KR20180036318A - 2-아미노-2-(1-도데실-1h-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
2-아미노-2-(1-도데실-1h-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ASM 활성을 억제하는 효과가 있는 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 기존의 ASM 억제제에 비해 ASM 억제 효과가 탁월하고, 알츠하이머 뇌환경에서 Aβ 플라크 감소, 자가포식작용 손상 회복, 신경염증 완화 등의 치료효과가 있어, 알츠하이머병을 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 사용될 수 있다. 또한, ASM의 억제는 우울증 완화에 효과적이라는 종래 보고와 같이, 본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 우울증을 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료제로서도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 기존의 ASM 억제제에 비해 ASM 억제 효과가 탁월하고, 알츠하이머 뇌환경에서 Aβ 플라크 감소, 자가포식작용 손상 회복, 신경염증 완화 등의 치료효과가 있어, 알츠하이머병을 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 사용될 수 있다. 또한, ASM의 억제는 우울증 완화에 효과적이라는 종래 보고와 같이, 본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 우울증을 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료제로서도 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ASM 활성을 억제하는 효과가 있는 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
스핑고지질 대사는 정상적인 세포 신호전달을 조절하며, 스핑고지질 대사의 비정상적 변화는 알츠하이머병을 포함한 다양한 신경퇴행성 질환에 영향을 미친다. 한편, 스핑고지질 대사를 조절하는 효소인 ASM(acid sphingomyelinase)은 거의 모든 종류의 세포에서 발현되는 단백질로서, 스핑고지질 대사 및 세포막 턴오버(turnover)에 중요한 역할을 한다.
본 발명자에 의한 선행연구에 따르면, ASM은 알츠하이머병을 포함하는 다양한 신경퇴행성 질환에서 활성이 증가되어 있어 ASM 억제는 신경퇴행성 질환의 새로운 접근의 치료법이 될 수 있다. 또한 최근 우울증과 같은 신경 질환에서 ASM의 활성이 증가되어 있으며 이러한 ASM의 억제는 우울증 완화 효과를 보인다는 보고가 있다(Nature medicine. 2013 Jul 19(7):934-938, PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0162498). 따라서 ASM 억제제의 개발은 신경퇴행성 질환을 포함하는 다양한 ASM이 증가된 질환들의 유용한 치료방법으로 유망하다.
한편, 현재까지 직접적인 ASM 억제제는 개발되지 않았으나 간접적으로 ASM을 억제할 수 있는 몇 가지 억제제가 동정되었다. 먼저 ASM 간접적 억제제로 가장 널리 사용되는 tricyclic antidepressants (e.g. amitriptyline (AMI), desipramine, imipramine 등)는 항우울제 약물로 실제 임상에 사용되고 있다. 최초에 ASM 억제제로 개발된 것은 아니나 다양한 연구결과들에 의해 본 약물들이 ASM 억제 효과를 나타낸다는 것이 증명되었다. Tricyclic antidepressants의 주된 약리작용 (mode of action)은 신경세포에서 신경전달물질의 재흡수 억제를 통한 신경전달물질의 활성 증가이며, 부수적인 작용으로 ASM 억제 효과를 나타낸다. 그러나 tricyclic antidepressants의 경우 신경계 및 신경세포에 작용하여 몽롱함, 빛 감수성 증가, 구토 등의 부작용을 유발할 수 있으므로 새로운 ASM 활성 억제 약물 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자는 신규 ASM 억제제를 개발하고자 노력하였고, 화학식 1의 구조를 갖는 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체가 시판 약물들보다 ASM 활성을 현저하게 더 억제하여 퇴행성 신경질환 및 우울증 치료효과를 나타낼 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
이하 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
알츠하이머를 포함한 퇴행성 신경질환 환자의 뇌에서는 ASM의 발현이 정상인에 비해 현저히 증가되어 있으며, 과발현된 ASM의 발현을 저해하거나 ASM의 활성을 저해하면 아밀로이드-β(Aβ)의 축적이 억제되고 학습 및 기억력이 개선되어 퇴행성 신경질환의 치료효과가 나타날 수 있음이 보고된 바 있다(한국 등록특허 10-1521117). 또한 최근 우울증과 같은 신경 질환에서 ASM의 활성이 증가되어 있으며 이러한 ASM의 억제는 우울증 완화 효과를 보인다는 보고가 있다(Nature medicine. 2013 Jul 19(7):934-938, PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0162498). 따라서 ASM의 발현 또는 활성을 억제할 수 있는 물질은 신경퇴행성 질환 및 우울증을 포함한 질환들의 유용한 치료제로 개발될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 ASM을 억제하는 활성이 매우 우수하여, 알츠하이머 뇌 환경에서 Aβ 플라크를 감소시키고 자가포식작용의 손상을 회복시키며, 신경염증을 완화하는 등의 치료효과가 있어 알츠하이머병을 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 픽병, 뇌허혈 및 뇌경색으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 펩티드 제제에 대한 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
본 발명에 따른 식품용 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형들은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 식품용 조성물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한 본 발명의 식품용 조성물은 퇴행성 신경질환 또는 우울증 예방 또는 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예를 들어 과일 통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예를 들어 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예를 들어 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예를 들어 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예를 들어 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 식품용 조성물을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 식품용 조성물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 총 중량 중 0.01 내지 50중량% 이다. 본 발명의 식품용 조성물을 식품첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 기존의 ASM 억제제에 비해 ASM 억제 효과가 탁월하고, 알츠하이머 뇌환경에서 Aβ 플라크 감소, 자가포식작용 손상 회복, 신경염증 완화 등의 치료효과가 있어, 알츠하이머병을 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 사용될 수 있다. 또한, ASM의 억제는 우울증 완화에 효과적이라는 종래 보고와 같이, 본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 우울증을 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료제로서도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 ASM 활성이 증가된 알츠하이머 환자 섬유아세포에 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물, AMI 및 FTY720을 처리한 후 나타나는 ASM 활성변화를 나타낸 도이다.
도 2는 APP/PS1 마우스에 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 및 AMI를 음수공급한 후 APP/PS1 마우스의 혈청(A) 및 뇌조직(B)에서 ASM 농도 변화를 나타낸 도이다(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 3은 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물이 알츠하이머병에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요를 나타낸 도이다.
도 4는 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 및 AMI를 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌 수질(A) 및 해마(B)에서 티오플라빈 S (ThioS, 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그)의 면역형광염색 및 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그가 차지하고 있는 면적을 정량화한 결과이다 (n=3-4/그룹)(AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 5는 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 및 AMI를 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌조직에서 Aβ40(A) 혹은 Aβ42(B)의 축적을 면역형광염색 및 이를 정량화하여 나타낸 결과이다 (n=3-4/그룹)(AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 6은 APP/PS1 마우스에서 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 공급이 학습 및 인지기능을 회복시켰음을 나타내는 결과이다(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 6A는 야생형 마우스 (n=8), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급한 APP/PS1 마우스 (n=7), AMI를 음수공급한 APP/PS1 마우스 (n=8) 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스 (n=8)에서 모리스 워터메이즈 테스트를 통한 학습 및 기억력을 평가한 결과이다.
도 6B는 시험 11일째에 표적 플랫폼에서 머무른 시간을 나타낸 결과이다.
도 6C는 시험 11일째에 표적 플랫폼의 타겟 지역 내로 들어간 횟수를 나타낸다.
도 6D는 fear conditining 시험 동안에 contextual 및 tone task의 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 APP/PS1 마우스에서 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 공급이 활동성 및 불안감을 호전시켰음을 나타내는 결과이다 (화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 공급하지 않은 APP/PS1 마우스 (n=8), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 공급한 APP/PS1 마우스 (n=7)).
도 7A, B는 오픈필드 테스트 동안에 마우스가 벽면 (A) 및 중심부 (B)에서 소요한 시간을 측정한 결과이다.
도 7C는 오픈필드 테스트 동안에 중심부의 비율을 나타낸 결과이다.
도 7D는 오픈필드 테스트 동안에 마우스의 이동 경로를 나타낸 것이다.
도 7E, F는 dark & light 테스트 동안에 마우스가 어두운 곳 (E) 및 밝은 곳 (F)에서 소요한 시간을 측정한 결과이다.
도 7G는 dark & light 테스트 동안에 마우스가 어두운 곳과 밝은 곳을 왕복한 횟수이다.
도 7H는 dark & light 테스트 동안에 마우스가 최초로 어두운 곳에서 밝은 곳으로 옮겨간 시간을 측정한 결과이다.
도 7I는 dark & light 테스트 동안에 마우스의 이동 경로를 나타낸 것이다.
도 8은 APP/PS1 마우스( AD )에서 증가된 신경염증이 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 공급에 의해 감소됨을 확인한 결과이다 (n=3-4/그룹).
도 8A는 야생형 마우스(WT), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌 수질에서 별아교세포(GFAP)의 면역형광 이미지(왼쪽) 및 이를 정량화환 결과(오른쪽)이다.
도 8B는 야생형 마우스, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌 수질에서 염증성 마커(TNF-α, IL-1β, IL-6)의 mRNA 발현수준을 평가한 결과이다.
도 9는 야생형 마우스(WT), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스(AD)의 뇌 수질에서 자가포식작용 관련 단백질의 발현을 웨스턴블로팅을 이용하여 분석하고 이를 정량화하여 그래프로 나타낸 결과이다 (n=3-4/그룹).
도 2는 APP/PS1 마우스에 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 및 AMI를 음수공급한 후 APP/PS1 마우스의 혈청(A) 및 뇌조직(B)에서 ASM 농도 변화를 나타낸 도이다(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 3은 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물이 알츠하이머병에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요를 나타낸 도이다.
도 4는 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 및 AMI를 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌 수질(A) 및 해마(B)에서 티오플라빈 S (ThioS, 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그)의 면역형광염색 및 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그가 차지하고 있는 면적을 정량화한 결과이다 (n=3-4/그룹)(AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 5는 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 및 AMI를 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌조직에서 Aβ40(A) 혹은 Aβ42(B)의 축적을 면역형광염색 및 이를 정량화하여 나타낸 결과이다 (n=3-4/그룹)(AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 6은 APP/PS1 마우스에서 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 공급이 학습 및 인지기능을 회복시켰음을 나타내는 결과이다(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 6A는 야생형 마우스 (n=8), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급한 APP/PS1 마우스 (n=7), AMI를 음수공급한 APP/PS1 마우스 (n=8) 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스 (n=8)에서 모리스 워터메이즈 테스트를 통한 학습 및 기억력을 평가한 결과이다.
도 6B는 시험 11일째에 표적 플랫폼에서 머무른 시간을 나타낸 결과이다.
도 6C는 시험 11일째에 표적 플랫폼의 타겟 지역 내로 들어간 횟수를 나타낸다.
도 6D는 fear conditining 시험 동안에 contextual 및 tone task의 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 APP/PS1 마우스에서 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 공급이 활동성 및 불안감을 호전시켰음을 나타내는 결과이다 (화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 공급하지 않은 APP/PS1 마우스 (n=8), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 공급한 APP/PS1 마우스 (n=7)).
도 7A, B는 오픈필드 테스트 동안에 마우스가 벽면 (A) 및 중심부 (B)에서 소요한 시간을 측정한 결과이다.
도 7C는 오픈필드 테스트 동안에 중심부의 비율을 나타낸 결과이다.
도 7D는 오픈필드 테스트 동안에 마우스의 이동 경로를 나타낸 것이다.
도 7E, F는 dark & light 테스트 동안에 마우스가 어두운 곳 (E) 및 밝은 곳 (F)에서 소요한 시간을 측정한 결과이다.
도 7G는 dark & light 테스트 동안에 마우스가 어두운 곳과 밝은 곳을 왕복한 횟수이다.
도 7H는 dark & light 테스트 동안에 마우스가 최초로 어두운 곳에서 밝은 곳으로 옮겨간 시간을 측정한 결과이다.
도 7I는 dark & light 테스트 동안에 마우스의 이동 경로를 나타낸 것이다.
도 8은 APP/PS1 마우스( AD )에서 증가된 신경염증이 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 공급에 의해 감소됨을 확인한 결과이다 (n=3-4/그룹).
도 8A는 야생형 마우스(WT), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌 수질에서 별아교세포(GFAP)의 면역형광 이미지(왼쪽) 및 이를 정량화환 결과(오른쪽)이다.
도 8B는 야생형 마우스, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스의 뇌 수질에서 염증성 마커(TNF-α, IL-1β, IL-6)의 mRNA 발현수준을 평가한 결과이다.
도 9는 야생형 마우스(WT), 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 음수공급 혹은 공급하지 않은 APP/PS1 마우스(AD)의 뇌 수질에서 자가포식작용 관련 단백질의 발현을 웨스턴블로팅을 이용하여 분석하고 이를 정량화하여 그래프로 나타낸 결과이다 (n=3-4/그룹).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험방법>
0. 실험물질
본 발명에서는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올, AMI 및 FTY720의 ASM 저해 효과를 평가하였다.
[화학식 2]
화학식 2의 화합물은 종래 공지된 문헌에 따라 제조 및 합성되었다 (Copper(I)-catalyzed [3+2] cycloaddition을 이용한 FTY720의 heterocyclic analogues 합성. 2012. 서울대학교 대학원, 출처:82SNU INST). 양성대조군으로 사용한 AMI와 FTY720은 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다.
1. 마우스
IACUC(Kyungpook National University Institutional Animal Care and Use Committee)에서 마우스 실험에 대한 승인을 받았다. C57BL/6 마우스(Charles River, UK)를 바탕으로 APPswe(hAPP695swe) 또는 PS1(presenilin-1M146V)를 과발현시킨 형질전환 마우스 라인을 이용하였다[이하, APP 마우스: APPswe를 과발현하는 마우스, PS1 마우스: presenilin-1M146V를 과발현하는 마우스; GlaxoSmithKline]
ASM 억제 신규화합물의 치료효과를 확인하기 위해 5.5개월령의 마우스에 ASM 억제 신규화합물 혹은 AMI를 100mg/kg/day 용량으로 음수를 통해 공급하였다. ASM 억제 신규화합물 음수공급 3개월 후, 행동학적 분석을 실시하였고, 행동학적 분석 후에 마우스의 뇌조직을 샘플하였다 (도 3).
2.
면역형광법
마우스의 대뇌 및 해마를 고정 후, 0.5% thioflavin S (Sigma-Aldrich), Aβ 42에 대한 항-20G10(마우스, 1:1000) 및 Aβ 40에 대한 항-G30(토끼, 1:1000), 항-GFAP(토끼, 1:500, DAKO)을 함께 배양하였다. 상기 부위를 Fluoview SV1000 이미징 소프트웨어(Olympus FV1000, Japan)를 장착한 레이저 스캐닝 공초점 현미경 또는 Olympus BX51 현미경을 이용하여 분석하였다. Metamorph software(Molecular Devices)를 이용하여 총 조직의 넓이에 대한 염색된 부위의 넓이의 퍼센트를 정량화하고 분석하였다.
3. 실시간 정량
PCR
(
Real
-
time
quantitative
PCR
)
염증반응 관련 사이토카인 (TNF-a, IL-1b, IL-6)의 발현량을 측정하기 위하여 실시간 정량 PCR법을 사용하였다. 총 RNA를 RNeasy Plus 미니 키트 (Qiagen, Korea, Ltd)를 사용하여 뇌조직으로부터 RNA를 추출하고, Clontech (Mountain View, CA)사의 키트를 사용하여 5 ㎍ 총 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. 또한, Corbett research RG-6000 real-time PCR 기기를 사용하여, 95℃, 10분; 95℃, 10초; 58℃, 15초; 72℃, 20초를 1 사이클로 하여 40 사이클을 반복하는 실시간 정량 PCR을 수행
하였다.
상기 실시간 정량 PCR에 사용한 프라이머는 표 1과 같다.
4. 웨스턴블롯
웨스턴 블롯팅을 이용하여 아래 유전자들의 발현을 분석하였다. 우선, LC3, 베클린-1, p62[모두, cell signaling Technologies에서 구입], 카뎁신 D(R＆D systems) 및 β-액틴(Santa Cruz)에 대한 항체를 이용하였고, 밀도 정량화(densitometric quantification)는 ImageJ 소프트웨어(US National Institutes of Health)를 이용하여 수행하였다.
5. 행동실험
학습 및 기억에 대한 잠재적 효과를 확인하기 위하여, MWM(Morris water maze)와 fear conditioning 실험을 수행하였다. MWM는 마우스에 대하여 10일 동안 하루에 4 번씩 과제를 학습시켰고, 11일째 되는 날에 플랫폼을 제거하고, 탐침시험(probe trial)을 수행하였다. Fear conditioning은 첫째 날은 마우스를 conditioning chamber에 넣고, 소리 자극(10 kHz, 70 dB) 및 전기자극(0.3 mA, 1 s)을 주었다. 둘째 날은 첫째 날과 같은 conditioning chamber에서 자극 없이 공간에 대한 기억력을 확인했고, 셋째 날은 다른 conditioning chamber에서 소리자극만 주었을 때 두려움에 대한 기억력 테스트를 수행하였다. 활동성과 불안감을 평가하기 위해 오픈필드 테스트와 dark and light 테스트를 수행하였다. 오픈필드 테스트는 마우스를 10분 동안 사각형의 박스에 넣어 전반적인 활동성과 벽면 및 가운데를 돌아다닌 시간을 측정하였다. Dark and light 테스트는 마우스를 10분 동안 어두운 박스와 밝은 박스로 구성된 사각형의 박스에 넣어 각각의 박스 내에 머무른 시간, 박스 왕복 횟수 및 최초로 밝은 박스내로 들어간 시간을 측정하였다.
6. 세포배양
인간의 섬유아세포 주(nomal 및 PS1)를 Coriell Institute에서 얻어 15% FBS를 포함하는 DMEM에서 37℃ 및 5%의 CO2에서 배양하여 사용하였다. 이 후, 상기 세포주에 화학식 1의 ASM 억제 신규화합물, amitriptyline (AMI) 및 FTY720을 처리 한 후 ASM 활성도 변화를 측정하였다.
7. ASM 활성 측정
ASM의 농도 수준을 아래와 같이 측정하였다. 구체적으로 마이크로리터의 마우스의 혈청, 뇌조직 및 섬유아세포 시료 3㎕를 ASM 활성 완충액과 혼합하여 37℃에서 보관하였다. 114㎕의 에탄올을 가하여 가수분해 반응을 종료시킨 후, 원심분리하였다. 30㎕의 상층액을 유리 바이알에 옮긴 후, 5㎕를 UPLC 시스템에 적용시켰다. 상기 ASM 농도 수준을 스핑고미엘린 및 세라마이드와 결합된 Bodipy(aminoacetaldehyde)와 비교함으로써 정량화하였다. 상기 스핑고미엘린 및 세라미이드의 추출 및 정량화는 공지된 방법 시료에서 지질을 추출하고, 상기 건조된 지질 추출물을 25㎕의 0.2% Igepal CA-630(Sigma-Aldrich)에 재부유시키고, 각각의 지질의 농도 수준을 UPLC 시스템을 이용하여 정량화하였다.
8. 통계학적 분석
두 그룹의 비교를 위하여 학생의 T-test를 수행하는 반면, 다수의 그룹의 비교를 위해서는 SAS 통계학적 패키지 (release 9.1; SAS Institute Inc., Cary, NC)에 따라서 Tukey’HSD 테스트 및 분산 테스트의 반복측정분석을 수행하였다. p<0.05를 유의적인 것으로 간주하였다.
<실험결과>
1. 알츠하이머 환자 섬유아세포에서 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 처리한 후 ASM 활성변화 확인
본 발명에서 개발된 ASM 억제 신규화합물의 ASM 활성억제 효과를 확인하기 위하여 알츠하이머 환자 유래 섬유아세포 (PS1 fibroblast)에 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물, AMI 및 FTY720을 10 mM 농도로 처리한 후 ASM의 활성 변화를 측정하였다. AMI와 FTY720은 최초에 ASM 억제제로 개발된 것은 아니나 다양한 연구결과들에 의해 본 약물들이 ASM 억제 효과를 나타낸다는 것이 증명되었기에 본 발명에서 효과 비교를 위한 양성대조군으로 사용하였다(Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jan 7;404(1):321-323, Front Physiol. 2014 Sep 2;5:331)
실험결과, PS1 섬유아세포에서는 정상인 유래 섬유아세포에 비해 ASM 활성이 현저하게 증가되어 있었으나, 이는 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물, AMI 및 FTY720 처리에 의해 확연히 감소되었다. 특히 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 경우 다른 약물에 비해 ASM 활성 억제 효과가 더욱 현저한 것을 확인하였다 (도 1).
2. APP/PS1 마우스, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 또는 AMI를 투여한 마우스에서 ASM 활성 변화 확인
알츠하이머와 환자의 실험동물 모델인 APP/PS1 마우스를 이용하여 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 또는 ASM 억제제로 가장 널리 사용되는 AMI를 투여한 후 혈장 및 뇌조직에서 ASM 농도 수준을 확인하였다. 상기 마우스에서 ASM의 농도 수준을 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이 9.5개월령의 APP/PS1 마우스의 혈장 및 뇌조직의 ASM 농도의 수준과 비교하여, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 또는 AMI를 투여한 마우스의 혈장 및 뇌조직의 ASM 농도의 수준이 현저히 낮음을 확인하였다. 특히 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 경우 AMI에 비해 ASM 활성 억제 효과가 더욱 현저함을 확인하였다(도 2).
3. APP/PS1 마우스, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 또는
AMI를
투여한 마우스에서 아밀로이드-β 침착 확인
화학식 2의 ASM 억제 신규화합물이 알츠하이머 병변에 미치는 영향을 확인하기 위해 도 3에 나타난 바와 같이 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물과 AMI를 4개월간 구강투여 하였다 (도 3).
첫 번째로 알츠하이머 병변인 Aβ 프로파일을 규명하였다. 먼저 마우스의 대뇌 피질 및 해마 부위를 공지된 방법에 따라 티오플라빈 S(ThioS)로 염색하여 원섬유성 아밀로이드-β 침착을 확인하였다. 또한, Aβ40 및 Aβ42의 면역형광 염색을 실시하여 아밀로이드-β 침착을 확인하였다.
실험 결과, APP/PS1 마우스와 비교해 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 혹은 AMI를 투여한 APP/PS1 마우스에서 원섬유성 Aβ 침착 (도 4) 및 Aβ40과 Aβ42의 침착이 현저히 낮은 것을 확인하였다(도 5). 특히 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 경우 AMI에 비해 아밀로이드-β 침착 감소 효과가 더욱 현저함을 확인하였다(도 4, 5)
4. ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서 학습,
인지력
, 활동성 및 불안감의 호전 확인
알츠하이머 동물에서 ASM 억제 신규화합물의 학습 및 인지력에 대한 잠재적 효과를 확인하기 위하여, MWM (Morris water maze) 및 fear conditioning 테스트를 수행하였다.
도 6A에 나타낸 바와 같이, APP/PS1 마우스는 공간기억, 인지력 및 기억력 형성에 심각한 장애를 보였으나, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 혹은 AMI를 투여한 APP/PS1 마우스는 이러한 장애가 개선됨을 확인하였다. 특히 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 경우 AMI에 비해 인지력 개선 효과가 더욱 현저함을 확인하였다 (도6A-C). 또한 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물은 fear conditioning test에서도 기억력의 개선 효과를 나타냄을 확인하였다 (도 6D).
또한, ASM 억제 신규화합물이 활동성 및 불안감에 미치는 영향을 확인하기 위해 오픈필드 테스트와 Dark & Light 테스트를 실시하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, APP/PS1 마우스에 비해 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서 활동성 및 불안감이 크게 호전되는 현상을 확인하였다.
5. ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서 신경염증 변화 확인
APP/PS1 마우스에서 ASM 억제 신규화합물 투여가 신경염증 변화에 미치는 영향을 확인하기 위해서, 본 발명자들은 뇌에서 별아교세포의 변화를 관찰하였다. APP/PS1 마우스와 비교해, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서 별아교세포의 활성이 현저히 저하됨을 확인하였다 (도 8A). APP/PS1 마우스에서는 야생 마우스에 비해 염증성 사이토카인인 TNF-a, IL-1b 및 IL-6의 유전자 발현이 현저히 증가되어 있었으나, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서는 염증성 사이토카인의 발현이 정상수준으로 회복됨을 확인하였다 (도 8B). 이러한 결과들을 통해 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 투여는 알츠하이머 뇌환경에서 신경 염증 반응을 조절한다는 것을 확인할 수 있었다.
6. ASM 억제 신규화합물의 APP/PS1 마우스에서 자가포식작용 관련 유전자에 대한 효과 확인
화학식 2의 ASM 억제 신규화합물 투여가 자가포식작용 관련 경로에서 어떻게 작용하는지 확인하기 위하여, 9.5개월령의 WT, APP/PS1 및 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스의 뇌조직 시료에서 LC3-I에서 LC3-II로 전환, 베클린-1(Beclin-1), 카텝신 D(cathepsin D) 및 p62의 발현 수준을 웨스턴 블롯팅 실험을 통해 확인하였다.
도 9에 나타난 바와 같이, 야생형(WT) 마우스와 비교하여, APP/PS1 마우스에서 LC3-Ι에서 LC3-Ⅱ로의 전환은 증가함을 확인하였고, 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서 상기 전환은 감소함을 확인하였다. 베클린-1의 발현은 상기 세 그룹에서 큰 차이가 없음을 확인하였다.
또한, 자가포식작용 턴오버(turnover)의 지표인 카텝신 D(lysosomal hydrolase) 및 p62의 발현은 알츠하이머 환자에서 증가하여, 알츠하이머와 병리학적으로 관련이 있는데, WT 마우스와 비교하여, APP/PS1 마우스에서 카텝신 D 및 p62의 발현 수준이 증가함을 확인하였고, 상기 증가된 카텝신 D 및 p62의 발현 수준은 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물을 투여한 APP/PS1 마우스에서 감소되는 것을 확인하였다.
상기의 결과들을 종합하면, APP/PS1 마우스에서 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물의 투여는 Aβ 플라크 침착과 염증반응을 감소시키고, 손상된 자가포식작용을 회복시킴을 알 수 있었다. 또한 화학식 2의 ASM 억제 신규화합물은 알츠하이머 동물에서 학습, 기억능력, 활동성을 향상시킬 뿐만 아니라 우울증과 관련된 불안감을 감소시킴으로써, 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환 치료제로서 활용이 가능하다는 사실을 알 수 있었다. 또한 본 발명자가 발명한 ASM 억제 신규화합물의 경우 기존에 알려진 ASM 억제제 (AMI, FTY720 등) 보다 ASM 억제효과 및 알츠하이머 치료효과가 탁월함을 확인하였다.
본 발명의 화학식 1의 ASM 신규 억제화합물은 기존의 ASM 억제제에 비해 ASM 억제 효과가 탁월하고, 알츠하이머 뇌환경에서 Aβ 플라크 감소, 자가포식작용 손상 회복, 신경염증 완화 등의 치료효과가 있어, 알츠하이머병을 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증의 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 사용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 ASM(acid sphingomyelinase) 활성 억제 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 픽병, 뇌허혈 및 뇌경색으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소 또는 아세틸기이다.
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102017324B1 (ko) * | 2018-04-30 | 2019-09-02 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 asm 활성 직접 억제 화합물 2-아미노-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체 및 이의 용도 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2018101002911; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20180709 Effective date: 20191025 |