TW202337888A - 製備吲哚啉苯并二氮平衍生物之方法 - Google Patents
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
本發明提供用於製備吲哚啉苯并二氮平單體化合物及其合成前驅物之新穎方法。
Description
本發明係關於用於製備吲哚啉苯并二氮平衍生物之新穎方法。
苯并二氮平衍生物係實用於治療各種病症之化合物，且包括藥劑諸如抗癲癇藥(咪唑并[2,1-b][1,3,5]苯并噻二氮平，美國專利第4,444,688號；美國專利第4,062,852號)、抗菌劑(嘧啶并 [1,2-c][1,3,5]苯并噻二氮平，GB 1476684)、利尿劑及降壓藥(吡咯並(1,2-b)[1,2,5]苯并噻二氮平5,5二氧化物，美國專利第3,506,646號)、降血脂藥(WO 03091232)、抗憂鬱藥(美國專利第3,453,266號)；骨質疏鬆症藥(JP 2138272)。
最近，已經顯示吲哚啉苯并二氮平二聚物之細胞結合劑綴合物可抑制動物模型中
體外及
體內腫瘤生長。參見例如，WO 2010/091150、WO 2016/036801、WO 2016/036804。另外，已經顯示具有一個亞胺官能性及一個胺官能性之吲哚啉苯并二氮平二聚物之細胞結合劑綴合物相較於先前所揭示之具有兩個亞胺官能性之苯并二氮平衍生物顯示高得多的
體內治療指數(最大耐受劑量與最低有效劑量之比率)。參見例如WO 2012/128868。
因此，對更高效且合適於用於製備細胞毒性吲哚啉苯并二氮平二聚物化合物之大規模製造過程的用於製備吲哚啉苯并二氮平單體前驅物之改良方法存在需要。
本發明提供用於製備吲哚啉苯并二氮平單體化合物及其合成前驅物之改良合成方法。相較於先前揭示之方法，本發明之方法更合適於大規模製造過程。
在一個實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其鹽：
(I)，
之方法，其包含使式(II)化合物或其鹽：
(II)
在NH
4Cl存在下與Fe反應，其中：
R
1、R
2、R
3、及R
4各自獨立地選自-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，-(CH
2CH
2X)
n-R
c，鹵素，-NH(C=NH)NH
2，-OR，-NR'R''，-NCO，-NR'COR''，-SR，-SOR'，-SO
2R'，-SO
3H，-OSO
3H，-SO
2NR'R''，氰基，疊氮基，-COR'，-OCOR'，及-OCONR'R''；
X係O、NH、或S；
R
5係-H、-R、-OR、-SR、-NR'R''、或鹵素；
R在每次出現時獨立地選自-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH
2CH
2X)
n-R
c，具有6至18個碳原子之視情況經取代芳基，含有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子之視情況經取代5至18員雜芳基環，或含有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環；
R'及R''各自獨立地選自-H，-OH，-OR，-NHR，-NR
2，-COR，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH
2CH
2X)
n-R
c，及具有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環；
R
c係-H或具有1至4個碳原子之經取代或未取代線性或分支烷基；且
n係1至24之整數。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其鹽：
(III)，
之方法，其包含使式(I)化合物或其鹽：
(I)，
在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應，其中變項係在上文經定義。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其鹽：
(III)，
之方法，其包含以下步驟：
a) 使式(II)化合物：
(II)
在NH
4Cl存在下與Fe反應以形成式(I)化合物：
(I)；且
b) 使該式(I)化合物在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應以形成式(III)化合物，其中變項係在上文經定義。
本發明亦提供本文所述之化合物，諸如式(IV)、(V)、(IVA)、(VA)化合物、或其鹽。
相關申請案
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2017年4月20日申請之美國臨時申請案第62/487,695號之申請日之權益，該案之全部內容以引用之方式併入本文。
現將詳細參照本發明之某些實施例，該等實施例之實例以所附結構及式予以說明。儘管本發明將結合列舉之實施例進行描述，但應瞭解，其不意欲將本發明局限於該等實施例。相反地，意欲本發明涵蓋可包括在如由申請專利範圍限定的本發明之範疇內的所有替代、修改、及等效物。熟習此項技術者將認識到與本文所述者類似或等效之許多方法及材料，其可用於實踐本發明。
應理解，本文描述的任何實施例可與本發明之一或多個其他實施例組合，除非明確否定或為不適當的。實施例組合不限於經由多個獨立申請專利範圍主張之該等具體組合。
定義
如本文所用之「
烷基」係指飽和線性或分支一價烴基。在較佳實施例中，直鏈或支鏈烷基具有三十個或更少碳原子(
例如，直鏈烷基為C
1-C
30且分支烷基為C
3-C
30)，且更佳二十個或更少碳原子。甚至更佳的是，直鏈或支鏈烷基具有十個或更少碳原子(
亦即，直鏈烷基為C
1-C
10且分支烷基為C
3-C
10)。在其他實施例中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少碳原子(
亦即，直鏈烷基為C
1-C
6或支鏈烷基為C
3-C
6)。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH
2CH(CH
3)
2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、及其類似基團。此外，本說明書、實例、及申請專利範圍通篇所用之術語「烷基」意欲包括「未取代烷基」及「經取代烷基」，後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫之取代基的烷基部分。如本文所用，(C
x-C
xx)烷基或C
x-xx烷基意指具有x-xx個碳原子之線性或分支烷基。
如本文所用之「
烯基」係指具有二至二十個碳原子與至少一個不飽和位點(
亦即，碳-碳雙鍵)之直鏈或支鏈一價烴基，其中烯基包括具有「順式」及「反式」定向或者「E」及「Z」定向之基團。實例包括但不限於乙烯基(ethylenyl或vinyl，-CH=CH
2)、烯丙基(-CH
2CH=CH
2)、及其類似基團。較佳的是，烯基具有二至十個碳原子。更佳的是，烷基具有二至四個碳原子。
如本文所用之「
炔基」係指具有二至二十個碳原子與至少一個不飽和位點(
亦即，碳-碳參鍵)之線性或分支一價烴基。實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、己炔基、及其類似基團。較佳的是，炔基具有二至十個碳原子。更佳的是，炔基具有二至四個碳原子。
術語「
環狀烷基」及「
環烷基」可互換使用。如本文所用，該術語係指飽和環之基團。在較佳實施例中，環烷基在其環結構中具有3-10個碳原子，且更佳在環結構中具有5-7個碳原子。在一些實施例中，兩個環狀環可具有二或更多個共同的原子，
例如，該等環為「稠環」。合適之環烷基包括環庚基、環己基、環戊基、環丁基、及環丙基。在一些實施例中，環烷基係單環狀基團。在一些實施例中，環烷基係雙環狀基團。在一些實施例中，環烷基係三環狀基團。
術語「
環狀烯基」係指在環結構中具有至少一個雙鍵之碳環狀環基團。
術語「
環狀炔基」係指在環結構中具有至少一個參鍵之碳環狀環基團。
如本文所用之術語「
芳基」包括各環原子係碳的經取代或未取代單環芳族基團。較佳的是，該環係5至7員環，更佳6員環。芳基包括苯基、苯酚、苯胺、及其類似基團。術語「芳基」亦包括具有二或更多個其中二或更多個原子為兩個鄰接環(例如，該等環係「稠環」)所共有之環的「多環基」、「多環」、及「多環狀」系統，其中該等環之至少一者係芳族，例如，其他環狀環可係環烷基、環烯基、環炔基。在一些較佳實施例中，多環具有2-3個環。在某些較佳實施例中，多環狀環系統具有兩個其中兩個環係芳族的環狀環。該多環之各環可係經取代或未取代。在某些實施例中，該多環之各環在環中含有3至10個原子，較佳5至7個。例如，芳基包括但不限於苯基(苯)、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基、及萘基、以及苯并稠合碳環部分諸如5,6,7,8-四氫萘基、及其類似基團。
在一些實施例中，芳基係單環芳族基團。在一些實施例中，芳基係二環芳族基團。在一些實施例中，芳基係三環芳族基團。
如本文所用之術語「
雜環」、「
雜環基」、及「
雜環狀環」係指3至18員環、較佳3至10員環、更佳3至7員環之經取代或未取代非芳族環結構，其環結構包括至少一個雜原子、較佳一至四個雜原子、更佳一或兩個雜原子。在某些實施例中，該環結構可具有兩個環狀環。在一些實施例中，兩個環狀環可具有二或更多個共同的原子，例如，該等環為「稠環」。雜環基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺、及其類似基團。
雜環描述於Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W. A. Benjamin, New York, 1968)，尤其第1、3、4、6、7、及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons, New York, 1950出版)，尤其第13、14、16、19、及28卷；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。雜環之實例包括但不限於四氫呋喃、二氫呋喃、四氫噻吩(tetrahydrothiene)、四氫哌喃、二氫哌喃、四氫硫哌喃、硫嗎啉、噻噁烷、高哌嗪、吖呾、氧呾、硫呾、高哌啶、噁庚環、噻庚環、噁氮平、二氮平、噻氮平(thiazepine)、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吲哚啉、2H-哌喃、4H-哌喃、二噁基、1,3-二氧戊環、吡唑啉、二噻口山、二硫戊環、二氫哌喃、二氫噻吩、二氫呋喃、吡唑啶基咪唑啶、咪唑啶、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、及氮雜雙環[2.2.2]己烷。螺部分亦包括在此定義之範疇內。環原子經側氧基(=O)部分取代之雜環狀基團之實例為嘧啶酮及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。
如本文所用之術語「
雜芳基」係指環結構包括至少一個雜原子(例如，O、N、或S)、較佳一至四個或一至三個雜原子、更佳一或兩個雜原子之經取代或未取代芳族單環結構，較佳5至7員環、更佳5至6員環。當二或更多個雜原子存在於雜芳基環中時，其可為相同或不同的。術語「雜芳基」亦包括具有二或更多個其中二或更多個碳為兩個鄰接環(例如，該等環係「稠環」)所共有之環之「多環基」、「多環」、及「多環狀」環系統，其中該等環之至少一者係雜芳族，例如，其他環可係環烷基、環烯基、環炔基、芳基、及/或雜環基。在一些較佳實施例中，較佳多環具有2-3個環。在某些實施例中，較佳多環狀環系統具有兩個其中兩個環係芳族的環狀環。在某些實施例中，該多環之各環在環中含有3至10個原子，較佳5至7個。例如，雜芳基包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、喹啉、嘧啶、吲哚嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、口辛啉、酞嗪、喹唑啉、咔唑、啡噁嗪、喹啉、嘌呤、及其類似物。
在一些實施例中，雜芳基係單環芳族基團。在一些實施例中，雜芳基係二環芳族基團。在一些實施例中，雜芳基係三環芳族基團。
可能時，雜環或雜芳基可為碳(碳鍵聯)或氮(氮鍵聯)連接的。例如且不限於，碳鍵結之雜環或雜芳基係在吡啶之2、3、4、5、或6位；噠嗪之3、4、5、或6位；嘧啶之2、4、5或6位；吡嗪之2、3、5、或6位；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯、或四氫吡咯之2、3、4、或5位；噁唑、咪唑、或噻唑之2、4、或5位；異噁唑、吡唑、或異噻唑之3、4、或5位；氮丙啶之2或3位；吖呾之2、3、或4位；喹啉之2、3、4、5、6、7、或8位；或異喹啉之1、3、4、5、6、7、或8位鍵結。
例如且不限於，氮鍵結之雜環或雜芳基係在氮丙啶、吖呾、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位；異吲哚或異吲哚啉之2位；嗎啉之4位；及咔唑或O-咔啉之9位鍵結。
雜芳基或雜環基中存在之雜原子包括氧化形式諸如NO、SO、及SO
2。
術語「
鹵化物」或「
鹵素」係指F、Cl、Br、或I。在一個實施例中，鹵化物為Cl。
術語「
化合物」意欲包括其結構或式或任何衍生物已在本發明中揭示或其結構或式或任何衍生物已以引用方式併入的化合物。術語亦包括立體異構物、幾何異構物、或互變異構物。本申請案中描述之本發明之某些態樣中之特定敘述「立體異構物」、「幾何異構物」、「互變異構物」、「鹽」不應解釋為在本發明的其中使用術語「化合物」而未敘述此等形式之其他態樣中意欲省略此等其他形式。
給定基團之術語「
前驅物」係指可藉由任何去保護、化學修飾、或偶合反應產生彼基團的任何基團。
術語「
對掌性」係指分子具有與鏡像搭配物不可重疊之性質，而術語「非對掌性」係指分子可重疊於其鏡像搭配物上。
術語「
立體異構物」係指具有相同化學構成及連接性但原子之空間定向不同，無法藉由圍繞單鍵之旋轉而相互轉化的化合物。
「
非鏡像異構物」係指具有二或更多個對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，
例如熔點、沸點、光譜性質、及反應性。非鏡像異構物之混合物可在諸如結晶、電泳、及層析之高解析度分析程序下分離。
「
鏡像異構物」係指化合物之彼此為不可重疊鏡像之兩個立體異構物。
本文使用之立體化學定義及慣例通常遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compound,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。意欲本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物、及阻轉異構物，以及其混合物(諸如外消旋混合物)，均形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，
亦即，其具有使平面偏振光之平面旋轉之能力。在描述光學活性化合物時，字首D及L、或R及S用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)係用於指定平面偏振光藉由化合物之旋轉標誌，其中(-)或l意指化合物為左旋的。帶有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物相同，除了其互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物常常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中不存在立體選擇或立體特異性的情況下存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物質之缺乏光學活性的等莫耳混合物。
術語「
互變異構物」或「
互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構物，其可經由低能障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價態互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重排發生之相互轉化。
如本文所用之片語「
鹽」係指本發明之化合物之有機鹽或無機鹽。示範性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽「甲磺酸鹽」、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate) (
亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))、鹼金屬(
例如，鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(
例如，鎂)鹽、及銨鹽。鹽可涉及納入另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子、或其他相對離子。該相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，鹽可在其結構中具有多於一個帶電原子。其中多個帶電原子屬於鹽之部分的情況可具有多個相對離子。因此，鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
若本發明之化合物為鹼，則所要鹽可藉由此項技術中可用之任何合適方法製備，例如用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸及其類似酸之無機酸或用諸如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸)、或其類似酸之有機酸處理遊離鹼。
若本發明之化合物為酸，則所要鹽可藉由任何合適的方法製備，例如，利用無機或有機鹼處理遊離酸，該無機或有機鹼諸如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或其類似物。合適之鹽之說明性實例包括但不限於衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺、及三級胺、及環狀胺(諸如哌啶、嗎啉、及哌嗪)之有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰之無機鹽。
在某些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。片語「
醫藥學上可接受之」指示物質或組成物必須在化學上及/或毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其所治療的哺乳動物為相容的。
本發明之方法
在第一實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其鹽：
(I)，
之方法，其包含使式(II)化合物或其鹽：
(II)
在NH
4Cl存在下與Fe反應，其中：
R
1、R
2、R
3、及R
4各自獨立地選自-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，-(CH
2CH
2X)
n-R
c，鹵素，-NH(C=NH)NH
2，-OR，-NR'R''，-NCO，-NR'COR''，-SR，-SOR'，-SO
2R'，-SO
3H，-OSO
3H，-SO
2NR'R''，氰基，疊氮基，-COR'，-OCOR'，及-OCONR'R''；
X係O、NH、或S；
R
5係-H、-R、-OR、-SR、-NR'R''、或鹵素；
R在每次出現時獨立地選自-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH
2CH
2X)
n-R
c，具有6至18個碳原子之視情況經取代芳基，含有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子之視情況經取代5至18員雜芳基環，或含有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環；
R'及R''各自獨立地選自-H，-OH，-OR，-NHR，-NR
2，-COR，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH
2CH
2X)
n-R
c，及具有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環；
R
c係-H或具有1至4個碳原子之經取代或未取代線性或分支烷基；且
n係1至24之整數。
在第二實施例中，本發明提供一種製備式(IA)化合物或其鹽：
(IA)，
之方法，其包含使式(IIA)化合物或其鹽：
(IIA)
在NH
4Cl存在下與Fe反應。
在第三實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其鹽：
(III)，
之方法，其包含使式(I)化合物或其鹽：
(I)，
在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應，其中變項係在上文第一實施例中經定義。式(I)化合物與氫化試劑及鈀催化劑之反應使苄基去苄化以產生式(III)化合物。
在第四實施例中，本發明提供一種製備式(IIIA)化合物或其鹽：
(IIIA)，
之方法，其包含使式(IA)化合物或其鹽：
(IA)，
在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應。
在第五實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其鹽：
(III)，
之方法，其包含以下步驟：
a) 使式(II)化合物：
(II)
在NH
4Cl存在下與Fe反應以形成式(I)化合物：
(I)；且
b) 使該式(I)化合物在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應以形成式(III)化合物，其中變項係在上文第一實施例中經定義。
在第六實施例中，本發明提供一種製備式(IIIA)化合物或其鹽：
(IIIA)，
之方法，其包含以下步驟：
a) 使式(IIA)化合物：
(IIA)
在NH
4Cl存在下與Fe反應以形成式(IA)化合物：
(IA)；且
b) 使該式(IA)化合物在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應以形成式(IIIA)化合物。
在第一特定實施例中，對於第一、第二、第五、或第六實施例之方法，式(II)或(IIA)化合物及Fe/NH
4Cl之反應係於溶劑或溶劑混合物中進行。可使用任何合適的溶劑或溶劑混合物。示範性溶劑包括但不限於四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、環戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水、及其組合。在某些實施例中，反應係於水及一或多種有機溶劑之混合物中進行。可使用上文所述之任何合適的有機溶劑。在一更特定實施例中，反應係於THF、甲醇、及水之混合物中進行。
在第二特定實施例中，對於第一、第二、第五、或第六實施例或第一特定實施例之方法，式(II)或(IIA)化合物及Fe/NH
4Cl之間的反應係在以下溫度下進行：0℃與100℃之間、20℃與100℃之間、40℃與90℃之間、50℃與80℃之間、或60℃與70℃之間。在一更特定實施例中，反應係在65℃下進行。
如本文所用，術語「數字1
與數字2
之間」意指一數字大於或等於數字1且小於或等於數字2。
如本文所用，術語「數字1
至數字2」意指一數字大於或等於數字1且小於或等於數字2。
在某些實施例中，對於第一、第二、第五、或第六實施例或第一或第二特定實施例之方法，式(II)或(IIA)化合物與Fe/NH
4Cl之間的反應可進行達適當量的時間，諸如1小時至1週、4小時至72小時、10小時至72小時、24小時至72小時、4小時至10小時、或10小時至24小時。在一特定實施例中，反應係進行48小時。
在某些實施例中，對於第一、第二、第五、或第六實施例或第一或第二特定實施例之方法，式(II)或(IIA)化合物及Fe/NH
4Cl之間的反應係在惰性氣氛下諸如在N
2、Ar等下進行。在一特定實施例中，反應係在N
2氣氛下進行。
在某些實施例中，對於第一、第二、第五、或第六實施例或第一或第二特定實施例之方法，獲自式(II)或(IIA)化合物與Fe/NH
4Cl之間的反應之式(I)或(IA)化合物係純化的。可使用任何合適之純化方法，諸如沉澱、再結晶、管柱層析法、或其組合。在某些實施例中，可使用沉澱、再結晶、或其組合將式(I)或(IA)化合物純化。可使用多次(
例如，兩次、三次、四次等)純化或再結晶或其組合將式(I)或(IA)化合物純化。
如本文所用，「
再結晶」係指用於純化固體物質之過程，其中所獲得之經純化固體物質之原子、分子、或離子以高度組織化結構(稱為結晶形式)排列。再結晶可藉由各種方法達成，諸如冷卻、蒸發、添加第二溶劑(
亦即，反溶劑)等。
如本文所用，「
沉澱」係指自其中溶解固體物質之溶液形成固體物質的純化過程。沉澱可常常藉由使溶液降溫或添加顯著降低所要固體物質於溶液中之溶解度的第二溶劑(
亦即，反溶劑)來達成。獲自沉澱過程之固體物質可以是一或多種非晶形式、一或多種晶形、或其組合。
在第三特定實施例中，對於第一、第二、第五、或第六實施例或第一或第二特定實施例之方法，獲自式(II)或(IIA)化合物與Fe/NH
4Cl之間的反應之式(I)或(IA)化合物係藉由於二氯甲烷及乙醇之混合物中再結晶或沉澱來純化。在一更特定實施例中,二氯甲烷及乙醇之體積比在5:1與1:2之間、在4:1與1:1.5之間、在3:1與1:1.5之間、或在2:1與1: 1.2之間。在一特定實施例中，二氯甲烷及乙醇之體積比係1:1。在某些實施例中，再結晶係進行隔夜。
或者，式(I)或(IA)化合物係於甲苯基乙腈之混合物中再結晶或沉澱來純化。在一個實施例中，將式(I)或(IA)化合物在高溫下溶解於甲苯中，諸如40℃與90℃之間、50℃與90℃之間、60℃與90℃之間、70℃與90℃之間、或75℃與85℃之間。在另一甚至更特定實施例中，將式(I)或(IA)化合物在80℃下溶解於甲苯中，接著添加乙腈，以使式(I)或(IA)化合物再結晶或沉澱。視情況，在溶解於甲苯中，之後添加乙腈之後，將式(I)或(IA)化合物過濾。在一個實施例中，甲苯及乙腈之體積比在1:10與2:1之間、在1:5與1:1之間、在1:3與1:1之間，或在1:2與1:1之間。在一特定實施例中，甲苯及乙腈之體積比係1:1.5。
在第四特定實施例中，對於上文所述之第三特定實施例之方法，式(I)或(IA)化合物係藉由再結晶或沉澱經進一步純化。在一更特定實施例中，式(I)或(IA)之化合物係藉由於甲苯及乙腈之混合物中再結晶或沉澱經進一步純化。在一甚至更特定實施例中，將式(I)或(IA)化合物在高溫下溶解於甲苯中，諸如40℃與90℃之間、50℃與90℃之間、60℃與90℃之間、70℃與90℃之間、或75℃與85℃之間。在另一甚至更特定實施例中，將式(I)或(IA)化合物在80℃下溶解於甲苯中，接著添加乙腈，以使式(I)或(IA)化合物再結晶或沉澱。視情況，在溶解於甲苯中，之後添加乙腈之後，將式(I)或(IA)化合物過濾。在一個實施例中，甲苯及乙腈之體積比在1:10與2:1之間、在1:5與1:1之間、在1:3與1:1之間，或在1:2與1:1之間。在一特定實施例中，甲苯及乙腈之體積比係1:1.5。
在第五特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、或第四特定實施例之方法，式(I)或(IA)化合物之去苄化反應係在Pd/Alox (亦稱為鈀/氧化鋁(alumina) (
亦即，氧化鋁(aluminum oxide)))催化劑存在下進行。可使用任何合適之Pd/Alox催化劑。示範性鈀/Alox催化劑包括但不限於10% Pd基底之鈀/氧化鋁(
亦即，10 w.t.% Pd/Alox)，諸如Sigma-Aldrich
®#76000；5% Pd基底之鈀/氧化鋁(
亦即，5 w.t.% Pd/Alox)，諸如Johnson Matthey 5R325粉末、Johnson Matthey A302099-5、Noblyst
®P1159、STREM 46-1960、46-1951；0.5% Pd基底之鈀/氧化鋁(
亦即，0.5 w.t.% Pd/Alox)，諸如STREM 46-1920、Alfa Aesar #41383、#38786、#89114、#38289。在一更特定實施例中，鈀催化劑係5 w.t.% Pd/Alox (
亦即，5% Pd基底之鈀/氧化鋁)。
在第六特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、或第四特定實施例之方法，式(I)或(IA)化合物之去苄化反應係在Pd/C (亦稱為鈀/碳)存在下進行。可使用任何合適之Pd/C催化劑。示範性Pd/C催化劑包括但不限於20% Pd基底之鈀/活性碳(
亦即,20 w.t.% Pd/C)，諸如STREM 46-1707；10% Pd基底之鈀/活性炭(
亦即，10 w.t.% Pd/C)，諸如Sigma-Aldrich
®#75990、#75993、Johnson Matthey 10R39、10R394、10R487粉末、10R87L粉末、10T755、Evonik Noblyst
®P1070、STREM 46-1900；5% Pd基底之鈀/活性炭(
亦即，5 w.t.% Pd/C)，諸如Sigma-Aldrich
®#75992、#75991、Johnson Matthey 5R338M、5R369、5R374、5R39、5R395、5R424、5R434、5R437、5R440、5R452、5R487、5R487粉末、5R58、5R87L、5T761、A102023-5、A103023-5、A105023-5、A302002-5、A302023-10、A302023-5、A402028-10、A405028-5、A405032-5、A405129-5、A501023-10、A503002-5、A503023-5、A503032-5、A702023-10、STREM 46-1890、46-1908、46-1909、46-1911、Eonik Noblyst
®P1086、P1090、P1092、P1109；3% Pd基底之鈀/活性碳(
亦即，3 w.t.% Pd/C)，諸如STREM 46-1907；0.5 % Pd基底之鈀/活性碳(
亦即，0.5 w.t.% Pd/Alox)，諸如Alfa Aesar #38289。
在第七特定實施例中，對於第五或第六特定實施例之方法，式(I)或(IA)化合物之去苄化反應係在對於每1當量式(I)或(IA)化合物0.05至0.5當量Pd存在下進行。在一個實施例中，對於每1當量式(I)化合物使用0.05與0.4之間、0.05與0.35之間、0.05與0.3之間、0.05與0.25之間、0.05與0.2之間、0.05與0.15之間、0.075與0.15之間、0.075與0.1之間、或0.08與0.1之間當量的Pd催化劑。在一更特定實施例中，對於每1當量式(I)化合物使用0.09或0.1當量Pd催化劑。在另一實施例中，所使用之鈀催化劑之量取決於所使用之鈀催化劑之類型及製造商，且鈀催化劑之合適量可透過實驗來確定。
在第八特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七特定實施例之方法，式(I)或(IA)化合物之去苄化反應係在1,4-環己二烯及鈀催化劑(
例如，第五或第六特定實施例中所述者)存在下進行。在一個實施例中，對於每1當量式(I)或(IA)化合物使用1.0至5.0當量1,4-環己二烯。在另一實施例中，對於每1當量式(I)或(IA)化合物使用1.0至4.5、1.0至4.0、1.0至3.5、1.0至3.0、1.0至2.5、1.1至2.0、1.3至1.8、或1.5至1.7當量1,4-環己二烯。在另一實施例中，1,4-環己二烯係逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以2份、3份、4份、或5份逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以2份、3份、4份逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以2份1.0至4.5、1.0至4.0、1.0至3.5、1.0至3.0、1.0至2.5、1.1至2.0、1.3至1.8、或1.5至1.7當量逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以2份1.0至2.0當量逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以2份1.5當量逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以3份1.0至4.5、1.0至4.0、1.0至3.5、1.0至3.0、1.0至2.5、1.1至2.0、1.3至1.8、或1.5至1.7當量逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以3份1.0至2.0當量逐份添加的。在另一實施例中，1,4-環己二烯係以3份1.5當量逐份添加的。
在第九特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、或第六特定實施例之方法，去苄化反應包含使式(I)或(IA)化合物與1,4-環己二烯在Pd/Alox催化劑(
例如，5% Pd/Alox)存在下反應，且其中對於每1當量式(I)或(IA)化合物使用1.1至2.0當量1,4-環己二烯及0.05至0.25當量Pd。在一更特定實施例中，對於每1當量式(I)或(IA)化合物使用1.3至1.8當量1,4-環己二烯及0.05至0.2當量Pd/Alox催化劑(
例如，5% Pd/Alox)。在另一更特定實施例中，對於每1當量式(I)或(IA)化合物使用1.5至1.7當量1,4-環己二烯及0.075至0.15當量Pd/Alox催化劑(
例如，5% Pd/Alox)。
在第十特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、或第九特定實施例之方法，去苄化反應係於溶劑或溶劑之混合物中進行。可使用本文所述之任何合適之溶劑。示範性溶劑包括但不限於四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、環戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水、及其組合。在一更特定實施例中，去苄化反應係於溶劑混合物中進行，該溶劑混合物包含Pd催化劑毒諸如鉛、銅、硫、含硫化合物、含氮化雜環、或胺。在一些實施例中，Pd催化劑毒為硫醇、噻吩(thophene)、吡啶、喹啉、3,6-二噻-1,8-辛二醇、或DMSO。在一甚至更特定實施例中，去苄化反應係於DMSO及乙醇之混合物中進行。DMSO可以非常少的量存在。例如，溶劑混合物(
例如，DMSO及乙醇)可具有按體積計0.01-1%、0.05-0.75%、0.1-0.5%、0.1-0.3%、或0.1-0.2%的DMSO。
在第十一特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、或第十特定實施例之方法，去苄化反應係在以下溫度下進行：30℃與90℃之間、40℃與70℃之間、40℃與60℃之間、或45℃與55℃之間。在一更特定實施例中，反應係在50℃下進行。
在第十二特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七特定實施例之方法，式(I)或(IA)化合物之去苄化反應係在1,4-環己二烯及鈀催化劑(
例如，第五或第六特定實施例中所述者，諸如Pd/Alox催化劑(
例如，5% Pd/Alox))存在下進行，且1,4-環己二烯係逐份添加的。在一更特定實施例中，首先將1.1至2.0當量(
例如，1.4至1.6當量、或1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2.0當量) 1,4-環己二烯在鈀催化劑(
例如，5% Pd/Alox)存在下添加至式(I)或(IA)化合物，且將反應混合物加熱至高溫(
例如，40與60℃之間)達1小時至24小時(
例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、10小時、15小時、20小時、24小時)。冷卻(
例如，至室溫)之後，然後添加另外1.1至2.0當量(
例如，1.4至1.6當量之間、或1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2.0當量) 1,4-環己二烯，且將反應混合物加熱至高溫(
例如，40與60℃之間)達1小時至24小時(
例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、10小時、15小時、20小時、或24小時)。視情況，可添加另外1.1至2.0當量(
例如，1.4至1.6當量、或1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2.0當量) 1,4-環己二烯，且將反應混合物加熱至高溫(
例如，40與60℃之間)達1小時至24小時(
例如，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、10小時、15小時、20小時、或24小時)。在一甚至更特定實施例中，去苄化反應係於DMSO及乙醇之混合物中進行。DMSO可以非常少的量存在。例如，溶劑混合物(
例如，DMSO及乙醇)可具有按體積計0.01-1%、0.05-0.75%、0.1-0.5%、0.1-0.3%、或0.1-0.2%的DMSO。
在第十三特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、或第十二特定實施例之方法，式(III)或(IIIA)化合物可藉由沉澱來純化。在一更特定實施例中，化合物係藉由使用水自含有化合物之乙酸乙酯(EtOAc)溶液中沉澱出化合物來純化。在一甚至更特定實施例中，用於沉澱之水之體積係按體積計1-10 % (1-5%、2-5%、1%、2%、3%、或4%) EtOAc。
在第十四特定實施例中，對於第三、第四、第五、或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、或第十三特定實施例之方法，該方法進一步包含還原式(III)化合物以形成式(VI)化合物：
(VI)，
或其鹽。在一些實施例中，式(III)化合物係使用合適之還原劑還原。示範性還原劑包括但不限於硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、鋁氫化鋰(LiAlH
4)、氫氣、甲酸銨、硼烷(BH
3)、二硼烷(B
2H
6)、硼烷-二甲基硫(DMS)複合物、硼烷-胺複合物(
例如，硼氨烷(或硼氮烷)、硼烷三甲基胺複合物、硼烷
N,N-二異丙基乙胺複合物、或硼烷第三丁胺複合物)、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、硼氫化鋰(LiBH
4)、硼氫化鉀(KBH
4)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)、基於矽之還原劑(
例如，PhSiH
3、Ph
2SiH
2、或Et
3SiH)。在一些實施例中，反應係在催化劑存在下進行，該催化劑諸如釕催化劑、銠催化劑、或銥催化劑等。在一更特定實施例中，使式(III)化合物與BH
3(
例如，BH
3●THF溶液)反應以形成式(VI)化合物或其鹽。在一甚至更特定實施例中，使用相對於式(III)化合物過量的BH
3。例如，可使用1.0至2.0當量、1.0至1.5當量、或1.1至1.3當量BH
3。在一個實施例中，使用1.2當量BH
3。還原反應可於任何合適之有機溶劑中進行。在一個實施例中，還原反應係於THF中進行。反應可在合適之溫度下進行，例如10℃至30℃之間、或15℃至25℃之間。在一個實施例中，反應係在20℃下進行。還原反應係進行10分鐘至10小時，例如，30分鐘至5小時、30分鐘至3小時、或30分鐘至2小時。在另一實施例中，反應係進行1小時或2小時。在另一實施例中，在完成時，將反應以飽和NH
4Cl溶液淬滅。在另一實施例中，式(VI)化合物或其鹽可藉由使用庚烷自含有化合物之2-甲基四氫呋喃(MeTHF)溶液沉澱出化合物來純化。在一些實施例中，式(VI)化合物可藉由與MeTHF一起共沸蒸餾以移除水來純化。
在一個實施例中，對於上文第十四特定實施例中所述之方法，式(III)化合物係藉由式(IIIA)表示：
且該方法包含還原式(IIIA)化合物以形成式(VIA)化合物：
(VIA)，
或其鹽。
在第十五特定實施例中，對於第一或第五實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、或第十四特定實施例之方法，式(II)化合物係藉由包含以下步驟之方法製備：
a) 使式(IV)化合物：
(IV)
以還原劑還原以形成式(V)化合物：
(V)；且
b) 使該式(V)化合物以氧化劑氧化以形成該式(II)化合物。
亦在第十五特定實施例中，對於第二或第六實施例或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、或第十四特定實施例之方法，式(IIA)化合物係藉由包含以下步驟之方法製備：
a) 使式(IVA)化合物：
(IVA)
以還原劑還原以形成式(VA)化合物：
(VA)；且
b) 使該式(VA)化合物以氧化劑氧化以形成該式(IIA)化合物。
在第十六特定實施例中，對於第十五特定實施例中所述之方法，步驟a)之反應中之還原劑係氫化物還原劑。在另一實施例中，還原劑係硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、鋁氫化鋰、氫氣、甲酸銨、硼烷、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、硼氫化鋰(LiBH
4)、硼氫化鉀(KBH
4)、或雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)。在一更特定實施例中，還原劑係硼氫化鈉。
在一個實施例中，可使用相對於式(IV)或(IVA)化合物過量的還原劑。例如，對於每1當量式(IV)或(IVA)化合物可使用1.1至10當量、1.5至5當量、2.0至4.0當量、或2.5至3.5當量還原劑。
步驟a)之還原反應可於本文所述之合適之溶劑或溶劑混合物中進行。在一個實施例中，反應係於THF及乙醇之混合物中進行。
還原反應可在合適之溫度下，例如，在0℃至50℃之間、0℃至30℃之間、或10℃至25℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，還原反應係在室溫或20℃下進行。
在第十四特定實施例中，對於第十二或第十三特定實施例中所述之方法，步驟b)之反應中之氧化劑係戴斯-馬丁高碘烷(DMP)、2-碘醯基苯甲酸、柯林斯試劑(CrO
3●Py
2)、重鉻酸吡啶(PDC)、氯鉻酸吡啶(PCC)、過釕酸四丙基銨(TPAP)/
N-甲基嗎啉
N-氧化物(NMO)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧(TEMPO)/NaClO、DMSO/草醯氯、DMSO/碳二亞胺、或DMSO/SO
3Py。在一更特定實施例中，氧化劑係DMP。
在一個實施例中，可使用相對於式(V)化合物過量的氧化劑。例如，對於每1當量式(V)化合物可使用1.01至10當量、1.01至5當量、1.05至2.0當量、或1.1至1.5當量氧化劑。
步驟b)之氧化反應可於本文所述之合適之溶劑或溶劑混合物中進行。在一個實施例中，反應係於二氯甲烷中進行。
氧化反應可在合適之溫度下，例如，在0℃至50℃之間、0℃至30℃之間、或10℃至25℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，氧化反應係在室溫或20℃下進行。
本發明之化合物
本發明亦提供本文所述之化合物。在一個實施例中，本發明係關於式(IV)、(IVA)、(V)、或(VA)化合物或其鹽。
本文及隨後實例中引用的所有參考文獻係以全文引用方式明確地併入。
實例
現將藉由參考非限制性實例說明本發明。除非另有說明，否則所有百分比、比率、份數
等係按重量計。
以下溶劑、試劑、保護基、部分、及其他指定可藉由其括號中之縮寫來提及：
aq = 水溶液
Bn = 苄基
BnBr = 溴化苄基
CH
3CN = 乙腈
DCM或CH
2Cl
2= 二氯甲烷
DMF = 二甲基甲醯胺
DMP = 戴斯-馬丁高碘烷
EtOAc = 乙酸乙酯
Et
3N = 三乙胺
g = 公克
h = 小時
HPLC = 高效液相層析
LC = 液相層析
LCMS = 液相層析質譜法
min = 分鐘
mg = 毫克
mL = 毫升
mmol = 毫莫耳
mol = 莫耳
Me = 甲基
MeOH = 甲醇
MS = 質譜法
NMR = 核磁共振光譜法
RT或rt = 室溫(環境，約25℃)
sat或sat'd = 飽和
SFC = 超臨界流體層析法
THF = 四氫呋喃
TLC = 薄層層析法
實例 1. 化合物 IIIA 之合成 步驟 1 ：
向化合物
1(500 g, 2.74 mol)之DMF (2.50 L)溶液中一次性添加K
2CO
3(757.39 g, 5.48 mol)，接著將BnBr (702.93 g, 4.11 mol, 488.15 mL)以數份添加至混合物中，將混合物在20℃下攪拌72 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)顯示反應完全。將混合物藉由傾倒至冰水(3 L)中來淬滅，且將沉澱固體藉由過濾來收集，將濾餅以石油(500 mL × 2)濕磨。過濾且在真空下乾燥以得到呈白色固體之化合物
2(1.00 kg, 粗製)，將其用於下一步驟而無需任何進一步純化。
1 H NMR:(CDCl
3400MHz): δ 7.62-7.59 (dd,
J
1 = 2.0 Hz,
J
2 = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.56 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m,
5H), 6.91-6.89 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 ：
在以冰浴冷卻之0-10℃下向化合物
2(200 g, 734.48 mmol)之CH
3COOH (1.0 L)溶液中緩慢添加HNO
3(92.56 g, 1.47 mol, 66.11 mL)。添加之後，將濃H
2SO
4(108.06 g, 1.10 mol, 58.73 mL)逐滴添加至0-10℃之混合物中直至沉澱出黃色固體。然後使混合物升溫至20℃並攪拌3 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)顯示反應完全。將混合物緩慢傾倒至經攪拌之冰水(3 L)中以得到漿料。藉由過濾收集固體。在真空下乾燥以得到呈黃色固體之化合物
3(250 g, 粗製)。
步驟 3 ：
在20℃下向化合物
3(2.50 kg, 7.93 mol)之THF (20 L)及H
2O (20 L)溶液中一次性添加LiOH
.H
2O (332.68 g, 7.93 mol)以得到懸浮液，將反應在此溫度下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)顯示反應完全。在真空下蒸發溶劑以移除THF。以2N HCl酸化殘餘物直至pH = 2以沉澱出黃色物質。將固體藉由過濾來收集，以H
2O (10 L)洗滌，將濾餅溶解於CH
2Cl
2(15L)及THF (3L)中，分離以移除H
2O，經由Na
2SO
4乾燥，在高度真空下濃縮以得到呈黃色固體之化合物
4(1.5 kg, 62.39%產率)。
1 H NMR:(DMSO-d
6400MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
步驟 4 ：
向化合物
4(500 g, 1.65 mol)之CH
2Cl
2(2.0 L)及THF (500 mL)溶液中添加DMF (6.03 g, 82.50 mmol)，以冰水浴冷卻至0-10℃。將(COCl)
2(418.54 g, 3.30 mol, 288.65 mL)逐滴添加至維持在0-10℃之溫度之混合物中。然後使混合物升溫至20℃並在此溫度下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)顯示反應完全。在真空下移除溶劑以得到呈黃色固體之化合物
5(550 g, 粗製)。
步驟 5 ：
在0℃下向化合物
6(1.00 kg, 6.13 mol)於MeOH (10 L)中之混合物中逐滴添加SOCl
2(1.46 kg, 12.26 mol, 889.37 mL)。.添加之後，在25℃下將所得混合物攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1，Rf = 0.47)顯示反應完全。將5批此一反應混合物合併並在減壓下濃縮至乾燥。獲得呈灰色固體之化合物
6a(5.21 kg, 89.50%產率, HCl)。
步驟 6 ：
將化合物
6a(2.71 kg, 12.68 mol)之THF (8.0 L)溶液冷卻至0-10℃，以數份添加Et
3N (4.01 kg, 39.63 mol, 5.49 L)，維持溫度低於10℃。在此溫度下將混合物攪拌30 min，在0-10℃下逐滴添加化合物5 (4.40 kg, 13.21 mol)之THF (16.0 L)溶液。添加之後，使所得反應混合物升溫至20℃並攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)顯示反應完全。將混合物以H
2O (10 L)淬滅，在真空下移除THF，將以EtOAc (10 L × 3)萃取水層，將合併之有機層以鹽水(10 L)洗滌，經由Na
2SO
4乾燥，濃縮以得到棕黑色油狀物。將油狀物以MeOH (15 L)再結晶、過濾且在真空下乾燥以得到呈黃色固體之化合物
7(3.38 kg, 55.34%產率)。
1 H NMR:(DMSO-
d
6 ,400 MHz):
δ8.12-7.91 (m, 1H), 7.52-6.89 (m, 8H), 5.33-5.29 (m, 2H), 5.1-4.7 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H)。
HPLC:99.16%。
LC-MS:MS (ESI, m/z): 485.1 (M + 23)
+。
SFC:100%ee
步驟 7 ：
向THF (17 L)及EtOH (17 L)之混合物中添加化合物
7(1.69 kg, 3.65 mol)，冷卻至0-10℃。將LiCl (309.45 g, 7.30 mol)一次性添加至混合物中。將NaBH
4(345.20 g, 9.13 mol)逐份添加至維持溫度在0-10℃之混合物中。添加之後，使混合物升溫至20℃並攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)顯示反應完全。將混合物傾倒至H
2O (10 L)中，在真空下蒸發溶劑以移除大部分THF及EtOH。以CH
2Cl
2(10 L × 3)萃取殘餘物，將有機層合併且經由Na
2SO
4乾燥，濃縮以得到黃色固體。將粗產物在矽膠上藉由管柱層析法(自石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷 =50/12/1洗提至二氯甲烷/甲醇 = 10/1)來純化以得到黃色固體。以EtOAc (5 L)濕磨固體達16 h。過濾並在真空下乾燥以得到呈黃色固體之化合物
8(2.11 kg, 66.21%產率)。
1 H NMR:(DMSO-
d
6 ,400 MHz):
δ8.04-7.85 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 7H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.96-6.80 (m, 1H), 5.31-5.25 (m, 2H), 5.03-4.79 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 3H), 3.32-2.95 (m, 4H)。
HPLC:98.51%。
LCMS:(ESI, m/z): 457 (M + H)
+。
SFC:100%ee。
步驟 8 ：
向化合物
8(4.30 kg, 9.90 mol)之DCM (25 L)溶液中一次性添加NaHCO
3(557.11 g, 6.63 mol)。以數份添加DMP (5.04 kg, 11.88 mol)並在20℃下將所得混合物攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)顯示反應完全。將混合物傾倒至飽和Na
2S
2O
3(7.5 kg於25 L中)以消耗過量DMP。將溶劑分離並以DCM (5 L × 3)萃取水層，將合併之有機層以鹽水(10 L × 3)洗滌，分離且經由Na
2SO
4乾燥，濃縮以得到棕黑色油狀物。將粗製油狀物以EtOAc (5 L)濕磨。過濾並在真空下乾燥以得到呈黃色固體之化合物
IIA(3.50 kg, 81.76%產率)。
1 H NMR:(CDCl
3,400 MHz): δ 10.00-9.44 (m, 1H), 7.92-7.77 (m, 2H), 7.49-6.82 (m, 9H), 5.77-5.22 (m, 3H), 4.12-3.93 (m, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H)。
HPLC:92.15%。
SFC:100%ee。
步驟 9 ：
在20℃下向化合物
IIA(1.10 kg, 2.54 mol)之THF (3.30 L)、MeOH (16.50 L)、及H
2O (3.30 L)溶液中一次性添加NH
4Cl (1.36 kg, 25.40 mol)。在20℃下將Fe (425.58 g, 7.62 mol)逐份添加至混合物中。添加之後，將混合物加熱至65℃並在N
2氣氛下攪拌48 h。HPLC顯示反應完成。將混合物冷卻至20℃並傾倒至DCM (10 L)中以得到黑色懸浮液，在矽藻土上過濾；將濾液在高度真空下蒸發以移除THF及MeOH。將濾餅分散於DCM (15 L × 2)中並在45℃下攪拌1 h。過濾並將濾液與水層合併。將合併之層以H
2O (10 L)、鹽水(10 L)洗滌，分離並經由Na
2SO
4乾燥，濃縮以得到棕色固體。將固體於DCM/EtOH (1/1, 5 L)中再結晶隔夜，過濾並在真空下乾燥以得到呈棕色固體之化合物
IA(720 g, 71.63%產率, 97.15%純度)。在以下程序之後將粗物質再結晶。將300 g粗物質溶解於甲苯(1.20 L)中並快速加熱至80℃，將混合物在80℃下攪拌10 min並且在熱的時候過濾，在10 min內將CH
3CN (1.80 L)緩慢添加至混合物中並沉澱出大量固體，添加之後將溫度冷卻至60℃。使混合物降溫至20℃，在此溫度下攪拌16 h。將兩批此一固體過濾並以CH
3CN (200 mL × 3)洗滌，在高度真空下乾燥以得到呈灰白色固體之化合物
IA(465.85 g, 1.21 mol, 77.64%產率)。
1 H NMR:(CDCl
3 ,400 MHz) :
δ8.28-8.26 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.85 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 7H), 7.13-7.09 (m, 1H),6.87 (s, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H)。
HPLC 純度：96.38 %。
步驟 10 ：
向裝填有甲磺酸(67.50 g, 702.32 mmol, 50.0 mL)之100 mL圓底燒瓶中一次性添加化合物
IA(5.0 g, 13.01 mmol, 18個批次)，在20℃下將混合物攪拌1 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)顯示反應完全。將混合物傾倒至飽和CH
3COONa (8 kg於40 L水中)以調整pH = 6-7，伴以沉澱出黃色固體。藉由過濾收集固體以得到呈黃色固體之化合物
IIIA(60.00 g, 粗製)。在以下程序之後將粗物質再結晶。將(55 g, 374.76 mmol, 2個批次)溶解於5 L DCE (加熱至100℃)中，在熱的時候過濾，在真空下將濾液濃縮以得到黃色固體。將固體再溶解於DCM (500 mL)中，將H
2O (500 mL)添加至溶液中，且將大量黃色固體沉澱出，過濾，並將濾餅以CH
3CN (500 mL)濕磨1 h。過濾並在高度真空下乾燥以得到呈灰白色固體之化合物
IIIA(90.0 g, 81.82%產率)。
1 H NMR:(CDCl3 400MHz):
δ8.30-8.28 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.90 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H),6.94 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H)。
HPLC:96.79%。
SFC:100%ee。
實例 2. 化合物 IA 之去苄化
在25℃、N
2氣氛下向(12aS)-9-苄氧基-8-甲氧基-12a,13-二氫吲哚并[2,1-c][1,4]苯并二氮平-6-酮(化合物
IA,80 g, 188.02 mmol)及DMSO (1.32 g, 16.92 mmol, 1.32 mL, 0.09
當量)於EtOH (200mL)中之懸浮液中添加Pd/Alox (40.02 g, 18.80 mmol, 5%純度, 0.10
當量)及環己-1,4-二烯(25 g, 312.12 mmol, 29.42 mL, 1.66
當量)。添加之後，將反應加熱至50℃並在50℃、N
2氣氛下攪拌2 h。HPLC分析顯示起始物質完全消耗。
冷卻之後，過濾反應混合物且將濾餅以EtOH (100 mL × 4)洗滌。將合併之2批濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。
將殘餘物溶解於EtOAc (160 mL)中並在25℃下攪拌15 min。然後，將H
2O (5 mL)在5 min內緩慢添加至混合物中並沉澱出大量固體。添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌120 h。將固體過濾並以EtOAc (50 mL × 2)洗滌，在高度真空下乾燥以得到呈白色固體之化合物
IIIA(105 g, 337.87 mmol, 89.85%產率, 94.7%純度)。
將化合物
IIIA(5.0 g, 17.0 mmol, 1.0
當量)於二氯乙烷(75 mL)中之懸浮液加熱至100℃，並在100℃、N
2氣氛下攪拌1 h。冷卻至25℃之後，將懸浮液過濾並以二氯乙烷(20 mL × 2)洗滌，在高度真空下乾燥以得到呈白色固體之化合物
IIIA(3.5 g, 75.0%產率)。
在另一實驗中，將化合物
IA(5.09 g, 1.0
當量)懸浮於EtOH (50.9 mL, 10 V)中並添加DMSO (87 µL, 0.017 V)。填充5% Pd/Alox，接著在室溫下逐滴添加環己-1,4-二烯(1.7 mL, 1.5
當量)。將反應混合物在50℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻之後，添加另一份環己-1,4-二烯(1.7 mL, 1.5
當量)，且使混合物升溫至50℃達1小時。將反應混合物冷卻之後，添加另一份環己-1,4-二烯(1.7 mL, 1.5
當量)，且使混合物升溫至50℃達1小時。將反應混合物冷卻至室溫並經由0.45 µm濾筒過濾且以EtOH (3 × 10 V)沖洗。將有機溶液濃縮至乾燥以得到黃色泡沫。將泡沫溶解於EtOAc (10 V)中並在低於-15℃下儲存。向粗製化合物
IIIA(4.04 g)之EtOAc溶液中添加水(0.3 V)並在20℃下攪拌所得混合物。產物快速地自溶液沉澱出，並攪拌所得的稀的黃色懸浮液。過濾，以EtOAc (2 V)淋洗並在30℃、真空下乾燥以得到終產物(2,7 g, 97%純度)。
實例 3. 化合物 IIIA 之還原
將化合物
IIIA(23.25 g, 1當量)懸浮於THF (233 mL, 10 V)中。在約21℃下緩慢添加BH
3●THF (1.05 M, 90.3 mL, 1.2當量)。在20℃±5℃下攪拌反應混合物1 h。藉由添加飽和NH
4Cl (5 V)接著添加水(5 V)來淬滅反應混合物。將有機相以15% NaCl (2 × 5 V)洗滌。然後將有機層以Me-THF (40 V)稀釋並以水(5 V)洗滌。將有機層分離並在真空下濃縮至10 V。進行以MeTHF之共蒸發以移除水(3 × 10 V)。將所得懸浮液濃縮至5 V，接著添加庚烷(40 V)。將所得漿料在20℃下攪拌，然後過濾，以庚烷淋洗，並在真空、30℃下乾燥，以得到淡黃色固體(19.5 g, 99.14%純度)。
Claims (92)
- 一種製備式(I)化合物或其鹽之方法， (I)， 其包含使式(II)化合物或其鹽： (II) 在NH 4Cl存在下與Fe反應，其中： R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地選自-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，-(XCH 2CH 2) n-R c，鹵素，-NH(C=NH)NH 2，-OR，-NR'R''，-NCO，-NR'COR''，-SR，-SOR'，-SO 2R'，-SO 3H，-OSO 3H，-SO 2NR'R''，氰基，疊氮基，-COR'，-OCOR'，及-OCONR'R''； X係選自O、NH、及S； R 5係-H、-R、-OR、-SR、-NR'R''、或鹵素； R在每次出現時獨立地選自-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH 2CH 2X) n-R c，具有6至18個碳原子之視情況經取代芳基，含有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子之視情況經取代5至18員雜芳基環，或含有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環； R'及R''各自獨立地選自-H，-OH，-OR，-NHR，-NR 2，-COR，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH 2CH 2X) n-R c，及具有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環； R c係-H或具有1至4個碳原子之經取代或未取代線性或分支烷基；且 n係1至24之整數。
- 如請求項1之方法，其中該反應係於選自以下之溶劑中進行：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、環戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水、及其組合。
- 如請求項2之方法，其中該反應係於水及一或多種有機溶劑之混合物中進行。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該反應係於THF、甲醇、及水之混合物中進行。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該反應係在40℃與90℃之間的溫度下進行。
- 如請求項5之方法，其中該反應係在50℃與80℃之間的溫度下進行。
- 如請求項6之方法，其中該反應係在60℃與70℃之間的溫度下進行。
- 如請求項7之方法，其中該反應係在65℃下進行。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該反應係進行1小時至1週。
- 如請求項9之方法，其中該反應係進行24小時至72小時。
- 如請求項9之方法，其中該反應係進行48小時。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中該反應係在惰性氣氛下進行。
- 如請求項12之方法，其中該反應係在N 2氣氛下進行。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該式(I)化合物係藉由一或多次沉澱、再結晶、或其組合來純化。
- 如請求項14之方法，其中該式(I)化合物係於二氯甲烷及乙醇之混合物中再結晶或沉澱。
- 如請求項15之方法，其中二氯甲烷及乙醇之體積比係1:1。
- 如請求項14至16中任一項之方法，其中該式(I)化合物係藉由再結晶或沉澱來進一步純化。
- 如請求項17之方法，其中該式(I)化合物係於甲苯及乙腈之混合物中再結晶或沉澱。
- 如請求項18之方法，其中該式(I)化合物係藉由在高溫下將該化合物溶解於甲苯中並添加乙腈來再結晶。
- 如請求項19之方法，其中該式(I)化合物係藉由在80℃下將該化合物溶解於甲苯中，接著過濾並添加乙腈來再結晶。
- 一種製備式(III)化合物或其鹽之方法， (III)， 其包含使式(I)化合物或其鹽： (I)， 在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應，其中： R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地選自由以下組成之群：-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，-(CH 2CH 2X) n-R c，鹵素，-NH(C=NH)NH 2，-OR，-NR'R''，-NCO，-NR'COR''，-SR，-SOR'，-SO 2R'，-SO 3H，-OSO 3H，-SO 2NR'R''，氰基，疊氮基，-COR'，-OCOR'，及-OCONR'R''； X係選自O、NH、及S； R 5係-H、-R、-OR、-SR、-NR'R''、或鹵素； R在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH 2CH 2X) n-R c，具有6至18個碳原子至視情況經取代芳基，含有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子之視情況經取代5至18員雜芳基環，或含有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環； R'及R''各自獨立地選自-H，-OH，-OR，-NHR，-NR 2，-COR，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH 2CH 2X) n-R c，及具有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環； R c係-H或具有1至4個碳原子之經取代或未取代線性或分支烷基；且 n係1至24之整數。
- 如請求項21之方法，其中該鈀催化劑係Pd/Alox催化劑。
- 如請求項22之方法，其中該鈀催化劑係5 wt% Pd/Alox。
- 如請求項21之方法，其中該鈀催化劑係Pd/C催化劑。
- 如請求項21至24中任一項之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用0.05至0.5當量Pd。
- 如請求項25之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用0.075至0.15當量Pd。
- 如請求項25之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用0.09或0.1當量Pd。
- 如請求項21至27中任一項之方法，其中該氫化試劑係1,4-環己二烯。
- 如請求項28之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.0至5.0當量1,4-環己二烯。
- 如請求項28之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.1至2.0當量1,4-環己二烯。
- 如請求項28之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.3至1.8當量1,4-環己二烯。
- 如請求項28之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.5至1.7當量1,4-環己二烯。
- 如請求項21之方法，其中該方法包含使該式(I)化合物在5 wt.% Pd/Alox存在下與1,4-環己二烯反應，且其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.5至1.7當量1,4-環己二烯及0.075至0.15當量Pd。
- 如請求項21至33中任一項之方法，其中該反應係於溶劑或溶劑之混合物中進行。
- 如請求項34之方法，其中該溶劑係選自二甲亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、環戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水、及其組合。
- 如請求項35之方法，其中該反應係於DMSO及乙醇之混合物中進行。
- 如請求項21至36中任一項之方法，其中該反應係在30℃與90℃之間的溫度下進行。
- 如請求項37之方法，其中該反應係在40℃與70℃之間的溫度下進行。
- 如請求項37之方法，其中該反應係在40℃與60℃之間的溫度下進行。
- 如請求項37之方法，其中該反應係在45℃與55℃之間的溫度下進行。
- 如請求項37之方法，其中該反應係在50℃下進行。
- 一種製備式(III)化合物或其鹽之方法， (III)， 其包含以下步驟： a) 使式(II)化合物： (II) 在NH 4Cl存在下與Fe反應以形成式(I)化合物： (I)；且 b) 使該式(I)化合物在鈀催化劑存在下與氫化試劑反應以形成式(III)化合物，其中： R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地選自由以下組成之群：-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，-(CH 2CH 2X) n-R c，鹵素，-NH(C=NH)NH 2，-OR，-NR'R''，-NCO，-NR'COR''，-SR，-SOR'，-SO 2R'，-SO 3H，-OSO 3H，-SO 2NR'R''，氰基，疊氮基，-COR'，-OCOR'，及-OCONR'R''； X係選自O、NH、及S； R 5係-H、-R、-OR、-SR、-NR'R''、或鹵素； R在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-H，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH 2CH 2X) n-R c，具有6至18個碳原子至視情況經取代芳基，含有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子之視情況經取代5至18員雜芳基環，或含有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環； R'及R''各自獨立地選自-H，-OH，-OR，-NHR，-NR 2，-COR，具有1至10個碳原子之視情況經取代線性、分支、或環狀烷基、烯基、或炔基，聚乙二醇單元-(CH 2CH 2X) n-R c，及具有1至6個獨立地選自O、S、N、及P之雜原子之視情況經取代3至18員雜環狀環； R c係-H或具有1至4個碳原子之經取代或未取代線性或分支烷基；且 n係1至24之整數。
- 如請求項42之方法，其中該溶劑係選自四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、環戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水、及其組合。
- 如請求項43之方法，其中該步驟(a)之反應係於水及一或多種有機溶劑之混合物中進行。
- 如請求項42至44中任一項之方法，其中該步驟(a)之反應係於THF、甲醇、及水之混合物中進行。
- 如請求項42至45中任一項之方法，其中該步驟(a)之反應係在40℃與90℃之間的溫度下進行。
- 如請求項46之方法，其中該步驟(a)之反應係在50℃與80℃之間的溫度下進行。
- 如請求項47之方法，其中該步驟(a)之反應係在60℃與70℃之間的溫度下進行。
- 如請求項48之方法，其中該步驟(a)之反應係在65℃下進行。
- 如請求項42至49中任一項之方法，其中該步驟(a)之反應進行1小時至1週。
- 如請求項50之方法，其中該步驟(a)之反應進行24小時至72小時。
- 如請求項51之方法，其中該步驟(a)之反應進行48小時。
- 如請求項42至52中任一項之方法，其中該步驟(a)之反應係在惰性氣氛下進行。
- 如請求項53之方法，其中該步驟(a)之反應係在N 2氣氛下進行。
- 如請求項42至54中任一項之方法，其中在進行該步驟(b)之反應之前，該式(I)化合物係藉由一或多次沉澱、再結晶、或其組合來純化。
- 如請求項55之方法，其中該式(I)化合物係於二氯甲烷及乙醇之混合物中再結晶或沉澱。
- 如請求項56之方法，其中二氯甲烷及乙醇之體積比係1:1。
- 如請求項55至57中任一項之方法，其中該式(I)化合物係藉由再結晶或沉澱來進一步純化。
- 如請求項58之方法，其中該式(I)化合物係於甲苯及乙腈之混合物中再結晶或沉澱。
- 如請求項59之方法，其中該式(I)化合物係藉由在高溫下將該化合物溶解於甲苯中並添加乙腈來再結晶。
- 如請求項59之方法，其中該式(I)化合物係藉由在80℃下將該化合物溶解於甲苯中，接著過濾並添加乙腈來再結晶。
- 如請求項42至61中任一項之方法，其中步驟(b)中之該鈀催化劑係Pd/Alox催化劑。
- 如請求項62之方法，其中步驟(b)中之該鈀催化劑係5 wt% Pd/Alox。
- 如請求項42至61中任一項之方法，其中該鈀催化劑係Pd/C催化劑。
- 如請求項62至64中任一項之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用0.05至0.2當量Pd。
- 如請求項65之方法，其中對於1當量該式(I)化合物使用0.075至0.15當量Pd。
- 如請求項65之方法，其中對於1當量該式(I)化合物使用0.09或0.1當量Pd。
- 如請求項42至67中任一項之方法，其中步驟(b)中該氫化試劑係1,4-環己二烯。
- 如請求項68之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.0至5.0當量1,4-環己二烯。
- 如請求項69之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.1至2.0當量1,4-環己二烯。
- 如請求項69之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.3至1.8當量1,4-環己二烯。
- 如請求項69之方法，其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.5至1.7當量1,4-環己二烯。
- 如請求項42至61中任一項之方法，其中該步驟(b)之反應包含使該式(I)化合物在5 wt.% Pd/Alox存在下與1,4-環己二烯反應，且其中對於每1當量該式(I)化合物使用1.5至1.7當量1,4-環己二烯及0.075至0.15當量Pd。
- 如請求項42至73中任一項之方法，其中該步驟(b)之反應係於溶劑或溶劑混合物中進行。
- 如請求項74之方法，其中該溶劑係選自四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、環戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水、及其組合。
- 如請求項74之方法，其中該反應係於DMSO及乙醇之混合物中進行。
- 如請求項42至76中任一項之方法，其中該步驟(b)之反應係在30℃與90℃之間的溫度下進行。
- 如請求項77之方法，其中該反應係在40℃與70℃之間的溫度下進行。
- 如請求項77之方法，其中該反應係在40℃與60℃之間的溫度下進行。
- 如請求項77之方法，其中該反應係在45℃與55℃之間的溫度下進行。
- 如請求項77之方法，其中該反應係在50℃下進行。
- 如請求項1至20及42至81中任一項之方法，其中該式(II)化合物係藉由包含以下步驟之方法製備： a) 使式(IV)化合物： (IV) 以還原劑還原以形成式(V)化合物： (V)；且 b) 使該式(V)化合物以氧化劑氧化以形成該式(II)化合物。
- 如請求項82之方法，其中該還原劑係氫化物還原劑。
- 如請求項82之方法，其中該還原劑係硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、鋁氫化鋰、氫氣、甲酸銨、硼烷、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、硼氫化鋰(LiBH 4)、硼氫化鉀(KBH 4)、或雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)。
- 如請求項82之方法，其中該還原劑係硼氫化鈉。
- 如請求項82至85中任一項之方法，其中該氧化劑係戴斯-馬丁高碘烷(DMP)、2-碘醯基苯甲酸、柯林斯試劑(CrO 3●Py 2)、重鉻酸吡啶(PDC)、氯鉻酸吡啶(PCC)、過釕酸四丙基銨(TPAP)/ N-甲基嗎啉 N-氧化物(NMO)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧(TEMPO)/NaClO、DMSO/草醯氯、DMSO/碳二亞胺、或DMSO/SO 3Py。
- 如請求項86之方法，其中該氧化劑係DMP。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地選自由以下組成之群：-H、(C 1-C 3)烷基、鹵素、-OH、(C 1-C 3)烷氧基、及氰基。
- 如請求項88之方法，其中R 1、R 2、R 3、及R 4全部係H。
- 如請求項1至89中任一項之方法，其中R 5係(C 1-C 3)烷氧基。
- 如請求項90之方法，其中R 5係-OMe。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中R 1、R 2、R 3、及R 4全部係H；且R 5係-OMe。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762487695P | 2017-04-20 | 2017-04-20 | |
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Publications (2)
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