KR101830244B1 - 신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 s1p 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 s1p 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인산화 과정 없이 S1P 수용체에 결합하는 경우 길항제(antagonist)로서 작용하여 다발성 경화증 및 뇌허혈의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel heteroaromatic ring compound, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating S1P receptor relating diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
다발성경화증(multiple sclerosis, MS)은 중추신경계(뇌, 척수, 시신경)의 가장 흔한 만성 염증성 탈수초 질환으로, 병리학적으로 주로 중추신경계 백질에 다발성 염증, 탈수초 등을 특징으로 하여 나타나며, 질병의 원인은 아직까지 명백히 밝혀지지 않았지만, 유전적으로 감수성이 높은 환자에서 주위 환경에 의하여 유발되는 자가면역 질환으로 생각되고 있다.
다발성 경화증 치료는 크게 고용량 스테로이드로 대표되는 급성기 치료와 장기 질병완화 치료(disease modifying therapy), 그리고 대증요법(symptomatic therapy)으로 나눌 수 있는데, 무엇보다 반복되는 재발 및 장애를 줄이는 장기적인 질병 완화가 중요하다.
종래에 다발성 경화증 치료제로 인터페론이 사용되었으나, 재발과 완화가 반복되며 완전히 호전되지 않아 장애가 남게 되고 탈수초 병소가 생기는 부위에 따라 다양한 신경학적 증상을 보이며, 특별한 신경학적 장애가 없는 환자부터 심각한 장애로 진행되는 환자까지 증상 및 질병 경과가 매우 상이한 문제가 있었다. 이처럼 100년이 넘도록 반복되는 재발을 줄이는 뚜렷한 치료제가 없었으나, 근래에 와서 T형 백혈구의 sphingosine-1-phospohate(S1P) 수용체에 작용하여 염증 부위로의 이동을 효과적으로 차단하여 치료효과를 나타내는 Fingolimod(FTY720, Gilenya)가 최초의 다발성 경구치료제로 시판되어 쓰이기 시작했다.
구체적으로, FTY720은 하루 한 번 복용하는 경구용 면역 조정 약제로 sphingosine-1-phosphate (S1P)의 합성 유사체이며 림프절 중 림프구의 일부를 가역적으로 포획함으로써 림프구를 이차 림프기관에 격리시켜 중추신경계로의 진입을 억제하거나 혈류내 순환하는 림프구의 개체수를 감소시켜 뇌에 도달하는 활성화된 림프구의 개수를 감소시키고 염증성 파괴도 감소하는 작용 기전을 갖는 다발성 경화증 치료제이다.
이때, FTY720는 인산화 된후 FTY720-P의 형태로 Sphingosine 1-phosphate(S1P) 수용체 조절제로써, 하나 이상의 S1P 수용체 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5에서 비선택적으로 작용하는 화합물인데, 작용시 이러한 S1P 수용체에 결합하면, 세포내 이종삼량체 G-단백질이 Gα- GTP 및 Gβγ-GTP로 해리되어 하류 신호전달 경로와 키나제를 조절할 수 있어, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 이식 거부증, 자가면역 질환, 감염성 질환 및 암과 연관되며, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 자가면역 질환, 예컨대 특히 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 말초 신경병증, 예컨대 길랭-바레 증후군 (GBS), 전도 차단 수반 다초점성 운동 신경병증 (MMN), 및 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증 (PDN)의 치료 및 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 유용하다.
이처럼, 다발성 경화증의 경구용 약제로 승인된 Fingolimod(FTY720)는 림프구의 세포사로 인한 고갈 없이, 단순하게 림프구를 조절함으로써 면역을 조정하는 작용기전으로 주목받고 있으나, 서맥 및 부정맥과 같은 심장 순환기계를 중심으로 한 심각한 부작용으로 인해 문제가 있고, 반드시 생체내 SphK(Sphingosine kinase)에 의해 인산화된 후 치료제로써 작동할 수 있으므로 FTY720의 인산화 여부에 의존적인 한계가 있다.
가장 흔히 보고되는 부작용은 비인두염(nasopharyngitis), 두통 및 피로감이 있고, 보다 빈번하게 발생하는 부작용은 독감, 설사, 허리통증, 간효소 수치 상승 및 감기가 있으며, 가장 문제가 되는 부작용은 초기 치료시 나타나는 심박수 감소, AV conduction block, 경도의 혈압상승, 황반 부종 및 간효소 수치 증가가 있다. 하기 문헌의 임상 연구는 FTY720으로 처리하는 것이 처음 24시간의 처리에서 서맥을 초래한다는 것을 입증하고 있다(비특허문헌 1).
이것은 FTY720이 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5)에 비선택적으로 작용함으로써 서맥과 같은 부작용을 유발하여 나타나는 것인데, 이는 S1P 수용체 서브타입 선택적 작용제를 사용한 동물실험이나, 선택적인 저해 물질 사용한 패치 클램프 실험, 및 녹아웃 동물 모델을 통해 확인할 수 있다. 이에, S1P 수용체에 보다 선택성을 가지는 화합물 개발이 필요하게 되었다.
또한, FTY720은 투여 후, Sph K(Sphingosine kinase)에 의해 인산화된 후, 치료제로써 작동할 수 있으므로 투여된 FTY720 중 인산화된 양에 한정하여 약리작용이 발생하므로 치료효과가 투여 대비 작용효율에 있어 한계가 있기 때문에 인산화 과정이 없는 치료제 개발이 필요하게 되었다.
이에, 본 발명자들은 다발성 경화증에 유효하며 S1P 서브타입 각각의 수용체(recepter)에 선택적이고, SphK의 인산화 과정으로부터 독립적인 화합물을 찾기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물이 다발성 경화증과 뇌허혈 치료 및 예방에 우수하고 S1P1 혹은 S1P4에 상대적으로 선택적이며 SphK에 의한 인산화 과정 없는 치료제로 사용 가능함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)
본 발명의 목적은 S1P 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체 관련 질환의 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016074556211-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는
Figure 112016074556211-pat00002
이고;
R2는 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이되,
여기서, 상기 치환된 알킬카보닐은 히드록시, 할로젠, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되고;
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C1-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
D는 -H, 또는 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, C1-5의 알킬렌, C2-5의 알케닐렌 또는 C2-5의 알키닐렌(alkynylene)이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016074556211-pat00003
상기 반응식 1에서,
R1, R2, X, A, B, C 및 D는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
R3는
Figure 112016074556211-pat00004
또는 -N3이고;
-TIPS는
Figure 112016074556211-pat00005
이고; 및
-Boc는
Figure 112016074556211-pat00006
이다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 6a로 표시되는 화합물에 수소첨가반응을 수행하여 화학식 6b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 6b로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112016074556211-pat00007
상기 반응식 2에서,
R2, A, B, C, D 및 -Boc는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 6a 및 6b로 표시되는 화합물은 제5항의 화학식 6으로 표시되는 화합물에 포함되고; 및
화학식 1a로 표시되는 화합물은 제5항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체(sphingosine 1-phosphate receptors) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체(sphingosine 1-phosphate receptors) 관련 질환의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인산화 과정 없이 선택적으로 S1P1 또는 S1P4 수용체에 결합하며 기능적 길항제(functional antagonist)로서 작용하여 다발성 경화증 또는 뇌허혈 치료에 유용한 효과가 있다.
도 1은 S1P1 수용체를 각기 다른 리간드(S1P, FTY720-P 및 실시예 1)로 활성화하여 시간대별로 촬영한 세포 표면의 사진이다.
도 2A는 EAE가 발생한 실험용 쥐에 vehicle (10% Tween80, p.o.), 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.) 또는 FTY720 (3 mg/kg, p.o.)을 각각 투약하여 나타낸 임상 점수를 도시한 것이고(▽은 투여시작 시점,▼은 투여중지 시점); 도 2B는 플루오르 미엘린이 착색된 탈수초된 조직을 나타낸 사진이며; 도 2C는 크레실 바이올렛이 착색된 증가된 세포밀도를 나타낸 사진이며(화살표는 증가된 세포밀도 부분을 표지한 것이다); 도 2D는 성상교세포증의 비정상적인 증가를 나타낸 사진이고; 도 2E는 미세아교세포 활성화(Iba1-면역양성 세포)를 나타낸 사진이다.
도 3은 재관류 발생 후, 실험용 쥐에 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.)을 즉시 투약하고 나타난 변화를 관찰한 것인데, 도 3A과 3B는 뇌에 나타난 경색부위의 부피를 각각 사진과 수치로 나타낸 것이고, 도 3C는 신경학적 후유증을 수치로 나타낸 것이며, 도 3D는 뇌허혈에 대한 실시예 1의 신경 보호 효과를 활성화된 미세교세포(Ibal-양성 세포 수)의 변화로 나타낸 것이다.
도 4는 재관류 발생 후, 실험용 쥐에 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.)을 즉시 투약하고 22시간 후에 나타난 신경세포 괴사 정도를 Fluoro-Jade B(FJB)staining을 통해 cortex(Cx), striatum(St) 부위별로 촬영한 사진이다(위의 3개의 사진은 200 ㎛의 규격으로, 중간과 아래의 사진은 50 ㎛의 규격으로 나타낸 사진이다.
도 5는 실시예 1(청록색), 실시예 7(파란색), S1P(초록색) 및 FTY720-P(주황색)의 각기 다른 리간드가 수용체 S1P1의 결합부에 위치한 형상을 나타낸 그림이다.
도 6은 실시예 1(청록색) 또는 FTY720-P(주황색)가 S1P1 수용체와 결합시 상호 작용하는 결합 약물 분자 구조(Pharmacophore)를 나타낸 그림이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016074556211-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는
Figure 112016074556211-pat00009
이고;
R2는 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이되,
여기서, 상기 치환된 알킬카보닐은 히드록시, 할로젠, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되고;
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C1-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
D는 -H, 또는 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, C1-5의 알킬렌, C2-5의 알케닐렌 또는 C2-5의 알키닐렌(alkynylene)이다.
바람직하게는,
R1은 수소 또는
Figure 112016074556211-pat00010
이고;
R2는 수소 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고;
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C1-9의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
D는 -H, 또는 C3-12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, C1-3의 알킬렌, C2-3의 알케닐렌 또는 C2-3의 알키닐렌이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 수소 또는
Figure 112016074556211-pat00011
이고;
R2는 수소 또는 아세틸이고;
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C2-8의 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고;
D는 -H, 또는 C6-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-((3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(2-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(5) 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
(6) 2-아미노-2-((3-데실아이소옥사졸-5일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(7) 2-아미노-4-(3-데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
(8) 2-아미노-2-(2-(3-(4-헥실펜에틸)아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(9) 2-아미노-2-((3-도데실아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(10) 2-아미노-2-(2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(11) 2-아미노-4-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
(12) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(13) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(14) 2-아미노-2-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(15) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(16) 2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(17) 2-아미노-2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일) 프로판-1,3-다이올;
(18) (E)-2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)바이닐)프로판-1,3-다이올;
(19) (E)-2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(20) 2-아미노-2-(2-(3-(8-페닐옥틸)-아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(21) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(22) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(23) N-(2-(3-도데실이소옥사졸-5-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(24) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드;
(25) N-(4-(3-데실이소옥사졸-5-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(26) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016074556211-pat00012
상기 반응식 1에서,
R1, R2, X, A, B, C 및 D는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
R3는
Figure 112016074556211-pat00013
또는 -N3이고;
-TIPS는
Figure 112016074556211-pat00014
이고; 및
-Boc는
Figure 112016074556211-pat00015
이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 다이클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 다이클로로메탄(DCM)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1의 단계 3은 추가적으로 알킬카보닐 첨가 반응을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 R2의 위치에 알킬카보닐을 도입하는 반응으로 이해할 수 있고, 한 예로, 하기 본 발명의 실시예 화합물과 같이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트산무수물을 반응시켜 R2 위치에 아세틸기를 도입할 수 있다.
이때, 사용 가능한 용매로는 다이클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 6a로 표시되는 화합물에 수소첨가반응을 수행하여 화학식 6b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 6b로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112016074556211-pat00016
상기 반응식 2에서,
R2, A, B, C, D 및 -Boc는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
화학식 6a 및 6b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 포함되고; 및
화학식 1a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 1은 화학식 6a로 표시되는 화합물에 수소첨가반응을 수행하여 화학식 6b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 6b로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 다이클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 다이클로로메탄(DCM)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 2의 단계 2는 추가적으로 알킬카보닐 첨가 반응을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 R2의 위치에 알킬카보닐을 도입하는 반응으로 이해할 수 있고, 한 예로, 하기 본 발명의 실시예 화합물과 같이 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물과 아세트산무수물을 반응시켜 R2 위치에 아세틸기를 도입할 수 있다.
이때, 사용 가능한 용매로는 다이클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체(sphingosine 1-phosphate receptors) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 S1P 수용체 관련 질환은 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌허혈(ischemic stroke), 대뇌출혈(intracerebral hemorrhage), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수외상(spinal cord injury), 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 건선(Psoriasis), 다발성근염(polymyositis), 활성 피부근염(active dermatomyositis), 혈액암(hematological malignancies), 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병, 근위축성 측색 경화증, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 길랑-바레 증후군(GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증(CIDP), 전도 차단 수반 다초점성 운동 신경병증(MMN), 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증(PDN) 등이 있고, 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 뇌허혈(ischemic stroke)인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 S1P 수용체 관련 질환의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
여기서, 상기 S1P 수용체 관련 질환은 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌허혈(ischemic stroke), 대뇌출혈(intracerebral hemorrhage), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수외상(spinal cord injury), 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 건선(Psoriasis), 다발성근염(polymyositis), 활성 피부근염(active dermatomyositis), 혈액암(hematological malignancies), 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병, 근위축성 측색 경화증, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 길랑-바레 증후군(GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증(CIDP), 전도 차단 수반 다초점성 운동 신경병증(MMN), 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증(PDN) 등이 있고, 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 뇌허혈(ischemic stroke)인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인산화 과정 없이 S1P 수용체에 결합하며 기능적 길항제(functional antagonist)로서 작용하여 다발성 경화증 또는 뇌허혈 치료에 유용한 효과가 있음을 실험을 통해 확인하였다.
먼저, S1P 수용체(S1P1 - 5)에 대하여 본 발명의 실시예 화합물의 결합활성 정도를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명의 실시예 1 및 2의 화합물은 모두 S1P 수용체에 대한 결합활성이 있는 것으로 확인되며, 특히 본 발명의 실시예 1 화합물은 FTY720과 비교하여 S1P1 수용체에 대한 4배 이상의 결합활성이 있는 것으로 나타났다(실험예 1의 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 헤테로 고리 화합물의 인산화 여부에 따른 기전 차이를 확인하기 위하여 실험을 수행한 결과, 실시예 1과 FTY720-P는 수용체 활성화 후 30분 내지 24시간이 경과 하더라도 여전히 S1P1 수용체가 내재화되어 있는 것으로 관찰되는 반면, 실시예 7과 S1P로 처리된 경우, 경과 30분까지는 수용체가 내재화되어 있는 것으로 관찰되었다가 2시간 경과 후부터 재순환이 일어나 S1P1이 내재화되지 않는 것으로 확인되었다(실험예 2의 도 1 참조).
나아가, 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을, EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis) 실험적 자가면역 뇌척수염의 실험용 쥐(7-8주생)를 대상으로 투약하여 나타나는 증상 및 약효를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 투약 6일 경과부터 임상 점수가 감소하기 시작하여 FTY 720(3 mg/kg, i.p.) 투약시와 유사하게 약효가 유지되는 것으로 확인되었다(실험예 3의 도 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을, MCAO (middle cerebral artery occlusion) 중뇌동맥협착/재관류(M/R)의 실험용 쥐(7-8주생)를 대상으로 투약하여 나타나는 증상 및 약효를 평가한 결과, 본 발명에 따른 화합물은 FTY720와 유사한 수준으로 뇌허혈로부터 발생하는 신경손상을 효과적으로 줄임으로써 뇌허혈을 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 확인되었다(실험예 4의 도 3 및 도 4 참조).
나아가, 본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 기능적 길항작용과, 인산화 후 S1P와 같은 작용제로 전환의 원인을 규명하기 위하여 실험을 수행하였다.
수행결과, 천연 작용제 S1P으로 유도 적합 결합을 수행해 S1P1의 결합부에 S1P가 위치하게 되면 결합부의 일부인 Trp269의 측쇄 부분이 회전하면서 S1P의 알킬쇄 부분과 상호작용한다는 것을 알 수 있었고, 이로부터 실시예 7과 S1P의 경우 S1P1 결합부를 완전히 채우고 특히, 알킬쇄는 완하게 소수성 결합부를 점유하여 내재화와 재순환이 원활히 일어나 작용제로 기능을 하지만, FTY720-P과 실시예 1은 S1P1의 소수성 결합부를 점유하지 못해 결합이 불완전하고 내재화 후 재순환이 일어나지 않게 되며, 이로써 기능적인 길항작용을 하게 되는 것이다(실험예 5의 도 5 및 도 6 참조).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 2-아미노-2-(2-(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)에틸)프로판-1,3- 다이 올(I-10)의 제조
Figure 112016074556211-pat00017
단계 1: tert - 부틸 (2,2- 다이메틸 -5-(( 트라이아이소프로필실일 ) 부타 -1,3- 다이인 -1-일)-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조
Figure 112016074556211-pat00018
N2 기체 조건하에서, CuCl (10 mg, 0.10 mmol), NH2OH·HCl (1.02 g, 14.67 mmol), n-BuNH2 (3.87 mL, 39.15 mmol)을 녹인 메탄올(50 mL)의 용액에, 메탄올(30 mL)에 녹인 tert-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일 카바메이트(1.25 g, 4.89 mmol)를 첨가한 후, 메탄올(20 mL)에 녹인 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일 아세틸렌(2.56 g, 9.78 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 잘 저어 준 뒤, 반응을 물로 퀀칭(quench)하고 농축시켰다. 이 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(Brine)로 세척한 뒤, 유기층은 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 여과한 후 농축시켰다. 이것을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(hexane/EtOAc, 7:1) 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(1.85 g, 4.25 mmol, 87 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 21H), 1.38 (s, 3H), 1.43-1.45 (m, 12H), 3.95 (s, 4H), 5.11 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.21 (3C), 18.47 (6C), 28.17 (2C), 28.32 (3C), 47.95, 66.10 (2C), 70.47, 72.84, 80.40, 84.58, 88.88, 98.57, 154.25; IR (CHCl3) υmax; HRMS (FAB) calcd for C24H42NO4Si ([M+H]+) 436.2883, found 436.2884.
단계 2: tert - 부틸 (5-((3- 데실아이소옥사졸 -5-일) 에티닐 )-2,2- 다이메틸 -1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조
Figure 112016074556211-pat00019
상기 단계 1에서 제조한 화합물(334 mg, 1.20 mmol)을 녹인 무수 DMF(12 mL) 용액에, N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드(685 mg, 3.60 mmol), CuI(114 mg, 0.60 mmol), DIPEA(N, N-Diisopropylethylamine)(0.63 mL, 3.6 mmol) 및 AgF(182 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 12시간 동안 잘 저어준 뒤, 반응을 포화 NH4Cl으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하고 유기층 추출물을 포화 NH4Cl과 염수로 씻어주었다. 이것을 MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압하에 농축시켰다. 이 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 6:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(439 mg, 0.95 mmol, 79 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1.24 (m, 14H), 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.6, 17.8 Hz, 4H), 5.18 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.01, 18.72, 22.58, 25.76, 27.80, 28.08, 28.27 (3C), 28.97, 29.15, 29.20, 29.38, 29.45, 31.79, 47.96, 65.79, 71.95, 80.45, 95.07, 98.67, 108.09 (2C), 152.11, 154.21, 164.02; IR (CHCl3) υmax; HRMS (FAB) calcd for C26H43N2O5 ([M+H]+) 463.3172, found 463.3169.
단계 3: tert - 부틸 (5-(2-(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)에틸)-2,2- 다이메틸 -1,3-다이옥산-5-일)카바메이트
Figure 112016074556211-pat00020
메탄올(30 mL)에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(149 mg, 0.32 mmol)을 녹인 용액에 10%의 Pd/C (45 mg, 상기 단계 2에서 제조한 화합물의 30 % wt)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 만든 뒤, H2기체로 채워주고 실온에서 1시간 동안 저어주고 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하여 주고 농축한 뒤 침전물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 7:1 or 2:1)로 정제하여 무색 오일의 목적 화합물을 제조하였다(110 mg, 0.24 mmol, 74 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 14H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 11.7, 69.6 Hz, 4H), 4.91 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.06, 19.96, 20.45, 22.63, 26.01, 27.03, 28.27, 28.35 (3C), 29.18, 29.26 (3C), 29.45, 29.36, 31.85, 51.32, 66.03 (2C), 79.60, 98.48, 100.48, 154.93, 164.17, 172.33; IR (CHCl3) υmax; HRMS (FAB) calcd for C26H47N2O5 ([M+H]+) 467.3485, found 467.3484.
단계 4: 2 -아미노-2-(2-(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)에틸)프로판-1,3- 다이올의 제조
Figure 112016074556211-pat00021
실온에서 상기 단계 3에서 제조한 화합물(65 mg, 0.14 mmol)을 녹인 CH2Cl2 (1.40 mL) 용액에 TFA (1.40 mL)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 저어주고 감압 하에 용매와 시약을 제거한 뒤, 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:10:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(36 mg, 0.11 mmol, 78 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24-1.28 (m, 14H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.79 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.0, 31.9 Hz, 4H), 5.83 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.10, 20.81, 22.67, 26.01, 28.26, 29.32 (3C), 29.55, 29.60, 30.79, 31.89, 58.79, 63.88 (2C), 100.91, 164.40, 171.70; IR (CHCl3) Dmax; HRMS (FAB) calcd for C18H35N2O3 ([M+H]+) 327.2648, found 327.2657.
< 실시예 2> 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)에틸)프로판-1,3-다이올(T-10)의 제조
Figure 112016074556211-pat00022
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, 1-아지도데칸(339 mg, 1.86 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 흰색 고체의 형태로 제조하였다(38 mg, 0.12 mmol, 91 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 14H), 1.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.03, 19.21, 22.57, 26.50 (2C), 28.95 (2C), 29.03 (2C), 30.19, 31.70, 50.42, 60.05, 63.09 (2C), 121.34, 146.82; IR (CHCl3) υmax; HRMS (FAB) calcd for C17H35N4O2 ([M+H]+) 327.2760, found 327.2762.
< 실시예 3> 2-아미노-2-((3- 옥틸아이소옥사졸 -5-일) 에티닐 )프로판-1,3- 다이 올(I-8-TR)의 제조
Figure 112016074556211-pat00023
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, N-하이드록시노난이미도일 클로라이드를 사용하고; 상기 실시예 1의 단계 3을 제외하며 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 10H), 1.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 9.6 Hz, 4H), 6.45 (s, 1H).
< 실시예 4> 2-아미노-2-(2-(3- 옥틸아이소옥사졸 -5-일)에틸)프로판-1,3- 다이 올(I-8)의 제조
Figure 112016074556211-pat00024
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, N-하이드록시노난이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.24-1.28 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 2H), 2.06 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 15.7, 70.1 Hz, 4H), 4.91 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.0, 19.9, 20.4, 22.6, 26.0, 27.0, 28.25, 28.34, 29.10, 29.17, 29.2, 29.3, 31.8, 51.3, 66.0, 79.6, 98.5, 100.5, 154.9, 164.2, 172.3; IR (CHCl3) υ max 3351, 3056, 2907, 2851, 1477 (cm-1).
< 실시예 5> 2-아미노-2-( 하이드록시메틸 )-4-(3- 옥틸아이소옥사졸 -5-일)부틸 다이하이드로젠 포스페이트(I-8-P)의 제조
Figure 112016074556211-pat00025
단계 1: 벤질(4-(3-데실아이소옥사졸-5-일) -1- 하이드록시 -2-( 하이드록시메틸 )부탄-2-일)카바메이트의 제조
NaHCO3 (3 mL)과 EtOAc (3 mL) 포화 수용액에 상기 실시예 4에서 제조된 화합물을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 잘 저어주고, 추가적으로 벤질 클로로포메이트(0.072 mL, 0.48 mmol)을 첨가하여 40분 동안 더 저어주었다. 유기층을 분리한 뒤, 수용액 층은 에틸 아세테이트로 두번 씻겨주었다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 농축물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다.
단계 2: 벤질(1-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시 )-4-(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)-2-(하이드록시메틸)부탄-2-일)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물이 녹아있는 CH2Cl2(0.50 mL) 용액에 DMAP(dimethylaminopyridine)(13 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 다이벤질 포스포로클로라이데이트(67 mg, 0.094 mmol)가 녹아있는 CH2Cl2(0.50 mL)를 상기 용액에 한 방울씩 첨가하여 실온에서 세시간 동안 저어주었다. 물로 반응을 퀀칭하고 CH2Cl2으로 두번 추출하였다. 유기층은 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 농축물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 40:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다.
단계 3: 4 -(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)-1- 하이드록시 -2-(( 포스포노옥시 ) 메틸 )부탄-2-아미니움 TFA 염의 제조
0℃에서 상기 단계 2의 목적 화합물(14 mg, 0.019 mmol)이 녹아있는 MeOH(1 mL)에 TFA (0.10 mL)을 첨가한 후, 10% Pd/C(4.20 mg, 단계 2의 화합물의 30 % wt.)을 첨가하고 반응 플라스크를 수소 기체로 채웠다. 실온에서 1시간 동안 잘 저어주고 셀라이트(Celite)로 여과해 주었다. 여과물은 진공상태에서 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(8 mg, 0.016 mmol, 83 %).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.85 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 1.24-1.26 (m, 10H), 1.59-1.61 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.34-3.35 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 6.09 (s, 1H).
< 실시예 6> 2-아미노-2-((3- 데실아이소옥사졸 -5일) 에티닐 )프로판-1,3- 다이 올(I-10-TR)의 제조
Figure 112016074556211-pat00026
상기 실시예 1의 제조에서, 단계 3을 제외하고 동일한 과정을 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 14H), 1.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 9.8 Hz, 4H), 6.47 (s, 1H).
< 실시예 7> 2-아미노-4-(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)-2-( 하이드록시메틸 )부틸 다이하이드로젠 포스페이트(I-10-P)의 제조
Figure 112016074556211-pat00027
실시예 4 화합물을 사용하는 대신 실시예 1 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(8 mg, 0.016 mmol, 83 %).
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24-1.28 (m, 14H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 11.2, 14.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 15.22, 22.05, 24.51, 27.58, 30.13, 30.99, 31.16, 31.22, 31.43, 31.48, 33.74, 33.84, 52.15, 75.71, 102.61, 102.66, 166.57, 175.15.
< 실시예 8> 2-아미노-2-(2-(3-(4- 헥실펜에틸 ) 아이소옥사졸 -5-일)에틸)프로판-1,3-다이올(12)의 제조
Figure 112016074556211-pat00028
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, 3-(4-헥실페닐)-N-하이드록시프로판이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 9> 2-아미노-2-((3- 도데실아이소옥사졸 -5-일) 에티닐 )프로판-1,3- 다 이올(I-12-TR)의 제조
Figure 112016074556211-pat00029
상기 실시예 6의 N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, N-하이드록시트라이데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 18H), 1.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 9.5 Hz, 4H), 6.43 (s, 1H).
< 실시예 10> 2-아미노-2-(2-(3- 도데실아이소옥사졸 -5-일)에틸)프로판-1,3- 다 이올(I-12)의 제조
Figure 112016074556211-pat00030
상기 실시예 1의 N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, N-hydroxytridecanimidoyl chloride를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.45 (q, J = 9.4 Hz, 4H), 6.06 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 15.26, 22.49, 24.56, 27.59, 30.15, 31.01, 31.19, 31.30, 31.45, 31.55, 31.57, 31.58, 33.77, 33.89, 57.46, 66.97, 102.31, 166.48, 175.99.
< 실시예 11> 2-아미노-4-(3- 도데실아이소옥사졸 -5-일)-2-( 하이드록시메틸 )부틸 다이하이드로젠 포스페이트(I-12-P)의 제조
Figure 112016074556211-pat00031
상기 실시예 5의 N-하이드록시노난이미도일 클로라이드를 대신하여 N-하이드록시트라이데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32-1.38 (m, 18H), 1.61-1.65 (m, 2H), 2.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.13 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 15.22, 22.28, 27.59, 30.14, 31.01, 31.16, 31.18, 31.26, 31.44, 31.54, 31.56, 33.86, 61.81, 61.87, 63.10, 66.37, 66.40, 102.86, 166.62, 174.07.
< 실시예 12> 2-아미노-2-(2-(1- 옥틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일) 에티닐 )프로판-1,3-다이올(T-8-TR)의 제조
Figure 112016074556211-pat00032
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, 1-아자이도옥탄을을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 3을 제외하며 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 10H), 1.87-1.90 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H).
< 실시예 13> 2-아미노-2-(2-(1- 옥틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)에틸)프로판-1,3-다이올(T-8)의 제조
Figure 112016074556211-pat00033
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, 1-아자이도옥탄을을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 10H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.48 (br s, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H).
< 실시예 14> 2-아미노-2-((1-데실-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일) 에티닐 )프로판-1,3-다이올(T-10-TR)의 제조
Figure 112016074556211-pat00034
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, 1-아자이도데칸을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 3을 제외하며 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27-1.32 (m, 14H), 1.87-1.90 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H).
< 실시예 15> 2-아미노-2-(2-(1-(4- 헥실펜에틸 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)에틸)프로판-1,3-다이올(13)의 제조
Figure 112016074556211-pat00035
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신, 1-(2-아자이도에틸)-4-헥실벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 16> 2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)프로판-1,3- 다이 올의 제조
Figure 112016074556211-pat00036
상기 실시예 1의 단계 1에 사용되는 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일 아세틸렌 대신하여 브로모트라이아이소프로필실란을 사용하고, 단계 2의 N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 대신하여 1-아자이도도데칸(1-azidodoedcane)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.90-1.92 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
< 실시예 17> 2-아미노-2-(3- 도데실아이소옥사졸 -5-일) 프로판-1,3- 다이올의 제조
Figure 112016074556211-pat00037
상기 실시예 1의 단계 1에 사용되는 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일 아세틸렌 대신하여 브로모트라이아이소프로필실란을 사용하고, 단계 2의 N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 대신하여 N-하이드록시트리데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 18> (E)-2-아미노-2-(2-(3- 데실아이소옥사졸 -5-일)바이닐)프로판-1,3-다이올 제조
Figure 112016074556211-pat00038
실시예 1의 상기 단계 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 THF(5 mL) 용액을 -78℃로 온도를 낮춘 뒤에 LAH(lithium aluminum hydride)가 녹아있는 THF 용액(0.3 mmol)를 천천히 적가하였다. 0℃에서 세 시간 동안 저어준 뒤에 물로 반응을 퀀칭하고 CH2Cl2으로 두번 추출하였다. 유기층은 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 농축물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다. 이후, 실시예 1의 단계 4의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다. (24 mg, 0.074 mmol, 74%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23-1.28 (m, 14H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.99 (br s, 4H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.6, 37.2 Hz, 4H), 5.99 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 16.3, 32.4 Hz, 2H).
< 실시예 19> (E)-2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure 112016074556211-pat00039
N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신에, 1-아지도데칸을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 18과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 20> 2-아미노-2-(2-(3-(8- 페닐옥틸 )- 아이소옥사졸 -5-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure 112016074556211-pat00040
상기 실시예 1의 단계 2에 사용되는 N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신에, N-하이드록시-9-페닐노난이미도일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 21> 2-아미노-2-(2-(1-(8- 페닐옥틸 )-1H-1,2,3- 트라이아졸부틸 -4-일)프로판-1,3-다이올 의 제조
Figure 112016074556211-pat00041
상기 실시예 1의 단계 2에 사용되는 N-하이드록시운데칸이미도일 클로라이드를 사용하는 대신에, 8-아자이도옥틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 22> N-(2-(1- 도데실 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,3- 디하이드로옥시프 로판-2-일)아세트아미드의 제조
Figure 112016074556211-pat00042
상기 실시예 16에서 제조한 화합물(50mg, 1 eq, 0.15 mmol)에 아세트산무수물(0.2 mL), MeOH (1 mL), 포화된 NaHCO3 수용액(1 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 뒤, 농축하고 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭한 뒤, CH2Cl2로 두번 추출하여 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 별도의 정제과정 없이 목적 화합물을 98%의 수율로 제조하였다(54 mg, 98%).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 4.02 (q, J = 11.2 Hz, 4H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H).
< 실시예 23> N-(2-(3- 도데실이소옥사졸 -5-일)-1,3- 디하이드로옥시프로판 -2-일)아세트아미드의 제조
Figure 112016074556211-pat00043
상기 실시예 17에서 제조한 화합물(50mg, 1 eq, 0.15 mmol)에 아세트산무수물(0.2 mL), MeOH (1 mL), 포화된 NaHCO3 수용액(1 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반한 뒤, 농축하고 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭한 뒤, CH2Cl2로 두번 추출하여 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 별도의 정제과정 없이 목적 화합물을 94%의 수율로 제조하였다(52 mg, 94%).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22-1.33 (m, 18H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 11.4 Hz, 4H), 6.21 (s, 1H).
< 실시예 24> N-(4-(1-데실-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1-히드록시-2-( 히드록시 메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조
Figure 112016074556211-pat00044
상기 실시예 2에서 제조한 화합물을 시작물질로 상기 실시예 22에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 14H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H).
< 실시예 25> N-(4-(3- 데실이소옥사졸 -5-일)-1-히드록시-2-( 히드록시메틸 )부탄-2-일)아세트아미드의 제조
Figure 112016074556211-pat00045
상기 실시예 1에서 제조한 화합물을 시작물질로 상기 실시예 23에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25-1.29 (m, 14H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.0, 31.9 Hz, 4H), 5.83 (s, 1H).
< 실시예 26> N-(4-(1-(4- 헥실펜에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조
Figure 112016074556211-pat00046
상기 실시예 15에서 제조한 화합물을 시작물질로 상기 실시예 22에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 비교예 1> FTY720의 준비
Figure 112016074556211-pat00047
상기 실시예 1-21에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112016074556211-pat00048
 14
Figure 112016074556211-pat00049
2
Figure 112016074556211-pat00050
 15
Figure 112016074556211-pat00051
3
Figure 112016074556211-pat00052
 16
Figure 112016074556211-pat00053
4
Figure 112016074556211-pat00054
 17
Figure 112016074556211-pat00055
5
Figure 112016074556211-pat00056
 18
Figure 112016074556211-pat00057
6
Figure 112016074556211-pat00058
 19
Figure 112016074556211-pat00059
7
Figure 112016074556211-pat00060
 20
Figure 112016074556211-pat00061
8
Figure 112016074556211-pat00062
 21
Figure 112016074556211-pat00063
9
Figure 112016074556211-pat00064
 22
Figure 112016074556211-pat00065
10
Figure 112016074556211-pat00066
 23
Figure 112016074556211-pat00067
11
Figure 112016074556211-pat00068
 24
Figure 112016074556211-pat00069
12
Figure 112016074556211-pat00070
 25
Figure 112016074556211-pat00071
13
Figure 112016074556211-pat00072
 26
Figure 112016074556211-pat00073
< 실험예 1> S1P 수용체에 대한 결합활성 평가
S1P 수용체(S1P1 - 5)에 대하여, 본 발명의 실시예 화합물의 결합활성 정도를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
DiscoveRX (Fremont, USA) 사에 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4, 실시예 6 및 실시예 16 화합물의 S1P 각각의 서브타입 수용체(S1P1 - 5)에 대한 결합활성을 beta-arrestin 분석을 통해 시험해 줄 것을 의뢰하였다. 이때 실시예 화합물의 농도는 10 μM로 하였다. DiscoveRX사가 제공한 활성 결과는 아래 표 2와 같이 S1P 각각의 서브타입 수용체(S1P1-5)에 대한 결합활성을 상대적 백분율(%)로 표시하였다.
분석 대상 실시예 1 실시예 2 실시예 4 실시예 6 실시예 16 비교예 1
EDG1 (S1P1) 246.8% 53.9% 5.8% 19.3% 3% 60.6%
EDG5 (S1P2) 33.9% 5.5% 1.7% 4.7% 0.5% 43%
EDG3 (S1P3) 75.5% 11.3% 6.8% 12.6% 14% 1.0%
EDG6 (S1P4) 84.5% 89% 92.3% 29.2% 65.9% 103%
EDG8 (S1P5) 104.8% 9.1% 10.1% 21.6% 12.3% -
상기 표 2에서,
-는 실험을 수행하지 않음을 나타낸다.
표 2를 살펴보면, 본 발명의 실시예 화합물은 모두 S1P 서브타입 각각의 수용체에 대한 선택적 결합활성이 있는 것으로 확인되며, 실시예 1의 화합물의 경우, 다른 서브타입의 수용체에 비하여 S1P1에 선택적 결합활성을 나타내고, 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 16의 경우, S1P4에 대하여 선택적 결합활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반면, 비교예 1의 경우, S1P1 및 S1P4에 대한 결합활성이 동시에 나타나 비선택적 결합활성을 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 S1P1 또는 S1P4에 대하여 선택적 결합활성을 나타내는 것으로 확인되어 비선택적 화합물에 비하여, 부작용을 줄일 수 있을 것으로 예상되고, 또한, 각각의 S1P 서브타입 수용체에 대한 질병에 있어서 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> S1P1 수용체 내재화 및 재순환 평가
FTY720의 인산화된 화합물 (FTY720-P)의 S1P1에 대한 작용 기전은 기능적 길항작용이다. 즉, 초기에는 생체 리간드인 S1P와 동일하게 S1P1 수용체 내재화를 유도하지만, 시간이 흐름에 따라 S1P와 반대로 S1P1 수용체의 세포막으로의 재순환을 억제함으로써 세포 표면에 수용체 부재를 유도하여 더이상 S1P가 결합하지 못하게 하는 길항제와 유사한 작용을 한다.
따라서, 본 발명에 따른 인산화되지 않은 헤테로 고리 화합물이 FTY720-P와 마찬가지로 기능적 길항작용을 하는지 알아보기 위해, S1P1 수용체에 대한 내재화 및 재순환을 평가하는 실험을 수행하였다.
또한, 본 발명에 따른 헤테로 고리 화합물의 인산화된 화합물의 S1P 수용체와 결합 후 어떤 작용기전을 갖는지 알아보기 위해 동일한 실험을 하였다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1(1 μM)과 이의 인산화된 구조를 나타내는 실시예 7(1 μM)을 사용하여 EGFP-S1P1 이 함유된 C6 신경 교종 세포를 활성화한 후 각각 다른 시간대(30분, 2시간, 24시간)에서 세포 표면을 관찰하였다. 이때, 대조군 S1P(1 μM), FTY720-P(1 μM)으로 동등하게 수행하여 비교하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 S1P1 수용체를 각기 다른 리간드(S1P, FTY720-P, 실시예 1 및 실시예 7)로 활성화하여 시간대별로 촬영한 세포 표면의 사진이다.
도 1을 살펴보면, 실시예 1과 FTY720-P는 수용체 활성화 후 30분 내지 24시간이 경과 하더라도 여전히 S1P1 수용체가 내재화되어 있는 것으로 관찰되는 반면, 실시예 7과 S1P로 처리된 경우, 경과 30분까지는 수용체가 내재화되어 있는 것으로 관찰되었다가 2시간 경과 후부터 재순환이 일어나 S1P1이 내재화되지 않는 것으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예 1은 FTY720-P와 같이 S1P1 수용체를 내재화시키고 재순환 과정을 막아 기능적 길항작용을 한다는 것을 확인할 수 있었고, 반면 인산화된 형태의 실시예 7은 S1P1 수용체의 내재화 후 다시 순환되어 S1P1을 세포 표면으로 나타나게 하고 이로써 생체 내 존재하는 천연의 S1P와 동일한 작용제로서 기능 하는 것을 확인할 수 있다.
이로부터, 본 발명에 따른 인산화되지 않은 헤테로 고리 화합물(실시예 1)은 FTY720-P와 같이 기능적 길항작용을 하는 반면, 인산화된 헤테로 고리 화합물(실시예 7)은 S1P와 같이 S1P1 수용체에 대한 작용제로서 작용을 하므로,
본 발명은, 본 발명에 따른 화합물의 인산화 여부에 따라 S1P1 수용체에 대한 기전(작용제 또는 기능적 길항제)을 선택할 수 있으므로, S1P1 수용체와 관련한 질병에 대하여 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 다발성 경화증에 대한 약효 평가
본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을, EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis) 실험적 자가면역 뇌척수염의 실험용 쥐(7-8주생)를 대상으로 투약하여 나타나는 증상 및 약효를 평가하였다.
구체적으로, EAE 실험은 실험용 쥐(C57BL/6, 7-8주생)에 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백 (MOG) 아미노산 35-55(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK; Peptron, Republic of Korea, 96% purity)을 준비하여 완전한 프로인트 항원보강제(Complete Freund's Adjuvant, CFA)로 200 ㎍(MOG/CFA)을 백일해균 독소(PTX, 400 ng/mouse, i.p.)와 같이 피하주사한 후, 2일 후에 백일해균 독소를 다시 한번 복강투여 하였다. 질병의 증상이 최고조에 이른 후(항원주사 경과 22일 후)부터 실시예 1의 화합물(3 mg/kg in 10% Tween 80, p.o.)을 하루 한번 EAE 증상이 나타난 쥐에게 14일 동안 주사하고 FTY720(3 mg/kg, i.p.)을 양성 대조군으로, 실시예 1의 화합물을 녹인 10% Tween 80 용액(10 mL/kg, p.p.)을 음성 대조군으로 동등하게 쥐에 주사하여 실험하였다. 여기서, 상기 FTY720은 쥐의 S1P1 수용체에 결합하기 전, 생체 내에서 인산화되어 FTY720-P 상태로 결합한다.
항원주사 후 매일 쥐의 무게와 질병의 증상을 측정하였고, 경과에 따라 나타나는 질병의 증상은 다음과 같은 수치를 이용해 나타내었다(0, 건강한 상태; 1, 탈진상태; 2, 뒷다리 운동기능 약화; 3, 뒷다리의 완전한 마비; 4, 둘 이상의 다리 마비; 5, 질병으로 인한 죽음). 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2A는 EAE가 발생한 실험용 쥐에 vehicle (10% Tween80, p.o.), 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.) 또는 FTY720(3 mg/kg, p.o.)을 각각 투약하여 나타낸 임상 점수를 도시한 것이고(▽은 투여시작 시점,▼은 투여중지 시점), 도 2B는 플루오르 미엘린이 착색된 탈수초된 조직을 나타낸 사진이며, 도 2C는 크레실 바이올렛이 착색된 증가된 세포밀도를 나타낸 사진이며(화살표는 증가된 세포밀도 부분을 표지한 것이다), 도 2D는 성상교세포증의 비정상적인 증가를 나타낸 사진이고, 도 2E는 미세아교세포 활성화(Iba1-면역양성 세포)를 나타낸 사진이다.
도 2A를 살펴보면 투약 6일 경과부터 임상 점수가 감소하기 시작하여 FTY 720(3 mg/kg, i.p.) 투약시와 유사하게 약효가 유지되는 것을 알 수 있고, 도 2B 내지 도 2E의 조직병리학적 후유증의 변화를 살펴보면, 실시예 1의 화합물 투약시 병적인 현상과 후유증이 현저하게 줄어들었음을 알 수 있다.
이로부터, 본 발명에 따른 화합물은 FTY720와 유사한 수준으로 다발성 경화증으로부터 발생하는 신경손상을 효과적으로 줄임으로써 다발성 경화증을 예방하거나 치료할 수 있고, 인산화 없이 약물로써 사용될 수 있음을 확인하여 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 뇌허혈에 대한 약효 평가
본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을, MCAO (middle cerebral artery occlusion) 중뇌동맥협착/재관류(M/R)의 실험용 쥐(7-8주생)를 대상으로 투약하여 나타나는 증상 및 약효를 평가하였다.
MCAO 중뇌동맥협착/재관류(M/R)는 수컷 실험용 쥐(7 주생, Orient Co., Ltd)를 90분 동안의 중대뇌동맥 폐색(MCAO)후 재관류(M/R)를 발생시키고 쥐에게 실시예 1을 주사하였다.
구체적으로, 폐색은 쥐의 뇌동맥이 분기되는 부위로부터 실리콘 코팅된 단섬유(9 mm길이의 5-0 나일론 단섬유)를 삽입하여 오른쪽 중뇌동맥을 마비시켜 일으켰고, 상기 단섬유를 폐색 발생 90분경과 후에 제거해 주어 피가 흐르게 한 뒤, 이 M/R된 쥐를 임의로 4개의 군으로 나누어 vehicle (10% Tween80, p.o.), 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.) 또는 FTY720 (3 mg/kg, p.o.)을 각각 투여하였고 재관류 22시간 뒤, 손상의 정도를 수치로 나타내었다. 여기서, 상기 FTY720은 쥐의 S1P1 수용체에 결합하기 전, 생체 내에서 인산화되어 FTY720-P 상태로 결합한다.
실험이 끝난 쥐를 대상으로 먼저 신경학적 후유증을 변형된 신경학적 중증도 점수 척도(modified neurological severity score scale(mNSS))를 토대로 다음과 같이 수치화하였다: 신경학적 후유증에 대한 총점은 18점으로 하였고, 이 중 운동기능 (총 6점), 감각기능 (총 2점), 균형감각기능 (총 6점), 반사기능 (총 4점)으로 세분화하여 각 항목에 대한 후유증 점수를 부여한 후, 합산하였다.
또한, 신경학적 후유증 검사를 완료한 쥐로부터 뇌를 제거하여 2,3,5-트라이페닐테트라졸륨(TTC)으로 염색한 뒤 경색 부피를 측정하였고 ImageJ(NIH, Bethesda, MD, USA)를 사용해 분석하였다.
상기 변형된 신경학적 중증도 점수 척도는 종래문헌(Chen et al., 2001. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats. Stroke; a journal of cerebral circulation 32:2682-2688.)에 의해 보고된 분석 방법을 사용하였다. 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3은 재관류 발생 후, 실험용 쥐에 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.)을 즉시 투약하고 나타난 변화를 관찰한 것인데, 도 3A과 3B는 뇌에 나타난 경색부위의 부피를 각각 사진과 수치로 나타낸 것이고, 도 3C는 신경학적 후유증을 수치로 나타낸 것이며, 도 3D는 뇌허혈에 대한 실시예 1의 신경 보호 효과를 활성화된 미세교세포(Ibal-양성 세포 수)의 변화로 나타낸 것이다.
도 3A와 3B를 살펴보면, 뇌경색 부피가 현저히 줄어든 것을 알 수 있고(경색된 부피 M/R+veh = 30.91 ± 1.13%, M/R+FTY720 = 18.81 ± 0.96% 및 M/R+I-10 = 16.18 ± 1.11%), 도 3C를 살펴보면 본 발명의 실시예 1 화합물을 투여하였을 경우 무처리군과 비교하여 신경학적 후유증이 감소하였으며, 도 3D를 살펴보면 미세교세포 활성(Ibal-양성 세포 수)이 감소한 것을 통해 신경보호 효과를 확인할 수 있다.
도 4는 재관류 발생 후, 실험용 쥐에 실시예 1의 화합물(3 mg/kg, p.o.)을 즉시 투약하고 22시간 후에 나타난 신경세포 괴사 정도를 Fluoro-Jade B(FJB)staining을 통해 cortex(Cx), striatum(St) 부위별로 촬영한 사진이다(위의 3개의 사진은 200 ㎛의 규격으로, 중간과 아래의 사진은 50 ㎛의 규격으로 나타낸 사진이다.
도 4를 살펴보면, 실시예 1의 화합물을 투약함으로써 신경세포 괴사가 줄어든 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 FTY720와 유사한 수준으로 뇌허혈로부터 발생하는 신경손상을 효과적으로 줄임으로써 뇌허혈을 효과적으로 치료할 수 있고, 인산화 없이 약물로써 사용될 수 있음을 확인하여 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 분자 구조 연구를 통한 리간드와 S1P 수용체의 상관관계
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 기능적 길항작용과, 인산화 후 S1P와 같은 작용제로 전환의 원인을 규명하기 위해, 다음과 같은 실험을 하였다.
구체적으로, 길항제 ML056(Protein Data Bank code 3V2Y) 존재하에 S1P1의 X-ray 결정구조를 촬영하여 작용제 화합물이 결합하는 S1P1의 결합부 단백질 구조를 규명하기 위해, 천연 작용제 S1P으로 유도 적합 결합을 수행하였다. 이와 관련한 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5는 실시예 1(청록색), 실시예 7(파란색), S1P(초록색) 및 FTY720-P(주황색)의 각기 다른 리간드가 수용체 S1P1의 결합부에 위치한 형상을 나타낸 그림이다.
도 6은 실시예 1(청록색) 또는 FTY720-P(주황색)가 S1P1 수용체와 결합시 상호 작용하는 결합 약물 분자 구조(Pharmacophore)를 나타낸 그림이다.
도 5를 살펴보면, 실시예 1과 FTY720-P는 위쪽으로 위치하여 S1P1 수용체의 결합부를 완전히 점유하지 못하는 것을 알 수 있고 특히, 소수성 결합부(Phe125, Ile 203 및 Leu276)으로부터 일정 거리를 유지하고 있어 결합이 완전하지 못하는 반면, S1P와 실시예 7은 S1P1의 결합부를 완전히 점유하여 결합이 완전한 것을 알 수 있다.
도 6을 살펴보면 FTY720-P의 말단 인산기는 Lys34, Arg120 및 Tyr29와 수소결합을 하고, 분극된 아미노기와 하이드록시기는 Glu121, Asn101 및 Glu294와 상호작용하여 이온결합 및 수소결합을 하지만 FTY720-P의 소수성 부분은 S1P 또는 I-10-P에 비해 상대적으로 작은 부피를 점유하여 Phe125, Ile 203 및 Leu276으로 구성된 소수성 결합부와 일정 거리를 유지하게 된다. 실시예 1의 경우 인산기가 없음에도, FTY720-P와 비슷한 결합구조와 배열을 갖는데, 구체적으로 인산기가 없음으로 결합시 배열이 다소 위쪽으로 올라오게 되고 아미노 알콜기가 위치하게 된다. 아미노 알콜기는 FTY720-P의 인산기와 같은 역할을 하게 되며, 아이소옥사졸 고리의 역할은 FTY720-P의 아미노기와 같은 역할을 한다. 또한, 실시예 7의 소수성 점유부도 FTY720-P와 유사하게 소수성 결합부와 일정거리를 유지하여 결합이 완전하지 않음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의 인산화 여부에 따라 리간드와 수용체 사이의 결합 상호작용이 변하며, S1P1의 형상이 변화하고 궁극적으로 S1P 수용체의 내재화, 재순환 경향이 변하는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017076528415-pat00074

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는
    Figure 112017076528415-pat00075
    이고;
    R2는 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬카보닐은 히드록시, 할로젠, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되고;
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 둘 또는 세개의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C1-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
    D는 -H, 또는 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, C1-5의 알킬렌, C2-5의 알케닐렌 또는 C2-5의 알키닐렌(alkynylene)이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는
    Figure 112017076528415-pat00076
    이고;
    R2는 수소 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고;
    A는 이속사졸렌 또는 트리아졸렌이고;
    B는 C1-9의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
    D는 -H, 또는 C3-12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, C1-3의 알킬렌, C2-3의 알케닐렌 또는 C2-3의 알키닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는
    Figure 112017076528415-pat00077
    이고;
    R2는 수소 또는 아세틸이고;
    A는
    Figure 112017076528415-pat00089
    또는
    Figure 112017076528415-pat00090
    이고;
    B는 C2-8의 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 페닐렌이고;
    D는 -H, 또는 C6-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (2) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (3) 2-아미노-2-((3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (4) 2-아미노-2-(2-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (5) 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (6) 2-아미노-2-((3-데실아이소옥사졸-5일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (7) 2-아미노-4-(3-데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (8) 2-아미노-2-(2-(3-(4-헥실펜에틸)아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (9) 2-아미노-2-((3-도데실아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (10) 2-아미노-2-(2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (11) 2-아미노-4-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (12) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (13) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (14) 2-아미노-2-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (15) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (16) 2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (17) 2-아미노-2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일) 프로판-1,3-다이올;
    (18) (E)-2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)바이닐)프로판-1,3-다이올;
    (19) (E)-2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (20) 2-아미노-2-(2-(3-(8-페닐옥틸)-아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (21) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (22) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (23) N-(2-(3-도데실이소옥사졸-5-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (24) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드;
    (25) N-(4-(3-데실이소옥사졸-5-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
    (26) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌허혈(ischemic stroke)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 개선용 건강기능식품.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌허혈(ischemic stroke)의 개선용 건강기능식품.
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