JP7178029B2 - 新規asm活性直接抑制化合物2-アミノ-2-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
また、前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
また、前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
また、前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病改善用食品組成物を提供することである。
また、前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病改善用食品組成物を提供することである。
また、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病診断用組成物を提供することである。
また、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病診断用組成物を提供することである。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基であって、
前記定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルキルカルボニル基はそれぞれ放射性同位元素を含むか又は含まない。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基であり、
前記定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルキルカルボニル基はそれぞれ放射性同位元素を含むか又は含まない。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
また、本発明は前記化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病予改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は前記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病予改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は診断製剤又は検出製剤が結合された下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病診断用組成物を提供する。
本発明は診断製剤又は検出製剤が結合された下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病診断用組成物を提供する。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルケニル基であって、
前記定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルキルカルボニル基はそれぞれ放射性同位元素を含むか又は含まない。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至
5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基であり、
前記定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルキルカルボニル基はそれぞれ放射性同位元素を含むか又は含まない。
本発明は下記化学式1の化合物又はその塩を提供する。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
本発明で前記“アルキルカルボニル基”は、前記定義されたようなカルボニルグループを通じて母分子残基に結合された前記アルキルグループを意味する。代表的なアルキルカルボニル基の例は、アセチル基、1-オキソプロピル基、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル基、1-オキソブチル基と1-オキソペンチル基を含むがこれに制限されない。
また、本発明は下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
アルツハイマーを含む退行性神経疾患患者の脳では、ASMの発現が正常であるに比べてはるかに増加していて、過剰発現されたASMの発現を阻害したり、ASMの活性を阻害するとアミロイドβ(Aβ)の蓄積が抑制されて学習及び記憶力が改善され、退行性神経疾患の治療効果があることが報告された(韓国登録特許10-1521117)。また、最近うつ病のような神経疾患からASMの活性が増加していて、このようなASMの抑制はうつ病緩和効果を示すとの報告がある(Nature medicine.2013
Jul19(7):934-938,PLoS One,2016 Sep 6;11(9):e0162498)。従って、ASMの発現又は活性を抑制できる物質は神経退行性疾患及びうつ病を含む疾患らの有用な治療剤として開発することができる。
tor 1)の抑制効果は示さないものと現れ、ASMを特異的に抑制できる直接的な抑制剤であることを確認した。
-2-スルホネート、マンデル塩などを含むことができる。
本発明による酸付加塩は通常の方法、例えば、化学式1で表示される化合物は過量の酸水溶液の中に溶解させて、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを使って沈殿させて製造できる。なお、その混合物から溶媒と過量の酸を蒸発させて乾燥させるか又は析出された塩を吸入ろ過させて製造することもできる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を造れる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液の中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過して余液を蒸発、乾燥させて得る。そのとき、金属塩としてはナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが制約上適している。これに対応する銀塩はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適等な銀塩(例、硝酸銀)と反応させて得られる。
所、舌下または直腸内投与でもある。
また、本発明は下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病改善用食品組成物を提供する。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
例えば、健康食品としては本発明の食品用組成物自体をお茶、ジュース及びドリンクの形態で製造して飲用するようにしたり、顆粒化、カプセル化、及び粉末化して摂取することができる。また、本発明の食品用組成物は、退行性神経疾患またはうつ病の予防、改善または治療効果があると知られた公知の物質または活性成分と共に混合して組成物の形態で製造することができる。
また、本発明は診断製剤又は検出製剤が結合された下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として構成される退行性神経疾患又はうつ病診断用組成物を提供する。
また、本発明は診断製剤又は検出製剤が結合された下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として必須的に構成される退行性神経疾患又はうつ病診断用組成物を提供する。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基であって、
前記定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルキルカルボニル基はそれぞれ放射性同位元素を含むか又は含まない。
emission tomography、PET)などの映像撮影において探針子に活用できる。SPECT、PETのような核医学技法を利用した分子映像は中枢神経系の機能を評価するために極めて速やかな速度で発展し、実際に基礎医学研究と臨床において有用な技術である。特にアルツハイマー病のような退行性神経疾患の原因物質を映像化するためのPET用放射性探査機を開発するための研究が活発に行われている。
断製剤は放射性同位元素、MRI造影増強剤、及び蛍光化合物を含む。本発明の前記化学式1の化合物と放射性金属又は常磁性イオンと負荷するために、イオンの結合にキレート基の多数と付着された長い尾を有する反応物と反応することが必要であることもある。前記の尾はポリリシン、ポリサッカライドのような高分子、又はエチレンジアミンテトラアセト(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA;diethylenetriaminepentaacetic acid)、ポルフィリン(porphyrin)、ポリアミン、クラウンエーテル、ビス-チオセミカルバゾン(thiosemicarbazone)、ポリオキシム(polyoximes)のようなキレート基と結合できるペンダント基を有し、前記の目的に有用であると知られた基を有する誘導化されるか又は誘導できる鎖でもある。キレートは標準化学を使用して前記化学式1の化合物に結合できる。キレートは正常的に免疫反応性の最小損失と最小集合体及び/又は内部交差連結で分子に結合を形成できる基により前記化学式1の化合物に連結することもできる。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基である。
R1は水素;炭素数1乃至10のアルキル基;又は置換又は非置換された炭素数1乃至5のアルキルカルボニル基であって、
R2は水素;又は炭素数1乃至10のアルキル基、炭素数2乃至10のアルケニル基又は炭素数2乃至10のアルキニル基であって、
前記定義されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルキルカルボニル基はそれぞれ放射性同位元素を含むか又は含まない。
とを含むがこれに限定されるものではない。
但し、以下実施例は本発明を例示するのみ、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
0.化合物の合成
物質名SCNPA501、化合物名2-アミノ-2-(1-ヘキシル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、
物質名SCNPA401、化合物名2-アミノ-2-(1-ヘプチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、
物質名SCNPA301、化合物名2-アミノ-2-(1-オクチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、
物質名SCNPA201、化合物名2-アミノ-2-(1-ノナニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、および
物質名SCNPA101、化合物名2-アミノ-2-(1-ドデシル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオールは、下記一連の工程を通じて製作し、その例には、物質名SCNPA201、化合物名2-アミノ-2-(1-ノナニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオールの詳細制作過程は下記の通りである。
1H NMR(400MHzCDCl3): δ 3.25(t,2H)、1.59(pentet,2H,)、1.37-1.24(m,15H)、0.88(t,3H)
-イル]カルバメートを白色固体として得た(32.0g,59.4%)。
1H NMR (600MHz, CDCl3): δ 5.32(s,1H)、3.86-3.80(m,4H)、3.73(s,2H)、3.68(s,1H)、1.46-1.44(m,15H)
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ9.64(s,1H)、5.56(s,1H)、4.07(d,2H,J=12.0Hz)、3.95(d,2H,J=12.0Hz)、1.47(s,15H)
びp-トルエンスルホニルアジド(トルエンの内14%溶液,15.8ml,1.05eq)が含まれているアセトニトリル(50ml)懸濁液にジメチル-2-オキソプロフィール-ホスホネート(1.6g,1.02eq)ml)を添加し、混合物を室温で2.5時間激しく撹拌した。メタノール(40ml)に含まれている化学式5のtert-ブチル(5-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルバメート(2.5g、9.64mmol)の溶液を最初の反応混合物に添加した。K2CO3(2.7g、2.06eq)添加後、混合物を1.5時間撹拌して減圧下で濃縮し、残留物をMC(200ml)及びH2O(200ml)で希釈した。有機層をH2O(200ml)で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をEA/n-ヘキサン=1/9で溶離しながらSiO2カラムクロマトグラフィーに適用して化学式6のtert-ブチル(5-エチニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルバメート(2.3g,93.4%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.15(s,1H)、4.05-3.95(m,4H)、2.43(s,1H)、1.48-1.38(m,15H)
1H NMR (600MHz, CDCl3): δ 7.64(s, 1H), 5.6 4(s, 1H), 4.37(br, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.13(d, 2H), 1.9(m, 2H), 1.55(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.32-1.25(m, 12H), 0.88(t, 3H)
hydrochloride)の合成
1H NMR(400 MHz, methanol-d 4): δ 8.05 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.95 (s, 4H), 1.91
(m, 2H), 1.33-1.21 (m, 12H), 0.91 (t, 3H)
前記反応式1で1-ブロモヘキサン、1-ブロモヘプタン、1-ブロモオクタン、1-ブロモドデカンを出発物質とし、その後、前記反応式2~6と同様の方法で、図1に示した通りの構造式を有し、分子量がそれぞれSCNPA501=242.32、SCNPA401=257.35、SCNPA301=270.38、SCNPA101=362.94の化合物を得た。
ヒトの繊維芽細胞株(normal及びPS1)をCoriell Instituteから得て15%FBSを含むDMEMで37℃及び5%のCO2で培養して使用した。その後、前記細胞株に前記合成された各ASM抑制化合物及びFTY720(Cayman)を10μMに処理した後ASM活性度、セラミド、S1P、S1PR1の変化を測定した。
IACUC(Kyungpook National University Institutional Animal Care and Use Committee)からマウスの実験に対する承認を得た。C57BL/6マウス(Charles River、UK)をもとにAPPswe(hAPP695swe)またはPS1(presenilin-1M146V)を過剰発現させた形質転換マウスラインを利用した[以下、APPマウス:APPsweを過剰発現するマウス、PS1マウス:presenilin-1M146Vを過剰発現するマウス;GlaxoSmithKline]。
ASM抑制の治療効果を確認するために7ヶ月齢のマウスに前記合成されたASM抑制化合物のSCNPA201(100mg/kg/day)、SCNPA101(100mg/kg/day)またはFTY720(1mg/kg/day)を飲水を通って供給した。飲水供給1ヶ月後、行動学的分析を実施して、行動学的分析のあとマウスの脳組織をサンプリングした(図8)。
ASMの濃度水準を以下のように測定した。具体的にマイクロリットルのマウスの血清、脳組織及び繊維芽細胞資料3μlをASM活性緩衝液と混合し37℃で保管した。114μlのエタノールを加えて加水分解反応を終了した後に遠心分離させた。30μlの上澄み液をガラスバイアルに移した後、5μlをUPLCシステムに適応させた。前記ASM濃度水準をスピンゴミエリン及びセラマイドと結合したBodipy(ボディピー;アミノアセトアルデヒド)と比較することにより定量化した。Sphkの濃度水準を測定するために、繊維芽細胞試料3μlをSphk活性緩衝液と混合して37℃で保管した。引続き54μlのエタノールを加えて加水分解反応を終了した後、遠心分離した。30μlの上澄み液をガラスバイアルに移した後、5μlをUPLCシステムに適用させた。前記Sphk濃度水準をスフィンゴシン及びSIPと結合したNBDと比較することによりそれぞれのSphk濃度水準をUPLCシステムを利用して定量化した。セラミド及びS1Pの抽出及び定量化は公知の方法試料から脂質を抽出し、前記乾燥された脂質抽出物を25μlの0.2%Igepal CA-630(Sigma-Aldrich)に再浮遊させて、それぞれのセラミド及びS1Pの濃度水準をUPLCシステムを利用して定量化した。
前記合成されたASM抑制化合物のASM IC50を求めるために、それぞれのASM抑制化合物を様々な濃度(0~200μM)で希釈した後、ASM及びASMの基質ボディピー-スフィンゴミエリン(Bodipy-Sphigomyelin)を添加して37℃で10分間反応させた。10分後、エタノールを入れて加水分解反応を終了した後、遠心分離させた。30μlの上澄み液をガラスバイアルに移した後、5μlをUPLCシステムに適用させた。前記ASM濃度水準をスフィンゴミエリン及びセラミドと結合したボディピーと比較することで定量化した。それぞれのASM抑制化合物とASMとの直接的結合エネルギーを比較するためDiscovery studioプログラムを利用して定量化を行った。
マウスの大脳及び海馬を固定したあと、0.5%thioflavin S(Sigma-Aldrich)、Aβ42に対する抗ー20G10(マウス、1:1000)及びAβ40に対する抗-G30(ラビット、1:1000)抗-GFAP(ラビット、1:500、DAKO)を一緒に培養した。前記部位をFluoview SV1000画像ソフトウェア(Olympus FV1000,Japan)を装着したレーザースキャニング共焦点顕微鏡又はOlympus BX51顕微鏡を利用して分析した。Metamorph software(Molecular Devices)を利用して総組織の広さに対する染色された部位のパーセントを定量化して分析した。
ウエスタンブロッティングを利用して、S1PR1のタンパク質発現を分析した。まず、S1PR1(abcam)及びβ-アクチン(Santa Cruz)に対する抗体を利用して、密度定量化(desitometric quantification)はImageJソフトウェア(US National Institutes of Health)を利用して行った。
炎症反応に関するサイトカイン(TNF-a、IL-1b、IL-6)の発現量を測定するために、リアルタイム定量PCR法を使用した。総RNAをRNeasy Plusミニキット(Qiagen、Korea、Ltd)を使用して、脳組織からRNAを抽出し、Clontech(Mountain View、CA)社製キットを使用して、5μg総RNAからcDNAを合成した。また、Corbett Research RG-6000 Real-time PCR機器を使用して、95℃、10分;95℃、10秒;58℃、15秒;72℃、20秒を1サイクルとして40サイクルを繰り返す実時間定量PCRを行った。
前記実時間定量PCRに使用したプライマーは表1の通りである。
学習及び記憶に対する潜在的効果を確認するために、MWM(Morris water maze)実験を行った。MWMは、マウスに対して10日間、1日に4回ずつ課題を学習させ、11日目にはプラットフォームを除去してプローブ試験(probe trial)を行った。活動性と不安感を評価するために、オープンフィールドテストとダーク/ライト(dark and light )テストを行った。オープンフィールドテストはマウスを10分間長方形の箱に入れて、全体的な活動性と壁面及び中心部での歩き回った時間を測定した。ダーク/ライトテストは、マウスを10分間、暗い箱と明るい箱で構成された長方形の箱に入れて、それぞれの箱内にとどまった時間、箱の往復回数及び最初に明るい箱内に入った時間を測定した。
二つのグループの比較のために学生のT-testを行う一方、多数のグループの比較のためにはSAS統計学的パッケージ(release9.1;SAS Institute Inc.,Cary,NC)に従ってTukey’s HSDテスト及び分散テストの繰り返し測定分析を行った。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001を有意なものとみなした。
1.アルツハイマー患者の繊維芽細胞からASM抑制化合物を処理した後ASM活性及びセラミド変化の確認
ASM抑制によるアルツハイマー病変の緩和効果をin vitro上で確認するためにASM抑制化合物(SCNPA501,SCNPA401,SCNPA301,SCNPA201)及びFTY720をアルツハイマー病患者由来の繊維芽細胞に10μM濃度で処理した後、ASM活性変化を先に測定した。
FTY720は最初にASM抑制剤として開発されたものではないが、様々な研究結果
によりASM抑制効果を示すことが証明されたため、本発明で効果比較のための陽性対照群として使われた(Biochem Biophys Res Commun.2011
Jan 7;404(1):321-323)。
実験結果、PS1繊維芽細胞からは正常人由来の繊維芽細胞に比べてASM活性が著しく増加されていたが、これは前記ASM抑制化合物(SCNPA501,SCNPA401,SCNPA301,SCNPA201)処理により確実に減少され(図2a)、ASM活性により生成される生成物のセラミドも亦前記ASM抑制化合物処理により確実に減少した(図2b)。
本発明のASM抑制化合物がASM活性を直接的に抑制できるかを確認するために様々な濃度のASM抑制化合物とASM酵素及びASM酵素の基質スフィンゴミエリン(sphigomyelin)を反応させASM活性を50%抑制できる濃度を確認した結果、全ての化合物が低い濃度(SCNPA501=1.86μM, SCNPA401=1.82μM, SCNPA301=1.75μM, SCNPA201=1.14μM)でASM活性を抑制できることが確認された(図3a)。
また、ASM抑制化合物がASMに直接的に結合して活性を抑制するかを確認するためにDockingシミュレーションを実施し、ASM抑制化合物がASMの活性部位に結合するかを確認するために基質スフィンゴミエリンのホスホコリン(Phosphocholine)とASMの結合部位を比較した。その結果ASMとスフィンゴミエリンのホスホコリンの結合に関与する周囲のアミノ酸ら(D206,D278,H319,N318等)が本発明のASM活性抑制化合物がASMとの結合に関与するアミノ酸とほぼ似ていることを確認した(図3b)。即ち、本発明のASM抑制化合物はASM活性部位、即ち、基質のスフィンゴミエリンのホスホコリンが結合する部位に直接的に結合してASM活性を抑制できることを示した。
したがって、本発明によるASM抑制化合物は個体又は個体から拾得した生物学的試料からASM蛋白質の発現量を定量化することにより退行性神経疾患の診断又は予後予測に活用できることを判断できる。
FTY720の場合、スフィンゴシン(Sphingosine)に代わってSphk酵素と反応してSphkの活性を抑制させてリン酸化されたホスホ-FTY720に変換されスフィンゴシン生成物のS1Pの発現を減少すると知られている。又、リン酸化されたホスホ-FTY720はS1P1受容体(S1PR1)に結合し、S1P1受容体発現を減少させると知られている(AIMS Molecular Science. DOI:10.3934/molsci.2014.4.162; Front Cell Neurosci.2014 Sep12;8:283)。
本発明のASM抑制化合物がこのような効果を表すかを確認するために正常又はアルツハイマー病患者由来繊維芽細胞にASM抑制化合物(SCNPA501,SCNPA401,SCNPA301,SCNPA201)及びFTY720をアルツハイマー患者由来
繊維芽細胞に10μM濃度で処理した後Sphk活性、S1P及びS1PR1変化を先ず測定した。
その結果、FTY720の場合Sphk活性及びS1PとS1PR1の発現を減少させるが、ASM抑制化合物はこのような効果を示さないことを確認した(図4aとb)。このような結果は本発明のASM抑制化合物がASM活性だけを特異的に抑制させることを示し、FTY720とは異なる薬理学的機転を示すことを確認することができた。
ASM抑制化合物の薬物動態学的な物性を比較するためにSCNPA501、SCNPA201とSCNPA101の薬物動態試験を比較分析した。
前記SCNPA101は従来本発明者がASM抑制活性があることを確認したことがある化合物として本発明による前記ASM抑制化合物(SCNPA201及びSCNPA501)との比較のため、実験で使われた。
正常マウスにSCNPA501、SCNPA201とSCNPA101をそれぞれの口腔(10mg/kg)又は尾静脈(1mg/kg)に投与した後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間目にそれぞれの血液を採集し各々の化合物の血中濃度を測定した(図5a)。薬物動態学的パラメーターを分析した結果生態利用率(BA,Bioavailability)パーセントがSCNPA501(72.26%)とSCNPA201(50.33%)がSCNPA101(19.64%)より高いことから口腔投与製剤としてより効果的であることが示された(図5b)。
本発明のASM抑制化合物の退行性脳疾患適用のためにはASM抑制化合物の注入後ASMが増加されている脳によく分布することが重要である。これを確認するためにSCNPA501、SCNPA201とSCNPA101をそれぞれの口腔(10mg/kg)に投与した後、時間帯別に脳を摘出して濃度を測定し、24時間後には脳、肝臓、腎臓、心臓を摘出して濃度を測定した。その結果、SCNPA201が脳での濃度が極めて高いことが確認できた(図6a)。
一方、脳から薬物動態学的なパラメーターを確認した結果,脳内分布(Brain distribution)の値がSCNPA501(1.41)、SCNPA201(3.64)、SCNPA101(3.61)と確認した(図6b)。
前記の結果を通じて薬物動態学的な面からSCNPA201はSCNPA101よりさらに、理想的な脳分布を表して退行性神経疾患のような脳疾患治療剤開発により有用に活用できることが示された。
ASM抑制化合物の代謝安全性を確認するために、ヒト又はマウス肝臟マイクロゾームにSCNPA501、SCNPA201又はSCNPA101を処理した後、30分後に各化合物の残留量を確認した。
その結果、マウスの肝臟マイクロゾームではSCNPA501(98.21%)、SCNPA201(95.66%)、SCNPA101(86.36%)順に安全性が高いことを確認し、ヒトの肝臟マイクロゾームでも同じ傾向を示した。特にヒトの肝臟マイクロゾームではSCNPA201、SCNPA501と比較してSCNPA101が7.8%で安全性が極めて低いことを確認した(図7a及び図7b)。
このような結果は、SCNPA101がヒトの肝臟マイクロゾームで代謝安全性が極めて低く、それに比べて本発明の前記ASM抑制化合物のSCNPA501、SCNPA201は代謝安全性が高いことが示された。
特に、SCNPA101の場合、マウスの肝臟マイクロゾームによる代謝安全性はさほど不良ではなかったが、人の肝臟マイクロゾームによる代謝安全性は極めて不良であることから、マウスを利用した実験結果と実際ヒトに適用させたときの臨床結果が全く相異す
ることもあって、このような代謝特性は特に肝臟初回通過効果を経なければならない経口投与製剤を開発するにおいて、大きな限界点として現れることもあり得ることが確認できた。即ち、前記の“薬物動態学評価”実験結果からSCNPA101のマウスの生態利用率は19.64%として表れているが、ヒトに適用する場合SCNPA101は経口投与後肝臓による代謝が著しく、生態利用率がマウスの場合より低くなることと予想できる。
これに反して、本発明での前記ASM抑制化合物らはSCNPA101と比較して人の肝臓マイクロゾームによる代謝安定性が極めて優れていることから、実際ヒトに投与したときの薬理効果及び薬効持続性がSCNPA101より極めて優れていることと予想できる。
ASM活性抑制によるアルツハイマー病変の緩和効果をin vivo上で検証するため、アルツハイマー実験動物モデル(AD:APP/PS1マウス)を利用してASM抑制化合物のSCNPA201の治療効果をSCNPA101、FTY720と比較した。アルツハイマー治療効果を比較するため、7ヶ月齢のアルツハイマー動物モデルにSCNPA201(100mg/kg/day)、SCNPA101(100mg/kg/day)又はFTY720(1mg/kg/day)を飲水を通じて供給した。
最初にASM活性抑制の可否を確認するためにそれぞれのアルツハイマー動物モデルの血漿及び脳組織を抽出してASM活性度を確認した。その結果、SCNPA201を投与したアルツハイマー動物モデルの血漿(図9a)と脳組織(図9b)からASM濃度の水準が最も低いことを確認した。
ASM抑制化合物投与によるASM活性抑制がアルツハイマー病変に効果があるかを確認するために、先ずマウスの大脳髄質及び海馬を公知の方法によりチオフラビンS(ThioS)で染色して原繊維性アミロイド-β沈着を確認した。また、Aβ40及びAβ42の免疫蛍光染色を実施してアミロイド-β沈着を確認した。
実験結果、APP/PS1マウスと比較してSCNPA201を投与したAPP/PS1マウスから原繊維性Aβ沈着及びAβ40とAβ42の沈着が最も低いことを確認した。このような効果はSCNPA101又はFTY720を注入したAPP/PS1マウスよりさらに優れた効果を示した。
アルツハイマー動物モデルからASM抑制化合物投与によるASM抑制が記憶力に対する潜在的効果があるかを確認するために、MWM(Morris water maze(モリス水迷路))テストを行った。
図12a乃至図12cに示した通り、APP/PS1マウスは認知力形成に深刻な障碍があったが、SCNPA201を投与したマウスの場合SCNPA101又はFTY720に比べて認知力改善効果がより高いことを確認した。
又、ASM抑制化合物が活動性及び不安感に及ぼす影響を確認するためにオープンフィールドテストとダーク/ライトテストを実施した。
図13aと図13bに示した通り、APP/PS1マウスに比べSCNPA201又はSCNPA101を投与したAPP/PS1マウスから活動性及び不安感が好転される現象を確認した。特に、SCNPA201の場合SCNPA101に比べて活動性及び不安感改善効果が更に高いことを確認した。一方FTY720を投与したAPP/PS1マウスではこのような効果がないことを確認した。
アルツハイマー動物モデルからASM抑制化合物注入によるASM抑制が神経炎症変化に及ぼす影響を確認するために脳から星状膠細胞で、SCNPA201又はSCNPA1
01たAPP/PS1マウスから星状膠細胞の活性が著しく低下することを確認した(図14a)。特に、SCNPA101を投与したAPP/PS1マウスよりSCNPA201を投与したAPP/PS1マウスの脳から星状膠細胞の活性が最も多く低下された。一方、FTY720を投与したAPP/PS1マウスではこのような効果がないことを確認した。
前記の結果を総合すると、ASM抑制化合物であるSCNPA501、SCNPA401、SCNPA301、SCNPA201はアルツハイマー病患者の繊維芽細胞でASMの活性を有意に抑制することができ、また、ASM活性部位に結合してASMの活性を直接阻害できることを示した。一方Sphk活性、S1P及びS1PR1抑制効果は示さないため、ASMを特異的に抑制することができる直接阻害剤であることを示した。加えて、本発明のASM抑制化合物は、ASM活性部位に直接結合可能なので、ASMが増加している脳疾患の診断用にも使用できることを再び確認することができた。
同様に、アルツハイマー病の動物モデルでの治療効果もまた、本発明のASM抑制化合物がSCNPA101又はFTY720より脳でASM活性抑制、Aβプラークの減少、記憶力及びうつ病の改善、神経炎症緩和などにおいて、より優れた治療効果を示しているので、本発明のASM抑制化合物は、アルツハイマー病のような退行性神経疾患及びうつ病の予防または治療剤として活用が可能であることが示された。
Claims (8)
- 前記化学式1の化合物は、2-アミノ-2-(1-ヘキシル-1H-1,2,3-トリ
アゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、2-アミノ-2-(1-ヘプチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、2-アミノ-2-(1-オクチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1、3-ジオール又は2-アミノ-2-(1-ノニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン-1,3-ジオールであることを特徴とする請求項2記載の薬学的組成物。 - 前記化学式1の化合物はASM(acid sphingomyelinase)活性抑制効果を示すことを特徴とする請求項2記載の薬学的組成物。
- 前記退行性神経疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)、シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質退行症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、本態性振戦症、皮質基底核変性症、 レビー小体型認知症、パーキンソン-ALS-認知症複合症、ピック病、脳虚血及び脳梗塞からなる群から選ばれた1種以上であることを特徴とする請求項2記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は経口投与用であることを特徴とする請求項2記載の薬学的組成物。
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