TWI833773B - 化合物 - Google Patents

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TWI833773B TW108122864A TW108122864A TWI833773B TW I833773 B TWI833773 B TW I833773B TW 108122864 A TW108122864 A TW 108122864A TW 108122864 A TW108122864 A TW 108122864A TW I833773 B TWI833773 B TW I833773B
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喬治 傑許柯
飄嫩 寇捨
伯恩德 庫恩
基爾 拉薩斯基
梁焱科
依凡 艾莉絲 內格爾
山德 奧瑞克 歐斯特
安東尼歐 瑞奇
丹尼爾 路荷
珊卓 史戴樂
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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本發明提供一種含有EGFR突變體之T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S之選擇性立體異位抑制劑之化合物、該等化合物之製造、含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物作為治療活性物質之用途。

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化合物
本發明提供一種含有EGFR突變體之T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S之選擇性立體異位抑制劑之化合物、該等化合物之製造、含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物作為治療活性物質之用途。
HER家族受體酪胺酸激酶為細胞生長、分化及存活之介體。受體家族包括四個獨特成員，亦即表皮生長因子受體(EGFR、ErbBl或HER1) HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4)。在配位體結合時，受體形成均二聚體及雜二聚體且內在酪胺酸激酶活性之後續活化引起受體自體磷酸化及下游信號傳導分子之活化(Yarden等人 1 )由過度表現或突變引起之EGFR失調已涉及許多類型之人類癌症，包括結腸直腸癌、胰臟癌、神經膠質瘤癌、頭頸癌及肺癌、尤其非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)且歷經多年已研發出若干EGFR靶向試劑(Ciardiello等人 2 )。埃羅替尼(Erlotinib) (Tarceva® )是一種EGFR酪胺酸激酶之可逆抑制劑，其在諸多國家經批准用於治療復發性NSCLC。
在腫瘤具有體細胞激酶結構域突變之一小類NSCLC患者中觀測到令人印象深刻的EGFR酪胺酸激酶抑制劑之單一藥劑活性，然而在野生型EGFR患者中臨床益處極大降低(Paez等人 3 )。EGFR之最常見體細胞突變為δ 746-750作為最普遍突變之外顯子19缺失及L858R作為最頻繁突變的外顯子21胺基酸取代(Sharma等人 4 )。
治療抗性經常出現，其常常歸因於受體之ATP位點內之二級T790M突變。一些已開發突變體選擇性不可逆抑制劑對T790M突變體具有高度活性，但其功效可受C797S之獲得性突變損害，彼為與其形成關鍵共價鍵之半胱胺酸殘基(Thress等人 5 )。Wang進一步報導C797S突變為針對靶向T790M之EGFR抑制劑之抗性的主要機制(Wang等人 6 )。由Yang描述引起對奧希替尼(Osimertinib)之抗性的其他突變，例如L718Q. (Yang等人 7 )。Lu等人 8 在一篇綜述文章中報導關於在NSCLC治療中之靶向EGFRL858R/T790M 及EGFRL858R/T790M/C797S 抗性突變。
因為最可能利用之EGFR酪胺酸激酶抑制劑靶向激酶之ATP位點，所以需要以不同方式起作用，例如經由靶向抗藥性EGFR突變體起作用之新的治療劑。
近期研究表明有目的地靶向立體異位位點可產生突變體選擇性抑制劑(Jia等人 9 )。
僅僅需要產生特異性抑制含有EGFR突變體之T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S (該等EGFR突變體適用於癌症之治療性及/或預防性治療)，尤其含有EGFR突變體之T790M及C797S的選擇性分子。
WO200915836910 描述某些雜環抗菌劑。WO201618353411 描述適用作EBNA1抑制劑之某些雜環化合物。WO2011128279描述適用作mGluR5調節劑之某些雜環化合物。
本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中取代基及變數如下文及申請專利範圍中所描述，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物適用於癌症之治療性及/或預防性治療。
本發明提供一種式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、上文所提及之化合物之製備、含有其之藥劑及其製造，以及上文所提及之化合物在癌症、尤其非小細胞肺癌之治療性及/或預防性治療中之用途。
在本說明書中使用之通用術語之以下定義無關於該等術語是否單獨或與其他基團組合出現均適用。
除非另外說明，否則用於本申請案(包括說明書及申請專利範圍)之以下術語具有下文給出之定義。必須注意，除非上下文另外清楚指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
單獨或與其他基團組合之術語「C1-6 烷基」代表可為直鏈或分支鏈之烴基，其具有單個或多個分支，其中烷基一般包含1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl/i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl/isobutyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl/tert -butyl)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基及其類似基團。特定基團為甲基及乙基。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素-C1-6 烷基」係指經一或多個鹵素、尤其1-5個鹵素、更尤其1-3個鹵素取代之如本文中所定義之C1-6 烷基。特定鹵素為氟。特定「鹵素-C1-6 烷基」為氟-C1-6 烷基，且特定「鹵素-C1-3 烷基」為氟-C1-3 烷基。實例為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及其類似基團。
單獨或與其他基團組合之術語「氰基」係指N≡C-(NC-)。
單獨或與其他基團組合之術語「胺基」係指NH2 。
單獨或與其他基團組合之術語「羥基」係指OH。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素」指示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。特定基團為F。
單獨或與其他基團組合之術語「雜芳基」係指芳族碳環基，其具有單個4至8員環，尤其5至8員環，或多個包含6至14個，尤其6至10個環原子且含有1、2或3個獨立地選自N、O及S，特定言之1N或2N之雜原子之縮合環，在該基團中至少一個雜環為芳族的。術語「5員雜芳基」係指含有1或2個選自N、O及S之雜原子，尤其一個N及一個S的單個5員芳族環，例如噻唑基。特定基團為噻唑-2-基。術語「6員雜芳基」係指含有1或2個選自N、O及S之雜原子，尤其一個N的單個6員芳族環，例如吡啶基。特定基團為2-吡啶基。「雜芳基」之實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并***基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl/pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、***基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基及其類似基團。特定基團為吡啶基及噻唑基。
單獨或與其他基團組合之術語「C1-6 烷氧基」代表可為直鏈或分支鏈之-O-C1-6 烷基，其具有單個或多個分支，其中烷基一般包含1至6個碳原子，例如甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、異丙氧基(isopropoxy/i-propoxy)、正丁氧基、異丁氧基(i-butoxy/iso-butoxy)、2-丁氧基(第二丁氧基)、第三丁氧基(t-butoxy/tert -butoxy)、異戊氧基(isopentyloxy/i-pentyloxy)及其類似基團。特定「C1-6 烷氧基」為具有1至4個碳原子之基團。特定基團為甲氧基。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素-C1-6 烷氧基」係指如本文所定義之C1-6 烷氧基，其經一或多個鹵素，特定言之1-5個鹵素，更特定言之1-3個鹵素取代。特定鹵素為氟。特定「鹵素-C1-6 烷氧基」為氟-C1-6 烷氧基且特定「鹵素-C1-3 烷氧基」為氟-C1-3 烷氧基。特定基團為-O-CF3 。
術語「含N雜環基」或「雜環基」係指4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環環系統，其包含為N之1、2或3個環雜原子，其餘環原子為碳。雙環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，亦即分隔兩個環之橋為單鍵或一個或兩個環原子之鏈。實例為哌啶基及哌嗪基。
術語「芳基」表示包含6到10個碳環原子的單價芳族碳環單環或雙環環系統。芳基部分之實例包括苯基及萘基。特定「芳基」為苯基。
術語「醫藥學上可接受之」表示適用於製備通常為安全、無毒及既非生物亦非其他方面不合需要且對於獸醫以及人類醫藥使用為可接受之醫藥組合物之材料的屬性。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸之鹽。具有無機酸及有機酸之適合鹽之實例為(但不限於)乙酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、鹽酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、丁二酸、硫酸(sulfuric acid/sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸及其類似物。特定酸為甲酸、三氟乙酸及鹽酸。特定酸為鹽酸、三氟乙酸及反丁烯二酸。
術語「醫藥學上可接受之輔助物質」係指與調配物之其他成分相容之載劑及輔助物質，諸如稀釋劑或賦形劑。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成分的產物，以及自組合指定量之指定成分直接或間接得到之任何產物。特定言之，其涵蓋包含一或多種活性成分及視情況存在之包含惰性成分之載劑的產物，以及自任何兩種或更多種成分組合、複合或聚集，或自一或多種成分解離，或自一或多種成分之其他類型之反應或相互作用直接或間接得到之任何產物。
術語「抑制劑」表示一種化合物，其與特定受體競爭結合特定配體、減少或防止特定配體與特定受體結合或降低或妨礙特定蛋白質之功能。
術語「半最大抑制濃度」(IC50 )表示獲得活體外生物過程50%抑制所需之特定化合物濃度。IC50 值可以對數方式轉化成pIC50 值(-log IC50 )，其中值愈高表明效能以指數方式愈大。IC50 值並非絕對值，而是視實驗條件(例如所用濃度)而定。可使用Cheng-Prusoff等式12 將IC50 值轉化成絕對抑制常數(Ki )。
「治療有效量」意謂當向個體投與以治療疾病病況時足以實現對疾病病況之此類治療的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、治療之疾病病況、所治療之疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投藥之途徑及形式、主治醫師或獸醫從業者之判斷及其他因素而變化。
當提及變數時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式併入變數以及特定言之、更特定言之及最特定言之定義之廣泛定義(若存在)。
當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意謂在適當條件下添加或混合兩種或更多種反應劑以產生指定及/或所需產物。應瞭解，產生所指示及/或所需產物之反應可能未必直接由最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，可能存在以混合物形式產生之一或多種中間物，其最終導致形成所指示及/或所需產物。
術語「芳族的」表示如文獻，尤其IUPAC13 中所定義之芳香性之習知概念。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」表示不具有治療活性且無毒之任何成分，諸如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑或潤滑劑。
只要化學結構中存在對掌性碳，則意圖由結構涵蓋與該對掌性碳相關聯之所有立體異構體為純立體異構體以及其混合物。
本發明亦提供醫藥組合物、使用方法及製備上文提及之化合物之方法。
可組合所有單獨實施例。
本發明之一個實施例提供式I化合物， 其中 L      不存在或為-(C≡C)-， A     為， B      為芳基或雜芳基， C      為雜芳基， Y     為N、C(OH)或CH， R1 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      胺基， ii)     C1-6 烷基， iii)   C1-6 烷氧基， iv)   氰基， v)     鹵素， vi)   鹵素-C1-6 烷基， vii)  鹵素-C1-6 烷氧基，及 viii)       羥基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -(CH2 )k -N(R4 ,R5 )， ii)     -(C=O)-N(R4 ,R5 )， iii)   鹵素， iv)   鹵素-C1-6 烷基， v)     -NH-(C=O)-C1-6 -烷基，及 vi)   視情況經OH取代之C1-6 烷基； R3 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      胺基， ii)     C1-6 烷基， iii)   C1-6 烷氧基， iv)   氰基， v)     鹵素， vi)   鹵素-C1-6 烷基， vii)  鹵素-C1-6 烷氧基，及 viii)       羥基； R4 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H，以及 ii)     C1-6 烷基； R5 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     C1-6 烷基，及 iii)   -(C=O)-C1-6 烷基； 或R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經一至三個R6 取代。 R6 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -OH， ii)     鹵素， iii)   C3-8 環烷基， iv)   鹵素-C1-6 烷基， v)     C1-6 -烷氧基-C1-6 烷基， vi)   氰基-C1-6 烷基， vii)  C1-6 烷基，以及 viii)       -(C=O)-C1-6 烷基； R7 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     鹵素， iii)   鹵素-C1-6 烷氧基， iv)   C1-6 烷氧基，及 v)     C1-6 烷基； R8 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     鹵素， iii)   C1-6 烷氧基，及 iv)   C1-6 烷基； R9 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     鹵素， iii)   鹵素-C1-6 烷氧基， iv)   C1-6 烷氧基，及 v)     C1-6 烷基； k      為0、1或2， n      為0、1、2、3或4； m     為0、1或2； p      為0或1； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供式I化合物， 其中 L      不存在或為-(C≡C)-， A     為， B      為芳基或雜芳基， C      為雜芳基， Y     為N、C(OH)或CH， R1 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      胺基， ii)     C1-6 烷基， iii)   C1-6 烷氧基， iv)   氰基， v)     鹵素， vi)   鹵素-C1-6 烷基， vii)  鹵素-C1-6 烷氧基，及 viii)       羥基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -(CH2 )k -N(R4 ,R5 )， ii)     -(C=O)-N(R4 ,R5 )， iii)   鹵素， iv)   -NH-(C=O)-C1-6 烷基，及 v)     視情況經OH取代之C1-6 烷基； R3 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      胺基， ii)     C1-6 烷基， iii)   C1-6 烷氧基， iv)   氰基， v)     鹵素， vi)   鹵素-C1-6 烷基， vii)  鹵素-C1-6 烷氧基，及 viii)       羥基； R4 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H，以及 ii)     C1-6 烷基； R5 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     C1-6 烷基，及 iii)   -(C=O)-C1-6 烷基； 或R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經R6 取代。 R6 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -OH， ii)     C1-6 烷基，及 iii)   -(C=O)-C1-6 烷基； R7 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     鹵素， iii)   鹵素-C1-6 烷氧基， iv)   C1-6 烷氧基，及 v)     C1-6 烷基； R8 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     鹵素， iii)   C1-6 烷氧基，及 iv)   C1-6 烷基； R9 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     鹵素， iii)   鹵素-C1-6 烷氧基， iv)   C1-6 -烷氧基，及 v)     C1-6 烷基； k      為0、1或2， n      為0、1、2、3或4； m     為0、1或2； p      為0或1； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L      不存在或為-(C≡C)-， A     為， B      為芳基或雜芳基， C      為雜芳基， Y     為N或CH， R2 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -(CH2 )k -N(R4 ,R5 )， ii)     鹵素-C1-6 烷基，以及 iii)   視情況經OH取代之C1-6 烷基； R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經一至三個R6 取代。 R6 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -OH， ii)     鹵素， iii)   C3-8 環烷基， iv)   鹵素-C1-6 烷基， v)      C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， vi)   氰基-C1-6 烷基，及 vii)  C1-6 烷基； R7 為H或鹵素； R8 為H； R9 為鹵素； k      為0或1； n      為0； m     為1； p      為0。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L      不存在或為-(C≡C)-， A     為， B      為芳基或雜芳基， C      為雜芳基， Y     為N或CH， R2 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，以及 ii)     視情況經OH取代之C1-6 烷基； R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經R6 取代。 R6 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      -OH，及 ii)     C1-6 烷基； R7 為H或鹵素； R8 為H； R9 為鹵素； k      為0或1； n      為0； m     為1； p      為0。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為，尤其 其中 Y     為N或CH，且 Ra 、Rb 、Rc 或Rd 各自獨立地選自由以下組成之群： i)      H， ii)     胺基， iii)   C1-6 烷基， iv)   C1-6 烷氧基， v)     氰基， vi)   鹵素， vii)  鹵素-C1-6 烷基， viii)       鹵素-C1-6 烷氧基，及 ix)   羥基； 更特定言之，其中A為6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基或6,7-二氫-5H-吡-1-基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為且Y為N或CH。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為芳基，尤其苯基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為芳基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為雜芳基，尤其吡啶基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為雜芳基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為吡啶基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基或吡啶基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C為雜芳基，尤其噻唑基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C為雜芳基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C為噻唑基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0或1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經一或兩個R6 取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0或1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經一個R6 取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0或1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經甲基、乙基或OH取代，特定言之其中R2 為(乙基)哌嗪基、(羥基)哌啶基、-CH2 -(羥基)-哌啶基、-CH2 -(甲基)哌嗪基或-哌嗪基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0或1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經甲基、乙基或OH取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經甲基、乙基或OH取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經甲基、乙基或OH取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0或1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成哌嗪基、哌啶基或嗎啉基，該哌嗪基、哌啶基或嗎啉基視情況經一或兩個R6 取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-(CH2 )k -N(R4 ,R5 )，k為0或1，且R4 及R5 與其所附接之N一起形成哌嗪基、哌啶基或嗎啉基，該哌嗪基、哌啶基或嗎啉基視情況經一個R6 取代。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為(乙基)哌嗪基、(羥基)哌啶基、-CH2 -(羥基)-哌啶基、-CH2 -(甲基)哌嗪基或-哌嗪基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為鹵素。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為F。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 係選自 i)         -OH， ii)       鹵素， iii)      C3-8 環烷基， iv)      鹵素-C1-6 烷基， v)        C1-6 -烷氧基-C1-6 烷基， vi)      氰基-C1-6 烷基，以及 vii)     C1-6 烷基。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 係選自 i)         C3-8 環烷基， ii)       鹵素-C1-6 烷基， iii)      C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， iv)      氰基-C1-6 烷基，以及 v)        C1-6 烷基。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-(羥基甲基)苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺，以及 (2RS )-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2R S)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺， (2RS )-2-[4-氯-6-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺，以及 (2RS )-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 2-[4-氯-1-側氧基-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-(3-氯-4-嗎啉基-苯基)-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-(3-氯-4-嗎啉基-苯基)-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[2-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-嗎啉基-苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-氯-4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[7-氯-4-氟-6-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4,7-二氯-6-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氟-6-[2-[4-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
本發明之一更特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群： 2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於癌症、尤其非小細胞肺癌之治療性及/或預防性治療中。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於非小細胞肺癌之治療性及/或預防性治療中。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用以癌症、尤其非小細胞肺癌之治療性及/或預防性治療之藥劑。
本發明之特定實施例係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之輔助物質。
本發明之特定實施例係關於一種藉由向患者投與如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於癌症、尤其非小細胞肺癌之治療性及/或預防性治療的方法。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作患有癌症、尤其非小細胞肺癌之具有EGFR活化突變之患者的治療性及/或預防性治療中之藥劑，該治療性及/或預防性治療包含判定該患者之EGFR活化突變狀況且隨後向該患者投與如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之特定實施例係關於如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作患有癌症、尤其非小細胞肺癌之具有EGFR突變T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R及/或L858R/C797S之患者的治療性及/或預防性治療中之藥劑，該治療性及/或預防性治療包含判定該患者之EGFR活化突變狀況且隨後向該患者投與如本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之特定實施例係關於如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作患有癌症、尤其非小細胞肺癌之如利用cobas® EGFR突變測試v2所確定之具有EGFR活化突變的患者之治療性及/或預防性治療中之藥劑，該治療性及/或預防性治療包含判定該患者的EGFR活化突變狀況且隨後向該患者投與如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明包括式I化合物之呈其對應氘化形式之所有取代基(適用時)。
此外，本發明包括式I化合物之所有光學異構體，亦即非對映異構體、非對映異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的對映異構體及/或互變異構體以及其溶劑合物(適用時)。
式I化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體形式存在。視分子上之各種取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。各個此類不對稱中心將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲將呈混合物形式及呈純化合物或部分純化化合物形式之所有可能光學異構體及非對映異構體包括於本發明中。本發明意欲涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。可如此項技術中已知的藉由適當修改本文所揭示之方法實現此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可藉由必要時用含有已知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生之結晶產物或結晶中間物的X-射線結晶學加以確定。需要時，可分離化合物之外消旋混合物，使得分離個別對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構性純之化合物偶合以形成非對映異構混合物，之後藉由標準方法(諸如分步結晶或層析)分離個別非對映異構體。
在提供光學純對映異構體之實施例中，光學純對映異構體意謂化合物含有＞90重量%所需異構體，特定言之＞95重量%所需異構體，或更特定言之＞99重量%所需異構體，該重量%係以化合物之一或多種異構體之總重量計。可藉由對掌性選擇性合成或藉由分離對映異構體來製備對掌性純化合物或對掌性增濃化合物。可對最終產物或替代地對適合中間產物進行對映異構體分離。
可根據實例中所描述之流程製備式I化合物。起始物質可商購或可根據已知方法來製備。流程 1
通式I ' 之基於異吲哚啉之化合物可例如藉由先前製備之胺基酯1與式2之適當經取代之2-(溴甲基)苯甲酸甲酯環化獲得，得到所需異吲哚啉酯3 。皂化且用諸如HATU之偶合劑將醯胺與式4 之經適當取代之胺耦合，得到所需之通式I ' 之異吲哚啉化合物(流程1)。
一般而言，在某些情況下，用於合成式I ' 之化合物(其為式I化合物)及進一步官能化之步驟順序亦可經修改。
與酸形成之對應醫藥學上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法獲得，例如藉由將式I化合物溶解於諸如二噁烷或四氫呋喃之適合溶劑中且添加適量之對應酸。產物通常可藉由過濾或藉由層析分離。用鹼將式I化合物轉化成醫藥學上可接受之鹽可藉由用此類鹼處理此類化合物進行。形成此類鹽之一種可能方法為例如藉由向化合物於適合溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中添加1/n當量之鹼性鹽，諸如M(OH)n ，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數目及藉由蒸發或凍乾移除溶劑。特定鹽為鹽酸鹽、甲酸鹽及三氟乙酸鹽。
在製備未描述於實例中之情況下，式I化合物以及所有中間產物可根據類似方法或根據本文中闡述之方法製備。起始物質可購得，在此項技術中已知或可藉由此項技術中已知之方法或與該等方法類似之方法製備。
應瞭解本發明中之通式I化合物可在官能基處衍生以提供能夠活體內返回轉化成母化合物之衍生物。
藥理學測試 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽擁有有價值之藥理學特性。根據下文給出之測試來研究化合物。
HTRF 磷酸基 EGFR TMLR 檢定 ( 細胞 ) 細胞株及培養基 H1975細胞株(CRL-5908；批號BA70803)獲自美國菌種保藏中心(Manassas，VA，USA)。將細胞維持在37℃、5% CO2 下之完全培養基RPMI 1640中，該培養基無酚紅，含有0.3 mg/ml麩醯胺酸、100 IU/ml青黴素及100 mg/ml鏈黴素(Gibco，15140-122)，補充有10%胎牛血清(fetal bovine serum，FBS，Gibco，10091-148)。將化合物稀釋於饑餓培養基RPMI 1640培養基(Gibco，11835-030)中，該培養基無酚紅，含有0.3 mg/ml麩醯胺酸、100 IU/ml青黴素及100 mg/ml鏈黴素(Gibco)。
方案 使用8 μl完全培養基/孔，將細胞在384孔盤(Greiner Bio-One，Nr. 784-080；5000個細胞/孔)中培養24小時。隨後將含有化合物或DMSO在饑餓培養基中的3倍連續稀釋液之的4 μl/孔 3×化合物溶液添加至細胞中(最終DMSO 0.33%)。在37℃、5% CO2 、95%相對濕度下16小時之後，藉由將4 μl/孔之補充溶解緩衝液(Cis-bio，磷酸基-EGFR HTRF套組，64EG1PEH)添加至化合物混合物中來溶解細胞，隨後在室溫下經搖晃(400 rpm)培育30分鐘。隨後添加4 μl在偵測緩衝液中製備之抗磷酸基-EGFR穴狀化合物及抗磷酸基-EGFR-d2抗體溶液之混合物。隨後將盤在室溫下培育4小時，隨後使用Envision讀取器(Perkin Elmer)讀取620及665 nm處之螢光發射。
細胞株及培養基 BaF3-TMLRCS細胞株獲自Crownbio (San Diego，CA，USA)。將細胞維持在37℃、5% CO2 下之RPMI ATCC (Gibco 31870)+2 mM麩醯胺酸+0.5 µg/ml嘌呤黴素中，其補充有10%胎牛血清(FBS) (Gibco)。
方案 在用12.5 nl待測試化合物之DMSO溶液(以劑量反應)或僅DMSO預填充盤之後，將細胞如上以20000個細胞/孔在12.5 µl生長培養基/孔中轉移至Greiner Bio-One，Nr. 784-08微量滴定盤中。在300×g下旋轉盤30秒之後，在37℃、5% CO2 、95%濕度下培育細胞4小時。藉由向化合物混合物中添加4 μl/孔之補充溶解緩衝液(Cis-bio，磷酸基-EGFR HTRF套組，64EG1PEH)來溶解細胞，隨後在室溫下伴隨搖晃(400 rpm)培育30分鐘。隨後將盤冷凍且在-80℃下儲存隔夜。在次日及解凍盤之後，將供應偵測緩衝液中所製備之4 μl抗磷酸基-EGFR穴狀化合物與抗磷酸基-EGFR-d2抗體溶液之混合物添加至各孔中。接著在室溫下培育帶蓋盤4小時，隨後使用Envision讀取器(Perkin Elmer)讀取在616及665 nm處之螢光發射。使用665比616信號之標準化比率乘以10000，以類似於上文之方式分析資料。 表1：H1975細胞HTRF磷酸基EGFR TMLR檢定資料 表2：BaF3細胞HTRF磷酸基EGFR TMLRCS檢定資料
醫藥組合物 式I化合物及醫藥學上可接受之鹽可用作治療活性物質，例如呈醫藥製劑形式。醫藥製劑可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，亦可例如以栓劑形式經直腸或例如以注射溶液形式非經腸投與。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經醫藥學上惰性之無機或有機載劑處理以用於生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可例如用作錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。產生溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。舉例而言，栓劑之合適載劑為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
另外，醫藥製劑可含有醫藥學上可接受之輔助物質，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
本發明亦提供含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥物，以及其產生方法，該方法包含將一或多種式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質連同一或多種治療惰性載劑製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)。
劑量可在寬限制內變化，且將當然必須在各特定情況下針對個別要求進行調節。在經口投與之情況下，成人劑量可在每日約0.01 mg至約1000 mg通式I化合物或對應量之其醫藥學上可接受之鹽之間變化。可以單次劑量或以分次劑量形式投與每日劑量，且此外，當發現指明需超過上限時亦可超過上限。
以下實例說明而非限制本發明，其僅充當本發明之代表。醫藥製劑便利地含有約1-500 mg，特定言之1-100 mg式I化合物。根據本發明之組合物之實例為：實例 A 以常見方式製造以下組成之錠劑： 表2：可能的錠劑組成製造程序 1.  將成分1、2、3及4混合且用純化水造粒。 2.  在50℃下乾燥顆粒。 3.  使顆粒通過適合研磨設備。 4.  添加成分5且混合三分鐘；在適合壓機上壓縮。
實例 B-1 製造以下組成之膠囊： 表3：可能的膠囊成分組成製造程序 1.  在適合混合器中混合成分1、2及3持續30分鐘。 2.  添加成分4及5並混合3分鐘。 3.  填入合適膠囊。
首先在混合器中且隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石且充分混合。藉由機器將混合物填充至適合之膠囊，例如硬明膠膠囊中。
實例 B-2 製造以下組成之軟明膠膠囊： 表4：可能的軟明膠膠囊成分組成 表5：可能的軟明膠膠囊組成製造程序 將式I化合物溶解於其他成分之溫熔融物中，且將混合物填充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常見程序處理經填充之軟明膠膠囊。
實例 C 製造以下組成之栓劑： 表6：可能的栓劑組成製造程序 將栓劑基質於玻璃或鋼容器中熔融，充分混合且冷卻至45℃。隨即，將細粉狀式I化合物添加至其中且攪拌直至其完全分散。將混合物傾入適合尺寸之栓劑模具中，使其冷卻；隨後將栓劑自模具移除且獨立封裝於蠟紙或金屬箔中。
實例 D 製造以下組成之注射溶液： 表7：可能的注射溶液組成製造程序 使式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加殘餘量之水將體積調節成1.0 ml。將溶液過濾，適當過量填充至小瓶中且滅菌。
實例 E 製造具有以下組成之藥囊： 表8：可能的藥囊組成製造程序 使式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。
實驗部分 提供以下實例以說明本發明。不應認為其限制本發明之範疇，而其僅為本發明之代表
實例 1 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 - 乙酸乙酯 向2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯14 (20.0 g，102.97 mmol)溶解於200 ml 1,4-二噁烷中之溶液中添加二氧化硒(22.85 g，205.94 mmol，2當量)。在80℃下攪拌反應混合物5小時。在真空下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由在用石油醚:乙酸乙酯2:1至乙酸乙酯:乙醇10:1梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，以獲得呈淡棕色油狀之所需2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-乙酸乙酯(定量產率)，MS: m/e = 209.1 (M+H+ )。
步驟 2 ： 2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 羥亞胺基 - 乙酸乙酯 在室溫下向2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-乙酸乙酯(實例 1 ，步驟 1 ) (17.5 g，84.05 mmol)溶解於145 ml乙醇中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(6.42 g，92.45 mmol，1.1當量)及乙酸鈉(13.79 g，168.1 mmol，2當量)。在80℃下攪拌反應混合物3.5小時。將反應混合物濃縮且用水萃取且用乙醇/THF/乙酸乙酯1:1:8之混合物萃取五次。將有機層濃縮至乾燥。獲得呈黃色固體狀之所需2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羥亞胺基-乙酸乙酯(15 g，80%產率)，MS: m/e = 224.1 (M+H+ )且直接用於下一步驟中。
步驟 3 ： (2RS )-2- 胺基 -2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 在室溫下向2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羥亞胺基-乙酸乙酯( 實例 1 ，步驟 2 ) (15.0 g，67.2 mmol)溶解於225 ml乙醇及120 ml THF中之溶液中添加Pd/C (30.0g，67.2 mmol，1當量，10%)。在45℃下，用H2 將混合物氫化24小時。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液。獲得呈棕色油狀之所需(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(定量產率)，MS: m/e = 210.1 (M+H+ )且直接用於下一步驟中。
步驟 4 ： (2RS )-2- 胺基 -2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽 在25℃下將(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 3 ) (15.0 g，82.79 mmol)於HCl/EtOH (300 ml，1200 mmol，14.5當量，2.5 mol/L)中之溶液攪拌36小時。在低於25℃之真空下濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之殘餘物。將150 ml乙腈添加至殘餘物中且收集沈澱之黃色固體且在低於25℃之真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之所需(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(定量產率)，MS: m/e = 210.1 (M+H+ )。
步驟 5 ： 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 氟 - 苯甲酸甲酯 將5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯15 (5.91 g，23.9 mmol)溶解於100 ml三氟甲苯中且在室溫下添加N-溴代丁二醯亞胺(4.26 g，23.9 mmol，1當量)及AIBN (393 mg，2.39 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物冷卻，用水萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，以獲得呈淡黃色液體狀之所需5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(7.29 g，94%產率)，MS: m/e=326.8 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS )-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 將(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽( 實例 1 ， 步驟 4 ) (4.15 g，16.9 mmol，1當量)溶解於35 ml DMF中。在室溫下添加5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯( 實例 1 ，步驟 5 ) (5.0 g，15.3 mmol)及三乙胺(10.7 ml，76.7 mmol，5當量)。在80℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物用水萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物，以獲得呈黃色固體狀之所需(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(2.6 g，40%產率)，MS: m/e = 422.1/424.1 (M+H+ )。
步驟 7 ： ((2RS )-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸鋰 將(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ，步驟 6 ) (1.96 g，4.64 mmol)溶解於16 ml乙醇中。在室溫下添加LiOH (1 M於水中) (5.57 ml，5.57 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈淡棕色固體狀之所需粗((2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸鋰(1.92 g，定量)，MS: m/e = 394.1/396.1 (M+H+ )。
步驟 8 ： (2RS )-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 將((2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸鋰( 實例 1 ，步驟 7 ) (2.53 g，6.32 mmol)溶解於10 ml DMF中。在室溫下添加噻唑-2-胺(760 mg，7.59 mmol，1.2當量)、休尼格氏鹼(Hunig's base) (5.5 ml，31.6 mmol，5當量)及HATU (2.89 g，7.59 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用水萃取且用二氯甲烷:甲醇之9:1混合物萃取兩次。有機層用水萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至80:20梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物，以獲得呈淡棕色固體狀之所需(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺(1.8 g，60%產率)，MS: m/e = 476.1/478.1 (M+H+ )。
步驟 9 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-(4- 甲醯基苯基 ) 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 將(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺(實例 1 ， 步驟 8 ) (140 mg，0.29 mmol)及4-乙炔基苯甲醛(49.7 mg，0.382 mmol，1.3當量)溶解於中12 mL DMF中。添加三乙胺(89 mg，0.123 ml，0.882 mmol，3當量)、雙-(三苯膦)-二氯化鈀(II) (10 mg，0.015 mmol，0.05當量)、三苯膦(8 mg，0.03 mmol，0.1當量)及碘化銅(I) (3 mg，0.015 mmol，0.05當量)且在80℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物用水萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物，得到所需呈黃色固體狀之(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲醯基苯基)乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺(130 mg，86%產率)，MS: m/e = 526.1 (M+H+ )。
步驟 10 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 將(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲醯基苯基)乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ，步驟 9 ) (40 mg，0.076 mmol)溶解於1 ml二氯甲烷中。在室溫下添加1-甲基哌嗪(11 mg，0.114 mmol，1.5當量)及三乙醯氧基氫硼化鈉(24 mg，0.114 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物用水萃取且用二氯甲烷萃取兩次。有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至85:15梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，得到呈白色固體狀之所需(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺(17mg，37%產率)，MS: m/e = 610.4 (M+H+ )。
實例 2 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲醯基苯基)乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 , 步驟 9) 及哌啶-4-醇為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 611.3 (M+H+ )。
實例 3 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-[4-[7- 氟 -3- 側氧基 -2-[(1RS )-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 (2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 6) (56 mg，0.133 mmol)及(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)酸16 (41 mg，0.133 mmol，1.0當量)溶解於1.0 ml 1,2-二甲氧基乙烷及2 M Na2 CO3 水溶液(0.199 ml，0.398 mmol，3.0當量)中。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (15 mg，0.0133 mmol，0.1當量)且在80℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷5:95至100:0梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈淡棕色油狀之所需4-[4-[7-氟-3-側氧基-2-[(1RS )-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(48 mg，60%產率)，MS: m/e = 604.4 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-[4-[7- 氟 -3- 側氧基 -2-[(1RS )-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 將4-[4-[7-氟-3-側氧基-2-[(1RS )-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 3 ，步驟 1) (48 mg，0.0795 mmol)與11 ml乙醇組合以得到淡黃色溶液。添加LiOH (1 M於水中) (0.0954 ml，0.0954 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶解於乙醇中且在真空中濃縮，且隨後溶解於7 ml DMF中。添加噻唑-2-胺(9.55 mg，0.0954 mmol，1.2當量)及休尼格氏鹼(0.0694 ml，0.398 mmol，5當量)，之後添加HATU (36.3 mg，0.0954 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取反應混合物。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，以獲得呈黃色油狀之所需4-[4-[7-氟-3-側氧基-2-[(1RS )-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(22 mg，42%產率),MS: m/e = 658.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 將4-[4-[7-氟-3-側氧基-2-[(1RS )-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 3 ， 步驟 2) (26 mg，0.0395 mmol ) [溶解/懸浮]於0.5 ml二氯甲烷及0.25 ml甲醇中。在室溫下添加HCl (4 M於二噁烷中) (0.099 ml，0.395 mmol，10當量)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。獲得呈淡黃色油狀之所需(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺(22 mg，99.8%產率)，MS: m/e = 558.2 (M+H+ )。
實例 4 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[6-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-[5-[7- 氟 -3- 側氧基 -2-[(1RS )-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟1中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 6) 及(6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)酸17 為起始物質，獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=605.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-[5-[7- 氟 -3- 側氧基 -2-[(1RS )-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[5-[7-氟-3-側氧基-2-[(1RS )-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]異吲哚啉-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 4 ，步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e = 659.1 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[5-[7-氟-3-側氧基-2-[(1RS )-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]異吲哚啉-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 4 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 559.1 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[6-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 將(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 4 ， 步驟 3) (45 mg，0.0806 mmol)溶解於1.0 ml DMF中。在室溫下添加碘乙烷(13.8 mg，7.16 µl，0.0886 mmol，1.1當量)及休尼格氏鹼(41.6 mg，56.3 µl，0.322 mmol，4當量)。在60℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用乙酸乙酯及水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。有機層用鹽水洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至85:15梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，以獲得呈淡黃色固體狀之所需(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺(24 mg，51%產率)，MS: m/e = 587.3 (M+H+ )。
實例 5 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 3 ， 步驟 3) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 586.3 (M+H+ )。
實例 6 (2RS )-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 氯 - 苯甲酸甲酯 使用類似於實例1步驟5中所描述之化學方法，以5-溴-3-氯-2-甲基-苯甲酸甲酯18 為起始物質，獲得呈無色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 343.4 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS )-2-(6- 溴 -4- 氯 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 3) 及5-溴-2-(溴甲基)-3-氯-苯甲酸甲酯( 實例 6 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈紅色非晶形之標題化合物，MS: m/e = 438.0/440.0 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例3步驟1中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 6 ， 步驟 2) 及1-乙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪19 為起始物質，獲得呈灰白色非晶形之標題化合物，MS: m/e = 548.3 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 6 ，步驟 3) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 602.2 (M+H+ )。
實例 7 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例3步驟1中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 6) 及1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-4-醇20 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 519.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯( 實例 7 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 573.1 (M+H+ )。
實例 8 (2RS )-2-[4- 氯 -6-[6-(4- 羥基 -1- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[6-(4- 羥基 -1- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙酸 使用類似於實例3步驟1中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 6) 及(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)酸為起始物質，藉由分離所形成的對應的酸，獲得呈深灰色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 508.3/510.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[6-(4- 羥基 -1- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟8中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙酸( 實例 8 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 590.1/592.1 (M+H+ )。
實例 9 (2RS )-2-[4- 氯 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1-[(4- 乙炔基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 醇 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以4-乙炔基苯甲醛及哌啶-4-醇為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 216.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： 3- 氯 -5- 碘 -2- 甲基 - 苯甲酸甲酯 將3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸21 (1 g，3.37 mmol)溶解於20 ml甲醇中，且在室溫下添加硫酸(33.1 mg，0.018 ml，0.337 mmol，0.1當量)。在70℃下攪拌混合物4小時。添加硫酸(0.18 ml，3.37 mmol，1.0當量)且在80℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物濃縮至~5 ml之體積且隨後用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在isolute®上濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈白色固體狀之所需3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯(941 mg，90%產率)，MS: m/e = 309.1 (M-H- )。
步驟 3 ： 2-( 溴甲基 )-3- 氯 -5- 碘 - 苯甲酸甲酯 使用類似於實例1步驟5中所描述之化學方法，以3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯( 實例 9 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 388.4 (M-H- )。
步驟 4 ： (2RS )-2-(4- 氯 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽( 實例 1 ， 步驟 4) 及2-(溴甲基)-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯( 實例 9 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈深棕色半固體狀之標題化合物，MS: m/e = 486.1/488.0 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇( 實例 9 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 573.2/575.2 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 5) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 627.5/629.5 (M+H+ )。
實例 10 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -2-(3,5,7- 三氮 -1- 氮鎓三環 [3.3.1.13,7] 癸 -1- 基甲基 ) 苯甲酸甲酯溴化物 將5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯( 實例 1 ，步驟 4) (300 mg，0.920 mmol)溶解於5 ml氯仿中，且在室溫下添加1,3,5,7-四氮三環[3.3.1.13,7]癸烷(135 mg，0.966 mmol，1.05當量)。在70℃下攪拌反應混合物2小時。過濾所得懸浮液且用二氯甲烷洗滌兩次。乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之所需5-溴-3-氟-2-(3,5,7-三氮-1-氮鎓三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)苯甲酸甲酯溴化物(369 mg，86%產率)，MS: m/e = 385.2/387.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 溴 -3- 氟 - 苯甲酸甲酯 鹽酸鹽 將5-溴-3-氟-2-(3,5,7-三氮-1-氮鎓三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)苯甲酸甲酯溴化物(實例10，步驟1) (369 mg，0.792 mmol)懸浮於5 ml甲醇中及在室溫下添加HCl (25%於水中) (0.618 ml，4.75 mmol，6當量)。在75℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且未經進一步純化即使用。獲得呈白色固體狀之所需2-(胺基甲基)-5-溴-3-氟-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(393 mg，定量，60%純度)，MS: m/e = 262.1 (M-H- )。
步驟 3 ： (2RS )-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 ) 乙腈 在70℃下將6,7-二氫-5H-吡-1-甲醛22 (100 mg，0.740 mmol)、2-(胺基甲基)-5-溴-3-氟-苯甲酸甲酯鹽酸鹽( 實例 10 ，步驟 2) (379 mg，0.888 mmol，純度=70%，1.2當量)於3.0 ml乙腈中之混合物攪拌16小時。在室溫下添加氰化三甲基矽烷(89.9 mg，0.113 ml，0.888 mmol，1.2當量)且在70℃下攪拌反應混合物2小時。在室溫下添加休尼格氏鹼(191 mg，0.258 ml，1.48 mmol，2.0當量)且在70℃下攪拌反應混合物4小時。用飽和NaHCO3 溶液萃取反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，以獲得呈黃色固體狀之所需(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)乙腈(70mg，25%產率)，MS: m/e = 374.0/375.9 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS )-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 ) 乙酸鈉 將(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)乙腈( 實例 10 ， 步驟 3) (110 mg，0.294 mmol)溶解於1.0 ml乙醇中。在室溫下添加NaOH (2 M於水中) (0.294 ml，0.588 mmol，2當量)。在85℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著濃縮至乾燥。獲得呈黃色固體狀之所需(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)乙酸鈉(165 mg，95%產率，70%純度)，MS: m/e = 393.0/395.0 (M+H+ )且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ： (2RS )-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟7中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)乙酸鈉( 實例 10 ， 步驟 4) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 474.9/476.9 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 10 ， 步驟 5) 及1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇( 實例 9 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 610.4 (M+H+ )。
實例 11 (2RS )-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例3步驟1中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-4-醇20 為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 535.2/537.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-[4-氯-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 11 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 589.2/591.2 (M+H+ )。
實例 12 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[2-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] -N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 8) 及(4-乙炔基苯基)甲醇為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 526.1 (M+H+ )。
實例 13 (2RS )-2-[7- 氯 -4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 2- 氯 -3- 碘 -6- 甲基 -5- 硝基苯甲酸 將6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸23 (3.8 g，15.9 mmol)溶解於18 ml硫酸中。在室溫下添加1,3-二碘-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(6.9 g，18.2 mmol，1.15當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾於水上且濾出所得沈澱物。乾燥固體以獲得呈棕色發泡體狀之所需2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸(5.37 g，定量產率)，MS: m/e = 339.8/341.7 (M+H+ )。
步驟 2 ： 2- 氯 -3- 碘 -6- 甲基 -5- 硝基苯甲酸甲酯 將2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸( 實例 13 ， 步驟 1) (5.37 g，14.2 mmol)溶解於25 ml DMF中。在室溫下添加碳酸鉀(3.9 g，28.3 mmol，2當量)及碘甲烷(2.1 g，14.9 mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用水及10%氯化鋰溶液萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用庚烷:乙酸乙酯100:0至60:40梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，獲得呈淡黃色固體狀之所需2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.89 g，57%產率)，MS: m/e = 353.9/355.9 (M+H+ )。
步驟 3 ： 3- 胺基 -6- 氯 -5- 碘 -2- 甲基苯甲酸甲酯 將2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯( 實例 13 ， 步驟 2) (2.89 g，8.13 mmol)溶解於30 ml甲醇及15 ml水中。在室溫下添加氯化銨(4.35 g，81.3 mmol，10當量)及鐵(2.72 g，48.8 mmol，6當量)。在70℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且蒸發至乾燥。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用水及鹽水萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用庚烷:乙酸乙酯100:0至30:70梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物，以獲得呈橙色油狀之所需3-胺基-6-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.9 g，72%產率)，MS: m/e = 324.9/326.9 (M+H+ )。
步驟 4 ： 2- 氯 -5- 氟 -3- 碘 -6- 甲基苯甲酸甲酯 (696 mg ， 2.12 mmol ， 49.1% 產率 ) 將3-胺基-6-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯( 實例 13 ， 步驟 3) (1.4 g，4.3 mmol)溶解於10 ml二噁烷中。逐份添加四氟硼酸亞硝鎓(0.55 g，4.74 mmol，1.1當量)且在室溫下在冰冷卻。在室溫下攪拌混合物30分鐘且在110℃下攪拌90分鐘。將反應混合物傾於水上且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由在用庚烷:乙酸乙酯100:0至75:25梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析之來純化粗產物，以獲得呈無色油狀之所需2-氯-5-氟-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯(696 mg，49%產率)，MS: m/e = 327.1/329.1 (M-H+ )。
步驟 5 ： 2-( 溴甲基 )-6- 氯 -3- 氟 -5- 碘苯甲酸甲酯 使用類似於實例1步驟5中所描述之化學方法，以2-氯-5-氟-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯( 實例 13 ， 步驟 4) 為起始物質，獲得呈無色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 409.0 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS )-2-(7- 氯 -4- 氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽( 實例 1 ， 步驟 4) 及2-(溴甲基)-6-氯-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯( 實例 13 ， 步驟 5) 為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 504.1/506.1 (M+H+ )。
步驟 7 ： (2RS )-2-(7- 氯 -4- 氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中之化學方法，以(2RS )-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例13 ， 步驟6) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 558.1/560.1 (M+H+ )。
步驟 8 ： (2RS )-2-[7- 氯 -4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 13 ， 步驟 7) 及1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇( 實例 9 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 645.3/647.3 (M+H+ )。
實例 14 (2RS )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-[2-[4-(1- 哌啶基甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲醯基苯基)乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 9) 及哌啶為起始物質，獲得呈淡黃色半固體狀之標題化合物，MS: m/e = 595.4 (M+H+ )。
實例 15 (2RS )-2-[4- 氯 -1- 側氧基 -6-[2-[4-(1- 哌啶基甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-(4- 氯 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2R S)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 540.1/542.1 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS )-2-[4- 氯 -6-[2-(4- 甲醯基苯基 ) 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 15 ，步驟 1) 及4-乙炔基苯甲醛為起始物質，獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 542.3/544.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[4- 氯 -1- 側氧基 -6-[2-[4-(1- 哌啶基甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-6-[2-(4-甲醯基苯基)乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 15 ， 步驟 2) 及哌啶為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 611.5/613.5 (M+H+ )。
實例 16 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例3步驟1中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 10 ， 步驟 5 ) 及(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)酸為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 657.5 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 鹽酸鹽 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 16 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 557.4 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑啉 -1- 基 )-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽( 實例 16 ， 步驟 2) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 585.4 (M+H+ )。
實例 17 (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS,4R)-2-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 二噁烷 -5- 羰基 )-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁酯 向(2S,4R)-1-第三丁氧基羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(450.0 g，1.93 mol，1.00當量)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(278.0 g，1.93 mol，1.00當量)於二氯甲烷(3.00 L)中之溶液中添加DMAP (471.4 g，3.86 mol，2.00當量)且將混合物冷卻至0℃。分若干份添加DCC (398.0 g，1.93 mol，390.3 mL，1.00當量)且在25℃下攪拌反應混合物12小時。過濾反應混合物且接著用1 M HCl (2.00 L)洗滌濾液，且接著在真空中濃縮有機層，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.20 kg，3.34 mol，86.5%產率)，其直接用於下一步驟。
步驟 2 ： (2RS,4R)-2-(3- 乙氧基 -3- 側氧基 - 丙醯基 )-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁酯 在95℃下將(2RS,4R)-2-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二噁烷-5-羰基)-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 17 ，步驟 1) (650.0 g，1.81 mol，1.00當量)於EtOH (2.00 L)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之所需產物(1.00 kg，3.30 mol，產率91.1%)，其直接用於下一步驟。
步驟 3 ： 3-[(2RS,4R)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ]-3- 側氧基 - 丙酸乙酯 鹽酸鹽 在25℃下將(2RS,4R)-2-(3-乙氧基-3-側氧基-丙醯基)-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(320.0 g，1.05 mol，1.00當量)及HCl/EtOAc (4.00 M，800.0 mL，3.03當量)之混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之所需產物(603.0 g，2.97 mol，93.8%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一反應。
步驟 4 ： 2-[(6R)-6- 氟 -3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 向3-[(2RS,4R)-4-氟吡咯啶-2-基]-3-側氧基-丙酸乙酯鹽酸鹽(200.0 g，834.5 mmol，1.00當量，HCl)於EtOH (1.20 L)中之溶液中添加KSCN (89.20 g，917.9 mmol，89.2 mL，1.10當量)，且將混合物加熱至90℃且攪拌12小時。在真空中濃縮混合物，得到粗固體。用EtOAc (5.00 L)及H2 O (3.00 L)洗滌粗固體且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之化合物5 (555.0 g，2.27 mol，90.7%產率)。
步驟 5 ： 2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 在0-25℃下將2-[(6R)-6-氟-3-硫酮基-2,5,6,7-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(285.0 g，1.17 mol，1.00當量)於AcOH (1.14 L)中之混合物中逐滴添加H2 O2 (529.1 g，4.67 mol，448.4 mL，30%純度，4.00當量)。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用水(4.00 L)稀釋且接著藉由在0℃下添加固體NaHCO3 調節至pH=9。用DCM (各1.00 L)萃取混合物六次。合併之有機層用飽和NaCl溶液(3.00 L)洗滌，且合併之有機層用飽和Na2 S2 O3 溶液洗滌三次(各2.00 L)。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之所需產物(156.0 g，粗產物)。
步驟 6 ： 2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯 向2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(42.3 g，199.3 mmol，1.00當量)於二噁烷(450.0 mL)中之溶液中添加SeO2 (44.2 g，398.6 mmol，43.3 mL，2.00當量)，且將混合物加熱至80℃並攪拌2小時。向混合物中添加矽膠且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析純EtOAc純化，得到呈黑棕色油狀之所需產物(54.0 g，238.7 mmol，59.8%產率)。
步驟 7 ： 2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 羥亞胺基 - 乙酸乙酯 向2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙酸乙酯(18.6 g，82.2 mmol，1.00當量)於EtOH (90.0 mL)中之溶液中添加NaOAc (13.5 g，164.5 mmol，2.00當量)及NH2 OHHCl (6.30 g，90.5 mmol，1.10當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物冷卻至25℃且過濾，隨後濃縮，得到殘餘物，其用EtOAc:EtOH (20:1) (300.0 mL)稀釋且用水(200.0 mL)及飽和NaCl溶液(200.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，得到呈黑棕色油狀之所需產物(18.0 g，74.6 mmol，90.8%產率)，其不經進一步純化即直接使用。
步驟 8 ： (2RS)-2- 胺基 -2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 將2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-羥亞胺基-乙酸乙酯(18.0 g，70.9 mmol，1.00當量)及Pd/C (36.0 g，10%純度)於THF (90.0 mL)及EtOH (180.0 mL)中之溶液在H2 (15.0 Psi)下在50℃下攪拌16小時。過濾混合物且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈綠色油狀之所需產物(11.0 g，43.3 mmol，61.1%產率，89.5%純度)。
步驟 9 ： (2RS)-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS)-2-胺基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 8) 及5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯( 實例 1 ， 步驟 5) 為起始物質，獲得呈深棕色油狀之標題化合物，MS: m/e = 442.0 (M+H+ )。
步驟 10 ： (2RS)-2-(6- 溴 -4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈深棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 494.2/496.2 (M+H+ )。
步驟 11 ： (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 17 ， 步驟 10) 及1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇( 實例 9 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 627.5 (M+H+ )。
實例 18 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟5及6中所描述之化學方法，以(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽( 實例 1 ， 步驟 4) 及5-碘-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯而非5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： 4-[2- 氯 -4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 將(2RS )-2-(6-碘-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 18 ，步驟 1) (400 mg，0.85 mmol)及(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)酸(348 mg，1.02 mmol，1.2當量)溶解於甲苯中。添加碳酸銫(830 mg，2.56 mmol，3.0當量)及PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 加合物(62 mg，0.085 mmol，0.1當量)且在100℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈淡棕色油狀之所需4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(580 mg，96%產率)，MS: m/e = 638.3/640.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： 4-[2- 氯 -4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 18 ， 步驟 2) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，MS: m/e = 692.3/694.3 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-2-[6-(3- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基 - 苯基 )-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟3中所描述之化學方法，以4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 18 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 592.4/594.3 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[6-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 18 ， 步驟 4) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 620.4/622.4 (M+H+ )。
實例 19 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2R)-4-(4- 溴 -2- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將4-溴-2-氯-1-碘化苯(3.1 g，10 mmol)及(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，10 mmol，1.0當量)溶解於甲苯中。添加第三丁氧化鈉(1.9 g，20 mmol，2.0當量)、XantPhos (578 mg，1 mmol，0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (457 mg，0.5 mmol，0.05當量)且在85℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用乙酸乙酯及水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用四氫呋喃:乙酸乙酯100:0至90:10梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈黃色油狀之所需產物(1.9 g，39%產率)，MS: m/e = 389.1/391.1 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2R)-4-[2- 氯 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ]-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 將(2R)-4-(4- 溴 -2- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 ( 實例 19 ，步驟 1) (1.7 g，3.85 mmol，1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.17 g，4.6 mmol，1.2當量)溶解於二噁烷中。添加乙酸鉀(1.1 g，11.6 mmol，3.0當量)及二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷加合物(315 mg，0.39 mmol，0.1當量)且在90℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。藉由在用四氫呋喃:乙酸乙酯100:0至90:10梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈淡黃色發泡體狀之所需產物(930 mg，53%產率)，MS: m/e = 437.4/439.4 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-4-[2- 氯 -4-[2-[(1S)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-碘-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c)]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 18 ， 步驟 1) 及(2R)-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 19 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 652.5/654.5 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-4-[2- 氯 -4-[2-[(1S)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基 胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 19 ， 步驟 3) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 706.4/708.3 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟3中所描述之化學方法，以(2RS)-4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 19 ， 步驟 4 ） 為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 606.3/608.3 (M+H+ )。
實例 20 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[(3R)-4- 乙基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 19 ， 步驟 5) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 634.5/536.5 (M+H+ )。
實例 21 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2、實例3步驟2、實例4步驟3及步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ，步驟 4) 及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 617.4/619.4 (M+H+ )。
實例 22 (2RS)-2-[6-(3- 氯 -4- 嗎啉基 - 苯基 )-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 6) 及(3-氯-4-嗎啉基苯基)酸為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 593.3/595.3 (M+H+ )。
實例 23 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2、實例3步驟2、實例4步驟3及步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)酸為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 638.5/640.3 (M+H+ )。
實例 24 (2RS)-2-[6-(3- 氯 -4- 嗎啉基 - 苯基 )-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及(3-氯-4-嗎啉基苯基)酸為起始物質，獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 611.3/613.3 (M+H+ )。
實例 25 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[(3R)-4- 乙基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2、實例3步驟2、實例4步驟3及步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及(2R)-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 實例 19, 步驟 2) 為起始物質，獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 652.4/654.2 (M+H+ )。
實例 26 (2RS)-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-溴-2-氟-1-碘-苯(CAS 105931-73-5) (2.19 g，7.28 mmol，1.5當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 286961-14-6) (1.50 g，4.85 mmol)溶解於20 ml二噁烷中。添加碳酸鈉(2 M於水中) (7.28 ml，14.6 mmol，3.0當量)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(355 mg，0.485 mmol，0.1當量)，且在110℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至70:30梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈無色油狀之所需4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.35 g，78%產率)，MS: m/e = 300.0/302.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 26 ， 步驟 1) (820 mg，2.3 mmol)溶解於5 ml乙酸乙酯中且置於氬氣氛圍下。在室溫下添加氧化鉑(IV) (35 mg，0.154 mmol，0.07當量，純度=80%)。在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。添加氧化鉑(IV) (35 mg，0.154 mmol，0.07當量，純度=80%)且繼續氫化4小時。將反應混合物置於氬氣氛圍下，過濾且濃縮至乾燥。獲得呈無色油狀之所需4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(820 mg，85%產率，純度=85%)，MS: m/e = 302.0/304.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 3 ： 4-[2- 氟 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 26 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e = 350.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 4 ： 4-[4-[2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 26 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e = 639.7 (M+H+ )。
步驟 5 ： 4-[2- 氟 -4-[7- 氟 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 26 ， 步驟 4) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 693.5 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-[4- 氟 -6-[3- 氟 -4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[2-氟-4-[7-氟-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 26 ， 步驟 5) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 593.3 (M+H+ )。
步驟 7 ： (2RS)-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4-氟-6-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 26 ， 步驟 6) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 621.3 (M+H+ )。
實例 27 (2RS)-2-[6-[4-(1- 環丙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 6) 為起始物質，獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e = 470.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-(4- 溴苯基 )-1- 環丙基 - 哌啶 將4-(4-溴苯基)哌啶(0.6 g，2.5 mmol)溶解於5.6 ml THF及5.6 ml甲醇中。添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.0 ml，867 mg，5.0 mmol，2當量)、氰基硼氫化鈉(239 mg，3.8 mmol，1.5當量)及乙酸(0.24 ml，4.2 mmol，1.7當量)且在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用二氯甲烷及2 N氫氧化鈉萃取。用二氯甲烷反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用庚烷:乙酸乙酯100:0至70:30溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈黃色固體狀之所需產物(609 mg，83%產率)，MS: m/e = 280.1/281.8 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[6-[4-(1- 環丙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯( 實例 27 ， 步驟 1) 及4-(4-溴苯基)-1-環丙基哌啶( 實例 27 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 597.5 (M+H+ )。
實例 28 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 環丙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1- 環丙基 -4-[4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴苯基)-1-環丙基哌啶( 實例 27 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 328.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 環丙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及1-環丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶( 實例 28 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 613.3/615.3 (M+H+ )。
實例 29 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1- 乙基 -4-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 哌啶 使用類似於實例4步驟4及實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴苯基)哌啶及碘乙烷為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 316.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 29 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 601.3/603.1 (M+H+ )。
實例 30 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-(2- 氯 -4- 硝基 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以1-溴-2-氯-4-硝基-苯(CAS 29682-39-1) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 286961-14-6) 為起始物質，獲得呈黃色油狀之標題化合物。
步驟 2 ： 4-(4- 胺基 -2- 氯 - 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-(2-氯-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 30 ，步驟 1) (1.56 g，4.6 mmol)溶解於25 ml乙酸乙酯中且在室溫下添加Pd-C (0.160 g，1.5 mmol，0.327當量)。在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物置於氬氣氛圍下，過濾且濃縮至乾燥。用氧化鉑(IV) (160 mg)作為催化劑，再次進行反應。在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物置於氬氣氛圍下，過濾且濃縮至乾燥。獲得呈無色油狀之所需4-(4-胺基-2-氯-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，84%產率)，MS: m/e = 255.1 (M-tBu+H+ )。
步驟 3 ： 4-(4- 溴 -2- 氯 - 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將亞硝酸第三丁酯(CAS 540-80-7) (558 mg，0.644 ml，4.87 mmol，1.5當量)及溴化銅(II) (CAS 7789-45-9) (871 mg，3.9 mmol，1.2當量)懸浮於15 ml乙腈中。在65℃下添加溶解於2 ml乙腈中之4-(4-胺基-2-氯-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 30 ，步驟 2) (1.01 g，3.25 mmol)，且在65℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用庚烷:乙酸乙酯100:0至50:50梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物，以獲得呈無色油狀之所需4-(4-溴-2-氯-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(430 mg，35%產率)，MS: m/e = 318.0/320.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 4 ： 4-[2- 氯 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴-2-氯-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 30 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e = 366.1 (M-tBu+H+ )。
步驟 5 ： 4-[2- 氯 -4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 18, 步驟 1) 及4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 30, 步驟 4) 為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 637.4 (M+H+ )。
步驟 6 ： 4-[2- 氯 -4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 30 ， 步驟 5) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 691.5 (M+H+ )。
步驟 7 ： (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 30 ， 步驟 6) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 591.2 (M+H+ )。
步驟 8 ： (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 30 ， 步驟 7) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 619.3 (M+H+ )。
實例 31 (2RS)-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 29 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，MS: m/e = 603.4 (M+H+ )。
實例 32 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-[(3R,4R)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺及 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-[(3S,4S)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (3R,4R)-4-(4- 溴苯基 )-3- 羥基 - 哌啶基 -1- 甲酸 第三丁酯及 (3S,4S)-4-(4- 溴苯基 )-3- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 將4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 273727-44-9) (1.060 g，3.13 mmol)溶解於24 ml THF中且冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加硼烷四氫呋喃錯合物、1.0 M THF溶液(CAS 14044-65-6) (6.6 ml，6.6 mmol，2.11當量)。在添加完成之後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃。添加氫氧化鈉(6 M於水中) (1.7 ml，10.2 mmol，3.25當量)且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。添加過氧化氫、35重量%水溶液(977 mg，0.88 ml，10.1 mmol，3.21當量)且在50℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加Na2 S2 O3 溶液(10%於水中)淬滅過量過氧化物。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取混合物。用乙酸乙酯反萃取水層兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在isolute®上濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至30:70梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物。獲得呈灰白色固體狀之所需產物(894 mg，76%產率，純度=95%)，MS: m/e = 300.0/302.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 2 ： (3R,4R)-4-(4- 溴苯基 )-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯及 (3S,4S)-4-(4- 溴苯基 )-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 將(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羥基-哌啶基-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 32 ， 步驟 1) (0.492 g，1.31 mmol，當量1；純度=95%)之混合物溶解於13 ml二氯甲烷中且冷卻至-76℃。在-76℃下逐滴添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(CAS 202289-38-1) (312 mg，0.26 ml，1.41 mmol，1.07當量)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅且用二氯甲烷萃取三次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在isolute®上濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至20:80梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物。獲得呈無色油狀之所需產物(300 mg，61%產率，純度=95%)，MS: m/e = 302.0/304.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 3 ： (3R,4R)-3- 氟 -4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯及 (3S,4S)-3- 氟 -4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 32 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈反式混合物及呈灰白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 350.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 4 ： (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯及 (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 18 ， 步驟 1) 及(3R,4R)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 32 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈混合物且呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 621.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯及 (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 32, 步驟 4) 及噻唑-2-胺之混合物為起始物質，獲得呈混合物且呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 675.4 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺及 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 32, 步驟 5) 之混合物為起始物質，獲得呈混合物形式及呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 575.3 (M+H+ )。
步驟 7 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-[(3R,4R)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺及 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-[(3S,4S)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺及(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 32, 步驟 6) 及碘乙烷之混合物為起始物質，獲得呈混合物形式及呈灰白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 603.4 (M+H+ )。
實例 33 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在-76℃下逐滴添加4-溴-2-氟-1-碘-苯(CAS 105931-73-5) (5 g，16.6 mmol，1.1當量)溶解於80 ml THF及正丁基鋰(1.6 M溶液/己烷) (10.4 ml，16.6 mmol，1.1當量)中。在-76℃下攪拌反應混合物1小時。在-76℃下逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 79099-07-3) (3 g，15.1 mmol)溶解於40 ml THF中之溶液。添加完成後，在無冷卻浴之情況下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取反應混合物。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用庚烷:乙酸乙酯100:0至0:100梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物，獲得呈白色固體狀之所需4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.3 g，94%產率)，MS: m/e = 272.1/274.1 (M-BOC+H+ )。
步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 將4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 33 ， 步驟 1) (5.3g，14.2mmol)溶解於55 ml三氟乙酸中，且在室溫下添加三乙基矽烷(CAS 617-86-7) (4.12 g，5.65 ml，35.4 mmol，2.5當量)。在60℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥且接著用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。獲得呈黃色油狀之所需4-(4-溴-2-氟-苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(4.5 g，定量)，MS: m/e = 255.9/257.9 (M+H+ )。
步驟 3 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-1- 乙基 -3,6- 二氫 -2H- 吡啶 將4-(4-溴-2-氟-苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶( 實例 33 ，步驟 2) (1.80 g，5.62 mmol，純度=80%)溶解於20 ml乙腈中。在室溫下添加休尼格氏鹼(3.63 g，4.91 ml，28.1 mmol，5當量)及碘乙烷(1.14 g，591 µl，7.31 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 溶液萃取反應混合物。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至85:15梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物，以獲得呈黃色油狀之所需4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-3,6-二氫-2H-吡啶(0.71 g，44%產率)，MS: m/e = 283.9/285.9 (M+H+ )。
步驟 4 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-1- 乙基 - 哌啶 使用類似於實例26步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-3,6-二氫-2H-吡啶( 實例 33 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e = 286.0/288.0 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙酸乙酯 將(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯( 實例 27 ，步驟 1) (100 mg，0.213 mmol)及4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-哌啶( 實例 33 ， 步驟 4) (85 mg，0.298 mmol，1.4當量)溶解於2.0 ml THF中。添加碳酸銫(2 M於水中) (0.32 ml，0.639 mmol，3.0當量)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(16 mg，0.021 mmol，0.1當量)且在50℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用乙酸乙酯及水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。有機層用鹽水洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用甲醇:乙酸乙酯0:100至10:90梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物。獲得呈棕色油狀之所需(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(43 mg，37%產率)，MS: m/e = 549.4 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙酸乙酯( 實例33, 步驟5) 及噻唑-2-胺為起始物質獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 603.6 (M+H+ )。
實例 34 (2RS)-2-[6-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽( 實例 16 ， 步驟 2) 及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 621.3 (M+H+ )。
實例 35 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽( 實例 16 ， 步驟 2) 及1-溴-2-甲氧基乙烷為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 615.3 (M+H+ )。
實例 36 ((2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺鹽酸鹽( 實例 16 ， 步驟 2) 及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 603.2 (M+H+ )。
實例 37 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[3- 乙基 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2- 乙基 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 使用類似於實例26步驟1中所描述之化學方法，以4-溴-2-乙基-1-碘化苯(CAS 175278-30-5) 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 286961-14-6) 為起始物質，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，MS: m/e = 310.0/312.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2- 乙基 - 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-(4-溴-2-乙基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 1) (1.29 g，3.35 mmol，純度=95%)溶解於7.0 ml乙酸乙酯及14 ml甲醇中。將燒瓶抽真空三次，且用氬氣回填。小心地添加氧化鉑(IV) (285 mg，1 mmol，0.3當量，純度=80%)。將燒瓶抽真空，用氬氣沖洗，抽真空且用氫氣沖洗。在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且在isolute®上將濾液濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至10:90梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物。獲得呈灰白色固體狀之所需4-(4-溴-2-乙基-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(445 mg，33%產率，純度=90%)，MS: m/e = 312.0/314.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 3 ： 4-[2- 乙基 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴-2-乙基-苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈灰白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 360.2 (M-tBu+H+ )。
步驟 4 ： 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 乙基 - 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 18 ， 步驟 1) 及4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 631.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： 4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 乙基 - 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 4) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 685.4 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[3- 乙基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 5) 為起始物質，獲得呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 585.3 (M+H+ )。
步驟 7 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[6-[3- 乙基 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 37 ， 步驟 6) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 613.5 (M+H+ )。
實例 38 (2RS)-2-[6-[4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1- 環丙基 -4-[2- 氟 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌嗪 使用類似於實例19步驟1及步驟2中所描述之化學方法，以4-溴-2-氟-1-碘化苯及1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 347.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[6-[4-(4- 環丙基哌嗪基 -1- 基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及1-環丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪( 實例 38 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 613.3/615.3 (M+H+ )。
實例 39 (2RS)-2-[6-[4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氯 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1- 環丙基 -4-[2- 氯 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌嗪 使用類似於實例19步驟1及步驟2中所描述之化學方法，以4-溴-2-氯-1-碘化苯及1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 363.0/365.0 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[6-[4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 - 苯基 ]-4- 氯 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 9) 及1-環丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪( 實例 39 ， 步驟 1) 為起始物質， 獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 650.4/652.3 (M+H+ )。
實例 40 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 - 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及1-環丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪( 實例 38 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 632.3/634.23 (M+H+ )。
實例 41 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[4-(2,2- 二氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1- 環丙基 -4-[2- 氯 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌嗪 使用類似於實例19步驟1及步驟2中所描述之化學方法，以4-溴-2-氯-1-碘化苯及1-(2,2-二氟乙基)哌嗪為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 387.2/389.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[4-(2,2- 二氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 18 ，步驟 1) 及1-環丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪( 實例 41 ，步驟 1) 為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 656.3/658.3 (M+H+ )。
實例 42 (2RS)-2-[4- 氟 -6-[4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 - 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 18 ，步驟 1) 及1-環丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪( 實例 38 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 616.4 (M+H+ )。
實例 43 (2RS)-2-[6-[2-(2- 氯苯基 ) 乙炔基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 8) 及1-氯-2-乙炔苯為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 532.2/534.2 (M+H+ )。
實例 44 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲醯基苯基)乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 9) 及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 631.3 (M+H+ )。
實例 45 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-(3- 氟 -4- 嗎啉基 - 苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-(3- 氟 -4- 嗎啉基 - 苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙腈 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)乙腈( 實例 10 ， 步驟 3) 及(3-氟-4-嗎啉基苯基)酸(CAS 279262-09-8) 為起始物質，獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，MS: m/e = 475.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-(3- 氟 -4- 嗎啉基 - 苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 乙酸鈉 使用類似於實例10步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-嗎啉基-苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙腈( 實例 45 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 494.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[4- 氟 -6-(3- 氟 -4- 嗎啉基 - 苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟8中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-嗎啉基-苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙酸鈉( 實例 45 ， 步驟 2) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈黃色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 576.4 (M+H+ )。
實例 46 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 18 ， 步驟 1) 及1-環丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌嗪( 實例 39 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 632.3/634.3 (M+H+ )。
實例 47 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-[4- 氟 -1- 側氧基 -6-[2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ， 步驟 8) 及 1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 566.1 (M+H+ )。
實例 48 (2RS)-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡 -1- 基 )-2-[6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(6-溴-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 10 ， 步驟 5) 及1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 29 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 584.5 (M+H+ )。
實例 49 (2RS)-2-[6-[3- 氯 -4-[4-(2- 氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[6-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 18 ， 步驟 4 ） 及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 638.2/640.2 (M+H+)。
實例 50 (2RS)-2-[6-[3- 乙基 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-(4- 氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟5及6中所描述之化學方法，以(2RS)-2-胺基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 8) 為起始物質及藉由使用5-碘-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯而非5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 488.0 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-[4-[2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 乙基 - 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 將(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例 50 ，步驟 1) (200 mg，0.41 mmol)及4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 3) (233 mg，0.534 mmol，1.3當量，純度=95%)溶解於3.0 ml甲苯中。添加碳酸銫(401 mg，1.23 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (45 mg，0.062 mmol，0.15當量)及水(100 mg，0.10 ml，5.55 mmol，13.5當量)且在65℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用乙酸乙酯及水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至95:5梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲取呈棕色發泡體狀之所需4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(232 mg，78%產率，純度=90%)，MS: m/e = 649.4 (M+H+ )。
步驟 3 ： 4-[2- 乙基 -4-[7- 氟 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-7-氟-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 50 ， 步驟 2) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 703.6 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-2-[6-[3- 乙基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[2-乙基-4-[7-氟-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 50 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈深棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 603.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS)-2-[6-[3- 乙基 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 氟 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 50 ， 步驟 4) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 631.3 (M+H+ )。
實例 51 (2RS)-2-[7- 氯 -4- 氟 -6-(4- 嗎啉基苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例18步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS )-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 13 ， 步驟 6) 及(4-嗎啉基苯基)酸為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 593.2/595.2 (M+H+ )。
實例 52 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[3- 乙基 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-(4- 氯 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS)-2-胺基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 8) 及2-(溴甲基)-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯( 實例 9 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 504.0 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 乙基 - 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 將(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 52 ，步驟 1) (115 mg，0.205 mmol，純度=90%)及4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 37 ， 步驟 3) (126 mg，0.288 mmol，1.4當量，純度=95%)溶解於2.5 ml THF中。添加碳酸銫(201 mg，0.616 mmol，3當量)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(25 mg，0.031 mmol，0.15當量)及0.50 ml水且在65℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用乙酸乙酯及水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。用水及鹽水洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 isolute®上濃縮至乾燥。藉由在用二氯甲烷:甲醇100:0至95:5梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲取呈淡棕色油狀之所需4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(132 mg，87%產率，純度=90%)，MS: m/e = 665.4 (M+H+ )。
步驟 3 ： 4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 乙基 - 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，為4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 52 ， 步驟 2) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 719.5 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[3- 乙基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 52 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 619.4 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[3- 乙基 -4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 52 ， 步驟 4) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 647.5 (M+H+ )。
實例 53 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 52 ，步驟 1) 及1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 29 ，步驟 1) 為起始物質，獲得呈白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 565.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 53 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 619.3 (M+H+ )。
實例 54 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 環丙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 52 ， 步驟 1) 及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 637.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： 4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 54 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 691.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[4- 氯 -1- 側氧基 -6-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 54 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 591.3 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 環丙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例27步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 54 ， 步驟 3) 及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 631.3 (M+H+ )。
實例 55 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 54 ， 步驟 3) 及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 637.3 (M+H+ )。
實例 56 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2- 氰基乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 54 ， 步驟 3) 及3-溴丙腈為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 644.3 (M+H+ )。
實例 57 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[3- 乙基 -4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑-2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 52 ， 步驟 4) 及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯為起始物質，獲得呈白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 665.4 (M+H+ )。
實例 58 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 1-(2- 氟乙基 )-4-[4-( 4,4,5,5- 四甲基 - 1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 使用類似於實例4步驟4及實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴苯基)哌啶及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯為起始物質，獲得呈深紅色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 334.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例52步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 9 ， 步驟 4) 及1-(2-氟乙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶( 實例 58 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 619.3 (M+H+ )。
實例 59 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-(4- 氯 -6- 溴 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS)-2-胺基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 8) 及5-溴-2-(溴甲基)-3-氯-苯甲酸甲酯( 實例 6 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e = 474.0/476.0 (M+H+ )。
步驟 2 ： 1-(2,2- 二氟乙基 )-4-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ) 哌啶 使用類似於實例4步驟4及實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴苯基)哌啶及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 352.2 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例52步驟2及實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 59 ， 步驟 1) 及1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 59 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 655.2 (M+H+ )。
實例 60 (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 5- 胺基 -3- 溴 -2- 氯 -6- 甲基 - 苯甲酸乙酯 使用類似於實例13步驟3中所描述之化學方法，以6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸及NBS為起始物質，獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e = 293.7 (M+H+ )。
步驟 2 ： 3- 溴 -2,5- 二氯 -6- 甲基 - 苯甲酸乙酯 將5-胺基-3-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸乙酯( 實例 60 ， 步驟 1) (40 g，136.7 mmol)溶解於200 ml二噁烷及40 ml水中。在0-5℃下添加含200 ml HCl 30%於水中及亞硝酸鈉(10.4 g，150.4 mmol，1.1當量)。攪拌混合物1小時且添加氯化亞銅(14.9 g，150.4 mmol，1.1當量)。在0-5℃下攪拌混合物1小時。用水萃取反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥，獲得呈無色油狀之所需產物(35 g，82%產率)。
步驟 3 ： 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3,6- 二氯 - 苯甲酸乙酯 使用類似於實例1步驟5中所描述之化學方法，以3-溴-2,5-二氯-6-甲基-苯甲酸乙酯( 實例 60 ，步驟 2) 為起始物質，獲得呈淺綠色膠狀之標題化合物。
步驟 4 ： (2RS)-2-(6- 溴 -4,7- 二氯 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS )-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ， 步驟 3) 及5-溴-2-(溴甲基)-3,6-二氯-苯甲酸乙酯( 實例 60 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈灰色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 472.0 (M+H+ )。
步驟 5 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 60 ， 步驟 5) 及1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 29 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈棕色蠟狀固體狀之標題化合物，MS: m/e = 581.3 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 60 ， 步驟 5) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 635.1 (M+H+ )。
實例 61 (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2- 胺基 -2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 鹽酸鹽 使用類似於實例1步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-胺基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 17 ， 步驟 8) 為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： (2RS)-2-(6- 溴 -4,7- 二氯 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例1步驟6中所描述之化學方法，以(2RS)-2-胺基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯鹽酸鹽( 實例 61 ， 步驟 1) 及5-溴-2-(溴甲基)-3,6-二氯-苯甲酸乙酯( 實例 60 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 492.1 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 61 ， 步驟 2) 及1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶( 實例 29 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈棕色蠟狀固體狀之標題化合物，MS: m/e = 599.3 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-(1- 乙基 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 61 ， 步驟 3) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 655.2 (M+H+ )。
實例 62 (2RS)-2-[4,7- 二氫 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 60 ， 步驟 4) 及1-(2-氟乙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶( 實例 58 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈灰白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 599.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 62 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 653.3 (M+H+ )。
實例 63 (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 61 ， 步驟 2) 及1-(2-氟乙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶( 實例 58 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 617.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-[4-[1-(2- 氟乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 63 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 673.2 (M+H+ )。
實例 64 (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-(4- 嗎啉基苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-(4- 嗎啉基苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 61 ， 步驟 2) 及(4-嗎啉基苯基)酸為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 573.3 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[4,7- 二氯 -6-(4- 嗎啉基苯基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4,7-二氯-6-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 64 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 627.3 (M+H+ )。
實例 65 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(3R,4R)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺及 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(3S,4S)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： (3R,4R)-4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯及 (3S,4S)-4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 59 ， 步驟 1) 以及(3R,4R)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物( 實例 32 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈混合物形式且呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 655.4 (M+H+ )。
步驟 2 ： (3R,4R)-4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯及 (3S,4S)-4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(3R,4R)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 65 ， 步驟 1) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈混合物形式且呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 709.3 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺及 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(3S,4S)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以(3R,4R)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4S)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物( 實例 65 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈混合物形式且呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 609.3 (M+H+ )。
步驟 4 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(3R,4R)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺及 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[(3S,4S)-1- 乙基 -3- 氟 -4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例4步驟4中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺及(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺之混合物( 實例 65 ， 步驟 3) 及碘乙烷為起始物質，獲得呈混合物形式及呈淺棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 637.5 (M+H+ )。
實例 66 (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： [1-[(4- 乙炔基苯基 ) 甲基 ] -4 - 哌啶基 ] 甲醇 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以4-乙炔基苯甲醛及4-哌啶基甲醇為起始物質，獲得呈橙色黏稠油狀之標題化合物，MS: m/e = 230.2 (M+H+ )。
步驟 2 ： (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-(4- 氟 -6- 碘 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 )-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙酸乙酯( 實例50 ， 步驟1)及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 542.0 (M+H+ )。
步驟 3 ： (2RS)-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2-[4- 氟 -6-[2-[4-[[4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟9中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 66 ， 步驟 2) 及[1-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇( 實例 66 ， 步驟 1) 為起始物質，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 643.5 (M+H+ )。
實例 67 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 步驟 1 ： 4-(4- 溴苯基 )-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 273727-44-9) (500 mg，1.4 mmol)與15 ml二氯甲烷組合且冷卻至0℃。在0℃下添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(15%於二氯甲烷中之溶液) (5.95 g，4.37 ml，2.11 mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾入二氯甲烷中且用水及飽和NaHCO3 溶液萃取。用二氯甲烷反萃取水層。用Na2 S2 O3 溶液洗滌有機層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50梯度溶離之矽膠管柱上急驟層析來純化粗產物。獲得呈無色油狀之所需4-(4-溴苯基)-3-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(450 mg，72%產率，純度=80%)，MS: m/e = 300.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 2 ： 4-(4- 溴苯基 )-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 在塑膠100 mL圓底燒瓶中，在室溫下將4-(4-溴苯基)-3-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 67 ， 步驟 1) (875 mg，2.47 mmol)、三氫氟化三乙胺(CAS 73602-61-6) (1.19 g，1.21 ml，7.41 mmol，3當量)及XtalFluor-E® (CAS 63517-29-3) (1.13 g，4.94 mmol，2當量)於40 ml二氯甲烷中之混合物攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，攪拌10分鐘，且隨後用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由在用乙酸乙酯:庚烷0:100至30:70梯度溶離之矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗產物。獲得呈無色油狀之所需4-(4-溴苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(680 mg，70%產率，純度=95%)，MS: m/e = 320.0 (M-tBu+H+ )。
步驟 3 ： 3,3- 二氟 -4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例19步驟2中所描述之化學方法，以4-(4-溴苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 67 ， 步驟 2) 為起始物質，獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e = 324.1 (M-tBu+H+ )。
步驟 4 ： 4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-2- 乙氧基 -1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 使用類似於實例52步驟2中所描述之化學方法，以(2RS)-2-(4-氯-6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯( 實例 59 ， 步驟 1) 及3,3-二氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 67 ， 步驟 3) 為起始物質，獲得呈灰白色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 673.3 (M+H+ )。
步驟 5 ： 4-[4-[7- 氯 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 ]-3- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 使用類似於實例3步驟2中所描述之化學方法，以4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 67 ， 步驟 4) 及噻唑-2-胺為起始物質，獲得呈淡棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 727.3 (M+H+ )。
步驟 6 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例3步驟3中所描述之化學方法，以4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯( 實例 67 ， 步驟 5) 為起始物質，獲得呈棕色發泡體狀之標題化合物，MS: m/e = 627.2 (M+H+ )。
步驟 7 ： (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-(1- 乙基 -3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 67 ， 步驟 6) 及乙醛為起始物質，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 655.2 (M+H+ )。
實例 68 (2RS)-2-[4- 氯 -6-[4-[1-(2- 羥乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ]-2-[(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N- 噻唑 -2- 基 - 乙醯胺 使用類似於實例1步驟10中所描述之化學方法，以(2RS)-2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 54 ， 步驟 3) 及2-羥基乙醛為起始物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e = 635.4 (M+H+ )。 1 Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37 2 Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174 3 Paez, J.et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500 4 Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81 5 Thress, K. S.et al . Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015) 6 Wanget al . EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59 7 Yanget al , Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310 8 Luet al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry,https://doi.org/10.1002/med.21488 , Med Res Rev 2018; 1-32 9 Jiaet al . Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitoRS , June 2016, Nature 534, 129-132 10 WO2009158369 11 WO2016183534 12 Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099 13 IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) 14 CAS 869113-97-3 15 CAS 2090424-20-5 16 CAS 457613-78-4 17 CAS 919347-67-4 18 CAS 1522778-35-3 19 CAS 656257-45-3 20 CAS 1430472-07-3 21 CAS 1702698-94-9 22 CAS 27628-46-2 23 CAS 899821-27-3

Claims (25)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108122864-A0305-02-0186-1
     其中L 不存在或為-(C≡C)-，A 為
    Figure 108122864-A0305-02-0186-5
     B 為芳基或雜芳基，C 為雜芳基，Y 為N、C(OH)或CH，R1 各自獨立地選自由以下組成之群：i)胺基，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)氰基，v)鹵素，vi)鹵素-C1-6烷基， vii)鹵素-C1-6烷氧基，以及viii)羥基；R2 各自獨立地選自由以下組成之群：i)-(CH2)k-N(R4,R5)，iii)鹵素，iv)鹵素-C1-6烷基，以及vi)視情況經OH取代之C1-6烷基；R3 各自獨立地選自由以下組成之群：i)胺基，ii)C1-6烷基，iii)C1-6烷氧基，iv)氰基，v)鹵素，vi)鹵素-C1-6烷基，vii)鹵素-C1-6烷氧基，以及viii)羥基；R4 各自獨立地選自由以下組成之群：i)H，以及ii)C1-6烷基；R5 各自獨立地選自由以下組成之群：i)H，及ii)C1-6烷基；或R4及R5與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經一至三 個R6取代；R6 各自獨立地選自由以下組成之群：ix)-OH，x)鹵素，xi)C3-8環烷基，xii)鹵素-C1-6烷基，xiii)C1-6烷氧基-C1-6烷基，xiv)氰基-C1-6烷基，xv)C1-6烷基，及xvi)-(C=O)-C1-6烷基；R7 各自獨立地選自由以下組成之群：vi)H，vii)鹵素，viii)鹵素-C1-6烷氧基，ix)C1-6烷氧基，及x)C1-6烷基；R8 各自獨立地選自由以下組成之群：v)H，vi)鹵素，vii)C1-6烷氧基，以及viii)C1-6烷基；R9 各自獨立地選自由以下組成之群：vi)H， vii)鹵素，viii)鹵素-C1-6烷氧基，ix)C1-6烷氧基，及x)C1-6烷基；k 為0、1或2，n 為0、1、2、3或4；m 為0、1或2；p 為0或1。
  2. 如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 不存在或為-(C≡C)-，A 為
    Figure 108122864-A0305-02-0189-10
     B 為芳基或雜芳基，C 為雜芳基，Y 為N或CH，R2 各自獨立地選自由以下組成之群：iv)-(CH2)k-N(R4,R5)，v)鹵素-C1-6烷基，及vi)視情況經OH取代之C1-6烷基；R4及R5與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經一至三個R6取代； R6 各自獨立地選自由以下組成之群：vi)-OH，vii)鹵素，viii)C3-8環烷基，ix)鹵素-C1-6烷基，x)C1-6烷氧基-C1-6烷基，xi)氰基-C1-6烷基，以及xii)C1-6烷基；R7 為H或鹵素；R8 為H；R9 為鹵素；k 為0或1；n 為0；m 為1；p 為0。
  3. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 108122864-A0305-02-0190-4
     其中Y 為N或CH，且Ra、Rb、Rc或Rd各自獨立地選自由以下組成之群： i)H，ii)胺基，iii)C1-6烷基，iv)C1-6烷氧基，v)氰基，vi)鹵素，vii)鹵素-C1-6烷基，viii)鹵素-C1-6烷氧基，及ix)羥基。
  4. 如請求項3之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基或6,7-二氫-5H-吡
    Figure 108122864-A0305-02-0191-6
    -1-基。
  5. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為芳基。
  6. 如請求項5之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基。
  7. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為雜芳基。
  8. 如請求項7之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為吡啶基。
  9. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C為雜芳基。
  10. 如請求項9之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C為噻唑基。
  11. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  12. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
  13. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
  14. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-(CH2)k-N-(R4,R5)，k為0或1，且R4及R5與其所附接之N一起形成雜環基，該雜環基視情況經R6取代。
  15. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-(CH2)k-N(R4,R5)，k為0或1，且R4及R5與其所附接之N一起形成哌嗪基、哌啶基或嗎啉基，該哌嗪基、哌啶基或嗎啉基視情況經R6取代。
  16. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選 自由以下組成之群：(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡
    Figure 108122864-A0305-02-0193-7
    -1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-(羥基甲基)苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基 -乙醯胺，(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺，(2RS)-2-[4-氯-6-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺，以及(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
  17. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：2-[4-氯-1-側氧基-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異 吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-(3-氯-4-嗎啉基-苯基)-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-(3-氯-4-嗎啉基-苯基)-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2- (6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑- 2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[2-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡
    Figure 108122864-A0305-02-0197-8
    -1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-嗎啉基-苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-(4-環丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-側氧基-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-(6,7-二氫-5H-吡
    Figure 108122864-A0305-02-0197-9
    -1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1- 側氧基-異吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-氯-4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[7-氯-4-氟-6-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4,7-二氯-6-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[4-氟-6-[2-[4-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-6-[4-[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
  18. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；2-[4-氯-1-側氧基-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]異吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
  19. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於癌症之治療性及/或預防性治療中。
  20. 如請求項19之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於非小細胞 肺癌之治療性及/或預防性治療中。
  21. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用以癌症之治療性及/或預防性治療之藥劑。
  22. 如請求項21之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用以非小細胞肺癌之治療性及/或預防性治療之藥劑。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之輔助物質。
  24. 一種如請求項1至18中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以癌症之治療性及/或預防性治療之藥劑。
  25. 如請求項24的用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
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