JP7170663B2

JP7170663B2 - インドリノベンゾジアゼピン誘導体の調製方法

Info

Publication number: JP7170663B2
Application number: JP2019556698A
Authority: JP
Inventors: ジェラルド，ボードワン; シルバ，リチャード・エイ; ミラー，マイケル・ルイス; シズカ，マナミ
Original assignee: イミュノジェン・インコーポレーテッド
Priority date: 2017-04-20
Filing date: 2018-04-19
Publication date: 2022-11-14
Anticipated expiration: 2038-04-19
Also published as: US10968228B2; JP2020517625A; CN110573510B; TW202337888A; EP3612533A1; IL293192B2; CA3060086A1; US11760759B2; TW201838998A; US20200109145A1; US20240067652A1; AU2022215237B2; TWI790228B; RU2019136798A; RU2019136798A3; KR102595714B1; IL305224A; MA51510A; WO2018195245A1; AU2022215237A1

Description

関連出願
本出願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１７年４月２０日に出願された米国仮特許出願番号６２／４８７，６９５の米国特許法第１１９条（ｅ）のもとでの出願日の利益を主張する。

発明の分野
本発明はインドリノベンゾジアゼピン誘導体の新規の調製方法に関する。

ベンゾジアゼピン誘導体は、種々の疾病を治療するために有用な化合物であり、それらには、たとえば、抗てんかん薬（イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン、米国特許第４，４４４，６８８号；米国特許第４，０６２，８５２号）、抗菌剤（ピリミド［１，２－ｃ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン、ＧＢ１４７６６８４）、利尿剤及び降圧剤（ピロロ（１，２－ｂ）［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン５，５ジオキシド、米国特許第３，５０６，６４６号）、脂質低下薬（ＷＯ０３０９１２３２）、抗うつ剤（米国特許第３，４５３，２６６号）のような薬物；骨粗鬆症（ＪＰ２１３８２７２）が含まれる。

最近、インドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは動物モデルにて試験管内及び生体内の双方で腫瘍増殖を抑制することができることが示されているたとえば、ＷＯ２０１０／０９１１５０、ＷＯ２０１６／０３６８０１、ＷＯ２０１６／０３６８０４を参照のこと。さらに、イミン官能基１つとアミン官能基１つとを有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、２つのイミン官能基を有する以前開示されたベンゾジアゼピン誘導体と比べて生体内ではるかに高い治療指数（最大耐量の最小有効量に対する比）を表すことが示されている。たとえば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照のこと。

従って、細胞傷害性のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を作製するための大規模な製造工程にとってさらに効率的で且つ好適であるインドリノベンゾジアゼピン単量体前駆体を調製する改善された方法に対するニーズが存在する。

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン単量体化合物及びそれらの合成前駆体を調製するための改善された合成法を提供する。以前開示された方法と比べて、本発明の方法は大規模製造プロセスにさらに好適である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法はＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の化合物またはその塩をＦｅと反応させることを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である。

別の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は、パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることを含み、式中、変数は上記で定義されている。

さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は、
ａ）ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の化合物をＦｅと反応させて式（Ｉ）：

の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程とを含み、
その際、変数は上記で定義されたとおりである。

本発明はまた、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）の化合物またはそれらの塩のような本明細書に記載されている化合物も提供する。

今や本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造及び式にて説明される。本発明は列挙された実施形態と併せて記載される一方で、それらは本発明をそれら実施形態に限定するようには意図されないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、クレームによって定義されるような本発明の範囲内に含められてもよい代替、修正及び同等のものすべてを対象とするように意図される。当業者は、本発明の実践で使用されてもよい、本明細書に記載されているものに類似するまたは同等である多数の方法及び物質を認識するであろう。

明白に否定されない限り、または不適切でない限り、本明細書に記載されている実施形態のいずれかは本発明の１以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されるべきである。実施形態の組み合わせは複数の従属クレームを介して請求される具体的な組み合わせに限定されない。

定義
「アルキル」は本明細書で使用されるとき、飽和の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。好まれる実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは３０以下の炭素原子（たとえば、直鎖アルキル基についてはＣ_１－Ｃ_３０及び分岐鎖アルキルについてはＣ_３－Ｃ_３０）、さらに好ましくは２０以下の炭素原子を有する。一層さらに好ましくは、直鎖または分岐鎖のアルキルは１０以下の炭素原子（たとえば、直鎖アルキル基についてはＣ_１－Ｃ_１０及び分岐鎖アルキルについてはＣ_３－Ｃ_１０）を有する。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは６以下の炭素原子（たとえば、直鎖アルキル基についてはＣ_１－Ｃ_６及び分岐鎖アルキルについてはＣ_３－Ｃ_６）を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル）、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチル、等が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、用語「アルキル」は本明細書、実施例及びクレームの全体を通して使用されるとき、「非置換のアルキル」及び「置換されたアルキル」の双方を含むように意図され、その後者は炭化水素主鎖の１以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用されるとき、（Ｃ_ｘ－Ｃ_ｘｘ）アルキルまたはＣ_ｘ－ｘｘアルキルはｘ～ｘｘの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。

「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち、炭素・炭素二重結合を持つ２～２０の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、その際、アルケニルラジカルは「シス」及び「トランス」の配向または代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」の配向を有するラジカルを含む。例には、エチレニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルケニルは２～１０の炭素原子を有する。さらに好ましくは、アルキルは２～４の炭素原子を有する。

「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち、炭素・炭素三重結合を持つ２～２０の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。例には、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、ヘキシニル、等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキニルは２～１０の炭素原子を有する。さらに好ましくは、アルキニルは２～４の炭素原子を有する。

用語「環状アルキル」及び「シクロアルキル」は相互交換可能に使用することができる。本明細書で使用されるとき、その用語は飽和環のラジカルを指す。好まれる実施形態では、シクロアルキルはその環構造に３～１０の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その環構造に５～７の炭素原子を有する。一部の実施形態では、２つの環状環は共同で２以上の原子を有することができ、たとえば、環は「縮合環」である。好適なシクロアルキルには、シクロヘプチルシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。一部の実施形態では、シクロアルキルは単環式の基である。一部の実施形態では、シクロアルキルは二環式の基である。一部の実施形態では、シクロアルキルは三環式の基である。

用語「環状アルケニル」は環構造に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環式の環ラジカルを指す。

用語「環状アルキニル」は環構造に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環式の環ラジカルを指す。

用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、環の各原子が炭素である置換されたまたは非置換の単環式の芳香族基を含む。好ましくは、環は５～７員環、さらに好ましくは、６員環である。アリール基にはフェニル、フェノール、アニリン等が挙げられる。用語「アリール」は、２以上の原子が２つの隣接する環に共通する、たとえば、環が「縮合環」である２以上の環を有する「ポリシクリル」、「ポリサイクル」及び「多環式」の環系も含み、その際、環の少なくとも１つが芳香族であり、たとえば、他の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルであることができる。一部の好まれる実施形態では、ポリサイクルは２～３の環を有する。特定の好まれる実施形態では、多環式の環系は環の双方が芳香族である２つの環状環を有する。ポリサイクルの環のそれぞれは置換することができ、または非置換であることができる。特定の実施形態では、ポリサイクルの各環は環において３～１０の原子、好ましくは５～７の原子を含有する。たとえば、アリール基には、フェニル（ベンゼン）、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、と同様にたとえば、５,６,７,８－テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合カルボン酸部分、等が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、アリールは単環の芳香族基である。一部の実施形態では、アリールは二環の芳香族基である。一部の実施形態では、アリールは三環の芳香族基である。

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環」は本明細書で使用されるとき、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２のヘテロ原子を含む、３～１８員環、好ましくは３～１０員環、さらに好ましくは３～７員環の置換されたまたは非置換の非芳香族環構造を指す。特定の実施形態では、環構造は２つの環状環を有することができる。一部の実施形態では、２つの環状環は共同で２以上の原子を有することができ、たとえば、環は「縮合環」である。ヘテロシクリル基には、たとえば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ラクトン、ラクタム、等が挙げられる。

複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ＬｅｏＡ．；“ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＭｏｄｅｒｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６８），特に、Ｃｈａｐｔｅｒｓ１，３，４，６，７，及び９；“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＡｓｅｒｉｅｓｏｆＭｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９５０～現在），特に、Ｖｏｌｕｍｅｓ１３，１４，１６，１９，及び２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、チオモルフォリン、チオキサン、ホモピペラジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ホモピペリジン、オキセパン、チエパン、オキサゼピン、ジアゼピン、チアゼピン、２－ピロリン、３－ピロリン、インドリン、２Ｈ－ピラン、４Ｈ－ピラン、ジオキサニル、１，３－ジオキソラン、ピラゾリン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチエン、ジヒドロフラン、ピラゾリジニルイミダゾリン、イミダゾリン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例はピリミジノン及び１,１－ジオキソ－チオモルフォリンである。

用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用されるとき、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば、０、ＮまたはＳ）、好ましくは１～４または１～３のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２のヘテロ原子を含む、置換されたまたは非置換の芳香族単環の構造、好ましくは５～７員環、さらに好ましくは５～６員環を指す。ヘテロアリール環に２以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通する、たとえば、環が「縮合環」である２以上の環状環を有する「ポリシクリル」、「ポリサイクル」及び「多環式」の環系も含み、その際、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、たとえば、他の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロシクリルであることができる。一部の好まれる実施形態では、好まれるポリサイクルは２～３の環を有する。特定の実施形態では、好まれる多環式の環系は環の双方が芳香族である２つの環状環を有する。特定の実施形態では、ポリサイクルの各環は環において３～１０の、好ましくは５～７の原子を含有する。たとえば、ヘテロアリール基には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、カルバゾール、フェノキサジン、キノリン、プリン、等が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、ヘテロアリールは単環の芳香族基である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは二環の芳香族基である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは三環の芳香族基である。

複素環基またはヘテロアリール基は、そのようなものが可能である炭素連結（炭素結合）または窒素連結（窒素結合）であってもよい。例として且つ限定ではなく、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５または６位にて、ピリダジンの３、４、５、または６位にて、ピリミジンの２、４、５、または６位にて、ピラジンの２、３、５、または６位にて、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位にて、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位にて、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位にて、アジリジンの２または３位にて、アゼチジンの２、３、または４位にて、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位にて、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位にて結合される。

例として且つ限定ではなく、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位にて、イソインドール、またはイソインドリンの２位にて、モルフォリンの４位にて、及びカルバゾールまたはＯ－カルボリンの９位にて結合される。

ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、たとえば、ＮＯ、ＳＯ及びＳＯ_２のような酸化された形態を含む。

用語「ハロゲン化合物」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指す。一実施形態では、ハロゲン化合物はＣｌである。

用語「化合物」は、その構造もしくは式もしくは誘導体が本発明で開示されている化合物または参照によって組み込まれているその構造または式または誘導体を含むように意図される。その用語にはまた、立体異性体、幾何異性体または互変異性体も含まれる。本出願に記載されている本発明の特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」「互変異性体」、「塩」の具体的な引用は、これらの他の形態を引用しないで用語「化合物」が使用されている本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図された省略として解釈されるべきではない。

所与の基の用語「前駆体」は、脱保護、化学修飾またはカップリング反応によってその基をもたらしうる任意の基を指す。

用語「キラル」は、鏡像相手と重ね合わせできない特性を有する分子を指す一方で、用語「アキラル」は鏡像相手と重ね合わせができる分子を指す。

用語「立体異性体」は、同一の化学構成及び結合性を有するが、単結合の周りでの回転によって相互変換できない、空間で原子の異なる配向を有する化合物を指す。

「ジアステレオマー」はキラリティーの２以上の中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物性、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は高分解能の分析法、たとえば、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのもとで分離してもよい。

本明細書で使用されている立体化学の定義及び慣例は一般にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ，（１９８４），ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎＳ．，“ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有してもよいので、異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにたとえば、ラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物の立体異性体形態はすべて本発明の一部を形成することが意図される。多数の有機化合物は光学的に活性がある形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の面を回転する能力を有する。光学的に活性がある化合物を記載することにおいて、接頭辞Ｄ及びＬまたはＲ及びＳを用いてそのキラル中心（複数可）について分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（－）を採用して化合物による平面偏光の回転の符号を表し、（－）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を持つ化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体はそれらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれてもよく、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、それは化学反応または化学プロセスにて立体選択または立体特異性がない場合に発生してもよい。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」は光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は低いエネルギー障壁を介して相互変換できる異なるエネルギーの構造的異性体を指す。たとえば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、たとえば、ケト・エノール及びイミン・エナミンの異性体化のようなプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には結合電子の一部の再構成による相互変換が含まれる。

語句「塩」は本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、たとえば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンのような別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる有機または無機の部分であってもよい。さらに、塩はその構造にて１を超える荷電した原子を有してもよい。複数の荷電した原子が塩の一部である例は複数の対イオンを有することができる。従って、塩は１以上の荷電した原子及び／または１以上の対イオンを有することができる。

本発明の化合物が塩基であるならば、所望の塩は、当該技術で利用できる好適な方法によって、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等、または有機酸、たとえば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、たとえば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、たとえば、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、たとえば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、たとえば、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、たとえば、ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸、等による遊離の塩基の処理によって調製されてもよい。

本発明の化合物が酸であるならば、所望の塩は、好適な方法によって、たとえば、無機または有機の塩基、たとえば、アミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、等による遊離の酸の処理によって調製されてもよい。好適な塩の説明に役立つ例には、アミノ酸、たとえば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、１級、２級、及び３級のアミン、及び環状アミン、たとえば、ピペリジン、モルフォリン及びピペラジンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、塩は薬学上許容できる塩である。語句「薬学上許容できる」は物質または組成物が製剤を構成する他の成分及び／またはそれで治療される哺乳類と化学的に及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

本発明の方法
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は、
ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

第２の実施形態では、本発明は式（ＩＡ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法はＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩＡ）：

の化合物またはその塩をＦｅと反応させることを含む。

第３の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法はパラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることを含み、その際、変数は第１の実施形態にて上記で定義されている。式（Ｉ）の化合物の水素化試薬及びパラジウム触媒との反応はベンジル基を脱ベンジル化し、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

第４の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩＡ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法はパラジウム触媒の存在下で式（ＩＡ）：

の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることを含む。

第５の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は
ａ）ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の化合物をＦｅと反応させて式（Ｉ）：

の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程とを含み、その際、変数は第１の実施形態にて上記で定義されたとおりである。

第６の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩＡ）：

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は
ａ）ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩＡ）：

の化合物をＦｅと反応させて式（ＩＡ）：

の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（ＩＡ）の化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩＡ）の化合物を形成する工程とを含む。

第１の具体的な実施形態では、第１、第２、第５または第６の実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの反応は溶媒または溶媒混合物中で行われる。任意の好適な溶媒または溶媒混合物が使用される。例となる溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、反応は水と１以上の有機溶媒との混合物中で行われる。上記に記載されている好適な有機溶媒を使用することができる。さらに具体的な実施形態では、反応はＴＨＦとメタノールと水との混合物中で行われる。

第２の具体的な実施形態では、第１、第２、第５または第６の実施形態または第１の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの間の反応は０℃～１００℃の間、２０℃～１００℃の間、４０℃～９０℃の間、５０℃～８０℃の間、または６０℃～７０℃の間の温度にて行われる。さらに具体的な実施形態では、反応は６５℃で行われる。

本明細書で使用されるとき、用語「数１と数２の間」は、数１以上で且つ数２以下である数を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「数１～数２」は数１以上で且つ数２以下である数を意味する。

特定の実施形態では、第１、第２、第５または第６の実施形態または第１または第２の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの間の反応は、およその時間量、たとえば、１時間～１週間、４時間～７２時間、１０時間～７２時間、２４時間～７２時間、４時間～１０時間または１０時間～２４時間行うことができる。具体的な実施形態では、反応は48時間行われる。

特定の実施形態では、第１、第２、第５または第６の実施形態または第１または第２の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの間の反応は、不活性雰囲気下、たとえば、Ｎ_２、Ａｒ等のもとで行われる。具体的な実施形態では、反応はＮ_２雰囲気下で行われる。

特定の実施形態では、第１、第２、第５または第６の実施形態または第１または第２の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの間の反応から得られる式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は精製される。任意の好適な精製法、たとえば、沈殿、再結晶化、カラムクロマトグラフィーまたはそれらの組み合わせを使用することができる。特定の実施形態では、沈殿、再結晶化またはそれらの組み合わせを用いて式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を精製することができる。複数（たとえば、２、３、４、等）の沈殿または再結晶化またはそれらの組み合わせを用いて式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を精製することができる。

本明細書で使用されるとき、「再結晶化」は固形物を精製するプロセスを指し、その際、得られる精製された固形物の原子、分子またはイオンは結晶形（複数可）として知られる高度に組織化された構造体（複数可）に配置される。再結晶化は種々の方法、たとえば、冷却、蒸発、第２の溶媒（たとえば、貧溶媒）の添加、等によって達成することができる。

本明細書で使用されるとき、「沈殿」はその中に溶解された固形物を有する溶液から固形物が生じる精製プロセスを指す。沈殿は溶液の温度を下げることによって、または溶液中の所望の固形物の溶解度を有意に低下させる第２の溶媒（すなわち、貧溶媒）を添加することによって達成できることが多い。沈殿プロセスから得られる固形物は１以上の非晶形、１以上の結晶形またはそれらの組み合わせであることができる。

第３の具体的な実施形態では、第１、第２、第５または第６の実施形態または第１及び第２の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの間の反応から得られる式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はジクロロメタンとエタノールの混合物における再結晶化または沈殿によって精製される。さらに具体的な実施形態では、ジクロロメタンとエタノールの体積比は５：１～１：２の間、４：１～１：１．５の間、３：１～１：１．５の間または２：１～１：１．２の間である。具体的な実施形態では、ジクロロメタンとエタノールの体積比は１：１である。特定の実施形態では、再結晶化は一晩行われる。

あるいは、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はトルエンとアセトニトリルの混合物における再結晶化または沈殿によって精製される。一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は高温で、たとえば、４０℃～９０℃の間、５０℃～９０℃の間、６０℃～９０℃の間、７０℃～９０℃の間、または７５℃～８５℃の間の温度でトルエンに溶解される。別の一層さらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は８０℃でトルエンに溶解され、次いでアセトニトリルを添加し、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を再結晶化させるかまたは沈殿させる。任意で、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はトルエンに溶解した後、アセトニトリルの添加の前に濾過される。一実施形態では、トルエンとアセトニトリルの体積比は１：１０～２：１の間、１：５～１：１の間、１：３～１：１の間、または１：２～１：１の間である。具体的な実施形態では、トルエンとアセトニトリルの体積比は１：１．５である。

第４の具体的な実施形態では、上記に記載されている第３の具体的な実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は再結晶化または沈殿によってさらに精製される。さらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はトルエンとアセトニトリルの混合物にて再結晶化または沈殿によってさらに精製される。一層さらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は高温で、たとえば、４０℃～９０℃の間、５０℃～９０℃の間、６０℃～９０℃の間、７０℃～９０℃の間、または７５℃～８５℃の間の温度でトルエンに溶解される。別の一層さらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は８０℃でトルエンに溶解され、その後アセトニトリルの添加が続き、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を再結晶化するまたは沈殿させる。任意で、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はトルエンに溶解した後、アセトニトリルの添加の前に濾過される。一実施形態では、トルエンとアセトニトリルの体積比は１：１０～２：１の間、１：５～１：１の間、１：３～１：１の間、または１：２～１：１の間である。具体的な実施形態では、トルエンとアセトニトリルの体積比は１：１．５である。

第５の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３または第４の具体的な実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の脱ベンジル化反応はＰｄ／Ａｌｏｘ（アルミナ（すなわち、酸化アルミニウム）上のパラジウムとしても知られる）触媒の存在下で行われる。好適なＰｄ／Ａｌｏｘ触媒を使用することができる。例となるパラジウム／Ａｌｏｘ触媒には、アルミナ上のパラジウム１０％Ｐｄベース（すなわち、１０重量％のＰｄ／Ａｌｏｘ）、たとえば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）＃７６０００、アルミナ上のパラジウム５％Ｐｄベース（すなわち５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘ）、たとえば、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙの５Ｒ３２５Ｐｏｗｄｅｒ、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙのＡ３０２０９９－５、Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１１５９、ＳＴＲＥＭ４６－１９６０、４６－１９５１、アルミナ上のパラジウム０．５％Ｐｄベース（すなわち、０５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘ）、たとえば、ＳＴＲＥＭ４６－１９２０、ＡｌｆａＡｅｓａｒ＃４１３８３、＃３８７８６、＃８９１１４、＃３８２８９が挙げられるが、これらに限定されない。さらに具体的な実施形態では、パラジウム触媒は５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘ（すなわち、アルミナ上のパラジウム５％Ｐｄベース）である。

第６の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３または第４の具体的な実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の脱ベンジル化反応はＰｄ／Ｃ（炭素上のパラジウムとしても知られる）の存在下で行われる。任意の好適なＰｄ／Ｃ触媒を使用することができる。例となるＰｄ／Ｃ触媒には、活性炭上のパラジウム２０％Ｐｄベース（すなわち、２０重量％のＰｄ／Ｃ）、たとえば、ＳＴＲＥＭ４６－１７０７、活性炭上のパラジウム１０％Ｐｄベース（すなわち、１０重量％のＰｄ／Ｃ）、たとえば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）＃７５９９０、＃７５９９３、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙの１０Ｒ３９、１０Ｒ３９４、１０Ｒ４８７Ｐｏｗｄｅｒ、１０Ｒ８７ＬＰｏｗｄｅｒ、１０Ｔ７５５、ＥｖｏｎｉｋＮｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０７０、ＳＴＲＥＭ４６－１９００、活性炭上のパラジウム５％Ｐｄベース（すなわち、５重量％のＰｄ／Ｃ）、たとえば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）＃７５９９２、＃７５９９１、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙの５Ｒ３３８Ｍ、５Ｒ３６９、５Ｒ３７４、５Ｒ３９、５Ｒ３９５、５Ｒ４２４、５Ｒ４３４、５Ｒ４３７、５Ｒ４４０、５Ｒ４５２、５Ｒ４８７５Ｒ４８７Ｐｏｗｄｅｒ、５Ｒ５８、５Ｒ８７Ｌ、５Ｔ７６１、Ａ１０２０２３－５、Ａ１０３０２３－５、Ａ１０５０２３－５、Ａ３０２００２－５、Ａ３０２０２３－１０、Ａ３０２０２３－５、Ａ４０２０２８－１０、Ａ４０５０２８－５、Ａ４０５０３２－５、Ａ４０５１２９－５、Ａ５０１０２３－１０、Ａ５０３００２－５、Ａ５０３０２３－５、Ａ５０３０３２－５、Ａ７０２０２３－１０、ＳＴＲＥＭ４６－１８９０、４６－１９０８、４６－１９０９、４６－１９１１、ＥｏｎｉｋＮｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０８６、Ｐ１０９０、Ｐ１０９２、Ｐ１１０９、活性炭上のパラジウム３％Ｐｄベース（すなわち、３重量％のＰｄ／Ｃ）、たとえば、ＳＴＲＥＭ４６－１９０７、活性炭上のパラジウム０．５％Ｐｄベース（すなわち、０．５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘ）、たとえば、ＡｌｆａＡｅｓａｒ＃３８２８９が挙げられるが、これらに限定されない。

第７の具体的な実施形態では、第５及び第６の具体的な実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の脱ベンジル化は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の１当量につき、０．０５～０．５当量のＰｄの存在下で行われる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１当量につき、０．０５～０．４の間、０．０５～０．３５の間、０．０５～０．３の間、０．０５～０．２５の間、０．０５～０．２の間、０．０５～０．１５の間、０．０７５～０．１５の間、０．０７５～０．１の間、または０．０８～０．１の間の当量のＰｄ触媒が使用される。さらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１当量につき、０．０９または０．１当量のＰｄ触媒が使用される。別の実施形態では、使用されるパラジウム触媒の量は使用されるパラジウム触媒の種類及び製造元に左右され、パラジウム触媒の好適な量は実験的に決定することができる。

第８の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の具体的な実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の脱ベンジル化反応は１,４－シクロヘキサジエン及びパラジウム触媒（たとえば、第５または第６の具体的な実施形態で記載されているもの）の存在下で行われる。一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の１当量につき、１．０～５．０当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の１当量につき、１．０～４．５、１．０～４．０、１．０～３．５、１．０～３．０、１．０～２．５、１．１～２．０、１．３～１．８、または１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは２つの部分、３つの部分、４つの部分、または５つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは２つの部分、３つの部分、４つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは１．０～４．５、１．０～４．０、１．０～３．５、１．０～３．０、１．０～２．５、１．１～２．０、１．３～１．８、または１．５～１．７当量の２つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは１．０～２．０当量の２つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは１．５当量の２つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは１．０～４．５、１．０～４．０、１．０～３．５、１．０～３．０、１．０～２．５、１．１～２．０、１．３～１．８、または１．５～１．７当量の３つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは１．０～２．０当量の３つの部分に分けて少しずつ添加された。別の実施形態では、１,４－シクロヘキサジエンは１．５当量の３つの部分に分けて少しずつ添加された。

第９の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、または第６の具体的な実施形態の方法について、脱ベンジル化反応は、Ｐｄ／Ａｌｏｘ触媒（たとえば、５％のＰｄ／Ａｌｏｘ）の存在下で式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を１,４－シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の１当量につき、１．１～２．０当量の１,４－シクロヘキサジエンと０．０５～０．２５当量のＰｄが使用される。さらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の１当量につき、１．３～１．８当量の１,４－シクロヘキサジエンと０．０５～０．２当量のＰｄ／Ａｌｏｘ触媒（たとえば、５％のＰｄ／Ａｌｏｘ）が使用される。別のさらに具体的な実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の１当量につき、１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンと０．０７５～０．１５当量のＰｄ／Ａｌｏｘ触媒（たとえば、５％のＰｄ／Ａｌｏｘ）が使用される。

第１０の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８または第９の具体的な実施形態の方法について、脱ベンジル化反応は溶媒または溶媒混合物中で行われる。本明細書に記載されている任意の好適な溶媒を使用することができる。例となる溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらに具体的な実施形態では、脱ベンジル化反応は、たとえば、鉛、銅、イオウ、イオウ含有化合物、窒素含有複素環またはアミンのようなＰｄ触媒毒を含む溶媒混合物で行われる。一部の実施形態では、Ｐｄ触媒毒はチオール、チオフェン、ピリジン、キノリン、３,６－ジチア－１,８－オクタンジオールまたはＤＭＳＯである。一層さらに具体的な実施形態では、脱ベンジル化反応はＤＭＳＯとエタノールの混合物中で行われる。ＤＭＳＯは非常に少ない量で存在することができる。たとえば、溶媒混合物（たとえば、ＤＭＳＯとエタノール）は０．０１～１体積％、０．０５～０．７５体積％、０．１～０．５体積％、０．１～０．３体積％または０．１～０．２体積％のＤＭＳＯを有することができる。

第１１の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の具体的な実施形態の方法について、脱ベンジル化反応は３０℃～９０℃の間、４０℃～７０℃の間、４０℃～６０℃の間、または４５℃～５５℃の間の温度で行われる。さらに具体的な実施形態では、反応は５０℃で行われる。

第１２の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の具体的な実施形態の方法について、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の脱ベンジル化反応は１,４－シクロヘキサジエン及びパラジウム触媒（たとえば、第５または第６の具体的な実施形態で記載されているもの、たとえば、Ｐｄ／Ａｌｏｘ触媒（たとえば、５％Ｐｄ／Ａｌｏｘ））の存在下で行われ、１,４－シクロヘキサジエンは少しずつ添加される。さらに具体的な実施形態では、１．１～２．０当量（たとえば、１．４～１．６当量の間、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０当量）の１,４－シクロヘキサジエンが先ず、パラジウム触媒（たとえば、５％Ｐｄ／Ａｌｏｘ）の存在下で式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物に添加され、反応混合物を高温（たとえば、４０～６０℃の間）に１時間～２４時間（たとえば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間または２４時間）加熱する。冷却（たとえば、室温に）した後、次いで追加の１．１～２．０当量（たとえば、１．４～１．６当量の間、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０当量）の１,４－シクロヘキサジエンを加え、反応混合物を高温（たとえば、４０～６０℃の間）に１時間～２４時間（たとえば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間または２４時間）加熱する。任意でさらに、１．１～２．０当量（たとえば、１．４～１．６当量の間、または１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０当量）の１,４－シクロヘキサジエンを加え、反応混合物を高温（たとえば、４０～６０℃の間）に１時間～２４時間（たとえば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間または２４時間）加熱することができる。一層さらに具体的な実施形態では、脱ベンジル化反応はＤＭＳＯとエタノールの混合物中で行われる。ＤＭＳＯは非常に少ない量で存在することができる。たとえば、溶媒混合物（たとえば、ＤＭＳＯとエタノール）は体積で０．０１～１％、０．０５～０．７５％、０．１～０．５％、０．１～０．３％または０．１～０．２％のＤＭＳＯを有することができる。

第１３の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１または第１２の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）の化合物は沈殿によって精製される。さらに具体的な実施形態では、化合物は、水を用いて化合物を含有する酢酸エチル溶液（ＥｔＯＡｃ）から化合物を沈殿させることによって精製される。一層さらに具体的な実施形態では、沈殿に使用される水の体積はＥｔＯＡｃの１～１０％（１～５％、２～５％、１％、２％、３％、または４％）体積％である。

第１４の具体的な実施形態では、第３、第４、第５または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２または第１３の具体的な実施形態の方法について、方法はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＶＩ）：

の化合物またはその塩を形成することを含む。一部の実施形態では、好適な還元剤を用いて式（ＩＩＩ）の化合物が還元される。例となる還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン（ＢＨ_３）、ジボラン（Ｂ_２Ｈ_６）、ボラン－ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）錯体、ボラン－アミン錯体
（たとえば、アンモニアボラン（またはボラザン）、ボラントリメチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン錯体、またはボランｔｅｒｔ－ブチルアミン錯体）、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ_４）、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）、ケイ素系還元剤（たとえば、ＰｈＳｉＨ_３、Ｐｈ_２ＳｉＨ_２またはＥｔ_３ＳｉＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、還元は触媒、たとえば、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、またはイリジウム触媒、等の存在下で行われる。さらに具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物はＢＨ_３（たとえば、ＢＨ_３・ＴＨＦ溶液）と反応して式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成する。一層さらに具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物に対して過剰量のＢＨ_３が使用される。たとえば、１．０～２．０当量、１．０～１．５当量または１．１～１．３当量のＢＨ_３を使用することができる。一実施形態では、１．２当量のＢＨ_３が使用される。還元反応は好適な有機溶媒中で行われる。一実施形態では、還元反応はＴＨＦ中で行われる。反応は好適な温度、たとえば、１０℃～３０℃の間、または１５℃～２５℃の間で行うことができる。一実施形態では、反応は２０℃で行われる。還元反応は１０分間～１０時間、たとえば、３０分間～５時間、３０分間～３時間、または３０分間～２時間行われる。別の実施形態では、反応は１時間または２時間行われる。別の実施形態では、完了の際、反応は飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によって止められる。さらに別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、ヘプタンを用いてその化合物を含有する２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）溶液からその化合物を沈殿させることによって精製することができる。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物はＭｅＴＨＦによる共沸蒸留によって水を取り除いて精製することができる。

一実施形態では、上記第１４の具体的な実施形態に記載されている方法について、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）：

によって表され、方法は、式（ＩＩＩＡ）の化合物を還元して式（ＶＩＡ）：

の化合物またはその塩を形成することを含む。

第１５の具体的な実施形態では、第１または第５の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩ）の化合物は以下の工程：
ａ）式（ＩＶ）：

の化合物を還元剤で還元して式（Ｖ）：

の化合物を形成することと、
ｂ）式（Ｖ）の化合物を酸化剤で酸化して式（ＩＩ）の化合物を形成すること、とを含む方法によって調製される。

また、第１５の具体的な実施形態では、第２または第６の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の具体的な実施形態の方法について、式（ＩＩＡ）の化合物は以下の工程：
（ａ）還元剤によって式（ＩＶＡ）：

の化合物を還元して式（ＶＡ）：

の化合物を形成することと、
（ｂ）酸化剤によって式（ＶＡ）の化合物を酸化して式（ＩＩＡ）の化合物を形成すること、とを含む方法によって調製される。

第１６の具体的な実施形態では、第１５の具体的な実施形態に記載されている方法について、工程（ａ）の反応における還元剤は水素化物還元剤である。別の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ_４）、または水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）である。さらに具体的な実施形態では、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。

一実施形態では、式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の化合物に対して過剰量の還元剤を使用することができる。たとえば、式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の化合物の１当量につき、１．１～１０当量、１．５～５当量、２．０～４．０当量または２．５～３．５当量の還元剤を使用することができる。

工程ａ）の還元反応は、本明細書に記載されている好適な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態では、反応はＴＨＦとエタノールの混合物中で行われる。

還元反応は好適な温度で、たとえば、０℃～５０℃の間、０℃～３０℃の間、または０℃～２５℃の間の温度で行うことができる。一実施形態では、還元反応は室温または２０℃で行われる。

第１４の具体的な実施形態では、第１２または第１３の具体的な実施形態に記載されている方法について、工程（ｂ）の反応における酸化剤は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ＤＭＰ）、２－ヨードキシ安息香酸、コリン試薬（ＣｒＯ_３・Ｐｙ_２）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルフォリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）、（２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ＮａＣｌＯ、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／カルボジイミドまたはＤＭＳＯ／ＳＯ_３・Ｐｙである。さらに具体的な実施形態では、酸化剤はＤＭＰである。

一実施形態では、式（Ｖ）の化合物に対して過剰量の酸化剤を使用することができる。たとえば、式（Ｖ）の化合物の１当量につき、１．０１～１０当量、１．０１～５当量、１．０５～２．０当量、または１．１～１．５当量の酸化剤を使用することができる。

工程ｂ）の酸化反応は本明細書に記載されている好適な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態では、反応はジクロロメタン中で行われる。

酸化反応は好適な温度で、たとえば、０℃～５０℃の間、０℃～３０℃の間、または１０℃～２５℃の間の温度で行うことができる。一実施形態では、酸化反応は室温または２０℃で行われる。

本発明の化合物
本発明は本明細書に記載されている化合物も提供する。一実施形態では、本発明は式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）または（ＶＡ）の化合物またはその塩に関する。

本明細書及び後に続く実施例で引用されている参考文献はすべて全体として参照によって明白に組み入れられる。

本発明は今や非限定の実施例を参照して説明される。特に言及されない限り、比率、比、部分、等はすべて重量による。

以下の溶媒、試薬、保護基、部分及び他の名称は括弧内でのその略語によって言及されてもよい。
ａｑ＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル
ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペリオジナン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分光分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

実施例１．化合物ＩＩＩＡの合成
工程１

化合物１（５００ｇ、２．７４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０Ｌ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（７５７．３９ｇ、５．４８ｍｏｌ）を一気に加え、次に続くＢｎＢｒ（７０２．９３ｇ、４．１１ｍｏｌ、４８８．１５ｍＬ）を混合物に少しずつ加え、混合物を２０℃で７２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完了したことを示した。氷水（３Ｌ）に注ぐことによって混合物の反応を止め、沈殿した固形物を濾過によって回収し、濾過ケーキを石油（５００ｍＬ×２）で粉砕した。濾過し、真空下で乾燥させて白色固形物として化合物２（１．００ｋｇ、未精製）を得たが、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．６２－７．５９（ｄｄ，Ｊ_１＝２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９１－６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）

工程２

化合物２（２００ｇ、７３４．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＨ（１．０Ｌ）溶液に氷浴で冷却している０～１０℃にてＨＮＯ_３（９２．５６ｇ、１．４７ｍｏｌ、６６．１１ｍＬ）をゆっくり加えた。添加の後、濃縮したＨ_２ＳＯ_４（１０８．０６ｇ、１．１０ｍｏｌ、５８．７３ｍＬ）を黄色の固形物が沈殿するまで０～１０℃にて混合物に一滴ずつ加えた。次いで混合物を２０℃に温め、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は反応が完了したことを示した。撹拌した氷水（３Ｌ）に混合物をゆっくり注ぎ、スラリーを得た。濾過によって固形物を回収した。真空下で乾燥させて黄色の固形物として化合物３（２５０ｇ、未精製）を得た。

工程３

化合物３（２．５０ｋｇ、７．９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０Ｌ）とＨ_２Ｏ（２０Ｌ）の溶液に２０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３２．６８ｇ、７．９３ｍｏｌ）を一気に加え、懸濁液を得、この温度で反応物を１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完了したことを示した。真空下で溶媒を蒸発させ、ＴＨＦを除去した。残留物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、黄色の沈殿物を得た。固形物を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で洗浄し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（１５Ｌ）及びＴＨＦ（３Ｌ）に溶解し、分離してＨ_２Ｏを取り除き、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、高真空下で濃縮して黄色の固形物として化合物４（１．５ｋｇ、６２．３９％収率）を得た。
^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）

工程４

化合物４（５００ｇ、１．６５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０Ｌ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液にＤＭＦ（６．０３ｇ、８２．５０ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０～１０℃に冷却した。０～１０℃の間で温度を維持している混合物に（ＣＯＣｌ）_２（４１８．５４ｇ、３．３０ｍｏｌ、２８８．６５ｍＬ）を一滴ずつ加えた。次いで混合物を２０℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完了したことを示した。真空下で溶媒を取り除き、黄色の固形物として化合物５（５５０ｇ、未精製）を得た。

工程５

化合物６（１．００ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０Ｌ）中における混合物に０℃にてＳＯＣｌ_２（１．４６ｋｇ、１２．２６ｍｏｌ、８８９．３７ｍＬ）を一滴ずつ加えた。添加の後、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４７）は反応が完了したことを示した。５バッチのそのような反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮して乾燥させた。化合物６ａ（５．２１ｋｇ、８９．５０％収率、ＨＣｌ）は灰色の固形物として得られた。

工程６

化合物６ａ（２．７１ｋｇ、１２．６８ｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０Ｌ）溶液を０～１０℃まで冷却し、１０℃を下回る温度を維持しているＥｔ_３Ｎ（４．０１ｋｇ、３９．６３ｍｏｌ、５．４９Ｌ）を少しずつ加えた。この温度で混合物を３０分間撹拌し、０～１０℃で化合物５（４．４０ｋｇ、１３．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．０Ｌ）溶液を一滴ずつ加えた。添加の後、得られた反応混合物を２０℃まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は反応が完了したことを示した。Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）によって混合物の反応を止め、真空下でＴＨＦを取り除き、水層をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して黒褐色の油を得た。油をＭｅＯＨ（１５Ｌ）で再結晶化し、濾過し、真空下で乾燥させて黄色の固形物として化合物７（３．３８ｋｇ、５５．３４％収率）を得た。
^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ８．１２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５２－６．８９（ｍ，８Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，２Ｈ），５．１－４．７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：９９．１６％．ＬＣ－ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．１（Ｍ＋２３）^＋．ＳＦＣ：１００％ｅｅ

工程７

ＴＨＦ（１７Ｌ）とＥｔＯＨ（１７Ｌ）の混合物に化合物７（１．６９ｋｇ、３．６５ｍｏｌ）を加え、０～１０℃に冷却した。ＬｉＣｌ（３０９．４５ｇ、７．３０ｍｏｌ）を混合物に一気に加えた。０～１０℃で温度を維持している混合物にＮａＢＨ_４（３４５．２０ｇ、９．１３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の後、混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了したことを示した。混合物をＨ_２Ｏ（１０Ｌ）に注ぎ、真空下で溶媒を蒸発させてほとんどのＴＨＦ及びＥｔＯＨを取り除いた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、黄色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによるシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝５０／１２／１からジクロロメタン／メタノール＝１０／１までで溶出された）で精製して黄色の固形物を得た。固形物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で１６時間粉砕した。濾過し、真空下で乾燥させて黄色の固形物として化合物８（２．１１ｋｇ，６６．２１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．３２－２．９５（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ：９８．５１％．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＳＦＣ：１００％ｅｅ

工程８

化合物８（４．３０ｋｇ、９．９０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５Ｌ）溶液にＮａＨＣＯ_３（５５７．１１ｇ、６．６３ｍｏｌ）を一気に加えた。ＤＭＰ（５．０４ｋｇ、１１．８８ｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応が完了したことを示した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２５Ｌ中で７．５ｋｇ）に注ぎ、過剰のＤＭＰを消費した。溶媒を分離し、水層をＤＣＭ（５Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで（１０Ｌ×３）洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して黒褐色の油を得た。未精製の油をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で粉砕した。濾過し、真空下での乾燥させて黄色の固形物として化合物ＩＩＡ（３．５０ｋｇ、８１．７６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ１０．００－９．４４（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９－６．８２（ｍ，９Ｈ），５．７７－５．２２（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．２５（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ：９２．１５％．ＳＦＣ：１００％ｅｅ

工程９

化合物ＩＩＡ（１．１０ｋｇ、２．５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３０Ｌ）とＭｅＯＨ（１６．５０Ｌ）とＨ_２Ｏ（３．３０Ｌ）との溶液に２０℃でＮＨ_４Ｃｌ（１．３６ｋｇ、２５．４０ｍｏｌ）を一気に加えた。２０℃でＦｅ（４２５．５８ｇ、７．６２ｍｏｌ）を混合物に少しずつ加えた。添加の後、混合物を６５℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０Ｌ）に注ぎ黒色の懸濁液を得、セライト上で濾過した；濾液を高真空下で蒸発させ、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを取り除いた。濾過ケーキをＤＣＭ（１５Ｌ×２）中に分散させ、４５℃で１時間撹拌した。濾過し、濾液を水層と合わせた。合わせた層をＨ_２Ｏ（１０Ｌ）、ブライン（１０Ｌ）で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して褐色の固形物を得た。固形物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１／１、５Ｌ）で一晩再結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて褐色の固形物として化合物ＩＡ（７２０ｇ、７１．６３％収率、９７．１５％純度）を得た。以下の手順に従って未精製物を再結晶化した。３００ｇの未精製物をトルエン（１．２０Ｌ）中に溶解し、素早く８０℃に加熱し、混合物を８０℃で１０分間撹拌し、熱いまま濾過し、１０分以内にＣＨ_３ＣＮ（１．８０Ｌ）を混合物にゆっくり加え、添加の後、温度を６０℃に冷却すると、大量の固形物が沈殿した。混合物を２０℃に冷却し、この温度で１６時間撹拌した。そのような固形物の２バッチを濾過し、ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、高真空下で乾燥させて白色の固形物として化合物１Ａ（４６５．８５ｇ、１．２１ｍｏｌ、７７．６４％収率）を得た。
^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．２８－８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：９６．３８％

工程１０

メタンスルホン酸（６７．５０ｇ、７０２．３２ｍｍｏｌ、５０．０ｍＬ）を充填した１００ｍＬの丸底フラスコに化合物ＩＡ（５．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１８バッチ）を一気に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＣＨ_３ＣＯＯＮａ（４０Ｌの水に８ｋｇ）に注ぎｐＨ＝６～７に合わせ、黄色の固形物が沈殿した。濾過によって固形物を回収し、黄色の固形物として化合物ＩＩＩＡ（６０．００ｇ、未精製）を得た。以下の手順に従って、未精製物を再結晶化した。（５５ｇ、３７４．７６ｍｍｏｌ、２バッチ）を５ＬのＤＣＥ（１００℃に加熱した）に溶解し、熱いうちに濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色の固形物を得た。固形物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を溶液に加えると大量の黄色の固形物が沈殿し、それを濾過し、濾過ケーキをＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）で１時間粉砕した。濾過及び高真空下での乾燥によって白色の固形物として化合物ＩＩＩＡ（９０．０ｇ、８１．８２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３０－８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：９６．７９％．ＳＦＣ：１００％ｅｅ

実施例２．化合物ＩＡの脱ベンジル化
（１２ａＳ）－９－ベンジルオキシ－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロインドロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン（化合物ＩＡ、８０ｇ、１８８．０２ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１．３２ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、０．０９当量）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）における懸濁液に２５℃でＮ_２雰囲気下にてＰｄ／Ａｌｏｘ（４０．０２ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、５％純度、０．１０当量）とシクロヘキサ－１，４－ジエン（２５ｇ、３１２．１２ｍｍｏｌ、２９．４２ｍＬ、１．６６当量）を加えた。添加の後、反応物を５０℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で５０℃にて２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。

冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた２バッチの濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。

残留物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１５分間撹拌した。次いで５分以内にＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を混合物にゆっくり加えると大量の固形物が沈殿した。添加の後、反応混合物を２５℃で１２０時間撹拌した。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、高真空下で乾燥させて白色固形物として化合物ＩＩＩＡ（１０５ｇ、３３７．８７ｍｍｏｌ、８９．８５％収率、９４．７％純度）を得た。

化合物ＩＩＩＡ（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロエタン（７５ｍＬ）における懸濁液を１００℃に加熱し、１００℃にてＮ_２雰囲気下で１時間撹拌した。２５℃に冷却した後、懸濁液を濾過し、ジクロロエタン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、高真空下で乾燥させて白色固形物として化合物ＩＩＩＡ（３．５ｇ、７５．０％収率）を得た。

別の実験では、化合物ＩＡ（５．０９ｇ、１．０当量）をＥｔＯＨ（５０．９ｍＬ、１０Ｖ）中に懸濁し、ＤＭＳＯ（８７μＬ、０．０１７Ｖ）を加えた。５％のＰｄ／Ａｌｏｘを充填し、その後室温でシクロヘキサ－１，４－ジエン（１．７ｍＬ、１．５当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、別のシクロヘキサ－１，４－ジエン（１．７ｍＬ、１．５当量）を加え、混合物を５０℃まで１時間温めた。反応混合物を冷却した後、別のシクロヘキサ－１，４－ジエン（１．７ｍＬ、１．５当量）を加え、混合物を５０℃まで１時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、０．４５μｍのフィルターカートリッジで濾過し、ＥｔＯＨ（３×１０Ｖ）ですすいだ。有機溶液を濃縮して乾燥させ、黄色の泡状物を得た。泡状物をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）中に溶解し、－１５℃未満で保存した。未精製の化合物ＩＩＩＡ（４．０４ｇ）のＥｔＯＡｃ溶液に水（０．３Ｖ）を加え、得られた混合物を２０℃で撹拌した。溶液から素早く生成物が沈殿し、得られた薄い黄色の懸濁液を撹拌した。濾過し、ＥｔＯＡｃ（２Ｖ）によりすすいで、３０℃にて真空下で乾燥させて最終生成物（２．７ｇ、９７％純度）を得た。

実施例３．化合物ＩＩＩＡの還元
化合物ＩＩＩＡ（２３．２５ｇ、１当量）をＴＨＦ（２３３ｍＬ、１０Ｖ）中に懸濁した。ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０５Ｍ、９０．３ｍＬ、１．２当量）を約２１℃でゆっくり加えた。反応混合物を２０℃±５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｖ）を添加し、その後水（５Ｖ）を添加して反応混合物の反応を止めた。有機相を１５％ＮａＣｌ（２×５Ｖ）で洗浄した。次いで有機層をＭｅ－ＴＨＦ（４０Ｖ）で希釈し、水（５Ｖ）で洗浄した。有機層を単離し、真空下で１０Ｖに濃縮した。ＭｅＴＨＦとの共蒸発を行って水を取り除いた（３×１０Ｖ）。得られた懸濁液を５Ｖに濃縮し、その後ヘプタン（４０Ｖ）を加えた。得られたスラリーを２０℃で撹拌し、次いで濾過し、ヘプタンですすぎ、３０℃にて真空下で乾燥させて淡黄色の固形物（１９．５ｇ、９９．１４％純度）を得た。
［態様１］
式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の化合物またはその塩をＦｅと反応させることを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＸＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である、前記方法。
［態様２］
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される溶媒中で行われる態様１に記載の方法。
［態様３］
前記反応が、水と１以上の有機溶媒との混合物中で行われる態様２に記載の方法。
［態様４］
前記反応が、ＴＨＦとメタノールと水との混合物中で行われる態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
［態様５］
前記反応が、４０℃～９０℃の間の温度で行われる態様１～４のいずれか１項に記載の方法。
［態様６］
前記反応が、５０℃～８０℃の間の温度で行われる態様５に記載の方法。
［態様７］
前記反応が、６０℃～７０℃の間の温度で行われる態様６に記載の方法。
［態様８］
前記反応が、６５℃で行われる態様７に記載の方法。
［態様９］
前記反応が、１時間～１週間行われる態様１～８のいずれか１項に記載の方法。
［態様１０］
前記反応が、２４時間～７２時間行われる態様９に記載の方法。
［態様１１］
前記反応が４８時間行われる態様９に記載の方法。
［態様１２］
前記反応が不活性な雰囲気下にて行われる態様１～１１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１３］
前記反応がＮ_２雰囲気下で行われる態様１２に記載の方法。
［態様１４］
式（Ｉ）の前記化合物が、１以上の沈殿、再結晶化、またはそれらの組み合わせによって精製される態様１～１３のいずれか１項に記載の方法。
［態様１５］
式（Ｉ）の前記化合物が、ジクロロメタンとエタノールとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様１４に記載の方法。
［態様１６］
ジクロロメタンとエタノールの体積比が１：１である態様１５に記載の方法。
［態様１７］
式（Ｉ）の前記化合物が、再結晶化または沈殿によってさらに精製される態様１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
［態様１８］
式（Ｉ）の前記化合物が、トルエンとアセトニトリルとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様１７に記載の方法。
［態様１９］
式（Ｉ）の前記化合物が、高温にてトルエン中に前記化合物を溶解させ、アセトニトリルを添加することによって再結晶化される態様１８に記載の方法。
［態様２０］
式（Ｉ）の前記化合物が、８０℃にてトルエンに前記化合物を溶解することとその後の濾過とアセトニトリルの添加とによって再結晶化される態様１９に記載の方法。
［態様２１］
式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、
パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である、前記方法。
［態様２２］
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ａｌｏｘ触媒である態様２１に記載の方法。
［態様２３］
前記パラジウム触媒が５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである態様２２に記載の方法。
［態様２４］
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ｃ触媒である態様２１に記載の方法。
［態様２５］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０５～０．５当量のＰｄが使用される態様２１～２４のいずれか１項に記載の方法。
［態様２６］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０７５～０．１５当量のＰｄが使用される態様２５に記載の方法。
［態様２７］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０９または０．１当量のＰｄが使用される態様２５に記載の方法。
［態様２８］
前記水素化試薬が１,４－シクロヘキサジエンである態様２１～２７のいずれか１項に記載の方法。
［態様２９］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．０～５．０当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３０］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．１～２．０当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３１］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．３～１．８当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３２］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様２８に記載の方法。
［態様３３］
前記方法が、５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘの存在下で式（１）の前記化合物を１,４－シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンと０．０７５～０．１５当量のＰｄが使用される態様２１に記載の方法。
［態様３４］
前記反応が溶媒または溶媒混合物中で行われる態様２１～３３のいずれか１項に記載の方法。
［態様３５］
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される態様３４に記載の方法。
［態様３６］
前記反応がＤＭＳＯとエタノールとの混合物中で行われる態様３５に記載の方法。
［態様３７］
前記反応が３０℃～９０℃の間の温度で行われる態様２１～３６のいずれか１項に記載の方法。
［態様３８］
前記反応が４０℃～７０℃の間の温度で行われる態様３７に記載の方法。
［態様３９］
前記反応が４０℃～６０℃の間の温度で行われる態様３７に記載の方法。
［態様４０］
前記反応が４５℃～５５℃の間の温度で行われる態様３７に記載の方法。
［態様４１］
前記反応が５０℃で行われる態様３７に記載の方法。
［態様４２］
式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の前記化合物をＦｅと反応させて式（Ｉ）：

の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）の前記化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）の前記化合物を形成する工程とを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を
有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である、前記方法。
［態様４３］
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される態様４２に記載の方法。
［態様４４］
工程（ａ）の前記反応が水と１以上の有機溶媒との混合物中で行われる態様４３に記載の方法。
［態様４５］
工程（ａ）の前記反応がＴＨＦとメタノールと水との混合物中で行われる態様４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
［態様４６］
工程（ａ）の前記反応が４０℃～９０℃の間の温度で行われる態様４２～４５のいずれか１項に記載の方法。
［態様４７］
工程（ａ）の前記反応が５０℃～８０℃の間の温度で行われる態様４６に記載の方法。
［態様４８］
工程（ａ）の前記反応が６０℃～７０℃の間の温度で行われる態様４７に記載の方法。
［態様４９］
工程（ａ）の前記反応が６５℃で行われる態様４８に記載の方法。
［態様５０］
工程（ａ）の前記反応が１時間～１週間行われる態様４２～４９のいずれか１項に記載の方法。
［態様５１］
工程（ａ）の前記反応が２４時間～７２時間行われる態様５０に記載の方法。
［態様５２］
工程（ａ）の前記反応が４８時間行われる態様５１に記載の方法。
［態様５３］
工程（ａ）の前記反応が不活性雰囲気下で行われる態様４２～５２のいずれか１項に記載の方法。
［態様５４］
工程（ａ）の前記反応がＮ_２雰囲気下で行われる態様５３に記載の方法。
［態様５５］
工程（ｂ）の前記反応が行われる前に、式（Ｉ）の前記化合物が１以上の沈殿、再結晶化またはそれらの組み合わせによって精製される態様４２～５４のいずれか１項に記載の方法。
［態様５６］
式（Ｉ）の前記化合物がジクロロメタンとエタノールとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様５５に記載の方法。
［態様５７］
ジクロロメタンとエタノールの体積比が１：１である態様５６に記載の方法。
［態様５８］
式（Ｉ）の前記化合物が再結晶化または沈殿によってさらに精製される態様５５～５７のいずれか１項に記載の方法。
［態様５９］
式（Ｉ）の前記化合物がトルエンとアセトニトリルとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される態様５８に記載の方法。
［態様６０］
式（Ｉ）の前記化合物が、高温にてトルエン中に前記化合物を溶解させてアセトニトリルを添加することによって再結晶化される態様５９に記載の方法。
［態様６１］
式（Ｉ）の前記化合物が、８０℃にてトルエンに前記化合物を溶解させて、その後濾過し、アセトニトリルを添加することによって再結晶化される態様５９に記載の方法。
［態様６２］
工程（ｂ）における前記パラジウム触媒がＰｄ／Ａｌｏｘ触媒である態様４２～６１のいずれか１項に記載の方法。
［態様６３］
工程（ｂ）における前記パラジウム触媒が５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである態様６２に記載の方法。
［態様６４］
前記パラジウム触媒がＰｄ／Ｃ触媒である態様４２～６１のいずれか１項に記載の方法。
［態様６５］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０５～０．２当量のＰｄが使用される態様６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
［態様６６］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０７５～０．１５当量のＰｄが使用される態様６５に記載の方法。
［態様６７］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０９または０．１当量のＰｄが使用される態様６５に記載の方法。
［態様６８］
工程（ｂ）における前記水素化試薬が１,４－シクロヘキサジエンである態様４２～６７のいずれか１項に記載の方法。
［態様６９］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．０～５．０当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様６８に記載の方法。
［態様７０］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．１～２．０当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様６９に記載の方法。
［態様７１］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．３～１．８当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様６９に記載の方法。
［態様７２］
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される態様６９に記載の方法。
［態様７３］
工程（ｂ）の前記反応が、５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘの存在下で式（Ｉ）の前記化合物を１,４－シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンと０．０７５～０．１５当量のＰｄが使用される態様４２～６１のいずれかに記載の方法。
［態様７４］
工程（ｂ）の前記反応が溶媒または溶媒混合物中で行われる態様４２～７３のいずれか１項に記載の方法。
［態様７５］
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される態様７４に記載の方法。
［態様７６］
前記反応がＤＭＳＯとエタノールとの混合物中で行われる態様７４に記載の方法。
［態様７７］
工程（ｂ）の前記反応が３０℃～９０℃の間の温度で行われる態様４２～７６のいずれか１項に記載の方法。
［態様７８］
前記反応が４０℃～７０℃の間の温度で行われる態様７７に記載の方法。
［態様７９］
前記反応が４０℃～６０℃の間の温度で行われる態様７７に記載の方法。
［態様８０］
前記反応が４５℃～５５℃の間の温度で行われる態様７７に記載の方法。
［態様８１］
前記反応が５０℃で行われる態様７７に記載の方法。
［態様８２］
式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の工程：
ａ）式（ＩＶ）：

の化合物を還元剤で還元して式（Ｖ）：

の化合物を形成することと、
ｂ）式（Ｖ）の前記化合物を酸化剤で酸化して式（ＩＩ）の前記化合物を形成すること、とを含む方法によって調製される態様１～２０及び４２～８１のいずれか１項に記載の方法。
［態様８３］
前記還元剤が水素化物還元剤である態様８２に記載の方法。
［態様８４］
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ_４）、または水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）である態様８２に記載の方法。
［態様８５］
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである態様８２に記載の方法。
［態様８６］
前記酸化剤が、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ＤＭＰ）、２－ヨードキシ安息香酸、コリン試薬（ＣｒＯ_３・Ｐｙ_２）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルフォリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）、（２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）／ＮａＣｌＯ、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／カルボジイミドまたはＤＭＳＯ／ＳＯ_３・Ｐｙである態様８２～８５のいずれか１項に記載の方法。
［態様８７］
前記酸化剤がＤＭＰである態様８６に記載の方法。
［態様８８］
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４がそれぞれ独立して－Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシ、及びシアノから成る群から選択される態様１～８７のいずれか１項に記載の方法。
［態様８９］
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４がすべてＨである態様８８に記載の方法
［態様９０］
Ｒ_５が（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシである態様１～８９のいずれか１項に記載の方法。
［態様９１］
Ｒ_５が－ＯＭｅである態様９０に記載の方法。
［態様９２］
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４がすべてＨであり、且つＲ_５が－ＯＭｅである態様１～８７のいずれか１項に記載の方法。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の化合物またはその塩をＦｅと反応させることを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＸＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である、前記方法。
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される溶媒中で行われる請求項１に記載の方法。
前記反応が、４０℃～９０℃の間の温度で行われる請求項１または２に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、１以上の沈殿、再結晶化、またはそれらの組み合わせによって精製される請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、ジクロロメタンとエタノールとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される請求項４に記載の方法。
ジクロロメタンとエタノールの体積比が１：１である請求項５に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、再結晶化または沈殿によってさらに精製される請求項４～６のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、トルエンとアセトニトリルとの混合物にて再結晶化されるまたは沈殿される請求項７に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、高温にてトルエン中に前記化合物を溶解させ、アセトニトリルを添加することによって再結晶化される請求項７に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、８０℃にてトルエンに前記化合物を溶解することとその後の濾過とアセトニトリルの添加とによって再結晶化される請求項９に記載の方法。
式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、
パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）：

の化合物またはその塩を水素化試薬と反応させることであって、ここで前記水素化試薬は１，４－シクロヘキサジエンであり、前記パラジウム触媒は５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである、前記反応させることを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である、前記方法。
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、０．０５～０．５当量のＰｄが使用される、請求項１１に記載の方法。
式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．０～５．０当量の１,４－シクロヘキサジエンが使用される、請求項１１または１２に記載の方法。
前記方法が、５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘの存在下で式（１）の前記化合物を１,４－シクロヘキサジエンと反応させることを含み、その際、式（Ｉ）の前記化合物の１当量につき、１．５～１．７当量の１,４－シクロヘキサジエンと０．０７５～０．１５当量のＰｄが使用される請求項１１に記載の方法。
前記反応が溶媒または溶媒混合物中で行われる請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法であって、前記溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、水、及びそれらの組み合わせから選択される、方法。
前記反応がＤＭＳＯとエタノールとの混合物中で行われる請求項１５に記載の方法。
前記反応が３０℃～９０℃の間の温度で行われる請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）ＮＨ_４Ｃｌの存在下で式（ＩＩ）：

の前記化合物をＦｅと反応させて式（Ｉ）：

の化合物を形成する工程と、
ｂ）パラジウム触媒の存在下で式（Ｉ）の前記化合物を水素化試薬と反応させて式（ＩＩＩ）の前記化合物を形成する工程であって、ここで前記水素化試薬は１，４－シクロヘキサジエンであり、前記パラジウム触媒は５重量％のＰｄ／Ａｌｏｘである、前記工程とを含み、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４はそれぞれ独立して－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＣＯ、－ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され；
ＸはＯ、ＮＨ及びＳから選択され；
Ｒ_５は－Ｈ、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ’Ｒ”、またはハロゲンであり；
Ｒは各存在について、－Ｈ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、６～１８の炭素原子を有する任意で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する任意で置換された５～１８員のヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を含有する任意で置換された３～１８員の複素環から成る群から独立して選択され；
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－ＣＯＲ、１～１０の炭素原子を有する任意で置換された直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ）_ｎ－Ｒ^ｃ、及びＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択される１～６のヘテロ原子を有する任意で置換された３～１８員の複素環から選択され；
Ｒ^ｃは、－Ｈまたは１～４の炭素原子を有する置換されたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のアルキルであり；且つ
ｎは１～２４の整数である、前記方法。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４がそれぞれ独立して－Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシ、及びシアノから成る群から選択される請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４がすべてＨである請求項１９に記載の方法。
Ｒ_５が（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシである請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_５が－ＯＭｅである請求項２１に記載の方法。