150476、ISIS150479~150483、ISIS150488、ISIS150489、ISIS150490、ISIS150491~150493、ISIS150495~150498、ISIS150511、ISIS333605、ISIS333606、ISIS333609~333617、ISIS333619、ISIS333620~333636、ISIS333638、及びISIS333640も、このアッセイに含めた。以前にWO2005/040180に開示されているISIS333611も、基準または比較用オリゴヌクレオチドとして選定した。ISIS333611は、最近、ヒト臨床試験で試験された。MILLER et al.「An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1,randomised,first-in-man study」Lancet Neurol.(2013)12(5):435-442を参照されたい。
可溶性スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD-1)核酸を標的とする修飾オリゴヌクレオチドを設計し、SOD-1 mRNAに対するそれらの効果を生体外で試験した。以前にWO2005/040180に開示されたISIS146143、ISIS150438~150440、ISIS150442、ISIS150450、ISIS150455~150457、ISIS150459、ISIS150461、ISIS150469、ISIS150473、ISIS150478、ISIS150484、ISIS150486、ISIS150494、ISIS150508~150510、ISIS333607、ISIS333608、ISIS333611、ISIS333618も、このアッセイに含めた。類似する培養条件を有する一連の実験で修飾オリゴヌクレオチドを試験した。各実験の結果を以下に示す個別の表に掲載する。1ウェルあたり20,000細胞の密度の培養HepG2細胞に、電気穿孔法を使って、5,000nMの修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクションを行った。約24時間の処理期間後に、細胞からRNAを単離し、定量リアルタイムPCRによってSOD-1 mRNAレベルを測定した。
リゴヌクレオチドがプライマープローブセットのアンプリコンとオーバーラップしている場合は、代替プライマープローブセットHTS90を使ってmRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定される全RNA含量に応じてSOD-1 mRNAレベルを調節した。結果を無処理対照細胞と比較したSOD-1の阻害パーセントとして示す。「n.d.」は、阻害レベルが当該プライマープローブセットを使って測定されなかったことを示す。
可溶性スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD-1)核酸を標的とする修飾オリゴヌ
クレオチドを設計し、SOD-1 mRNAに対するそれらの効果を生体外で試験した。以前にWO2005/040180に記載されたISIS333611を基準として含めた。上記実施例1に記載した5-10-5MOEギャップマーであるISIS590067、ISIS590074、ISIS590082、ISIS590130、ISIS590138、及びISIS590146も、このアッセイに含めた。ISIS333611と類似する配列を有するが、デオキシ、MOE、及びcEt糖修飾を持つISIS590512も、この試験に含めた。
可溶性スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD-1)核酸を標的とする修飾オリゴヌクレオチドを設計し、SOD-1 mRNAに対するそれらの効果を生体外で試験した。以前にWO2005/040180に記載された5-10-5MOEギャップマーであるISIS333611を基準として含めた。
SOD-1核酸を標的とする修飾オリゴヌクレオチドを設計し、SOD-1 mRNAに対するそれらの効果を生体外で試験した。以前にWO2005/040180に記載された5-10-5MOEギャップマーであるISIS333611を基準として含めた。
IBOGREEN(登録商標)によって測定される全RNA含量に応じてSOD-1 mRNAレベルを調節した。結果を無処理対照細胞と比較したSOD-1の阻害パーセントとして示す。「n.d.」は、阻害レベルが測定されなかったことを示す。
上記の研究からSOD-1 mRNAの有意な生体外阻害を呈するギャップマーを選択し、HepG2細胞においてさまざまな用量で試験した。基準化合物ISIS333611と、以前にWO2005/040180に開示された、ISIS146144、146145、150445、150446、150447、150454、150463、150465、333606、333609、及び333611を含む他の化合物も試験した。
上記の研究からSOD-1 mRNAの有意な生体外阻害を呈するギャップマーを選択し、HepG2細胞においてさまざまな用量で試験した。基準化合物ISIS333611とISIS333625(これらは、どちらも以前にWO2005/040180に開示されている)も試験した。
プレーティングし、電気穿孔法を使って、下記の表に指定するように0.148μM、0.444μM、1.330μM、4.000μM、及び12.000μMの修飾オリゴヌクレオチド濃度でトランスフェクションを行った。約16時間の処理期間後に、細胞からRNAを単離し、定量リアルタイムPCRによってSOD-1 mRNAレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3898またはHTS90を使ってmRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定される全RNA含量に応じてSOD-1 mRNAレベルを調節した。結果を無処理対照細胞と比較したSOD-1の阻害パーセントとして示す。
上記の研究からSOD-1 mRNAの有意な生体外阻害を呈するギャップマーを選択し、HepG2細胞においてさまざまな用量で試験した。基準化合物ISIS333611、及び以前にWO2005/040180に開示された、ISIS146143、150442、195753、333607、及び333608を含む追加化合物も試験した。
上述の研究において開示したオリゴヌクレオチドの配列に基づいて、さらなるギャップマーを設計した。これらのオリゴヌクレオチドは5-10-5MOE、5-8-5MOE、ならびにデオキシ、MOE及びcEtオリゴヌクレオチドとして設計された。5-10-5MOEギャップマーは20ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは10個の2’-デオキシリボヌクレオシドで構成されていて、それが、5’側及び3’側にあるそれぞれ5つのヌクレオシドを含むウイングセグメントに挟まれている。5-8-5MOEギャップマーは18ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは8個の2’-デオキシリボヌクレオシドで構成されていて、それが、5’側及び3’側にあるそれぞれ5つのヌクレオシドを含むウイングセグメントに挟まれている。5’ウイングセグメント中の各ヌクレオシド及び3’ウイングセグメント中の各ヌクレオシドは2’-MOE修飾を有する。デオキシ、MOE及びcEtオリゴヌクレオチドは16ヌクレオシド長または17ヌクレオシド長であり、各ヌクレオシドはMOE糖修飾、cEt糖修飾、またはデオキシ部分を有する。各オリゴヌクレオチドの糖化学は「化学」欄のように表され、ここでは「k」がcEt修飾糖を示し、「d」が2’-デオキシリボースを示し、かつ「e」が2’-MOE修飾糖を示す。各ギャップマーの全体を通してヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合のいずれかである。各オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は「バックボーン化学」欄に表され、ここでは「o」がホスホジエステル結合を示し、「s」はホスホロチオエート結合を表す。各ギャップマーの全体にわたって、シトシン残基は全て5-メチルシトシンである。「開始部位」とは、ヒト遺伝子配列中で当該ギャップマーが標的とする最も5’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」とは、ヒト遺伝子配列中で当該ギャップマーが標的とする最も3’側のヌクレオシド
を示す。以下の表に列挙する各ギャップマーは、本明細書において配列番号1と呼ぶヒトSOD-1 mRNA(GENBANKアクセッション番号NM_000454.4)または本明細書において配列番号2と呼ぶヒトSOD-1ゲノム配列(ヌクレオチド18693000からヌクレオチド18704000までが切断されたGENBANKアクセッション番号NT_011512.10)のどちらかを標的としている。
定量リアルタイムPCRによってSOD-1 mRNAレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3898を使ってmRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定される全RNA含量に応じてSOD-1 mRNAレベルを調節した。結果を無処理対照細胞と比較したSOD-1の阻害パーセントとして示す。
上述の研究において開示したオリゴヌクレオチドの配列に基づいて、さらなるギャップマーを設計した。これらのオリゴヌクレオチドはデオキシ、MOE及びcEtオリゴヌクレオチドとして設計した。これらのデオキシ、MOE及びcEtオリゴヌクレオチドは16ヌクレオシド長または17ヌクレオシド長であって、各ヌクレオシドはMOE糖修飾、cEt糖修飾、またはデオキシ部分を有する。各オリゴヌクレオチドの糖化学は「化学」欄のように表され、ここでは「k」がcEt修飾糖を示し、「d」が2’-デオキシリボ
ースを示し、かつ「e」が2’-MOE修飾糖を示す。各ギャップマーの全体を通してヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合のいずれかである。各オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は「バックボーン化学」欄に表され、ここでは「o」がホスホジエステル結合を示し、「s」はホスホロチオエート結合を示す。各ギャップマーの全体にわたって、シトシン残基は全て5-メチルシトシンである。「開始部位」とは、ヒト遺伝子配列中で当該ギャップマーが標的とする最も5’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」とは、ヒト遺伝子配列中で当該ギャップマーが標的とする最も3’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列挙する各ギャップマーは、本明細書において配列番号1と呼ぶヒトSOD-1 mRNA(GENBANKアクセッション番号NM_000454.4)または本明細書において配列番号2と呼ぶヒトSOD-1ゲノム配列(ヌクレオチド18693000からヌクレオチド18704000までが切断されたGENBANKアクセッション番号NT_011512.10)のどちらかを標的としている。
上述の研究において開示したオリゴヌクレオチドの配列に基づいて、さらなるギャップマーを設計した。これらのオリゴヌクレオチドは5-10-5MOEギャップマー、4-8-5MOEギャップマー、5-8-5MOEギャップマー、5-8-7MOEギャップマー、6-8-6MOEギャップマー、6-9-5MOEギャップマー、またはデオキシ、MOE及びcEtオリゴヌクレオチドとして設計された。
結果を以下に示す個別の表に掲載する。1ウェルあたり5,000細胞の密度で細胞をプレーティングし、以下の表に指定するように0.062μM、0.185μM、0.556μM、1.667μM、5.000μM、及び15.000μMの修飾オリゴヌクレオチド濃度で修飾オリゴヌクレオチドを培地に加え、細胞に自然取り込みさせた。約16時間の処理期間後に、細胞からRNAを単離し、定量リアルタイムPCRによってSOD-1 mRNAレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3898を使ってmRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定される全RNA含量に応じてSOD-1 mRNAレベルを調節した。結果を無処理対照細胞と比較したSOD-1の阻害パーセントとして示す。
でプレーティングし、電気穿孔法を使って、以下の表に指定するように0.062μM、0.185μM、0.556μM、1.667μM、5.000μM、及び15.000μMの修飾オリゴヌクレオチド濃度で修飾オリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。約16時間の処理期間後に、細胞からRNAを単離し、定量リアルタイムPCRによってSOD-1 mRNAレベルを測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3898を使ってmRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定される全RNA含量に応じてSOD-1 mRNAレベルを調節した。結果を無処理対照細胞と比較したSOD-1の阻害パーセントとして示す。
上述の研究からのギャップマーを、以前にWO2005/040180に開示された基準化合物ISIS333611を含めて、SOD-1トランスジェニックラットモデル(Taconic,カタログ番号2148-F及び2148-M)において試験した。これ
らのヘミ接合ラットは脊髄において変異型ヒトSOD-1を発現する。
上述の研究から、基準化合物ISIS333611を含めて、SOD-1 mRNAの有意な生体外阻害を呈したギャップマーを選択し、LLC-MK2細胞においてさまざまな用量で試験した。この研究で試験したヒト修飾オリゴヌクレオチドのアカゲザルゲノム配列(ヌクレオチド2258000からヌクレオチド2271000までが切断されたGENBANKアクセッション番号NW_001114168.1の相補鎖、本明細書では配列番号3と呼ぶ)との交差反応性を以下の表に示す。
上述の研究からのギャップマーを、以前にWO2005/040180に開示された基準化合物ISIS333611を含めて、スプレーグ・ドーリーラットにおける忍容性について試験した。
上述の研究からのギャップマーを、基準化合物ISIS333611を含めて、スプレーグ・ドーリーラットにおける忍容性について試験した。4~6匹のラット群に、1mgまたは3mgのISISオリゴヌクレオチドを単回、髄腔内注射した。対照ラット群にはPBSを髄腔内注射した。急性忍容性は投与の3時間後に実施例14で述べたように評価した。1mg用量に関する結果は、1回の実験後の各群についての平均である。3mg用量に関する結果は、2回の反復実験での各群についての平均である。以下の表に提示するこの研究の結果は、新しく設計されたオリゴヌクレオチドのいくつかの忍容性が基準ISIS333611より高いことを示している。
トランスジェニックラットで得られた結果を別の種で確認するために、トランスジェニックラット(実施例12及び15)が発現するものと同じG93Aヒト変異型SOD1遺伝子を発現するSOD-1トランスジェニックマウスモデルにおいて、上述の研究からのギャップマーを試験した。
上述の研究からのギャップマーを、基準化合物ISIS333611を含めて、C57bl6マウスにおける忍容性について試験した。700ugのISISオリゴヌクレオチドをマウスの脳室内に、単回、定位的に注射した。対照マウス群にはPBSを脳室内に注射した。急性忍容性は、ラットに使用したものとは異なる機能観察総合評価(FOB)を使って、注射の3時間後に評価した。各マウスを7つの異なる評価基準に従って評価した。この7つの評価基準は、(1)マウスは快活で、覚醒していて、敏感であった;(2)マウスは刺激なしで静止しているか背を丸めていた;(3)マウスは刺激なしで何らかの運動を示す;(4)マウスは持ち上げられた後に前進運動を示す;(5)マウスは持ち上げられた後に何らかの運動を示す;(6)マウスはテールピンチに応答する;(7)規則正しい呼吸、である。これら7つの異なる評価基準のそれぞれについて、マウスに、評価基準を満たせば0、満たさなければ1というサブスコアを与えた。これら7つの評価基準を評価した後、サブスコアを各マウスについて合計し、次に各群について平均した。例えばもし、あるマウスが700μg ICV投与の3時間後に快活で、覚醒していて、敏感であり、かつ他の全ての評価基準を満たしていたとすれば、その合計スコアは0になるだろう。もし、別のマウスが700μg ICV投与の3時間後に快活ではなく、覚醒しておらず、敏感でもなかったが、他の全ての評価基準を満たしていたとすれば、1というスコアが与えられるだろう。食塩水処置マウスは一般に0というスコアが与えられる。範囲の上端にあるスコアは急性毒性を示唆するものであるだろう。
Isis番号666853をカニクイザルにおいて試験した。Isis番号666853とカニクイザルSOD-1との間にはミスマッチが1つあり、カニクイザルSOD-1に100%相補的な17個の連続塩基がIsis番号666853中にある。
Claims (5)
- ヒト対象における家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を処置するための医薬組成物であって、以下の式のアンチセンス化合物またはその薬理学的に許容される塩:
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (配列番号725の核酸塩基配列)
(式中、
A=アデニン、
mC=5-メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)
を含む医薬組成物。 - ヒト対象における家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を予防するための医薬組成物であって、以下の式のアンチセンス化合物またはその薬理学的に許容される塩:
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (配列番号725の核酸塩基配列)
(式中、
A=アデニン、
mC=5-メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)
を含む医薬組成物。 - ヒト対象における孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を処置するための医薬組成物であって、以下の式のアンチセンス化合物またはその薬理学的に許容される塩:
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (配列番号725の核酸塩基配列)
(式中、
A=アデニン、
mC=5-メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)
を含む医薬組成物。 - ヒト対象における孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を予防するための医薬組成物であって、以下の式のアンチセンス化合物またはその薬理学的に許容される塩:
mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (配列番号725の核酸塩基配列)
(式中、
A=アデニン、
mC=5-メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’-O-メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’-デオキシリボース糖
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合)
を含む医薬組成物。 - 前記医薬組成物が髄腔内投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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